WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи







СЕДЫШЕВ

Самир Хассанович







ЗАБОЛЕВАНИЯ,

ПРОЯВЛЯЮЩИЕСЯ СИММЕТРИЧНЫМ УВЕЛИЧЕНИЕМ

СЛЮННЫХ ЖЕЛЁЗ И ТКАНЕЙ ОРБИТ

В РЕВМАТОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ






14.01.22 - Ревматология






Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва - 2012


Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт ревматологии» Российской академии медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор  Васильев Владимир Иванович




Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ананьева Лидия Петровна


доктор медицинских наук  Клюквина  Наталья Геннадьевна




Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение Высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится «_____»_________________2012 года

В часов на заседании диссертационного совета Д 001.018.01 при

ФГБУ «НИИР» РАМН (115522, г. Москва, Каширское шоссе, дом 34-а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИР» РАМН (г. Москва, Каширское шоссе, дом 34-а)

Автореферат разослан __________________________________ 2012 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Дыдыкина И.С.


ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ


Актуальность проблемы

В ревматологической практике зачастую встречаются пациенты с увеличением различных групп слюнных желёз (околоушных, подчелюстных, подъязычных, малых слюнных) и поражением области орбит. Такие изменения могут проявляться в виде параорбитального отёка, псевдотумора орбит, гиперплазии слёзных желёз, парабульбарной клетчатки, гипертрофии глазодвигательных мышц, формированием экзофтальма. Увеличение слюнных желёз и области орбит может протекать как с признаками поражения желёз в виде сухого синдрома, так и без них.

Круг заболеваний, вызывающих подобные изменения, весьма широк и представляет ряд сложностей в диагностике. Наиболее распространёнными причинами поражения являются неиммунные сиаладенозы, аутоиммунные заболевания, в первую очередь болезнь Шёгрена (БШ), саркоидоз, хронический склерозирующий сиаладенит (опухоль Кюттнера), болезнь Микулича, гранулёматоз Вегенера. По данным ФГБУ «НИИР» РАМН увеличение околоушных слюнных желёз при БШ встречается в 40-60% случаев и ассоциировано в основном с развитием лимфом (Васильев В.И. и соавт., 2009г.). Среди поражений опухолевой природы чаще всего встречаются В-мелкоклеточные лимфомы MALT-типа (при БШ или первичные), плеоморфная аденома и аденолимфома (опухоль Вартина).

Поражения орбит могут быть обусловлены БШ, осложнённой лимфопролиферативным заболеванием, саркоидозом, многоочаговым фибросклерозом (псевдотумор орбит), болезнью Микулича, гистиоцитозами и т.д.

Внешне пациенты с подобными состояниями неотличимы друг от друга. Все патологии, дающие подобную клинику, хотя и имеют традиционную клиническую картину, требуют обязательной гистологической верификации.

Так, при гистологическом исследовании биоптатов малых слюнных желёз больных БШ и саркоидозом обнаруживается сходная лимфоидная инфильтрация. По данным Marx, R.E.и соавт., 1988г., у больных с увеличенными околоушными железами (ОУСЖ) по биопсии малых слюнных желёз не было выявлено ни одной лимфомы, при подозрении на саркоидоз диагноз подтверждён в 36% случаев, БШ подтверждена в 52% случаев. При болезни Микулича в слюнных и слёзных желёзах присутствует MALT-ткань, гистологически неотличимая от В-мелкоклеточной лимфомы MALT-типа. При склерозирующих заболеваниях слюнных и слёзных желёз (опухоль Кюттнера, идиопатический мультифокальный фибросклероз и т.д.) также определяется диффузная лимфоплазмоцитарная инфильтрация.

В последнее время выделяется новая нозологическая единица, названная IgG4-связанное заболевание (IgG4-СЗ).  Его критериями являются повышение уровня IgG4 в сыворотке и инфильтрация IgG4-экспрессирующими плазматическими клетками тканей с признаками фиброза или склероза. В синдром включаются аутоиммунный панкреатит, болезнь Микулича, опухоль Кюттнера, многоочаговый фибросклероз (псевдотумор орбит, склерозирующий холангит, ретроперитонеальный и медиастинальный фиброз, тиреоидит Риделя). Многие из этих заболеваний вызывают увеличение слюнных желёз и области орбит.

В исследовании японских авторов, 64 пациента с увеличенными слюнными и слёзными железами, удовлетворяющие критериям IgG4-СЗ были сравнены с 31 пациентом с БШ. У пациентов с IgG4-СЗ реже отмечались симптомы сухости, артралгии, ревматоидный фактор, антинуклеарные антитела, тогда как у пациентов с БШ практически не отмечалось повышение IgG4 в сыворотке, и инфильтрация IgG4-секретирующими плазматическими клетками тканей слюнных и слёзных желёз (MasakiY.и соавт., 2009г.).

На основании приведённых данных можно сделать вывод, что диагностика поражения слюнных и слёзных желёз достаточно сложна  и до конца не отработана. Решить эту задачу, возможно, поможет внедрение в практику инцизионной биопсии слюнных желёз (не только малых) и тканей орбиты, а также определение IgG4 в сыворотке и тканях.

Цель исследования


Охарактеризовать заболевания, в том числе IgG4-связанные, вызывающие стойкое симметричное увеличение слюнных желёз и тканей области орбит, и установить значимость определения IgG4 в сыворотке и тканях для их диагностики.

Задачи исследования


  1. Предоставить клинико-лабораторную характеристику группы пациентов с увеличенными слюнными желёзами и поражением орбит в ревматологической практике.
  2. Оценить гистологические и иммуноморфологические изменения характерные  для различных поражений слюнных желёз и области орбит.
  3. Описать клинически, лабораторно и гистологически группу пациентов с IgG4-связанным системным заболеванием.
  4. Охарактеризовать различия между БШ\СШ и IgG4-СЗ с вовлечением слюнных и слёзных желёз.
  5. Выявить значимость определения IgG4 в сыворотке крови и тканях при диагностике поражений слюнных желёз и области орбит.


Научная новизна


Впервые предложен алгоритм комплексной дифференциальной диагностики состояний, проявляющихся стойким симметричным увеличением слюнных желёз и области орбит. Предложены возможные малоинвазивные хирургические методики гистологической верификации данных состояний. В работе впервые использована инцизионная биопсия поднижнечелюстной слюнной железы (ПЧСЖ).

