WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

БЕЛОУСОВА

НАТАЛЬЯ СЕРГЕЕВНА

ВЛИЯНИЕ КОРРЕКЦИИ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫХ СОСТОЯНИЙ ЛЕГКОЙ СТЕПЕНИ НА КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

14.01.04 – внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Томск 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский  университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор         Тюкалова Людмила Ивановна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный деятель науки РФ

профессор кафедры терапии ФПК и ППС

ГБОУ ВПО СибГМУ

Минздравсоцразвития России       Белобородова Эльвира Ивановна

доктор  медицинских  наук,  профессор

профессор кафедры поликлинической терапии и

сестринского дела ГБОУ ВПО КемГМА

Минздравсоцразвития России         Нестеров Юрий Иванович

Ведущая организация: ГБОУ  ВПО Красноярский государственный медицинский институт имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится «____» марта 2012 г. в ___.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.096.02 при ГБОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России по адресу: 634050, г. Томск,  Московский тракт, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской  библиотеке ГБОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан «_____»  февраля 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Нагаева Т.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается ведущей причиной смертности во всех странах мира и инвалидизации наиболее трудоспособной части населения, несмотря на значительные успехи и достижения современной кардиологии (Оганов Р.Г., 2007; KleinW., 2001; Barbel-Maria Kurth., 2007; Mathers C.D., Thom T., 2006; Аронов Д.М., 2005; Cooper J.A., 2005; http:www.geotar.ru). Научные исследования последних двух десятилетий вносят новое в понимание патогенеза ИБС и обращают внимание на участие гемоглобина, железа крови и ферритина в регуляции коронарного кровотока и прогрессировании атеросклероза (Зинчук В.В., 2003; Гаура С.В., 2005; Zeidman A., 2004). Исследования, проведенные на популяционном уровне у больных ИБС, подтверждают наличие U-образной зависимости между уровнем гемоглобина и сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью. Вероятно, анемический синдром не только усугубляет течение ИБС, но и может способствовать развитию атеросклероза сосудов сердца (Bindra K., 2006; Naghii M.R., 2006; Mahmoodi MR., 2007; Muzzarelli , 2007; Sharma R., 2004). Анемия легкой степени нередко встречается у больных с ИБС, однако не часто констатируется и выносится в окончательный диагноз, если концентрация гемоглобина не снижается до уровня 100-110г/л (Anand I. , 2002; Anker S.D., 2003; Sharma, R., 2004). В настоящее время большое внимание уделяют сочетанию ИБС (ХСН) с анемией, распространенность которой, по данным различным исследований, варьирует от 4 до 61% в зависимости от критериев диагностики анемии (McKechni R. S., 2004; Калюта Т. Ю., Lipgic E., О'Соnnor C., 2005; Tang Y.D., 2006; Groenveld H.F., 2008).Так, в исследованиях SOLVD, TRACE, ELITE-2 показано, что снижение гематокрита увеличивает общую смертность больных ХСН (Knight E.L., 1999; Al-Ahmad A., 2001; Silverberg D.S. , 2004, 2005; Anand I.S., 2002; Арутюнов Г.П., 2005; Valeur N., Felker G.M., 2006). При этом более тяжелый функциональный класс ХСН по NYHA ассоциировался с более низким уровнем гемоглобина.

Научных работ, посвященных формам ИБС и ЖДА в их сочетании крайне мало, в основном они содержат эпидемиологические данные, имеют разные критерии и смешанные группы пациентов. Основное внимание при изучении анемии уделяется детям, подросткам, беременным. Специального изучения железодефицитных состояний у мужчин практически не проводится. В Российской Федерации анемией страдает 1 млн. 360 тыс. человек, в Сибирском федеральном округе  более 60% населения. Исходя из статистических данных о высокой распространенности сердечно-сосудистых заболеваний и анемии, увеличивается вероятность их сочетания.

Вопрос о связи изменений в сердце и коронарных артериях при уровне гемоглобина от 110г/л до 130г/л у мужчин ИБС недостаточно изучен, что определяет актуальность настоящей работы. В настоящее время не существуют достоверных данных о необходимости активного выявления и коррекции анемии легкой степени и латентного железодефицита у пациентов кардиологического профиля. Требуют разработки и уточнения методы диагностики. Особый интерес вызывает вопрос терапии анемии легкой степени при длительно протекающей сердечно-сосудистой патологии и ДЖ. Совокупность этих обстоятельств и теоретических предпосылок, выявленных при анализе многочисленных литературных данных, и послужила основанием для проведения данного исследования.

