WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

на правах рукописи

Бланкова Зоя Николаевна

Влияние терапии левотироксином

на клинический, гемодинамический и нейрогуморальный статус

больных хронической сердечной недостаточностью

с сохранной систолической функцией левого желудочка

в сочетании с субклиническим гипотиреозом

14.01.05 — кардиология

Автореферат диссертации на соискание

ученой степени кандидата медицинских наук

г. Москва 2012

Работа выполнена в  научно-диспансерном отделе  НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ РФ

Научный руководитель: Агеев Фаиль Таипович, доктор медицинских наук, профессор

Научный консультант: Чазова Татьяна Евгеньевна, доктор медицинских наук, эндокринолог ГУП

Официальные оппоненты:  доктор медицинских наук, профессор Терещенко Сергей Николаевич -  руководитель отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности  НИИ кардиологии им.А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ

  доктор медицинских наук Полтавская Мария Георгиевна,  профессор кафедры профилактической и неотложной кардиологии ГБОУ ВПО «Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М. Сеченова» МЗ и СР РФ

Ведущая организация: ГБОУ и ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова» МЗ и СР РФ

Защита диссертации состоится  « »  2012 г.  на заседании диссертационного совета  Д 208.073.04 по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук в ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздравсоцразвития РФ (Москва, 121552, 3-я Черепковская ул., д.15а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке «РКНПК» МЗ РФ.

Автореферат разослан 2012 года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук  Полевая Т.Ю.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. На сегодняшний день терапия больных хронической сердечной недостаточностью с сохранной систолической функцией левого желудочка (ХСН-ССФ) не улучшает прогноз их жизни, и данное заболевание продолжает занимать  прочную позицию среди сердечно-сосудистых заболеваний, сопровождающихся высокой смертностью. Это побуждает выявлять причины, по которым современная терапия ХСН, направленная на все известные звенья патогенеза заболевания оказывается неэффективной. Особое внимание кардиологов уделяется сахарному диабету, который не только является одной из главных причин возникновения ХСН, но также считается своеобразным модификатором СН, препятствующим характерной для этого заболевания трансформации ремоделирования сердца в эксцентрический тип с формированием систолической ХСН[De Keulenaer GW, at al.,2007]. Другой эндокринопатией, серьезно влияющей на деятельность сердца и сосудов, является гипотиреоз. Давно известно, что выраженные формы тиреоидной дисфункции негативно отражаются на состоянии сердечно-сосудистой системы пациентов [Благосклонная Я.В. и др., 2004]. Более того, низкий уровень трийодтиронина является предиктором смертности при сердечно-сосудистых заболеваниях [Iervasi G, at al.,2003]. В настоящее время внимание исследователей приковано к начальным стадиям тиреоидных расстройств, в том числе к субклиническому гипотиреозу, поскольку уже на этом этапе заболевания выявляются особенности нарушения работы сердца и сосудов, свойственные выраженному гипотиреозу. Однако у экспертов нет общего мнения по поводу необходимости заместительной терапии гормонами щитовидной железы при субклиническом гипотиреозе вообще и при его сочетании с сердечно-сосудистыми заболеваниями и ХСН  в частности. Между тем, распространенность первичного гипотиреоза в популяции составляет 0,2-2%, а субклинического - 7-10% у женщин и 2-3% у мужчин. В группе женщин старшего возраста распространенность всех форм гипотиреоза достигает 21% и более[Canaris GJ, at al.,2003, Fadeyev V, at al.,2004, Wilson S, at al.,2006]. Результаты работ зарубежных исследователей показали, что субклинический гипотиреоз ассоциируется с повышенным риском развития ХСН у пожилых пациентов [Rodondi N, at al.,2005]. При этом обнаруживается сходство ряда сердечно-сосудистых нарушений у больных ХСН-ССФ и субклиническим гипотиреозом: нарушение диастолической функции левого желудочка (ЛЖ), артериальная гипертония (АГ), повышенная артериальная жесткость и эндотелиальная дисфункция.  То же время по данным  авторов, изучавших влияние гормональной заместительной терапии  (ГЗТ) при субклиническом гипотиреозе, было выявлено ее позитивное влияние на уровень артериального давления (АД), сосудистую жесткость, эндотелиальную и диастолическую дисфункции[Taddei S., at al.,2003, Nagasaki T, at al.,2007, Biondi B, at al.,1999, Dernellis J, at al.,2002],что позволяет предположить оправданность назначения левотироксина больным ХСН-ССФ в сочетании с субклиническим гипотиреозом.

Цель исследования:

Определить особенности течения сердечной недостаточности и оценить влияние заместительной терапии левотироксином на клинические показатели, центральную гемодинамику, эндотелиальную функцию, а также на уровень мозгового натрий-уретического пептида у больных с ХСН-ССФ и сопутствующим субклиническим  гипотиреозом.

Задачи исследования:

  1. Оценить особенности клинического статуса, состояние систолической и диастолической функции ЛЖ, и уровень N-концевого мозгового натрий-уретического пептида  у больных ХСН-ССФ и сопутствующим  субклиническим гипотиреозом;
  2. Оценить влияние терапии левотироксином на клиническое течение сердечной недостаточности, качество жизни и функциональный статус больных ХСН-ССФ и гипотиреозом (манифестным и субклиническим);
  3. Оценить влияние терапии левотироксином на показатели систолической, диастолической функций ЛЖ, артериальную жесткость и эндотелиальную функцию у больных ХСН-ССФ  с сопутствующим гипотиреозом (манифестным и субклиническим);
  4. Определить взаимосвязь уровня гормонов щитовидной железы с уровнем N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NТ-рroBNP) у больных ХСН-ССФ с сопутствующим гипотиреозом (манифестным и субклиническим).

Научная новизна и практическая значимость работы.

Впервые было показано, что пациенты с ХСН-ССФ в сочетании с субклиническим гипотиреозом по клиническому и функциональному статусу не отличаются от больных ХСН-ССФ без нарушений функций щитовидной железы, поэтому необходимо скрининговое исследование гормонов щитовидной железы для исключения среди них больных субклиническим гипотиреозом. Впервые продемонстрировано, что заместительная терапия левотироксином у пациентов с ХСН-ССФ в сочетании с субклиническим и манифестным гипотиреозом улучшает клинический и функциональный статус таких больных и артериальную жесткость, а также эндотелиальную функцию и диастолическую функцию левого желудочка. У больных ХСН-ССФ оценка тяжести течения ХСН с помощью  NТ-рroBNP целесообразна только в состоянии эутиреоза.