Впервые в России описана группа больных с иммунологически и иммуноморфологически верифицированным диагнозом IgG4-СЗ. Показана диагностическая значимость определения IgG4 в сыворотке крови и тканях в диагностике IgG4-СЗ, дифференциальной диагностике поражений слюнных желёз и орбит.

Практическая значимость


Исследование предоставляет алгоритм дифференциальной диагностики широкого круга заболеваний, проявляющихся стойким симметричным увеличением слюнных желёз и тканей орбит, в реальной клинической практике. Это является актуальной и непростой задачей в работе специалистов разных областей: терапевтов, ревматологов, стоматологов, офтальмологов, онкогематологов, челюстно-лицевых хирургов, эндокринологов и т.д.

Выделены конкретные клинические, лабораторные и морфологические признаки, обладающие наибольшей диагностической значимостью у данной группы пациентов.

Предлагается ряд малоинвазивных хирургических методик, необходимых для выполнения гистологической верификации диагнозов, оправданных с точки зрения безопасности и эстетики.


Положения, выносимые на защиту


  1. Наиболее частыми заболеваниями, вызывающими стойкое симметричное увеличение слюнных и слёзных желёз, являются БШ, неходжкинские лимфомы слюнных и слёзных желёз, саркоидоз и IgG4-СЗ.
  2. В дифференциальной диагностике заболеваний, проявляющихся стойким увеличением слюнных желёз и тканей орбит, наиболее важное значение имеет стоматологическое обследование (прежде всего сиалография), офтальмологическое обследование (функциональные тесты, УЗИ орбит), иммунологические и иммунохимические исследования.
  3. Морфологические варианты поражения слюнных желёз и тканей орбиты в случае их стойкого симметричного увеличения могут включать лимфоэпителиальное поражение, MALT-ткань, субстрат экстранодальной B-клеточной лимфомы из клеток маргинальной зоны, гранулёматозный процесс, инфильтрацию IgG4-экспрессирующими плазматическими клетками с развитием фиброза или без него, отложения масс амилоида.
  4. В большей части случаев, за исключением IgG4-СЗ, поражаются ОУСЖ. Вовлечение ПЧСЖ наиболее часто развивается при опухоли Кюттнера, многоочаговом фибросклерозе, AL-амилоидозе и лимфомах при ревматоидном артрите. Изолированное вовлечение орбит наблюдается при IgG4-псевдотуморе орбит и первичных лимфомах. В других случаях оно так или иначе ассоциировано с поражением других областей.
  5. В отличие от БШ IgG4-СЗ не характеризуется в большинстве случаев наличием аутоантител (РФ, АНФ, Ro\La), развитием паренхиматозного сиаладенита, формированием лимфоэпителиальных поражений. Может формироваться синдром сухого глаза и поражение роговицы в результате выраженного снижения слёзоотделения.
  6. Уровень IgG4 в сыворотке достоверно выше при IgG4-СЗ, чем при БШ, лимфомах, саркоидозе. Данный показатель наряду с фенотипированием IgG4+ плазматических клеток может быть использован в диагностике IgG4-СЗ.


       Конкретное участие автора в получении научных результатов


       Автором проведен анализ литературных данных, посвященных исследуемой проблеме. В соответствии с целью работы определены задачи и выбраны методы для проведения исследования. Была разработана индивидуальная карта, заполняемая на каждого пациента. Осуществлялся набор пациентов согласно плану исследования и заполнена электронная база данных. Автором освоены методики проведения инцизионных биопсий ОУСЖ, ПЧСЖ и слёзных желёз. Разработан алгоритм дифференциальной диагностики заболеваний, проявляющихся стойким симметричным увеличением слюнных желёз и тканей орбиты, согласно которому проводился набор больных, определялись показания к выполнению гистологической верификации диагнозов. Все полученные результаты были статистически обработаны автором, сформулированы научные положения и выводы на основании обследования больных, включенных в исследование.

       Научные положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, обоснованы достаточным объемом исследуемого материала, проведением тщательного клинического и статистического анализа полученных результатов.




Внедрение в практику


Результаты работы внедрены в практику ФБГУ "НИИР" РАМН, используются при чтении лекций. Внедрены в практику инцизионные биопсии ОУСЖ, ПЧСЖ и слёзных желёз.

Апробация диссертации


Основные положения диссертации докладывались на заседаниях учёного совета  ФГБУ «НИИР» РАМН, заседаниях ревматологической секции Московского терапевтического общества, XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2011), XX и XXI Международных симпозиумах, посвящённых болезни Шёгрена в г.Брест, Франция (2009) и г.Афины, Греция (2011). Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета ФГБУ "НИИР" РАМН 13 марта 2012 года.

Публикации


Результаты научных исследований отражены в 17 печатных работах в отечественных и зарубежных изданиях.


Объём и структура диссертации


Диссертация изложена на 107 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав с результатами собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 6 таблицами,  17 рисунками, 2 клиническими примерами. Библиографический указатель содержит 180 источников, в том числе 19 отечественных и 161 иностранный. 

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ


Материалы и методы исследования


В исследование включена группа пациентов, первично обратившихся в ФГБУ «НИИР» РАМН в период с 2009 по 2011гг., которым были выполнены диагностические инцизионные биопсии больших слюнных желёз (околоушных, поднижнечелюстных) и тканей орбиты (слёзных желёз, парабульбарной клетчатки, объёмных образований орбиты). Численность группы составила 86 больных (муж-22 (25,6%), жен-64 (74,4%). Медиана возраста - 50 лет (интерквартильный размах (ИКР) 43,2–58), медиана длительности течения заболевания к моменту постановки диагноза – 36 мес (ИКР 15,5–92 мес). Было выполнено 60 биопсий околоушных слюнных желёз, 14 – поднижнечелюстных, 24 – тканей орбиты.