Цель исследования: установить влияние коррекции железодефицитных состояний легкой степени на клинические проявления ишемической болезни сердца у мужчин после трехнедельного курса лечения железосодержащим препаратом на основе комплексного анализа клинических показателей, лабораторных и инструментальных методов исследования.

Задачи исследования

  1. Проанализировать клиническую характеристику анемического синдрома легкой степени и латентного дефицита железа у пациентов ИБС.
  2. Оценить динамику показателей эритрона и обмена железа при ЖДА легкой степени и латентном ДЖ у пациентов ИБС после трехнедельного курса лечения железосодержащим препаратом.
  3. Оценить клинические проявления ИБС до и после нормализации показателей эритрона и обмена железа.
  4. Установить влияние нормализации показателей эритрона и обмена железа при железодефицитных состояниях легкой степени у больных ИБС на морфофункциональное состояние миокарда.

  Научная новизна исследования. Впервые установлено, что при латентном железодефиците и железодефицитной анемии легкой степени у больных ИБС коррекция показателей эритрона и обмена железа после лечения железосодержащими пероральными препаратами приводит к уменьшению частоты, длительности и интенсивности приступов стенокардии, снижает потребность пациентов в приеме нитроглицерина, увеличивает толерантность к физическим нагрузкам. Кроме того статистически значимо снижаются коморбидные симптомы: одышка, утомляемость, сердцебиение. Четко установлено, что коррекция показателей эритрона и обмена железа у пациентов с ИБС в сочетании с железодефицитными состояниями легкой степени по данным суточного мониторирования ЭКГ приводит к уменьшению количества эпизодов и интенсивности проявлений ишемии миокарда, в 3-5 раз уменьшает количество предсердных и желудочковых экстрасистол за сутки, снижается частота сердечных сокращений. Впервые доказано, что эффективная пероральная ферротерапия на фоне стандартной терапии ИБС при железодефицитных состояниях влияет на процессы ремоделирования миокарда, что проявляется в уменьшении ИММЛЖ в среднем на 9,4%, возрастании фракция выброса левого желудочка на 10%, повышении отношения пиковых скоростей трансмитрального кровотока в фазу раннего и позднего наполнения. Рассчитанные по оригинальной методике индивидуальные курсовые дозы железа при пероральном приеме железосодержащего препарата у пациентов с ИБС в сочетании с железодефицитными состояниями легкой степени клинически эффективны: позволяют нормализовать показатели эритрона и обмена железа.

Практическая значимость. Четко доказана связь выраженности клинических проявлений ИБС с железодефицитными состояниями легкой степени, что правильно ориентирует практических врачей в отношении диагностической и лечебной тактики при работе с этой категорией пациентов.

Установлена необходимость пероральной ферротерапии пациентам, у которых ИБС сочетается с железодефицитом легкой степени в качестве средства, обеспечивающего нормализацию показателей эритрона и обмена железа, что, в свою очередь, оказывает позитивное влияние на клинику ИБС.

По оригинальной методике разработан способ расчета индивидуальных курсовых доз пероральных железосодержащих лекарственных средств.

Основные положения, выносимые на защиту

  1. Рассчитанные по оригинальной методике индивидуальные курсовые дозы железа при оральном приеме железосодержащего препарата у пациентов с ИБС, сочетающейся с железодефицитными состояниями легкой степени, клинически эффективны: позволяют нормализовать показатели эритрона и обмена железа.
  2. Коррекция показателей эритрона и обмена железа при приеме препаратов железа и соблюдение регламента питания при железодефицитной анемии легкой степени и латентном железодефиците до нормального уровня у больных ИБС уменьшает частоту, длительность, интенсивность стенокардии, снижает потребность пациентов в приеме нитроглицерина. При этом увеличивается толерантность к физическим нагрузкам, снижается функциональный класс ХСН, также происходит уменьшение коморбидных клинических проявлений: одышки, утомляемости, сердцебиений.
  3. Коррекция показателей эритрона и обмена железа у пациентов ИБС, сочетающиеся с железодефицитными состояниями легкой степени по данным суточного мониторирования ЭКГ приводит к уменьшению в 3-5 раз количества предсердных и желудочковых экстрасистол, снижает частоту сердечных сокращений. Эффективная ферротерапия на фоне стандартной терапии ИБС при железодефицитных состояниях влияет на процессы ремоделирования миокарда.