Апробация диссертации Материалы доложены на межотделенческой конференции НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова «РКНПК» Минздравсоцразвития РФ по апробации кандидатских диссертаций 31.05.2012. Диссертация рекомендована к защите.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ. Основные положения работы доложены XIV Конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2009), IV Конгрессе (Х Конференции) Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2009», Eвропейском Конгрессе по сердечной недостаточности (Готебург,2011), Всероссийской научно-практической конференции «Инновации в кардиологии»(Москва,2011), Всемирном Кардиологическом Конгрессе (Дубай,2012), Всероссийской конференции «Кардиология в свете новых достижений медицинской науки»(Москва,2012г). Материалы диссертации были использованы при создании Международного Регистра по центральному артериальному давлению.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, собственных результатов, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список использованной литературы включает 180 источников отечественных и иностранных авторов. Работа проиллюстрирована 23 таблицами и  33 рисунками.

Содержание работы.

Материалы и методы.  В исследование принимал участие 84 пациента с ХСН I-II ФК (NYHA) с ССФ в стадии компенсации, средним возрастом 64 года, находившихся на унифицированной терапии бета-блокатором бисопрололом и  ИАПФ фозиноприлом и при необходимости диуретиками, как минимум, в течение 1 месяца до начала исследования. Все включенные в исследование больные ХСН-ССФ в зависимости от их тиреоидного статуса, были разделены на три группы. Группу I - больные ХСН-ССФ в сочетании с манифестным гипотиреозом (n=21), получавшие стандартную терапию ХСН и заместительную терапию левотироксином. Группа II - больные ХСН-ССФ с нормальным содержанием тиреоидных гормонов в сыворотке крови (n=20), получавшие стандартную терапию ХСН. Группа III –пациенты с ХСН-ССФ в сочетании с субклиническим гипотиреозом, которые были рандомизированы на две подгруппы в зависимости от приема ГЗТ. В подгруппе  IIIa (n=21) кроме стандартной терапии ХСН  пациенты принимали левотироксин, а в подгруппе IIIb (n=21) больные получали только стандартную терапию ХСН и не получали левотироксин. Таким образом, в проведенном исследовании все пациенты принимали стандартную терапию ХСН, а  больные группы  I (ХСН-ССФ с манифестным гипотиреозом) и подгруппы  IIIa (ХСН-ССФ с субклиническим гипотиреозом) кроме того получали заместительную терапию левотироксином. Продолжительность исследования была различной в зависимоости от тиреоидного статуса: пациенты группы II (ХСН-ССФ без гипотиреоза) и подгруппы IIIb (ХСН-ССФ с субклиническим гипотиреозом) наблюдались в течение 6 месяцев. Пациенты группы I (ХСН-ССФ с манифестным гипотиреозом) и подгруппы IIIa (ХСН-ССФ с субклиническим гипотиреозом), получавшие ГЗТ, завершали участие в исследовании по мере достижения ими состояния эутиреоза, что потребовало  в среднем 6-10 месяцев(см.рис.1).

  Рис.1 Дизайн исследования.

Критерии включения/невключения.

В исследование было включено 84 пациента (средний возраст 64,3±7,8 лет, из них 74% женщин, I ФК-23,8% больных и II ФК-76,2% по классификации NYHA, средняя ФВ -61±5% , с АГ (94%), ИБС (62%), перенесенным ИМ (15%) и пароксизмальной формой мерцательной аритмии(МА)(21%))  с симптомами и\или клиническими признаками ХСН при отсутствии декомпенсации сердечной деятельности на момент включения, находившихся на постоянной терапии ИАПФ фозиноприлом и бета-блокатором бисопрололом, при необходимости диуретиками. В исссследование включались больные, имеющие в анамнезе симптомы и признаки ХСН (наличие одышки и/или венозного легочного застоя, и/или повышенную утомляемсть, слабость) и диастолическую функцию ЛЖ по данным ЭХОКГ.  Диагноз ХСН-ССФ соответствовал диагностическому алгоритму, рекомендованному Всероссийским Обществом специалистов по сердечной недостаточности (ОССН) и Европейским Обществом кардиологов с учетом выраженности эхокардиографических признаков диастолической дисфункции. Ввиду влияния тиреоидных гормонов на образование маркера сердечной недостаточности N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида(NT-proBNP) при постановке диагноза ХСН-ССФ мы не могли рассматривать уровень этого пептида в сыворотке крови у  больных с гипотиреозом в качестве показателя степени компенсации у них ХСН. Диагноз субклинического гипотиреоза выставлялся в соответствии с критериями Российской Академии Эндокринологов(РАЭ): при определении повышенного уровня ТТГ и нормального содержания свободного тироксина в сыворотке крови больных через 3-6 мес. В исследование не включались пациенты, чье  состояние и лечение влияли на уровень тиреоидных гормонов и препятствовали проведению запланированных исследований: с обострением ХСН на момент исследования; с митральной регургитацией III—IV степени, стенозом устья аорты; с констриктивным перикардитом или гемодинамически значимым перикардиальным выпотом; с непереносимостью левотироксина в анамнезе; находившиеся на терапии кордароном в течение 6 мес. до включения в исследование; нуждающиеся в постоянном приеме петлевых диуретиков; с постоянной формой МА; с имплантированным кардиостимулятором; с клинически значимым хроническим обструктивным заболеванием лёгких; с сахарным диабетом; перенесшие ОКС, инсульт менее чем за 3 месяца до включения в исследование; АКШ или ЧБКА, менее чем за 3 месяца до включения в исследование или планируемые в ближайшие 3 месяца;с креатинином сыворотки >150 мкмоль/л и/или уровнем печёночных ферментов в 2 и более раза превышающий верхнюю границу нормы.