Также в период выполнения работы впервые в отечественной популяции  проводился набор группы больных с предполагаемым диагнозом IgG4-СЗ, часть из которых имели вовлечение слюнных желёз и области орбит. Признаками, позволяющими заподозрить  у пациента IgG4-СЗ, были увеличение слюнных и/или слёзных желёз, периорбитальный отёк, лимфаденопатия (периферическая, внутригрудная, брюшной полости и забрюшинного пространства), наличие в лёгких, средостении, брюшной полости и забрюшинном пространстве инфильтратов или объёмных образований, не обладающих инвазивным ростом, активно не накапливающих контрастный препарат при компьютерной и магнитно-резонансной томографии, дебют с желтухи, блока почки или тромбоза, увеличение размеров поджелудочной железы. Было выявлено 30 пациентов с достоверным диагнозом IgG4-СЗ (20 из них имели поражение слюнных желёз и/или тканей орбит), подтверждённым клинически, иммунологически и морфологически. Среди них мужчин – 16, женщин – 14, средний возраст пациентов составил 44 года (стандартное отклонение 22–71). Медиана длительности заболевания от дебюта до момента постановки диагноза составила 21,5 месяцев (ИКР 2–220). У всех больных первоначальный диагноз при направлении в ФГБУ «НИИР» РАМН не совпадал с окончательным. У 40% изначально предполагались различные варианты неоплазий (n=12), у 33,3% - лимфомы (неходжинские и болезнь Ходжкина) (n=10), у 16,7% - БШ (n=5) и у 10% - гранулёматоз Вегенера (n=3).

Всем пациентам проводилось стоматологическое и офтальмологическое обследование. Стоматологическое обследование включало: осмотр стоматолога, капсульную сиалометрию, сиалографию ОУСЖ и/или ПНЧЖ с контрастом Омнипак, биопсию малых слюнных желёз нижней губы. В ряде случаев для дифференцировки желёз и лимфоузлов и определения точных размеров применялось УЗ-исследование ПНЧ области и шеи. Офтальмологическое обследование заключалось в осмотре офтальмолога, проведении теста Ширмера, пробы Норна (время разрыва сухих пятен), окраски роговицы флюоресцеином (для выявления эпителиопатии). При обнаружении увеличения пальпебральной доли слёзной железы (через конъюнктивальный мешок) или псевдотумора в области век проводилось ультразвуковое и дуплексное исследование орбит на базе НИИ Глазных болезней РАМН.

Всем больным проводились клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови с электрофоретическим определением уровня белковых фракций и иммунологические исследования на базе лаборатории клинических исследований и международных связей ФГБУ«НИИР» РАМН д.м.н. Е.Н.Александровой. Определение уровня РФ, вчСРБ, иммуноглобулинов G, A, M и G4 выполнялись нефелометрическим методом на аппарате BNProSpec. Исследования уровня антинуклеарных антител anti-SSA (Ro) и anti-SSB (La) выполнялись методом ELISA (ORGENTEC, Германия). Определение титра АНФ Hep2 выполнялось методом непрямой иммунофлюоресценции (Immco).

Пациентам с подозрением на лимфопролиферативные заболевания (ЛПЗ) или плазматические дискразии проводилось иммунохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи с целью выявления моноклональной секреции Ig в крови и белка Бенс-Джонса в моче (на базе ФБГУ ГНЦ МЗСЦ РФ).

При подозрении на саркоидоз с поражением слюнных и слёзных желёз выполнялась МСКТ органов грудной клетки. В случаях вероятного IgG4-CЗ пациенты подвергались МРТ-исследованию головы и брюшной полости с внутривенным контрастированием (ГКБ №83 ФМБА РФ).

Для определения необходимости проведения инцизионной биопсии у конкретного пациента был разработан алгоритм предварительного обследования, представленный на рис.1. Обязательным условием включения было наличие стойкого (>2 мес), симметричного процесса, исключающего вероятность неоплазий и инфекционных сиаладенитов/дакриоаденитов (вирусных, бактериальных и т.д.). При наличии визуально определяемого вовлечения орбиты (параорбитальный отёк, псевдотумор, пролабирование увеличенной пальпебральной доли слёзной железы) биопсия проводилась во всех случаях, если это единственная локализация поражения, либо при не информативности биопсии слюнных желёз.

Больным с отсутствием иммунологических (РФ, anti-SSA(Ro), anti-SSB(La), АНФHep2) и стоматологических изменений (прежде всего паренхиматозного сиаладенита и объективной сухости рта), при наличии сахарного диабета, метаболического, гипоменструального синдромов, биопсия не выполнялась, т.к. в этих случаях диагностировался сиалоз. Также не проводилась биопсия пациентам с достоверной БШ/СШ при отсутствии предикторов ЛПЗ (моноклональная секреция Ig, гипокомплементемия, лимфаденопатия) и незначительно (пальпаторно) увеличенных железах.

Хирургические методики.

В работе применялись инцизионные диагностические биопсии ОУСЖ, ПНЧЖ, слёзных желёз и других структур орбиты  (клетчатка, псевдоопухолевые образования). В случаях одновременного вовлечения слюнных желёз и орбиты в первую очередь выполнялась биопсия слюнной железы как более доступный и технически простой метод. В случае изолированного вовлечения тканей орбиты или неинформативности биопсии слюнной железы выполнялась биопсия орбиты одним из 2 способов. При массивно увеличенных слёзных железах (по данным физикального, ультразвукового и МРТ-исследования) с выраженным пролабированием пальпебральной доли или псевдотуморозных образованиях в области век выполнялась инцизионная биопсия верхнего переднего хирургического пространства глаза. В случаях, когда процесс локализовался в глубине орбиты (орбитальная часть слёзной железы, парабульбарная клетчатка, экстраокулярные мышцы, зрительный нерв) выполнялась поднадкостничная орбитотомия с биопсией или удалением образования (в условиях офтальмологического стационара). Все хирургические вмешательства кроме орбитотомии выполнялись автором лично.

Рисунок 1

Алгоритм определения необходимости проведения биопсии слюнных желёз и тканей орбиты.

Примечание.ЛПЗ – лимфопролиферативные заболевания, РЗ – ревматические заболевания,

КТ ОГК – компьютерная томография органов грудной клетки

На всех препаратах проводилось гистологическое исследование на базе РОНЦ РАМН или ФБГУ ГНЦ МЗСЦ РФ. В ряде случаев морфологический диагноз устанавливался уже на этапе гистологического исследования (напр. саркоидоз, ЛЭСА, амилоидоз). В остальных случаях проводилось дальнейшее иммуноморфологическое исследование иммунопероксидазным методом с использованием стандортныхантисывороток к CD20, CD3, CD5, CD10, bcl-2, CD23, CD43, Ki-67, cyclinD1,CD138, , , IgG, IgG4 (клонHP6025, Zymed). Также  выполнялось определение B-клеточной клональности в ткани методом ПЦР по реарранжировкам генов тяжёлой цепи иммуноглобулина(ФБГУ ГНЦ МЗСЦ РФ).