  Внедрение результатов исследования в практику. Результаты работы используются в кардиологическом отделении ОГБУЗ Томская областная клиническая больница, в терапевтическом и кардиологическом отделениях ГУЗ «Областной клинический госпиталь ветеранов войн» г. Кемерово, в торакальном хирургическом отделении ГУЗ «Кемеровский областной клинический противотуберкулезный диспансер», в терапевтическом отделении МУЗ «Центральная городская больница» г. Анжеро-Судженска, в учебном процессе кафедры госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины, кафедры поликлинической терапии ФВ ГБОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России.

Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Российском национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2007; 2009; 2010), IX Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии (Москва, 2011), II Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VI Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку (Тюмень, 2011), IV Съезде кардиологов Сибирского федерального округа «Сердечно-сосудистые заболевания: от первичной профилактики до высоких технологий в повседневной практике» (Кемерово, 2011), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии» (Кемерово, 2010), Всероссийском конгрессе с международным участием «Психосоциальные факторы и внутренние болезни: состояние и перспективы» (Новосибирск, 2011), Межрегиональной научно-практической конференции «Проблемы медицины и биологии» (Кемерово, 2008), Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины, медицинской науки и образования» (Кемерово, 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 19 научных статьи, среди них - 4 полнотекстовых статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикаций материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Личный вклад автора. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан, проанализирован и описан лично автором.

  Объем и структура диссертации. Работа изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (первая глава), материалов и методов исследования (вторая глава), результатов исследования (третья глава), обсуждения результатов (четвертая глава), выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 275 источников, из них 138 отечественных и 137 иностранных. Диссертация содержит 39 таблиц и 6 рисунков.

Материалы и методы исследования

Исследование проводили на базе терапевтического отделения МУЗ «Центральная городская больница» г. Анжеро-Судженска. Обследование пациентов проводилось в соответствии с Хельсинской декларацией научных медицинских исследований (1964 г.) и приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 г. №266, одобрено локальным этическим комитетом №2854/1. В скрининге участвовали более 700 мужчин. На первом этапе были обследованы 128 больных ИБС, из них у 110  был выявлен анемический синдром. У больных был изучен обмен железа, уровни В12 и фолата сыворотки крови. Среди 110 пациентов распространенность общего железодефицита составила 80 больных (73%), из них у 29 был выявлен ЛЖД. Смешанный ДЖ и витамина В12 имели 8 (7%) больных, изолированная фолиеводефицитная анемия диагностирована у 4 (4%) пациентов, а В12 дефицитная анемия у 2 (2%) больных ИБС. У 16 (14%) больных диагностирована анемия хронического заболевания. В соответствии с целью и задачами, поставленными в работе, было спланировано и проведено открытое проспективное сравнительное исследование до и после курса ферротерапии длительностью три недели пациентам ИБС, сочетающейся с железодефицитными состояниями легкой степени и латентным дефицитом железа. В рамках госпитального этапа настоящего исследования проведено обследование 98 мужчин со стенокардией напряжения I-III ФК. Возраст исследуемых: от 29 до 68 лет. Сформировано 3 группы. Первая группа (контрольная) состояла из 18 больных со стенокардией без ЖДА, средний возраст обследованных - 46,1 ±7,1 лет. Вторая (А) группа - 28 больных стенокардией в сочетании с ЖДА – средний возраст - 51,0 ±6,1 лет. Вторая (Б) группа - больные с перенесенным инфарктом миокарда в сочетании с ЖДА - 23 обследованных, средний возраст 50,0 ±6,4 лет. Третья группа - 29 больных со стенокардией и ДЖ (латентной формой ЖДА) средний возраст 52,0 ±4,6 лет. Из сопутствующих заболеваний у пациентов наблюдались хроническая обструктивная болезнь легких у 19 (19,3%), вибрационная болезнь у 36(36,7%), гипертоническая болезнь у 78 (79%). До момента и вовремя исследования и все больные получали стандартную схему лечения ИБС. Проводилась терапия стабильной стенокардии и ХСН в соответствии с рекомендациями ВНОК (2005,2009) и включала назначение аспирина 75-150 мг/сут, симвастатина (Вазилип, KRKA,Словения) в дозе 10-20 мг/сут, метопролола (Эгилок, Egis, Венгрия) в дозе 25-100мг/сут, эналаприла (Эднит, Gedeon Richter, Венгрия) в дозе 10-20 мг/сут и других средств по показаниям.  Все пациенты проживали на территории Кемеровской области. В исследовании наблюдались бывшие рабочие следующих профессий: проходчики, горнорабочие очистного забоя, подземные горнорабочие, электрослесари, горные мастера, из них пенсионерами были 58 (59%) мужчин.