Всем больным, вошедшим в исследование, исходно и при завершении наблюдения было проведено клиническое обследование (оценка общего состояния, определение функционального класса сердечной недостаточности, измерение частоты сердечных сокращений, АД, регистрация электрокардиограммы(ЭКГ), суточное мониторирование ЭКГ(ХМЭКГ), тест 6-минутнй ходьбы-Т6МХ), оценка качества жизни, инструментальные и лабораторные исследования. Оценка качества жизни больных ХСН проводилась с помощью Миннесотского вопросника качества жизни (МLHFQ) и визуально-аналоговой шкалы(ВАШ). При трансторокальной эхокардиографии в покое выполненной на ультразвуковом аппарате HDI-5000 SonoCT фирмы «Филипс» (Германия) рассчитывалась фракция выброса(ФВ) с использованием двумерного метода по Simpson. Состояние диастолической функции левого желудочка(ЛЖ) оценивали с помощью показателей: время изоволюмического расслабления ЛЖ(VIVR); время замедления кровотока раннего диастолического наполнения ЛЖ(DT); максимальные скорости раннего диастолического наполнения (Е) и наполнения в систолу предсердий (А) и их соотношение (E/A); максимальная скорость диастолического подъёма основания ЛЖ в раннюю диастолу (Е). Жесткость магистральных артерий измерялась с помощью объемной сфигмографии, которая выполнялась на приборе Vasera VS -1000 (Fukuda Denshi, Япония). При этом скорость распространения пульсовой волны  определялась «плече-лодыжечным» способом(СПВпл) (Милягин В.А., 2004) с соблюдением условий, рекомендованных европейскими экспертами  (Van Bortel LM, 2002). Параметры центрального АД и каротидно-феморальная СПВ(СПВкф) оценивались с помощью аппланационной тонометрии на приборе «SphygmoCor» (AtCor Medical) (Австралия) по правилам, представленным в экспертном согласительном документе 2006г. В качестве «каротидно- феморального расстояния» в данном исследовании использовалась «прямая» дистанция, подразумевающая расстояние между точками максимальной пульсации сонной и бедренной артерий. УЗИ поток-зависимой вазодилятации проводилось на плечевой артерии на фоне теста реактивной гиперемии на приборе EnVisor (Philips) (Celermajer D.S.,1992). У больных гипотиреозом на  автоматическом  анализаторе «Immulite» (США) иммунохемилюминисцентным методом наборами «Immulite (компания Diagnostic Product Corporation, США) определялись уровни тиреотроного гормона (ТТГ), свободных трийодтиронина (св.Т3) и тетрайодтиронина (св.Т4). Для коррекции дозы левотироксина больным из группы I и IIIa согласно рекомендациям РАЭ уровень ТТГ определялся каждые 2 мес до достижения ими состояния эутиреоза, подразумевавшего достижение  ТТГ в сыворотке крови, равного 2,5 мЕд/л. Референсные пределы тиреоидных гормонов  находились в следующих диапазонах: для ТТГ- 0,17-4,05 мЕд/л; для Т4-12-22pmol/l и для Т3 - 2,3-6,3 pmol/l. Уровень NT-proBNP в плазме был определен методом электрохемилюминисценции с помощью анализатора Elecsys 1010 фирмы «Roche Hitachi». 

Статистические расчеты и анализ статистических гипотез полученных результатов были выполнены медико-биологическим статистиком с помощью пакета прикладных статистических программ SAS (Statistical Analysis System, SAS Institute Inc., США) с использованием стандартных алгоритмов вариационной статистики.

Результаты и их обсуждение.

Чтобы нивелировать влияние привходящих факторов при оценке терапии левотироксином больных ХСН-ССФ в сочетании с гипотиреозом для участия в исследовании  мы отбирали максимально схожих пациентов. В результате такого подхода пациенты всех сравниваемых групп не отличались по своим исходным  клинико-демографическим характеристикам. Однако при разделении больных  по медиане содержания Nt-proBNP, появились межгрупповые отличия (табл.1).

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика больных в группах сравнения

Параметр

Манифестный гипотиреоз

n=21 Группа I

ХСН без гипотиреоза

n=20 Группа II

Субклинический гипотиреоз

n=43 Группа III

Различия между группами

достоверность

Пол, % женщин

71

70

77

н.д.

Возраст, лет

62±7,5

65±8

65±7,8

н.д.

АГ, n (%)

19(90)

19(95)

41(95)

н.д.

ИБС, n (%)

14(67)

17(65)

25(58)

н.д.

ПИКС, n (%)

3(14)

5(25)

5(12)

н.д.

Пароксизмальная  МА, n (%)

5(28)

2(10)

11(26)

н.д.

ФК ХСН -I ФК,%

  -II ФК,%

24

76

20

80

26

74

н.д.

н.д.

ФВ по Симпсону, %

62,4±4,3

  59,4±6,4

61,5±5,3

н.д.

Nt-proBNP, pg/ml

83(72;202)

206(132;370)

219(146;339)

  н.д.

Nt-proBNP >200 pg/ml , % больных

28,6±46

55±51

58,1±50

I-II: p < 0.1 I-III: p<0.05  II-III:н.д.

Примечание. Для всех показателей, кроме Nt-proBNP данные представлены как среднее значение  по группе ± стандартное ошибка среднего. Для Nt-proBNP данные представлены как медиана(25%персентиль;75%персетиль)

Низкий уровень Nt-proBNP у пациентов с гипотиреозом, в т.ч. субклиническим объясняется непосредственным влиянием гормонов щитовидной железы на образование NT-proBNP (Schultz M.,et al.,2004). Мы также наблюдали положительную корреляцию уровней св.Т4 и NT-proBNP у наших пациентов (коэф.Spearman R=0.328,р<0,01).  Поэтому у больных ХСН в сочетании с гипотиреозом, уровень NT-proBNP не отражает истинной тяжести ХСН и не может использоваться в качестве диагностического критерия ХСН. Больные обеих подгрупп с субклиническим гипотиреозом  также не отличались  по клинико-демографическим характеристикам, оценке качества жизни, принимаемым группам препаратов, по содержанию тиреоидных гормонов и Nt-pro-BNP в сыворотке крови(таб.2)

Таблица 2. Характеристика больных субклиническим гипотиреозом

Показатель

Субклинический гипотиреоз

Различия между группами,р

Стандартная терапия ХСН+ГЗТ

IIIa

Стандартная терапия ХСН без ГЗТ

IIIb

Пол, женщины %

77

76

н.д.

