WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 | 4 |

На правах рукописи

СОКОЛОВА

ВЕРА ВЛАДИМИРОВНА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ У БОЛЬНЫХ РАННИМ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

14.00.05 – внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Cанкт-Петербург

2007

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

член-корреспондент РАМН заслуженный деятель науки РФ

доктор медицинских наук профессор Мазуров Вадим Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Куликов Александр Матвеевич

доктор медицинских наук профессор Богданов Александр Николаевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится «____» _________ 2007 года в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.089.01 при ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (191015, Санкт-Петербург, Кирочная ул., д. 41).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., 1/82

Автореферат разослан «____»__________________2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор А.М.Лила

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Ревматоидный артрит (РА) является системным аутоиммунным заболеванием, имеющим важное медицинское и социальное значение в связи с его развитием в трудоспособном возрасте, быстро формирующейся инвалидизацией и уменьшением продолжительности жизни больных. Распространенность его в популяции составляет около 1,3% (Мазуров В.И. 2005; Gremillion R.B, van Vollenhoven R.F. 1998). В настоящее время выделяется понятие раннего ревматоидного артрита (РРА) – условная клинико-патогенетическая стадия болезни с длительностью активного синовита не более 1 года, характеризующаяся антигенспецифической активацией CD4+ Т-лимфоцитов, гиперпродукцией провоспалительных цитокинов при отсутствии ряда характерных морфологических черт этого заболевания (сформированный паннус) (Каратеев Д.Е и соавт. 2003). Известно, что раннему периоду РА отводится решающая роль в развитии и прогрессировании иммунного воспаления. Актуальность ранней диагностики определяется имеющейся возможностью затормозить развитие заболевания при условии раннего назначения адекватной терапии, которая позволяет получить более значимый клинический эффект, отсрочить развитие деструктивных изменений суставов и, тем самым, улучшить прогноз данного заболевания.

Вместе с тем, многими авторами сообщается о недостаточной информативности существующих клинических и лабораторных критериев диагностики этого заболевания, в том числе классификационных критериев ACR, на протяжении первого года болезни (Emery, P. et al., 2002).

Доказано, что иммунные нарушения при раннем ревматоидном артрите разнообразны и охватывают клеточное и гуморальное звенья иммунной системы. Особый интерес представляет изучение CD-антигенов лимфоцитов, а также показателей цитокинового спектра в сопоставлении с профилем аутоантител, играющих патогенетическую роль в развитии иммуновоспалительного процесса. В последние годы ряд исследований был посвящен изучению фенотипа лимфоцитов, параметров цитокинового звена иммунитета, при этом лишь единичные из них проводились на ранней стадии РА. Однако комплексных исследований по изучению иммунологических изменений при РРА в сопоставлении с клиническими показателями в динамике не проводилось.

Таким образом, представляется оправданным поиск дополнительных клинических и иммунологических критериев диагностики и предикторов неблагоприятного клинического течения этого заболевания, которые могли бы быть использованы в дебюте этого заболевания.

Цель исследования

Изучить клинико-иммунологических взаимосвязи у больных ранним ревматоидным артритом, а также оценить влияние базисной терапии на течение данного заболевания.

Задачи исследования:

  1. Изучить клинические проявления раннего ревматоидного артрита.
  2. Провести сравнительное исследование иммунологических показателей у больных ранним и длительно текущим ревматоидным артритом.
  3. Установить взаимосвязи между клиническими проявлениями и иммунологическими показателями у больных ранним ревматоидным артритом и выделить наиболее значимые диагностические критерии.
  4. Оценить влияние базисной терапии на клинико-иммунологические показатели у больных ранним ревматоидным артритом.