       Методы статистической обработки данных.

Статистический анализ проводился с использованием программы Statistica 6.0.


Результаты исследования

Поставленные диагнозы.

Одновременное вовлечение слюнных желёз и орбит зафиксировано у 62,8% пациентов. В орбите процесс локализовался у 73 больных (84,9%), включая вовлечение слёзных желёз при БШ/СШ. Среди них в 95,9% случаев (n=70) была заинтересована слёзная железа, в 38,3% (n=28) – другие структуры орбиты (парабульбарная клетчатка, экстраокулярные мышцы, псевдотумор, зрительный нерв  и т.д.).  У 71 из 86 пациентов (82,6%) отмечалось увеличение больших слюнных желёз (ОУСЖ – 88,2% (n=60), ПЧСЖ –29.4% (n=20), подъязычных (ПЯСЖ) – 10,3% (n=7). 

Диагноз был гистологически верифицирован на основании результатов биопсии слюнной железы  у 82,6% (n=71 из 86) (из них по ОУСЖ- 78,9% (n=56), ПЧСЖ – 21,1% (n=15), в одном случае по ОУСЖ+ПЧСЖ), орбиты – у 27,9% (n=24 из 86), орбиты+слюнной железы – 10,5% (n=9 из 86). (Рис.2)

Рисунок 2

Железы, по биопсии которых подтверждён диагноз

Заболевания, выявленные в результате дифференциальной диагностики поражения слюнных желёз и орбит, представлены в табл. 1.

Таблица 1

Диагнозы, поставленные в результате обследования группы больных (n=86).

Диагноз

n

%

IgG4-СЗ

20

23,2

Первичное доброкачественное поражение желёз

  1. Лимфоэпителиальный сиаладенит (ЛЭСА)
  2. MALT-дакриоаденит

5

5,8

3

3,5

2

2,3

Болезнь Шёгрена

  1. +ЛЭСА
  2. +MALT-ткань
  3. +MALT-лимфома

(изолированная/генерализованная)

35

41,9

5

7

3

3,5

27

31,4

23

4

26,7

4,6

Другие ревматические заболевания +MALT-лимфома

  1. Ревматоидный артрит
  2. Системная склеродермия

7

8,1

4

3,5

4

4,6

Первичнаяэкстранодальнаялимфома маргинальной зоны (MZL)

4

4,6

Гранулёматозные заболевания

  1. Саркоидоз
  2. ГранулёматозВегенера

12

14

11

12,8

1

1,16

AL-амилоидоз

  1. Первичный
  2. При множественной миеломе

2

2,3

1

1,16

1

1,16

Итого:

86

100

Наиболее часто встречались пациенты с 3 группами заболеваний: БШ/СШ  (47,7%),  IgG4-связанные заболевания (23,2%), саркоидоз (12,8%). Среди больных с саркоидозом встречались формы с изолированным поражением слюнных желёз (36,4%), с вовлечением слюнных и слёзных желёз (54,5%), а также с развитием синдрома Хеерфордта (9,1%). Все больные испытывали тяжёлую быстропрогрессирующую сухость рта и/или глаз. Во всех случаях зафиксирована лимфаденопатия корней лёгких и средостения, различные виды поражения паренхимы лёгких, такие как субплевральные узелки, зоны инфильтрации лёгочной ткани, формирование участков «матового стекла».

Лабораторные данные.

Частота отклонений от нормы лабораторных параметров представлена на рис. 3 и в табл. 2. Увеличение уровня вчСРБ наиболее часто наблюдалось у больных с IgG4-СЗ, генерализованными формами лимфом и остром течении саркоидоза. Ускорение СОЭ и гипергаммаглобулинемия почти равномерно распределялись среди пациентов с разными диагнозами. Тогда как увеличение титров РФ, АНФ Hep2, антинуклеарных антител к Ro-SSA и La-SSB наблюдались у 100% больных при БШ/СШ, при РА и ССД также выявлялись АЦЦП и АЦА.

Рисунок 3

Изменение основных лабораторных параметров у больных с поражением слюнных желёз и орбит

Таблица 2

Изменение основных лабораторных параметров у больных с поражением слюнных желёз и орбит

Параметр

Ref

Частота, %

Mедиана

Min

Max

n

%

вчСРБ, мг/л

0 – 5

22

25,6

34,7

6

120

СОЭ, мм/час

<15

38

44,2

36,2

20

61

-глобулины, %

13 – 22

38

44.2

28,4

23,1

47,2

РФ, Ед/мл

0 – 15

49

53,5

322

20

3000

АНФ hep2

<1/160

40

46,5

1/640

1/320

1/2560

Ro-SSA, Ед/мл

0 - 25

30

34,9

172,5

67

200

La-SSB, Ед/мл

0 - 25

22

25,6

116,2

38

200

По данным иммунохимического исследования белков сыворотки крови и мочи моноклональная секреция Ig выявлена у 13 больных (15,1%) с лимфомами (первичными, при БШ, РА, ССД) и плазматическими дискразиями (множественная миелома, AL-амилоидоз).

Стоматологическое и офтальмологическое обследование.

Сухость рта как субъективный критерий на основе жалоб больного зафиксирована у 64 пациентов (74,4%). По данным сиалометрии, которая также используется как скрининговый метод и при мониторинге уровня саливации на фоне терапии или естественного течения заболевания, показатели <2,0 см.куб. зафиксированы у 63 человек (73,2%). Наиболее важным с точки зрения диагноза и дифференциального диагноза в рамках стоматологического обследования является сиалографическое исследование, т.к. наряду с офтальмологическим обследованием достоверно позволяет выявить БШ/СШ и в отдельных случаях первичные неходжкинские лимфомы слюнных желёз. Выделяется 3 типа сиаладенитов – паренхиматозный, интерстициальный и сиалодохит. При этом паренхиматозный сиаладенит наблюдается только при БШ/СШ, первичных НХЛ слюнных желёз и первичном ЛЭСА. В остальных случаях даже при тяжёлой объективной сухости рта (например, при саркоидозе, опухоли Кюттнера, амилоидозе и т.д.) наблюдается интерстициальный паротит или его сочетание с сиалодохитом. В группе обследованных пациентов (n=86) паренхиматозный сиаладенит (ОУСЖ и/или ПЧСЖ) выявлен у 46 человек (53,5%) и соответственно у 71,9% из тех, кто предъявлял жалобы на сухость.