Возраст, лет

65±8

65±8

н.д.

АГ, % больных

96

95

н.д.

ИБС,  % больных

55

62

н.д.

ПИКС, % больных

9

14

н.д.

Пароксизмальная МА,

% больных

32

19

н.д.

ФК ХСН-  I ФК,%

-II ФК,%

27

73

24

76

н.д.

н.д.

ФВ по Симпсону,%

61,6 ±4,8

61,5 ±5,9

н.д.

САД, мм рт.ст.

132±15

138±20

н.д.

ДАД, мм рт.ст.

81±10

83±10

н.д.

Прием БАБ,% больных

100

91±5

н.д.

ИАПФ, % больных

91±3

100

н.д.

Диуретики, % больных

23 ±4

38±5

н.д.

Статины,% больных

41±5

67±4,8

н.д.

ТТГ, мМЕ/мл

6,1±1,4

5,6±2

н.д.

FТ4, pmol/l

15,1±2,5

15,1±2,1

н.д.

FТ3, pmol/l

4,2±0,9

4,3±0,9

н.д.

NT pro BNP,пг/мл

367±412

236±149

н.д.

Влияние ГЗТ на тиреоидный статус больных гипотиреозом. Средняя доза левотироксина, необходимая для нормализации тиреоидного статуса, составила  для больных субклиническим гипотиреозом 60±26 мкг и 111±39 мкг - для пациентов с манифестным гипотиреозом. При этом уровень ТТГ у больных IIIa подгруппы (ХСН-ССФ с субклиническим гипотиреозом+ГЗТ)  снизился до 2,3±1,1 мМЕ/мл(p<0,001), а у пациентов I группы (ХСН-ССФ с манифестным гипотиреозом) составил 2,0±1,2 мМЕ/мл(p<0,01). Содержание ТТГ в сыворотке крови больных из подгруппы с субклиническим гипотиреозом без терапии левотироксином (IIIb гр.) осталось неизменным, составив 5,6±2мМЕ/мл в начале и 5,5±3,1мМЕ/мл в конце исследования. Концентрация свободного Т4 высокодостоверно возросла на финальном визите больных IIIa подгруппы (ХСН-ССФ с субклиническим гипотиреозом+ГЗТ) и I группы (ХСН-ССФ с манифестным гипотиреозом) и  осталась на прежнем уровне у подгруппы больных ХСН-ССФ с субклиническим гипотиреозом, не получавших ГЗТ.  Терапия левотироксином повлияла и на содержание св.Т3 в сыворотке  больных IIIa группы (ХСН-ССФ с субклиническим гипотиреозом+ГЗТ) и I группы (ХСН-ССФ с манифестным гипотиреозом), статистически достоверно увеличив содержание этого гормона на 0,4±0,9 pmol/l и 0,7±1,5 pmol/l соответственно. 

Влияние терапии левотироксином на клинический статус больных гипотиреозом. Нормализация тиреоидного статуса в подгруппе больных ХСН-ССФ  в сочетании с субклиническим гипотиреозом, принимавших ГЗТ (IIIa) сопровождалась статистически высокодостоверным увеличилением дистанции Т6МХ в среднем на 20±23м (р<0,001). В группе больных ХСН-ССФ в сочетании с субклиническим гипотиреозом (IIIb), где проводилась лишь стандартная терапия ХСН дистанция Т6МХ не увеличилась, и достоверность различий между динамиками этого показателя оказалась статистически высокодостоверной (р<0,001). У пациентов I группы (ХСН-ССФ с манифестным гипотиреозом) при достижении эутиреоза также статистически достоверно увеличилась дистанция, проходимая за 6 мин в среднем на 11± 21м (p< 0,05). У больных II группы (ХСН-ССФ без гипотиреоза) за 6 месяцев наблюдения изменений в расстоянии теста 6-мин ходьбы не произошло. Во всех группах больных отмечалось улучшение значений ШОКС. При этом именно у получавших левотироксин пациентов группы I (ХСН-ССФ с манифестным гипотиреозом) и подгруппы IIIa (ХСН-ССФ с субклиническим гипотиреозом+ГЗТ) динамика этого показателя оказалась более выраженной и статистически достоверной и  составила -0,8±1,1 балла (p< 0,01) и -0,6±1,0 балла (p< 0,01) соответственно. У больных ХСН-ССФ без гипотиреоза и у пациентов с ХСН-ССФ в сочетании с субклиническим гипотиреозом, не получавших ГЗТ, показатели ШОКС уменьшились на  0,4±0,7 баллов (p< 0,05) и 0,4±1,1 балл (н.д.)  соответственно. В ходе исследования не произошло статистически достоверных изменений ФК больных ХСН-ССФ ни в одной из исследуемых групп и подгрупп.

На финальном визите во всех группах и подгруппах больных отмечался небольшой прирост ФВ ЛЖ, причем он оказался наибольшим у пациентов с ХСН-ССФ в сочетании с субклиническим гипотиреозом, принимавших ГЗТ (динамика составила 1,8±1,8%, р<0,001). В аналогичной подгруппе больных, не принимавших ГЗТ, прирост ФВ ЛЖ был 0,9±1,4%,р<0,05. Достоверность отличия динамик этого показателя в подгруппах IIIa и IIIb имела тенденцию к достоверности (р=0,0859). У больных ХСН-ССФ без гипотиреоза ФВ ЛЖ  на заключительном визите увеличилась на 1,2±2,0%, р<0,05, а у пациентов с ХСН-ССФ в сочетании с манифестным гипотиреозом она достоверно не изменилась. Наибольшую среди всех участников исследования  степень повышения ФВ ЛЖ у больных субклиническим гипотиреозом, достигших нормализации своего тиреоидного статуса, мы связываем с вероятным изменением гемодинамических условий функционирования ЛЖ: уменьшением посленагрузки и увеличением преднагрузки на ЛЖ.