Критериями включения в исследование были: мужской пол, возраст от 29 до 68 лет, согласие пациента на включение в исследование, наличие одной из форм ИБС: безболевой ишемии, стенокардии напряжения I–III ФК, постинфарктного кардиосклероза (ПИКС), типичного ангинозного приступа и депрессии сегмента ST горизонтально или косонисходящего типа на 2мм и более, на расстоянии 0,08с от точки j в стандартных отведениях более 2 минут; I–III функциональный класс ХСН по классификации NYHA.

Критерии исключения из исследования были: отказ больного от участия в исследовании, больные с пороками сердца, заболеваниями миокарда, острыми или обострением хронических заболеваний, перенесшие острое кровотечение, серьезную операцию или травму крупных костей или внутренних органов, онкологические больные, с тяжелой почечной и сердечной, печеночной недостаточностью, с обострением язвенного колита и язвенной болезнью желудка и 12-ти перстной кишки, с активными гастритами, гемофилией, туберкулезом, алкоголизмом, стенокардией IV ФК.

Таблица 1

Клиническая и функциональная характеристика больных(M±SD)

Показатель

Группа больных

1группа
(n= 18)

2А группа (n= 28)

2Бгруппа (n=23)

3группа(n=29)

Индекс массы тела, кг/м

28,1± 2,05

29,9±2,9

27,8±2,9

26,9±1,03

САД, мм рт. ст

133,3±16

167±16

164,9±15,8

146,6±19,9

ДАД, мм рт. ст

83,6±9,9

100,8±9,9

92,6±8,2

86,4±9,4

ЧСС, уд /мин.

72,5±8,7

88,3±2,4

103±2

92±1,7

Холестерин, ммоль/л

5,3±0,49

5,9±1,17

5,87±1,08

5,7±0,83

Триглицериды, ммоль/л

1,93±0,62

2,57±0,64

3,0±0,4

2,5±0,51

Глюкоза, ммоль/л

4,9±0,51

4,7±0,89

4,7±0,4

5,1±0,42

Длительность ИБС, годы

4,1±1,1

3,5±1,4

6,2±2,4

6,06±2,8

Стенокардия напряжения, ФК I-III, абс.(%)

I 2 (11%)
II  16 (89%)
III -0

I  1 (3%)
II 18 (64%)
III  9 (33%)

I  2(10%)
II 14(60%)
III  7 (30%)

I 1 (3,4%)
II 21(72%)
III 7 (24,6%)

ФК I-III ХСН по NYHA,абс. ( %)

I 8 (44%)
II  10 (56%)
III -0

I  15 (50%)
II 12 (48%)
III  1 (2%)

I  2 (8%)
II 12(53%)
III  9 (39%)

I 5 (17%)
II 20(69%)
III 4 (14%)

Длительность ХСН, годы

3,1±0,085

2,3±0,74

4,6±0,15

4,2±1,36

Анемия диагностировалась согласно классификации ВОЗ(2007) при уровне гемоглобина у мужчин ниже 130 г/л и эритроцитов менее 4,51012/л.  Латентный железодефицит диагностировался при уровне концентрации железа в  плазме крови 12 мкг/л и менее без изменения эритрона. Основные группы и подгруппы сравнения были сопоставимы по полу,  возрасту, давности ИБС (см. таб.1). Сравнение проводилось по клиническим данным: наличию сидеропенического синдрома, стенокардитического синдрома, по показателям гемограммы, биохимическим показателям крови и функциональным методам исследования. Все пациенты обследованы по единому алгоритму, включающего сбор анамнеза, физикальный осмотр, инструментальные методы исследования, консультации специалистов.

Оценка клинических симптомов и синдромов. С целью проведения статистического анализа выраженности симптомов нами использовались субъективные бальные рейтинговые шкалы со стандартизированными критериями оценки, выраженности каждого синдрома. Тяжесть ФК ХСН определялась с помощью «Шкалы оценки клинического состояния» (ШОКС) (Мареев В.Ю., 2000). В качестве нагрузочного теста для оценки ФК ХСН и эффективности лечения был проведён тест с шестиминутной ходьбой (6МТХ).