Жалобы на сухость глаз (рези, ощущение инородного тела) предъявляли  60 пациентов 69,8%.  По данным теста Ширмера снижение слёзопродукции наблюдалось у 51 человека (59,3%). Наличие сухого кератоконъюнктивита с той или иной формой эпителиопатии (нитчатый кератит, эпителиальная дистрофия роговицы и т.д.) выявлено у 37 больных (43%).

Данные морфологических исследований.

На основе исследований биоптатов слюнных желёз и тканей орбиты вне зависимости от установленного нозологического диагноза можно выделить несколько вариантов патоморфологических изменений:

  1. Лимфоэпителиальное поражение (отмечено только в ткани слюнных желёз – ЛЭСА) – лимфоплазмоцитарная инфильтрация железы с атрофией ацинусов, пролиферацией эпителия протоков и формированием эпимиоэпителиальных островков клеток.
  2. MALT-ткань – лимфоплазмоцитарная инфильтрация железы (подобная эктопически расположенной ткани Пейеровых бляшек кишечника) с формированием вторичных фолликулов со светлыми центрами размножения, без признаков клональности и атипии клеток. Могут встречаться или отсутствовать (напр. при БМ) лимфоэпителиальные поражения. Могут вовлекаться и слюнные железы, и орбиты.
  3. MALT-лимфома – экстранодальная  В-клеточная мелкоклеточная лимфома из клеток маргинальной зоны. Могут вовлекаться и слюнные железы, и орбиты.
  4. Субстрат IgG4-СЗ – массивная инфильтрация зрелыми плазматическими клетками, экспрессирующими IgG4, часто с развитием «муароподобного» фиброза, склероза, облитерирующего флебита, эозинофильной инфильтрации. Может быть «перекрёст» с MALT-тканью (при болезни Микулича). В подавляющем большинстве инфильтрат поликлональный.
  5. Гранулёматозный процесс. Может быть представлен различными видами гранулём, чаще эпителиоидноклеточными разной степени зрелости, васкулитом, отдельными скоплениями гистиоцитов. Могут вовлекаться как слюнные железы (чаще ОУСЖ), так и орбиты.
  6. Отложение масс амилоида. В основном встречается в ПЧСЖ. Яркий признак поражения мягких тканей при AL-амилоидозе.

Осложнения после хирургических вмешательств.

Серьёзных осложнений не отмечено как в ближайшем (до 2 недель), так и отдалённом (после 6 месяцев) послеоперационном периоде. У 2 пациентов в области раны произошла реактивация Herpessimplex (labialis), купированная приёмом валацикловира.

В табл. 3 представлены основные признаки, значимые для дифференциальной диагностики заболеваний, проявляющихся увеличением слюнных желёз и тканей орбит.

Таблица 3

Признаки, значимые для дифференциальной диагностики заболеваний, проявляющихся увеличением слюнных желёз и тканей орбит

Признак

Диагноз

Сухость рта

Паренхиматозный

сиаладенит

Сух.кератоконъюнкт.

РФ

Ro / La

Другие  АНА (АЦЦП, АЦА)

IgG4 сыв. и ткани

Монокл.секреция Ig

В-клеточная Клон. в ткани

ткани

КТ ОГК

Гистологическая

картина

БШ

+

+

+

+

+

±

-

-

-

-

ЛЭСА

БШ+MALT-тк.

+

+

+

+

+

±

-

-

-

-

MALT, ЛЭСА

БШ+MALT-ЛФ

+

+

+

+

+

±

-

±

±

±

MALT, ЛЭСА атипия

Др.РЗ+MALT-ЛФ

±

±

±

±

±

+

-

±

±

±

MALT, атипия ЛЭСА

Перв. MALT-ЛФ

+

+

±

±

-

-

-

+

+

±

MALT, атипия ЛЭСА

Признак

Диагноз

Сухость рта

Паренхиматозный

сиаладенит

Сух.кератоконъюнкт.

РФ

Ro / La

Другие  АНА (АЦЦП, АЦА)

IgG4 сыв. и ткани

Монокл.секреция Ig

В-клеточная Клон. в ткани

ткани

КТ ОГК

Гистологическая

картина

IgG4-СЗ

±

-

-

-

-

-

+

-

-

±

IgG4+, фиброз

БМ

-

-

-

±

-

-

+

-

-

-

MALT, IgG4

Саркоидоз

+

-

±

-

-

-

-

-

-

+

Гранулёмы

AL-амилоидоз

+

-

-

-

-

-

-

+

-

±

Массы амилоида

Примечание:

«+» - признак встречается очень часто (>95% случаев)

«-» - признак встречается очень редко (<5% случаев)

«±» - встречаемость признака сильно варьирует

Описание группы пациентов сIgG4-СЗ


Диагнозы, установленные пациентам с IgG4-СЗ, представлены на рис 4.В случае вовлечения 2 и более локализаций состояние расценивалось как многоочаговый фибросклероз. Локализованных форм выявлено 66,7% (n=20). Среди них наибольшее количество пациентов было с псевдотумором орбит, болезнью Микулича и ретроперитонеальнымфибросклерозом. Частота вовлечения различных локализаций представлена на рис. 5.

Рисунок 4

Диагнозы пациентов с IgG4-СЗ (n=30)

Рисунок 5

Локализации поражения у больных с IgG4-СЗ (n=30)

Наиболее распространённым было поражение орбит (66,7%), слюнных желёз (70%) и лимфоузлов (36,7%). Важно отметить, что в орбите в процесс вовлекались не только слёзные железы (90%), но, как правило, и парабульбарная клетчатка (55%), глазодвигательные мышцы (35%), верхние и нижние веки (80%). Больные предъявляли жалобы на боли в глазах (60%), ограничение подвижности глазного яблока (40%), периорбитальный отёк (80%), диплопию (35%) и экзофтальм (30%). Среди слюнных желёз поражались в основном большие железы – околоушные и поднижнечелюстные. Несмотря на столь частое вовлечение экзокринных желёз, «сухой» синдром у пациентов с IgG4-СЗ развивался относительно редко. Сухость рта по данным сиалометрии отмечена у 10% больных, сухость глаз по данным теста Ширмера и пробы с окраской флюоресцеином – у 30%. При анализе лабораторных показателей выявлено, что наиболее часто присутствуют повышение СРБ (у46,7%, средний уровень – 39,5±16,1 мг/л (N<5,0 мг/л), ускорение СОЭ (у 60%, средний уровень – 37,6±12,2 мм/час), гипергаммаглобулинемия (у 30%,  средний уровень 29,4±6,4% (N= 13 – 22%). Ревматоидный фактор (РФ) выявлен у 7 больных (23,3%), среднее содержание составило 51±15,1Ед/мл (N<15,0Ед/мл). Интересен тот факт, что РФ выявлялся у 50% пациентов с болезнью Микулича, что не совпадает с данными зарубежных авторов.