Терапия левотироксином в IIIa подгруппе больных (ХСН-ССФ с субклиническим гипотиреозом+ГЗТ) позволила добиться достоверного улучшения показателей качества жизни, как по результатам ВАШ (динамика составила 20±13 баллов, р<0,001), так и по данным Минессотского опросника качества жизни (динамика составила -19±14баллов, р<0,001). При этом наблюдалась зависимость динамики ВАШ от динамики уровня св.Т4 (коэффициент корреляции по Pearson равен 0,52, с достоверностью р=0,02). Пациенты IIIb подгруппы (ХСН-ССФ с субклиническим гипотиреозом без ГЗТ) в финале исследования продемонстрировали прежние результаты в оценке качества жизни. Результаты ВАШ и Минессотского опросника у этих больных изменились на 4,0±13 и -0,5±9 баллов, соответственно. Различия между динамиками показателей ВАШ и Минессотского опросника  в этих подгруппах больных были высокодостоверными (р<0,001 для обоих параметров). В группе больных ХСН-ССФ в сочетании с манифестным гипотиреозом нормализация тиреоидного статуса также сопровождалась высокодостоверным улучшением обоих проводимых тестов (ВАШ и Минессотского вопросника)(рис.2,3). При этом динамика результатов ВАШ зависела от улучшения тиреоидного статуса: при снижении уровня ТТГ значения ВАШ увеличивались (коэффициент корреляции  между дельтами значений ВАШ и ТТГ по Pearson составил -0,75 с достоверностью р=0,0001). В группе больных ХСН-ССФ без гипотиреоза произошло небольшое, но статистически достоверное  увеличение показателей качества жизни, оцениваемое с помощью ВАШ. Улучшение качества жизни  пациентов, достигших эутирез, мы расцениваем, как важный успех ГЗТ у такой категории больных, поскольку в большинстве работ, в которых изучалось влияние терапии левотироксином на качество жизни, добиться его повышения не удалось(Villar H.C.,et al,2007)

Терапия левотироксином позволила дополнительно статистически достоверно снизить САД у больных из подгруппы ХСН-ССФ с субклиническим гипотиреозом в среднем на 11±14мм рт.ст.(р<0,01), составив таким образом 121±13 мм рт.ст. У пациентов из подгруппы ХСН-ССФ  с субклиническим гипотиреозом, не получавших ГЗТ, уровень САД не изменился (достоверность межгруппового отличия дельт – р=0,075). Нормализация тиреоидного статуса больных из подгруппы IIIa (ХСН-ССФ с субклиническим гипотиреозом+ГЗТ) сопровождалась также дополнительным снижением ДАД в среднем на 6±10 мм рт.ст.(р<0,01), тогда как  пациенты подгруппы IIIb (ХСН-ССФ с субклиническим гипотиреозом без ГЗТ) к концу исследования сохранили прежний уровень ДАД. Терапия левотироксином у больных ХСН-ССФ с манифестным гипотиреозом также привела к дополнительному, однако статистически недостоверныму снижению как САД (на 8±18мм рт.ст., р=0,074),так и ДАД( на 4±10 мм рт.ст., р=0,07). У пациентов группы II (ХСН-ССФ без гипотиреоза) на протяжении всего исследования уровень САД и ДАД оставался стабильным.  Дополнительное достоверное снижение САД и ДАД по сравнению с исходными данными у пациентов с субклиническим гипотиреозом, принимавших ГЗТ, позволяет сделать вывод, что субклинический гипотиреоз вносил дополнительный вклад в формирование АГ.

Влияние терапии левотироксином на артериальную жесткость. Влияние терапии левотироксином на жесткость сосудов мы исследовали с помощью двух методик, оценивающих СПВ в разных бассейнах. При аппланационной тонометрии измерялась СПВкф. При завершении исследования в подгруппе IIIa (ХСН-ССФ с субклиническим гипотиреозом+ГЗТ) произошло небольшое снижение значений СПВкф (на 0,5±1,8м/с), однако не достигающее степени статистической достоверности(р<0,1). В подгруппе больных ХСН-ССФ с субклиническим гипотиреозом, не принимавшей ГЗТ, значения СПВкф к финальному визиту не изменились.  У пациентов из группы I (ХСН-ССФ с манифестным гипотиреозом) и группы II(ХСН-ССФ без гипотиреоза) СПВкф в ходе исследования также  не поменялась.

При проведении аппланационной тонометрии оцениваются такие важные параметры, как САД и ДАД в аорте, пульсовое  артериальное давление в аорте и индекс аугментации. Эти показатели оказались нечувствительными к терапии левотироксином у принимавших ее больных из подгруппы IIIa (ХСН-ССФ с субклиническим гипотиреозом+ГЗТ). В подгруппе пациентов с ХСН-ССФ с субклиническим гипотиреозом, не получавших ГЗТ, показатели, характеризующие АД в аорте, также достоверно не изменились. У больных ХСН-ССФ с манифестным гипотиреозом терапия левотироксином привела к статистически достоверному снижению уровня САД в аорте и пульсового АД в аорте в среднем по группе на 16±21мм рт.ст.(p<0,01) и 10±15мм рт.ст.(p<0,05), соответственно. В группе больных ХСН-ССФ без гипотиреоза статистически достоверных изменений  параметров АД в аорте в ходе исследования не произошло.

С помощью объемной сфигмографии мы оценивали СПВпл. Значения СПВпл исходно между группами и подгруппами достоверно не отличались. По данным объемной сфигмографии у  пациентов в подгруппе IIIa (ХСН-ССФ с субклиническим гипотиреозом+ГЗТ) произошло статистически достоверное снижение значений СПВпл, как по сравнению с исходными данными (на 0,9±1,4м/с, р<0,01), так и по отношению к показателям подгруппы IIIb (ХСН-ССФ с субклиническим гипотиреозом без ГЗТ) (p<0,05), где СПВпл к финалу исследования осталась прежней. В группе больных ХСН-ССФ в сочетании с манифестным СПВпл (динамика составила -1,2±2,8м/с, р<0,1).У пациентов с ХСН-ССФ без гипотиреоза СПВпл в ходе исследования достоверно не изменилась (рис.2).