Общеклинические методы исследования. Анализ капиллярной крови с определением  количества эритроцитов, концентрации гемоглобина (Hb), уровня гематокрита, подсчет эритроцитарных индексов: показатель среднего объема эритроцита (MCV), среднее содержание гемоглобина (MCH), средняя концентрация гемоглобина в эритроците (MCHC) на гематологическом анализаторе «HEMOLUX 19» фирмы «Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics CO., Ltd» (Китай) с использованием оригинальных расходных материалов. Количественное определение сывороточного железа (СЖ), ОЖСС, КНТ в сыворотке крови проводилось на биохимическом анализаторе «Stаt Fax 3300»(США) при использовании наборов реагентов «Vital Diagnostics». Определение ферритина проводилось на иммуноферментном анализаторе «Stat Fax 2100»(США) используя диагностическую тест-систему «Ферритин-ИФА-Бест» (Россия, Новосибирск, ЗАО «Вектор-Бест»).

Инструментальные методы исследования. Электрокардиографию (ЭКГ) проводили на цифровом 3х-канальный аппарате «Fukuda»(Япония) в 12 отведениях. Анализ ЭКГ осуществляли по общепринятой методике с целью выявления ишемии миокарда, его гипертрофии, нарушений ритма и проводимости. Суточное мониторирование ЭКГ по Holter (СМ ЭКГ) в госпитальных условиях выполняли с применением системы «ArMaSoft Н. Новгород 2000-2004 Safe Haert System 24h версия 2.02». Эхокардиографию проводили на аппарате «Алока-2000» (Япония) в одномерном и двухмерном режиме при частоте ультразвука 3,5 МГц по общепринятой методике. Количество препарата железа, необходимое на курс лечения для каждого пациента, рассчитывали по оригинальной методике. Принцип расчета базировался на сопоставлении имеющегося у пациента дефицита железа с должными показателями. Курсовую дозу (А) элементарного  железа (Fe мг) для каждого больного рассчитывали по формуле: А = 0,34М (HbN - HbB)+ ДFe, где А – курсовая доза, мг; коэффициент 0,34 = 0,0034 * 0,1 * 1000 (где 0,0034 – содержание железа в гемоглобине; 0,1 – общий объем крови в процентах от массы тела у мужчин; 1000 = коэффициент пересчета грамм в миллиграммы) М–масса тела больного, кг; HbN– целевое значение гемоглобина в г/л для мужчин, принималось за 160г/л , HbB- содержание гемоглобина в крови у больного, действительный уровень гемоглобина в г/л; ДFe - содержание депонированного железа в мг (количество запасов железо у мужчин должно составлять 500 мг/кг при массе тела более 35 кг). Длительность приема рассчитывалась по формуле: А (мг)/100мг=N (дней). Лечение анемии проводилось приемом внутрь сульфата железа (Сорбифер Дурулес, фирмы «Egis», Венгрия), с содержанием 100мг элементарного железа и 60 мг аскорбиновой кислоты, по 1 таблетке 1 раз в день за 30 минут до еды с соблюдением рекомендаций по питанию.