Основные положения, выносимые на защиту:

  1. В связи с полиморфностью клинической картины раннего ревматоидного артрита, к наиболее значимым диагностическим критериям относятся антифилагриновые антитела.
  2. У больных ранним и длительно текущим РА наблюдается повышение в крови содержания Т-лимфоцитов, экспрессирующих ранний маркер активации CD25, уровней провоспалительных (ИЛ-6 и ФНО-) и противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов, а также ИЛ-8, МХП-1 и ВЭФР.
  3. При раннем РА выявляется более значимое повышение уровня ИЛ-10 по сравнению с пациентами, длительно страдавшими данным заболеванием.
  4. Назначение метотрексата больным ранним ревматоидным артритом приводит к значимому снижению титров РФ и улучшению клинических проявлений течения РА.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное клинико-иммунологическое обследование больных ранним ревматоидным артритом, позволившее выявить, что у данной группы пациентов наблюдались более высокие уровни ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-, ВЭФР и МХП-1 в периферической крови. При этом в отличие от больных с длительно текущим РА, в дебюте заболевания отмечалось более значимое повышение продукции ИЛ-10, имеющее прямые корреляционные связи с индексами Ричи, HAQ и DAS, а также отрицательные взаимосвязи между ИЛ-4 и СОЭ, ИЛ-8 и количеством болезненных суставов.

Наряду с этим, впервые установлены отчетливые взаимосвязи между субпопуляционным составом лимфоцитов периферической крови, характеризующимся повышением уровня В-лимфоцитов, натуральных киллеров, а также CD3+CD25+ субпопуляции и клинико-рентгенологическими показателями раннего РА. Показано, что более низкое содержание В-клеток и маркеров ранней активации лимфоцитов, характерно для пациентов, серопозитивных по АКА и АПФ, а также имеющих наиболее выраженные деструктивные изменения суставов.

Назначение базисной терапии метотрексатом больным ранним ревматоидным артритом ведет к значимому снижению титров РФ и улучшению клинических проявлений течения РА.

Практическая значимость работы

Выявлены особенности клинических проявлений в дебюте ревматоидного артрита: преобладание асимметричного поражения крупных суставов (37%), а также низкая продолжительность утренней скованности (в среднем 20 минут).

Подтверждена возможность использования антител к цитруллинированным пептидам как информативного диагностического теста. Показано, что при раннем ревматоидном артрите наибольшую прогностическую ценность имеют антикератиновые антитела.

Показана возможность определения субпопуляций лимфоцитов периферической крови в комплексе методов диагностики РА в связи с выявлением достоверного повышения у обследованных больных В-клеток, натуральных киллеров и маркеров ранней активации лимфоцитов.

Установлено, что у больных ранним РА имеется однонаправленная динамика про- и противоспалительных цитокинов.

Впервые показано, что динамическое определение содержания в крови РФ, ИЛ-8 и ВЭФР может использоваться для мониторинга эффективности терапии метотрексатом.

Вклад автора в проведенное исследование

Автором непосредственно разработан дизайн исследования, проведены отбор и курация пациентов, принимавших участие в исследовании, проводилось определение индексов Ричи, HAQ и DAS 4, расшифровка рентгенограмм с определением индекса Шарпа. Осуществлялось определение параметров цитокинового звена иммунитета с использованием автоматизированного хемилюминесцентного анализатора «Evidence». Самостоятельно проведена статистическая обработка и анализ полученного материала.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования использованы в практической деятельности терапевтических отделений ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и ревматологического отделения ФГУ «Северо-Западный окружной медицинский центр Росздрава», а также внедрены в педагогический и научно-исследовательский процессы кафедры терапии №1 им. Э.Э.Эйхвальда ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Апробация работы

Основные положения диссертационного исследования были доложены и обсуждены на 4-й Северо-Западной конференции по ревматологии (Великий Новгород, 2004г), 5-й Северо-Западной конференции по ревматологии (Санкт-Петербург, 2005), на 6-й Северо-Западной конференции по ревматологии (Петрозаводск, 2006).

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 11 печатных работ.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, включает введение, обзор литературы, характеристику обследованных больных и описание методов исследования, главу с результатами собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 6 отечественных и 121 иностранных источников. Текст иллюстрирован 17 таблицами и 46 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения задач, поставленных в работе, были обследованы 125 больных РА (78% женщин, 22% мужчин), средний возраст которых составил 57,3±1,6 года. Группу раннего ревматоидного артрита составили 85 больных с длительностью заболевания от 1 до 12 месяцев, средняя длительность составила 9,7±1,4 мес. В группу сравнения были включены 40 пациентов с продолжительностью заболевания более 1 года (в среднем 11,7±1,8 года). Группу контроля составили здоровые люди (n=26), сопоставимые по полу и возрасту с больными РА.