Рис.2. Динамика плече-лодыжечной СПВ у больных ХСН-ССФ

Проведенный статистический анализ показал, что в нашем исследовании уменьшение значений СПВпл у больных ХСН-ССФ в сочетании с субклиническим гипотиреозом, принимавших ГЗТ (подгруппа IIIa), не было связано ни с влиянием на АД (отсутствие корреляции между динамикой СПВпл и динамиками САД, ДАД), ни с влиянием на уровень холестерина сыворотки крови(остался неизменным к концу исследования). Вероятно, левотироксин оказывает непосредственное влияние на состояние артериальной стенки.

Повышение СПВ при гипотиреозе (как манифестном, так и субклиническом) можно объяснить совокупностью нескольких факторов, которые были выявлены у лиц без сердечно-сосудистой патологии и поддавались коррекции при назначении ГЗТ: повышение периферического сосудистого сопротивления (Faber J,et al.,2002), утолщение комплекса интима-медиа на фоне атерогенного действия липидов (Monzani F,et al.,2001) и повышение ДАД (Luboshitzky R, et al.,2002). В нашем исследовании исходно во всех  группах больных имелось повышение СПВ, как каротидно-феморальной, так и плече-лодыжечной. Однако добиться статистически достоверного улучшения характеристик сосудистой ригидности удалось лишь в подгруппе пациентов с субклиническим гипотиреозом, принимавших левотироксин. Тот факт, что в своей работе мы получили данные об улучшении только СПВпл по нашему мнению объясняется тем, что данный бассейн (вклад периферических сосудов) оказался более подвержен влиянию терапии левотироксином  у этой категории больных. Возможно, что для изменения СПВкф требуется более длительный период нахождения в состоянии эутиреоза, чтобы  произошли статистически значимые изменения сосудистых стенок (мы проводили все измерения в момент достижения эутиреоза).

Влияние терапии левотироксином на эндотелиальную функцию. У пациентов c ХСН-ССФ в сочетании с cубклиническим гипотиреозом, принимавших левотироксин, к финалу исследования отмечалось  достоверное улучшение эндотелиальной функции, оцениваемой показателем поток зависимой вазодилатации (ПЗВД%)(p<0,01). В подгруппе больных субклиническим гипотиреозом, не принимавших левотироксин, существенного изменения этого параметра не произошло. У группы больных ХСН-ССФ с манифестным гипотиреозом нормализация тиреоидного статуса также сопровождалась высокодостоверным улучшением эндотелиальной функции. В группе больных ХСН-ССФ без гипотиреоза изменений функции эндотелия не наблюдалось.(рис.3)

Рис.3 Динамика ПЗВД у больных ХСН-ССФ

Влияние терапии левотироксином на диастолическую функцию ЛЖ.  Поскольку  направление динамики доплеровских показателей трансмитрального потока напрямую зависит от степени выраженности исходной диастолической дисфункции для оценки влияния ГЗТ мы разделили всех больных, участвующих в исследовании, на подгруппы с учетом типа наполнения ЛЖ. Таким образом, сформировалось 4 подгруппы пациентов с нарушенным расслаблением ЛЖ(n=57) и 4 подгруппы с псевдонормальным типом расслабления ЛЖ(n=24). Исходно пациенты всех подгрупп, статистически достоверно не отличались ни по одному из изучаемых диастолических параметров. Терапия левотироксином в подгруппе больных ХСН-ССФ в сочетании с субклиническим гипотиреозом с нарушенным расслаблением ЛЖ привела к статистически достоверному сокращению DT на 9±10%( p<0,05), недостоверному укорочению IVRT на 6±6%. В этой же подгруппе пациентов улучшение диастолической функции отразилось в изменении таких важных ее показателей, как Е и Е/А. Здесь стоит отметить, что увеличение скорости раннего диастолического подъема основания ЛЖ- Е свидетельствует об улучшении диастолической функции ЛЖ вне зависимости от степени ее нарушения. В аналогичной подгруппе больных ХСН-ССФ с субклиническим гипотиреозом, не получавших ГЗТ, диастолическая функция ЛЖ не претерпела каких-либо изменений (рис.6).

Рис.4 Влияние терапии левотироксином на диастолическую функцию ЛЖ у больных ХСН-ССФ в подгруппах с нарушенным расслаблением ЛЖ

(МГ-манифестный гипотиреоз, без Г-без гипотиреоза, СГ+ГЗТ- субклинический гипотиреоз с терапией левотироксином, СГ без ГЗТ-субклинический гипотиреоз без терапии левотироксином;***- p< 0,01 ,**- p< 0,05, *- p< 0,1 по сравнению с исходными данными)

У больных ХСН-ССФ с манифестным гипотиреозом и нарушенным расслаблением ЛЖ состояние эутиреоза сопровождалось статистически достоверным улучшением изучаемых параметров диастолической функции (Е/А, Е и DT).  У этих же больных имелась также тенденция к укорочению IVRT. В подгруппе пациентов с ХСН-ССФ без гипотиреоза с нарушенной релаксацией ЛЖ существенных изменений диастолической функции ЛЖ не произошло. Во всех подгруппах больных с псевдонормальным типом диастолической дисфункции  к концу исследования статистически достоверных изменений получено не было.

Ухудшение диастолической функции при гипотиреозе обусловлено, прежде всего,  нарушением процесса расслабления ЛЖ. Дефицит тиреоидных гормонов приводит к снижению экспрессии Са2+-АТФ-азы и увеличению экспрессии белка, ингибирующего ее активность, фосфоламбана (Virtanen V., et al., 2001, Klein I., et al.,  1986).  Это приводит к замедлению  процессов активного расслабления в миокарде и отражается в уменьшении таких показателей, как IVRT и DT. Как показано в ряде исследований, нарушение диастолической функции при субклиничском гипотиреозе носит обратимый характер, что подтверждается данными как доплер-ЭХОКГ, так и радионуклидной вентрикулографии  (Arinc H,et al., 2006, Oner FA, et al.,  2011, Brenta G, et al., 2003). В большинстве вышеуказанных работ IVRT, как показатель, довольно точно отражающий  скорость расслабления, оказывался весьма чувствительным к терапии левотироксином. По результатам нашего исследования статистически достоверного укорочения IVRT при достижении больными эутиреоза не произошло, хотя все остальные изучаемые диастолические параметры свидетельствовали о достоверном улучшении диастолической функции ЛЖ. Мы предполагаем, что в случае большего количества участников исследования улучшение значений IVRT на фоне ГЗТ гипотиреоза могло оказаться более выраженным.  Вероятно, по той же причине, в виду малочисленности подгрупп с псевдонормальным типом наполнения ЛЖ, достоверного улучшения изучаемых параметров диастолический функции у этих пациентов не наблюдалось. В связи с активным поиском эффективных средств лечения больных ХСН-ССФ полученные результаты  улучшения диастолической функции на наш взгляд заслуживают внимания.