Проведено сравнение уровня IgG4 сыворотки 28 больных с IgG4-СЗ (медиана 2,6г/л (ИКР 1,22-4,65), 22 больных с болезнью Шёгрена, лимфомами слюнных и слёзных желёз (медиана 0,32г/л (ИКР 0,11-0,44) и 10 здоровых доноров (медиана 0,58г/л (ИКР 0,29-0,81) (в норме уровень IgG4 сыворотки составляет <1,35г/л). При обработке данных выявлено статистически значимое повышение концентрации IgG4 в группе IgG4-СЗ по сравнению с двумя другими группами  (р<0,001) (Рис.6).

Рисунок 6

Сравнение уровня IgG4 сыворотки у больных IgG4-связанными заболеваниями (n=28), болезнью Шёгрена (n=22) и здоровыми донорами (n=10) (p<0,001)

Наибольшие значения IgG4 зафиксированы у больных с болезнью Микулича. Уровень общего IgG также был повышен у 46,7% больных. При сравнении уровня общего IgG сыворотки в группах больных с IgG4-CЗ (n=30) (медиана 16,3г/л (ИКР 14-22 г/л) и БШ/СШ, лимфомами слюнных и слёзных желёз и саркоидозом (n=66) (медиана 13,5г/л (ИКР 11-18 г/л) также выявлено, что уровень IgG достоверно выше в первой группе (p=0,004) (Рис. 7).

Рисунок 7

Сравнение уровня IgG в сыворотке  у больных с IgG4-связанными заболеваниями и остальной группой пациентов (р<0,005)

При сравнении клинико-лабораторных и морфологических показателей БШ и IgG4-СЗ показано, что для IgG4-СЗ,в отличие от БШ, не характерно наличие аутоантител (РФ, АНФ, Ro \ La), между тем уровень IgG4 и IgG сыворотки достоверно выше при IgG4-СЗ (р<0,001). Не выявлено развитие паренхиматозного сиаладенита и формирование лимфоэпителиальных поражений. У 10% больных может развиваться синдром сухого глаза и поражение роговицы в результате выраженного снижения слёзоотделения.

Диагноз IgG4-СЗ был установлен по данным биопсии  тканей орбиты (n=15), поднижнечелюстной (n=4) и околоушной (n=1) слюнных желёз, забрюшинного пространства (n=6), средостения (n=2), лимфоузлов (n=3). Во всех биоптатах гистологическая картина соответствовала субстрату IgG4-СЗ. Клеточный инфильтрат был поликлонален. Выявлена выраженная популяция зрелых плазматических клеток, значительное число которых экспрессируют IgG4. Индекс IgG4\IgG варьировал от 25 до 50% и составил в среднем 38%. В 83% случаев отмечена картина «муароподобного» фиброза различной степени выраженности.

Сравнение полученных групп пациентов


       В результате набора материала было выделено 3 основных нозологических группы пациентов, имеющих стойкое симметричное поражение слюнных желёз и/или тканей орбит. Численность групп составила 77% от общего числа пациентов. В первую группу вошли 20 пациентов с IgG4-СЗ (23,2%), во вторую – 11 пациентов с саркоидозом (12,8%), третья и самая многочисленная состояла из 35 больных с БШ и ассоциированных с ней НХЛ (40,7%). Проведено сравнение клинических и лабораторных признаков в трёх независимых группах, а также попарное сравнение двух независимых групп. Результаты представлены на рис. 8, 9 и в табл. 4.

Из полученных данных можно сделать вывод о том, что при IgG4-СЗ достоверно ниже, чем в остальных группах поражение системы слёзоотделения (объективная гиполакримия, эпителиопатия роговицы)(p<0,001), при том, что общая частота поражений орбиты (включая псевдотумор) достоверно не отличается (p=0,63). Не характерен паренхиматозный сиаладенит (p<0,001), достоверно чаще, чем в 2 остальных группах встречается вовлечение ПЧСЖ(p<0,003), равно как достоверно реже поражаются ОУСЖ(p<0,001). Среди лабораторных показателей только уровень СРБ оказался достоверно выше, чем при остальных нозологиях(p<0,001).

При БШ достоверно выше частота нарушений системы слёзоотделения и слюноотделения(p<0,001), развития паренхиматозного сиаладенита (p<0,001), наличия аутоантител (p<0,001) и гипергаммаглобулинемии (p<0,003). Достоверно ниже оказалась частота вовлечения ПЧСЖ и выявления СРБ (p<0,001).

В группе пациентов с саркоидозом показана высокая частота ксеростомии (по сравнению с IgG4-СЗ), (p<0,001), поражения орбит и ОУСЖ(по сравнению с IgG4-СЗ), (p<0,001) и выявления высоких титров СРБ(p<0,001).

Не получено достоверных различий в частоте развития ксеростомии и поражении ОУСЖ и орбит при БШ и саркоидозе (p=0,425). Также группы с саркоидозом и IgG4-СЗ достоверно не различаются по уровню всех лабораторных показателей (p>0,5).

Рисунок 8

Сравнительная клиническая характеристика групп больных

Рисунок 9

Сравнительная лабораторная характеристика групп больных

Таблица 4

Сравнительная клинико-лабораторная характеристика основных групп пациентов

IgG4-СЗ

(n=20)

n(%)

БШ+ЛЭСА+

MALT-ЛФ

(n=35)n(%)

Саркоидоз

(n=11)

n(%)

Уровень

значимости,

p

Объективная

ксеростомия

2 (10)

34 (97)

10 (91)

p<0,001

Паренхиматозный

сиаладенит

0

35 (100)

0

p<0,001

Объективная

гиполакримия

0

34 (97)

7 (64)

p<0,009

Эпителиопатия

роговицы

0

30 (86)

1 (9)

p<0,001

Поражение орбиты

19 (95)

31 (89)

6 (55)

p<0,021

Поражение ОУЖ

6 (30)

31 (89)

11 (100)

p<0,001

Поражение ПЧСЖ

9 (45)

2 (6)

1 (9)

p<0,001

Анти-Ro/SSA

0

26 (74)

0

p<0,001

АНФ

0

35 (100)

2 (18)

p<0,001

РФ

6 (30)

34 (97)

0

p<0,001

Гипергаммаглобулинемия

6 (30)

23 (66)

1 (9)

p<0,021

вчСРБ

9 (45)

2 (6)

6 (55)

p<0,001

       Из этих данных можно сделать вывод о том, что, учитывая многие схожие признаки, необходимо использование чёткого алгоритма дифференциальной диагностики заболеваний, проявляющихся стойким симметричным поражением слюнных желёз и орбит.