Среди больных ранним РА только 42,3% были серопозитивными по ревматоидному фактору. Поражение суставов преимущественно характеризовалось олигоартритом крупных суставов (38,8%), преобладала II степень активности заболевания (55,3%), а также I-II рентгенологические стадии заболевания (соответственно 61,1% и 38,9%). Системные проявления РА выявлены у 47 (55,3%) больных. Наиболее частыми из них были лихорадка (у 38,8%) и снижение массы тела (у 21,2%).

Большая часть больных с длительно текущим РА была серопозитивна по ревматоидному фактору (82,5%). У 100% пациентов данной группы имел место симметричный полиартрит, преобладала средняя степень активности иммуновоспалительного процесса (50%), а также II-III рентгенологические стадии заболевания (соответственно 60% и 30%). Обращала на себя внимание более высокая частота встречаемости системных проявлений, которые были зафиксированы у 37 (92,5%) пациентов. Наиболее частыми из них были лимфаденопатия (у 30%), снижение массы тела (у 40%), амиотрофии (у 85%), анемия (у 50%), лихорадка (у 52,5%) и ревматоидные узелки (у 32,5%).

Всем больным проводилось клиническое, общепринятое лабораторное, иммунологическое и инструментальное обследование.

Оценка суставного синдрома включала в себя определение числа болезненных и припухших суставов, суставного индекса Ричи. Проводился расчет интегрального показателя активности DAS 4. Оценивалась интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Оценка степени функциональных нарушений проводилась с помощью опросника HAQ.

Оценка лабораторной активности РА включала в себя количественное определение С-реактивного белка (СРБ) методом иммунотурбидиметрии в сыворотке крови больных с использованием коммерческого набора реагентов «Olympus System CRP Latex» (Япония), а также определение величины СОЭ по методу Вестергрена.

Иммунологическое исследование включало определение содержания ревматоидного фактора (РФ), антикератиновых антител (АКА), антиперинуклеарного фактора (АПФ), антител к циклическому цитруллинированному пептиду (анти-ССР), показателей цитокинового профиля (интерлейкины (ИЛ) 1, 1, 2, 4, 6, 8, 10; фактор некроза опухоли альфа (ФНО-), макрофагальный хемотаксический протеина-1 (МХП-1), интерферона гамма (ИФН-), васкулоэндотелиальный фактор роста (ВЭФР), эпидермальный фактор роста (ЭФР)), а также субпопуляций лимфоцитов (CD3+CD19-, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD3+CD4+/CD3+CD8+, CD3-CD19+, CD3-CD(16+56+), CD3+HLADR+, CD3+CD25+). Для количественного определения РФ в сыворотке крови использовался метод иммунотурбидиметрии с помощью автоматического анализатора OLYMPUS (Япония). Для обнаружения АКА и АПФ использовался метод непрямой иммунофлюоресценции. Для выявления антител к ССР использовался метод иммуноферментного анализа с помощью тест-системы Axis Shield (Великобритания). Профили цитокинов определяли с помощью диагностических наборов фирмы «Randox» на автоматизированном иммунохемилюминесцентном анализаторе «Evidence» с использованием биочиповой технологии. Субпопуляции лимфоцитов определяли на проточном цитофлуориметре FACScan (Becton Dickinson, США) методом проточной цитометрии.

Исследование суставов у больных РА включали рентгенографию пораженных суставов с последующеим определением индекса Шарпа, а также ультразвуковое исследование суставов кистей на аппарате Voluson 730 Pro GE (продольное и поперечное сканирование, энергетический доплеровский режим).

Полученные данные были обработаны с помощью прикладной системы программ пакета Statistica версии 6.0 (USA Statsoft). Использовались непараметрические методы: ANOVA по Краскелу-Уоллису, медианный тест, критерии 2 и Манна — Уитни. Проведен корреляционный анализ с использованием методики Спирмена. Критерием статистической достоверности различий считали общепринятую в медико-биологических исследованиях величину p < 0, 05.

Pages:     || 2 | 3 | 4 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»