Статистическая обработка полученных результатов. Статистическую обработку проводили с использованием пакета программ Statistiсa 6.1 (StatSoft Inc., США). Данные представлены средним значением (М) и стандартным отклонением (SD). Статистические различия в связанных группах оценивали непараметрическим критерием Вилкоксона и Манна-Уитни. Для выявления связи признаков применялся корреляционный анализ по Спирмену, хи-квадрат Пирсона с поправкой Йетса, при малом  числе наблюдений- точный критерий Фишера. Пороговый уровень статистической значимости: р< 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате представленного исследования показано, что клиническая картина ИБС у больных мужского пола с анемическим синдромом в условиях Кемеровской области имеет определенные особенности. В настоящем исследовании 94,9% пациентов  были трудоспособного возраста: Me – 51,0 лет; перцентили – 25% - 48,0 лет; 75% - 53,5 лет. Распределение основных факторов риска ИБС у участников исследования представлено следующим образом. 1/3 мужчин имели избыточную массу тела, 69(86%) – нарушение липидного обмена. Гипертоническая болезнь диагностирована  у 78(79 %) больных; чаще регистрировалась ГБ 2-й  степени – 41(56%) пациентов. Пациенты, включенные в исследование, имели чаще стенокардию второй градации ФК, что составило 69(70%) больных. У 23(23,5%) пациентов отмечалась стабильная стенокардия III ФК, а у 6 (6,1%) I ФК. При оценке степени тяжести ФК стабильной стенокардии оказалось, что в группе пациентов с ЖДА имеют более тяжелое течение заболевания, и у них в 2 раза чаще регистрировалась стенокардия ФК III ( р = 0,00001). У больных с анемией отмечалось более тяжелое течение сердечной недостаточности, оцененное по ШОКС в баллах 5 (5-11), чем у больных без анемии- 4(4-7) баллов (р=0,002). Выявление причин дефицита железа представляет трудности, часто этиология железодефицитной анемии легкой степени оставалась неизвестной. Источника кровопотери или иных определенных причин анемии выявлено не было. У мужчин больных ИБС было сочетание нескольких вероятных причин ДЖ. Так, трофологическая недостаточность наблюдалась у 6 (9%) больных, нерациональное питание в виде нарушения режима приема пищи и распорядка дня выявлено у 32 (45%) больных. 41 пациент (57%) не регулярно употребляли мясные продукты, овощи и фрукты. Дефицит железа возникает при любом условии, когда абсорбция железа из пищи не удовлетворяет потребностям организма. Большая частота возникновения анемии у жителей Сибири детерминирована повышенной потребностью организма в железе вследствие усиления метаболических процессов под воздействием экстремальных факторов внешней среды. В нашем исследовании обращает на себя внимание тот факт, что сидеропенический синдром проявлялся у пациентов 3 группы без гематологических  признаков ЖДА. При изучении показателей крови у больных, с разными клиническими формами ИБС, самые низкие показатели гемоглобина, гематокрита, МСН, МСНС, сывороточного железа и ферритина отмечены во 2Б группе. У пациентов в 1-й группе ферритин был высокий -140,1±12,6 мгк/л, во 2А-й группе снижение ферритина составило 48,9±16,6 мгк/л (р=0,00001), в 2Б-й группе - 51,6±8,9мкг/л (р=0,0001) и в 3-й группе также отмечалось снижение показателя 83,6±12,2мкг/л (р=0,0001).

Ферритин являлся наиболее статистически значимым показателем, который снижался у пациентов с анемическим синдромом (рис.1). Показатели обмена железа были снижены во 2-й А, 2-й Б и в 3-й группах. Соответственно сывороточное железо в 1-й группе было 17,0±2,47мкг/л, во 2-й А группе - 7,4±1,2мкг/л (р=0,0001), в 2-й Б группе - 7,09±1,7мкг/л (р=0,0001), в 3-й группе -10,2 мкг/л (р=0,00001). В проведенном исследовании, благодаря приему препарата железа в течение трех недель, соблюдению  режима и диеты питания у всех пациентов с латентным дефицитом железа была достигнута нормализация показателей обмена железа, а у пациентов с ЖДА обмена железа и эритрона (рис.1). Клинический физикальный осмотр на наличие признаков сидеропении выявил, что у 84 % пациентов имеются те или иные признаки ДЖ. Показано, что недостаточность железа статистически значимо чаще регистрируется среди лиц с недостаточной кратностью приёмов пищи (р=0,0004) и с наличием хронических заболеваний (р=0,00065). Можно сделать вывод, что в период скрытого дефицита железа появляются многие субъективные жалобы и клинические признаки, характерные для анемии. Наиболее частыми симптомами у обследованного контингента с анемией были слабость, утомляемость, головокружение, головные боли, сердцебиение, одышка, которые были следствием как основного заболевания – ИБС (ХСН), так и сидеропенического и анемического синдромов (табл.2).