ВЫВОДЫ


  1. Наиболее частыми заболеваниями, проявляющимися стойким симметричным увеличением слюнных и слёзных желёз, являются болезнь Шёгрена (41,9%), IgG4-СЗ (23,3%), саркоидоз (12,8%), первичные MALT-лимфомы слюнных и слёзных желёз (4,6%).
  2. В большинстве случаев (88,2%), за исключением IgG4-СЗ, поражаются ОУСЖ. Вовлечение ПЧСЖ наиболее часто развивается при многоочаговом фибросклерозе, AL-амилоидозе,  лимфомах при ревматоидном артрите и опухоли Кюттнера. Изолированное вовлечение орбит наблюдается при IgG4-псевдотуморе орбит и первичных лимфомах.
  3. Морфологические варианты поражения слюнных желёз и тканей орбиты в случае их стойкого симметричного увеличения включают лимфоэпителиальное поражение, MALT-ткань, субстрат экстранодальной B-клеточной лимфомы из клеток маргинальной зоны, гранулёматозный процесс, инфильтрацию IgG4-экспрессирующими плазматическими клетками с развитием фиброза или без него, отложения масс амилоида.
  4. К IgG4-связанным заболеваниям, проявляющимся стойким симметричным увеличением слюнных и/или слёзных желёз, относятся фиброзирующие поражения желёз в рамках многоочагового  фибросклероза (33%), IgG4-связанный псевдотумор орбит (32%), болезнь Микулича (13%), опухоль Кюттнера (3%). Несмотря на клиническое разнообразие, данным заболеваниям свойственно повышение уровня IgG4 в сыворотке крови и значительное преобладание (>30%) поликлональных IgG4-экспрессирующих плазмоцитов.
  5. В отличие от болезни Шёгрена для IgG4-СЗ не характерно  наличие аутоантител (РФ, АНФ, Ro\La), развитие паренхиматозного сиаладенита, формирование лимфоэпителиальных поражений. Может развиваться синдром сухого глаза и поражение роговицы в результате длительного выраженного снижения слёзоотделения.
  6. Уровень IgG4 и IgG в сыворотке крови достоверно выше при IgG4-СЗ, чем при болезни Шёгрена, лимфомах, саркоидозе (p<0,001). Данный показатель наряду с фенотипированием IgG4+ плазматических клеток может быть использован в диагностике IgG4-СЗ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ


  1. Больные со стойко увеличенными слюнными железами и тканями орбит должны быть обследованы ревматологом. На этапе клинико-лабораторного обследования обязательно должна выполняться сиалография, офтальмологическое обследование (тест Ширмера, проба с флюоресцеином). Всем больным со стойко увеличенными слюнными железами и тканями орбит обязательно должно проводиться иммунологическое исследование с определением РФ, АНФ, антител к Ro-SSA и La-SSB.
  2. При БШ и стойко массивно увеличенных слюнных и слёзных железах должно проводиться иммунохимическое исследование и биопсия ОУСЖ.
  3. В случае увеличения слюнных и/или слёзных желёз с развитием быстропрогрессирующей тяжёлой сухости на фоне отсутствия паренхиматозного сиаладенита и иммунологических признаков БШ\СШ необходимо выполнение КТ ОГК в рамках диагностики саркоидоза и дальнейшая биопсия железы (не лёгкого или л/у).
  4. В случае увеличения ПЧСЖ наряду с макроглоссией и нарушением речи должно проводиться обследование на AL-амилоидоз с помощью биопсии подкожно-жировой клетчатки.
  5. При наличии стойкого увеличения слюнных желёз и роста тканей орбит необходима гистологическая верификация с использованием при возможности малоинвазивных методов биопсии ПЧСЖ, ОУСЖ, слёзной железы (кроме случаев подозрения на солидные опухоли).
  6. Во всех случаях вовлечения орбиты оправдано определение уровня IgG4 сыворотки и иммунофенотипирование биоптата с определением числа IgG4-секретирующих плазматических клеток.
  7. В случаях генерализованного вовлечения всех групп слюнных желёз и орбит либо изолированного вовлечения ПЧСЖ необходимо определение уровня IgG4 сыворотки в рамках диагностики болезни Микулича и опухоли Кюттнера.
  8. При обнаружении в любой локализации (особенно в средостении, забрюшинном пространстве и поджелудочной железе) объёмного образования без инфильтративного роста, активно не накапливающего контрастное вещество при КТ и МРТ, в случае исключения (по данным гистологии) лимфомы и неоплазии и выявления фиброза и лимфоплазмоцитарной инфильтрации, необходимо определение уровня IgG4 сыворотки и иммунофенотипирование биоптата с определением соотношенияIgG4- и IgG-секретирующих клеток.