Безопасность терапии левотироксином. Влияние терапии левотироксином на ЧСС. У большинства участников исследования, принимавших левотироксин, по мере увеличения его дозы происходило нарастание ЧСС, что требовало у этих пациентов коррекции дозы бисопролола. В итоге на заключительном визите средняя ЧСС таких больных не увеличилась по сравнению с исходно средней ЧСС и находилась в пределах нормальных значений. Так, у пациентов, принимавших левотироксин (группа I-ХСН-ССФ с манифестным гипотиреозом и подгруппа IIIa – ХСН-ССФ с субклиническим гипотиреозом), динамика ЧСС составила 0,4 ±8,1 уд/мин (р=0,82) и -1,6±8,0 уд/мин (р=0,09)  для группы I  и подгруппы IIIa соответственно. У пациентов из подгруппы IIIb ( ХСН-ССФ в сочетании с субклиническим гипотиреозом без ГЗТ) и больных из группы II( ХСН-ССФ без гипотиреоза) динамика ЧСС оказалась равной 3,9±11,0уд/мин (н.д.) и  -2,6±7,1 уд/мин (н.д.) соответственно.  Доза бисопролола у пациентов, принимавших левотироксин, к концу исследования достоверно возросла в подгруппе IIIa (субклиничесикй гипотиреозо+ГЗТ) в среднем на 1,2±3,2 мг (р<0,01) и в группе I (манифестный гипотиреоз) – на  1,1±1,3мг (р<0,01)  и осталась неизменной у больных, не получавших ГЗТ. При проведении корреляционного анализа была выявлена обратная отрицательная связь между финальной дозой бисопролола и уровнем ТТГ в конце исследования (коэффициент Spearman (r) -0,32, р<0,01). В связи со статистически высокодостоверным увеличением дозы бисопролола на заключительном визите больных из подгруппы с субклиническим гипотиреозом, принимавших левотироксин (подгруппа IIIа), возникло предположение, что улучшение таких важных клинико-функциональных показателей, как Т6-МХ, ШОКС, MLHFQ и ВАШ могло быть обусловлено не столько фактом назначения левотироксина, сколько увеличением дозы бисопролола. Однако при проведении корреляционного анализа в подгруппе больных ХСН-ССФ с субклиническим гипотиреозом, получавших левотироксин, не было обнаружено связи между динамиками этих показателей. Мы также провели корреляционный анализ динамик  Т6-МХ, ШОКС, MLHFQ, ВАШ с фактом назначения ГЗТ левотироксином. При этом  для всех этих показателей, кроме ШОКС выявлена связь с фактом назначения левотироксина больным субклиническим гипотиреозом.

Влияние терапии левотироксином на нарушения ритма сердца. По данным ХМЭКГ у пациентов, принимавших левотироксин, не отмечалось нарастания неустойчивых пароксизмов желудочковой и наджелудочковой тахикардии. Средний уровень ТТГ в проведенном нами исследовании не был высоким и соответствовал той самой «серой зоне»(4-10 мМЕ/мл), когда необходимость назначения ГЗТ считается эндокринологами спорной, в том числе из-за опасения возникновения побочных эффектов лечения левотироксином: увеличения ЧСС, ухудшения течения стенокардии, развития или усугубления нарушений ритма сердца. Результаты нашей работы продемонстрировали достаточную безопасность применения левотироксина у этой категории пациентов при условии своевременной и адекватной коррекции дозы -адреноблокаторов. В настоящее время эндокринологами обсуждается вопрос о безопасности назначения полной стартовой дозы левотироксина  пациентам с сердечно-сосудистой патологией. В данной работе доза левотироксина повышалась постепенно с шагом 12,5-25 мкг под контролем уровня ТТГ каждые 2 месяца, что по нашему мнению было оправдано и способствовало более медленному нарастанию ЧСС с возможностью своевременного увеличения дозы бисопролола.

Влияние терапии левотироксином на содержание Nt-proBNP в сыворотке крови больных ХСН-ССФ. Особого внимания клиницистов заслуживает тот факт, что для гипотиреоза характерно снижение уровня Nt-proBNP(Christ-Crain M, at al.,2005,Ozmen B, at al.,2007, Schultz M., at al.,2004) а по мере нормализации тиреоидного статуса содержание этого пептида в сыворотке крови возрастает(Schultz M., at al., 2004, Manuchehri AM, at al.,2006). При достижении эутиреоза у пациентов подгруппы IIIa (ХСН-ССФ в сочетании с субклиническим гипотиреозом +ГЗТ) и группы I (ХСН-ССФ  в сочетании с манифестным гипотиреозом) произошло увеличение уровня Nt-proBNP (на 39±12 %,р<0,01 и  50±27 %,н.д. для IIIa подгруппы и Iгр. соответственно). Тогда как у пациентов с ХСН-ССФ в сочетании с субклиническим гипотиреозом, находящихся без ГЗТ и у больных ХСН-ССФ без гипотиреоза значения Nt-proBNP остались прежними. Разница между дельтами концентраций Nt-proBNP в сыворотке крови больных из подгрупп с ХСН-ССФ  в сочетании с субклиническим гипотиреозом принимавших и не принимавших ГЗТ была статистически достоверной(р<0,05)(рис.5).

Рис.5 Влияние терапии левотироксином на содержание NT-proBNP сыворотки крови больных ХСН-ССФ.