Таблица 2

Частота симптомов сидеропении и анемии при железодефицитных состояниях легкой степени у больных ишемической болезнью сердца до и после лечения (n,%)

Симптомы

ЖДА (n=51)

ЛДЖ (n=29)

до

после

до

после

n

%

n

%

n

%

n

%

Извращение обоняния (патоосмия)

8

16

2

4

4

13

0

0

Койлонихии

17

3

7

6

5

17

0

0

Извращение вкуса (патофагия)

10

19

3

5

6

20

0

0

Нарушение аппетита

20

39

10

19

6

20

0

0

Систолический шум

20

39

12

23

8

27

4

13

Дисфагия

6

11

0

0

9

29

0

0

Сухие волосы

15

29

6

5

14

48

0

0

Заеды

10

19

2

4

14

48

0

0

Изменение ногтей

27

52

12

23

20

68

9

29

Эмоциональная неустойчивость

30

58

9

18

20

68

4

14

Перебои в работе сердца

34

66

6

5

20

68

0

0

Эректильная дисфункция

28

54

15

29

21

72

13

44

Бледность кожи и слизистых оболочек

39

77

2

4

22

75

2

6

Нарушение сна

37

76

13

25

22

75

5

16

Сухость кожных покровов

37

75

4

8

24

82

0

0

Мышечная слабость

42

82

15

29

25

86

0

0

Одышка

42

82

11

21

25

86

0

0

Тахикардия

40

80

8

15

27

93

4

14

Головокружение

42

82

20

39

27

93

2

6

Цефалгия

42

82

35

68

27

93

0

0

Утомляемость

42

82

12

23

29

100

8

28

После проведения ферротерапии, на фоне стандартного лечения уменьшились проявления коморбидных симптомов. В частности, у всех пациентов во 2А и 3 группах исчезли боли в покое. У 45 из 51 больных ЖДА и у всех пациентов с латентным дефицитом железа  прекратилась одышка при физической нагрузке.

Следствием коррекции показателей обмена железа и эритрона явилось снижение частоты сердечных сокращений. Так, после нормализации показателей красной крови и обмена железа в разы снизилась частота приступов стенокардии. Изменился и характер стенокардии: исчезли приступы, возникавшие ранее в покое, кратно уменьшилось количество приступов при физической нагрузке (см. рис.3). Примерно в 3 раза снизилось количество доз короткодействующих нитратов (нитроглицерина), используемых для купирования приступов.

Десятикратно уменьшилась длительность стенокардических эксцессов.

Рисунок 3. Динамика симптоматики коронарной недостаточности

На фоне положительной клинической симптоматики у больных после ферротерапии снизился соответственно ФК стенокардии. Наибольшее количество больных снизило ФК стенокардии в 3-ей группе (см.рис.4).

Рисунок 4. Распределение пациентов до и после ферротерапии в зависимости от ФК стенокардии, %

На фоне ферротерапии отмечалось значимое снижение ФК ХСН по NYHA во 2-й А и В, 3-ей группах (р=0,001) (рис.5).

Рисунок 5. Распределение пациентов до и после ферротерапии в зависимости от ФК ХСН по NYHA (%)

Так, в 3-ей группе у всех больных изменился ФК ХСН по NYHA, стал соответствовать I ФК ХСН по NYHA. Во 2-й А и Б группах II ФК ХСН стал меньше на 84% и 50% (р=0,01) соответственно. ФК III по NYHA сохранился только у одного больного во 2-й Б группе. После восстановления показателей эритрона и обмена железа при ЖДА легкой степени увеличилась дистанция, проходимая пациентами в 6МТХ (см рис.6).

Положительная динамика этого показателя, вероятно, отражает как нормализацию показателей красной крови и обмена железа, так и проявления ИБС, снижение ФК ХСН. До купирования анемического синдрома 36% пациентов прекращали тест из-за приступа стенокардии. После коррекции анемии эта причина уменьшения проходимой дистанции не была зафиксирована. У пациентов с анемией было выявлено, что чем выше у них ЧСС, тем чаще возникают приступы стенокардии (р =0,00001). Анализ показал, что даже при 100% приеме b-адреноблокаторов и нитропрепаратов, у больных с анемическим синдромом остаются ангинозные приступы, снижающие качество жизни. Увеличение частоты сердечных сокращений наблюдалось у всех больных, но на 36% (р=0,00002) большее значение выявлено во 2А-й и 2Б-й группах. Как известно, увеличение частоты сердечных сокращений - одна из компенсаторных реакций при анемическом синдроме. Была установлена прямая связь ЧСС с частотой и длительностью приступов стенокардии: чем выше ЧСС, тем чаще возникали приступы стенокардии, тем больше была их длительность (r = 0,43; р = 0,0001). При СМ ЭКГ у 40,2% (32) из 80 пациентов с анемией отмечались нарушения ритма и проводимости: внутрижелудочковые блокады, атриовентрикулярная блокада 1 степени, предсердные и желудочковые экстрасистолы (см. рис.6). Частота  предсердных экстрасистол при СМ ЭКГ соотносилась отрицательной связью с концентрацией гемоглобина (r= –0,3; р=0,006), железа (r= –0,3; р=0,008). Выявлена обратная корреляционная связь АВ блокад с уровнем гемоглобина (r= –0,3; р=0,008).