СПИСОК РАБОТ,

ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ


  1. Почечная недостаточность вследствие интерстициального нефрита при саркоидозе. /Васильев В.И., Седышев С.Х., Раденска-Лоповок С.Г., Логвиненко О.А., Симонова М.В., Александрова Е.Н., Сафонова Т.Н., Фадиенко Г.Р., Варламова Е.Ю., Насонов Е.Л. // Терапевтический архив. – 2009 - №12. – C.  67-71
  2. Целесообразность биопсии околоушной слюнной железы в диагностике саркоидоза. /Седышев С.Х., Васильев В.И., Логвиненко О.А. // Научно-практическая ревматология. Сборник материалов V съезда ревматологов России / М.: 2009. – C. 101
  3. Comparative clinical and immunomorphological characteristics of NHL in primary Sjogren’s syndrome before and after introduction of parotid glands biopsy as a routine diagnostic method. / Vasilyev V.I., Probatova N.A., Varlamova E.Y., Safonova T.N., Gorodetsky V.R., Kokosadze N.V., Mitrikov B.V., Sedishev S.H.,Logvinenko O.A., Sokol. E.V.  10th International symposium on Sjogren’s syndrome. Brest, France, October 1-3, 2009. Final program and abstract book.  p.43
  4. Клинические проявления  васкулита в дебюте множественной миеломы. / Васильев В.И., Городецкий В.Р., Седышев С.Х.,Пробатова Н.А., Павловская А.И., Варламова М.Ю., Пальшина С.Г., Логунов А.Л., Логвиненко О.А., Сокол Е.В., Насонов Е.Л // Научно-практическая ревматология. -  2010. - №1. – C. 81-88
  5. Ревматоидный артрит с синдромом Шегрена и MALT-лимфомой околоушной слюнной железы, ассоциированный с множественной миеломой. Описание случая и обзор литературы. / Городецкий В.Р., Пробатова Н.А., Логвиненко О.А., Васильев В.И., Огородникова М.Д., Седышев С.Х., Симонова М.В., Сафонова Т.Н., Варламова Е.Ю., Мехеда Л.В., Малахова Н.В., Насонов Е.Л. //Научно-практическая ревматология. -  2010. - №2. – C. 103-107
  6. Биопсия околоушной слюнной железы в диагностике саркоидоза. / Седышев С.Х., Митриков Б.В., Раденска-Лоповок С.Г. //  Научно-практическая ревматология. – 2010. - №2. – С. 48-51
  7. Первый опыт использования ритуксимаба в терапии болезни Микулича. /Васильев В.И., Пальшина С.Г., Симонова М.В., Логвиненко О.А., Седышев С.Х.,  Митриков Б.В., Пробатова Н.А., Кокосадзе Н.В., Сафонова Т.Н., Александрова Е.Н. // Терапевтический архив. – 2010. - №6. – С. 62-66
  8. IgG4-ассоциированные заболевания, протекающие с увеличением слюнных желез и области орбит. /Седышев С.Х., Васильев В.И.//Научно-практическая ревматология. Материалы ежегодной научно-практической конференции «Системные ревматические болезни и спондилиты», 26-29 октября 2010. -  М.: C. - 48
  9. Сухой синдром как проявление  AL-амилоидоза. /Васильев В.И., Седышев С.Х., Городецкий В.Р., Раденска-Лоповок С.Г., Родионова Е.Б., Логвиненко О.А., Корсакова Ю.О., Пробатова Н.А., Варламова Е.Ю., Ни Л.И., Дмитриев А.А., Насонов Е.Л // Научно-практическая ревматология. – 2011. - №5. – C. 92-97
  10. Диагностика новой нозологической группы: IgG4-ассоциированное системное заболевание. / Седышев С.Х., Васильев В.И., Ковригина А.М., Сафонова Т.Н. //  Научно-практическая ревматология. Сборник материалов II конгресса ревматологов России, 26-29 апреля 2011. - Ярославль. – C. 70
  11. Иммуноморфологическая характеристика лимфом при аутоиммунных заболеваниях. /Васильев В.И., Городецкий В.Р., Логвиненко О.А, Седышев С.Х.,Пальшина С.Г., Родионова Е.Б.,  Насонов Е.Л., Пробатова Н.А., Кокосадзе Н.В., Павловская А.И., Ковригина А.М., Варламова Е.Ю. // Научно-практическая ревматология. Сборник материалов II конгресса ревматологов России, 26-29 апреля 2011. – Ярославль. – C. 12
  12. Characterization of the group of patients with IgG-4 related systemic disease in Russian Population. / Sedyshev S.H.,Vasilyev V.I.,Kovrigina A.M., Logvinenko O.A., Rodionova E.B.,Safonova T.N.,Nasonov E.L. // Book Abstract 11th International Symposium on Sjogren’s Syndrome. – 2011. – P. - 33
  13. Histological examination of enlarged submandibular glands in the diagnosis of systemic disease. /Sedyshev S.H., Vasilyev V.I.,Gaiduk I.V.,Kovrigina A.M., Logvinenko O.A., Probatova N.A., Kokosadze N.V., Borovskaya A.B.,Nasonov E.L. // Book Abstract 11th International Symposium onSjogren’s Syndrome. -  2011. - P.100
  14. Применение ритуксимаба при IgG4-связанных заболеваниях. / Седышев С.Х., Васильев В.И. //В кн. Анти-В-клеточная терапия в ревматологии: фокус на ритуксимаб,. под ред. Насонова Е.Л., М.: ИМА-ПРЕСС. – 2012. – C. 251-258
  15. Ревматологические "маски" плазматических дискразий. / Васильев В.И., Городецкий В.Р., Логвиненко О.А., Седышев С.Х., Александрова Е.Н., Пальшина С.Г., Раденска-Лоповок С.Г., Никитин С.С., Насонов Е.Л. Варламова Е.Ю., Пробатова Н.А., Павловская А.И., Френкель М.А. // Научно-практическая ревматология. – 2012. - №2. – C. 35-44
  16. Первый опыт использования флударабина в лечении пациента с рефрактерным течением гранулематозаВегенера. / Городецкий В.Р, Васильев В.И., Седышев С.Х.,Огородникова М.Д., Божьева Л.А., Насонов Е.Л. //  Научно-практическая ревматология. – 2012. - №2. – C. 76-81
  17. Дифференциальная диагностика гранулематоза Вегенера с экстранодальной NK/T-клеточной лимфомой назального типа. / Васильев В.И., Седышев С.Х., Городецкий В.Р., Пробатова Н.А., Гайдук И.В., Логвиненко О.А., Никитин С.С., Силин А.Ю, Лесняк В.Н., Насонов Е.Л. // Терапевтический архив. - 2012. -№7. - С. 79-83.


СЕДЫШЕВ

Самир Хассанович

ЗАБОЛЕВАНИЯ,

ПРОЯВЛЯЮЩИЕСЯ СИММЕТРИЧНЫМ УВЕЛИЧЕНИЕМ

СЛЮННЫХ ЖЕЛЁЗ И ТКАНЕЙ ОРБИТ

В РЕВМАТОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Подписано в печать .

Формат А5

Бумага офсетная. Печать цифровая.

Тираж 60 экз. Заказ №

Типография ООО “Ай-клуб” (Печатный салон МДМ)

119146, г. Москва, Комсомольский пр-т, д.28

Тел. 8(495)782-88-39






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.