В случае с пациентами, страдающими сердечной недостаточностью, возникает вопрос: как относиться к повышению уровня этого важного маркера  развития ХСН? Мы можем предположить, что только коррекция гипотиреоза путем назначения левотироксина и достижение эутиреоза в ходе исследования показали содержание этого пептида, реально соответствующее тяжести сердечной недостаточности больных (на момент завершения исследования). Стоит отметить, что повышение содержания NT-proBNP у данной категории больных не сопровождалось ухудшением клинического состояния и качества жизни и не свидетельствовало о декомпенсации ХСН.

Выводы:

1. Больные ХСН-ССФ в сочетании с субклиническим гипотиреозом не отличаются от больных ХСН-ССФ без сопутствующего гипотиреоза ни по своему клиническому и функциональному статусу, ни по состоянию систолической и диастолической функции левого желудочка.

2. У больных с ХСН-ССФ и манифестным гипотиреозом частота встречаемости повышенного уровня NT-proBNP (>200 pg/ml) достоверно ниже, чем у таких же больных с субклиническим гипотиреозом (28,6% против 50,0%, соответственно, p<0,05).

3. Гормон-заместительная терапия левотироксином  больных  ХСН-ССФ с сопутствующим  как манифестным, так и субклиническим гипотиреозом  приводит к достоверному улучшению их клинического и функционального состояния (уменьшеню ШОКС на 30% и 36%, увеличению Т-6МХ на 5% и на 15%, соответственно), а также росту качества жизни (снижению баллов по MLHFQ на 36 % и на 42%, увеличению баллов по ВАШ на 49% и 55%, соответственно).

4. Терапия левотироксином больных ХСН-ССФ и сопутствующим гипотиреозом (манифестным и субклиническим), протекающей с нарушенной релаксацией ЛЖ, приводит  к  достоверному улучшению  диастолической функции ЛЖ, что проявляется  ростом индекса Е/А на 59 % и 50%, увеличением пика Е на 20% и 14% и уменьшением интервала DT на 15% и 9% соответственно.

5. Терапия левотироксином больных ХСН-ССФ и сопутствующим субклиническим и манифестным гипотиреозом приводит к улучшению эндотелиальной функции, что проявляется увеличением ПЗВД на 3,7% и на 5,5%, соответственно (р<0,001)  и снижением жесткости сосудистой стенки (уменьшением СПВпл на 1,2 м/с (р<0,1) и на 0,9 м/с (р<0,01), соответственно).

6. Терапия левотироксином больных ХСН-ССФ и сопутствующим гипотиреозом сопровождается не снижением, а ростом уровня NТ-рroBNP, что не свидетельствует об ухудшении течения ХСН, а связано с непосредственным повышающим влиянием левотироксина на уровень  NТ-рroBNP.

Практические рекомендации.

1. Всем больным ХСН-ССФ следует  проводить исследование уровня тиреоидных гормонов с целью исключения у них субклинического гипотиреоза.

2. Больным ХСН-ССФ в сочетании с субклиническим гипотиреозом требуется проведение заместительной терапии левотироксином, что позволяет улучшить их клинический статус, качество жизни, состояние сосудистой стенки и диастолическую  функцию левого желудочка.

3. У больных ХСН и гипотиреозом определение уровня NT-proBNP с целью оценки тяжести ХСН и эффективности терапии целесообразно проводить лишь при достижении ими состояния эутиреоза.

Список публикаций.

  1. Бланкова З. Н., Середенина Е. М., Житняя Ю. С., Рябцева О. Ю., Агеев Ф. Т. Сравнительная характеристика клинического и гемодинамического статуса пациентов с ХСН без нарушений функции щитовидной железы и сопутствующим гипотиреозом. Сборник тезисов IV Конгресса (Х Конференции) Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2009» 2009;53
  2. Бланкова З.Н., Середенина Е.М., Агеев Ф.Т Субклинический гипотиреоз как фактор риска сердечно-сосудистых  заболеваний и сердечной недостаточности. Сердце, 2009.Т.8, № 2 (46):68-72
  3. Агеев Ф.Т., Бланкова З.Н., Середенина Е.М., Рябцева О.Ю., Овчинников А.Г., Свирида О.Н. Эффективность и безопасность заместительной гормоно­терапии левотироксином у больных с субклиническим гипотиреозом и сердечной недостаточностью. Кардиология,2011;51(5):70-74.
  4. Бланкова З.Н., Середенина Е.М., Агеев.Ф.Т. Влияние терапии левотироксином на клинический, гемодинамический и нейрогуморальный статус больных сердечной недостаточностью в сочетании с субклиническим гипотиреозом. Сердечная недостаточность, 2011г.Т.12,№1(63):18-23
  5. Бланкова З.Н., Середенина Е.М., , Кулев Б.Д., Рябцева О.Ю., Свирида О.Н., Жубрина Е.С., Баринова И.В., Агеев Ф.Т. Влияние гормон-заместительной терапии на состояние сосудистой стенки у больных хронической сердечной недостаточностью в сочетании с субклиническим гипотиреозом. Сердечная недостаточность,2012 ,Т.13,№3(71):167-171
  6. Blankova Z. N., Seredenina E. M., Zhitnyaya U. S., Svirida O. N.,Goubrina E. S., Ageev F. T.Changes in clinical, haemodinamic and neurohormonal statement in patients with congestive heart failure and subclinical hypothyroidism. Eur J Heart Fail Suppl (2011) 10(suppl 1): S60-S104 (Eвропейский Конгресс по Сердечной недостаточности 2011, Готебург)
  7. Seredenina E. M., Blankova Z. N., Kulev B. D., Ryabceva O. U., Svirida O. N.,Goubrina E. S., Ageev F. T. Changes in brachial-ankle pulse wave velocity and flow-mediated dilatation in congestive heart failure with subclinical hypothyroidism :beneficial effect of levothyroxine therapy. Eur J Heart Fail Suppl (2011) 10(suppl 1): S116-S161 (Eвропейский Конгресс по Сердечной недостаточности 2011, Готебург)
  8. Fail T. Ageev, Zoya N. Blankova, Elena M. Seredenina Effects of thyroid function normalization on clinical, haemodinamic and neurohormonal statement in patients with congestive heart failure and subclinical hypothyroidism ,Сirculation Vol.125, №19, May 15,2012. (Всемирный Кардиологический Конгресс 2012, Дубай)






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.