Применение ферротерапии на фоне стандартной терапии ИБС при ДЖ влияло на процессы ремоделирования миокарда, способствуя значимому уменьшению ИММЛЖ в среднем на 9,4%(р=0,001) по всем группам, повышению фракции выброса на 10%(р=0,0001) соответственно. При изучении параметров ДФ ЛЖ установлено, что статистически значимо повышалось отношение пиковых скоростей трансмитрального кровотока в фазу раннего и позднего наполнения (Е/А) у пациентов 2-й А группы на 8% (р=0,00006), во 2-й Б группе на 3%(р=0,000013) и в 3-й группе на 7%(р=0,00001) (см. рис 7).Более низкие значения Е/А у больных  ПИКС, вероятно, связаны с нарушением ремодуляции из-за жесткости миокарда, так называемый «оглушенный миокард» («Myocardiаl Stunning»). При анализе типов геометрии ЛЖ в проведенном исследовании у пациентов с ЖДА установлено, что у 58,5% пациентов геометрия левого желудочка не страдала, пятая часть больных имела эксцентрическую ГЛЖ -15,6% , у 17,2 % пациентов выявлена концентрическая ГЛЖ, а у 8,5% больных - концентрическое ремоделирование ЛЖ. При исследовании показателей центральной гемодинамики у больных 2-й группы было выявлено снижение ФВ ЛЖ на 1,2% (р=0,0009). Применение у больных ЖДА тканевой миокардиальной допплер-ЭХО КГ позволяет выявлять нарушения диастолической функции ЛЖ в доклиническую стадию кардиомиопатии, когда систолическая функция ЛЖ не нарушена

При анализе взаимосвязи между функциональными показателями миокарда и гемоглобином у пациентов с ЖДА и ЛДЖ выявлена обратная корреляционная связь между ЧСС и гемоглобином (r=–0,36, р=0,0007) и прямая корреляционная связь между ФВ ЛЖ и гемоглобином (r=0,32, р=0,003). Обратная корреляционная связь средней силы установлена между депрессией ST (r=–0,46, р=0,00001), ЖЭС (r=–0,40, р=0,009) и гемоглобином.

Индивидуально рассчитанные курсовые дозы не вызывали токсического воздействия на миокард и приводили к нормализации показателей эритрона, сывороточного железа и ферритина. Побочные эффекты проявились в виде кожного зуда (1,2%), гиперемии кожи (1,1%), ощущения металлического вкуса во рту (9,1%), тошноты (1,1%), снижения аппетита (1,1%). В данном исследовании впервые проведена ферротерапия больным ИБС с нормальными показателями эритрона и дефицитом железа, в результате чего получен положительный клинический и лабораторный результат.

Таким образом, использование ферротерапии на фоне стандартной антиангинальной терапии улучшает клиническое состояние больных ИБС с ХСН и нарушением ритма сердца, повышает толерантность к физической нагрузке, позитивно влияет на ремоделирование сердца, создавая условия для понижения ФК ХСН. Железодефицитные состояния легкой степени у больных ИБС должны корригироваться и в фармакотерапии ИБС необходимо учитывать направленное воздействие энергообеспечивающих и других противоишемических средств на транспорт кислорода к ишемизированному миокарду за счет влияния на сродство гемоглобина к кислороду.

ВЫВОДЫ

  1. Железодефицитная анемия легкой степени (гемоглобин 110-129 г/л) и латентный железодефицит (железо в плазме крови - 10,2 ±1,6 мкг/л; ферритин - 83,6 ± 12,2мкг/л) в сочетании с ИБС у мужчин в возрасте 51,0±6,0 лет  проявляются  симптомами сидеропении: хейлитом, койлонихиями, сухостью кожи, ломкостью волос, дисфагией, патофагией, патоосмией.  Приоритет симптомов сидеропении у этих пациентов на раннем этапе диагностики дефицита железа обусловлен тем, что такие клинические проявления, как мышечная слабость, одышка, сердцебиение, головокружение, цефалгия, утомляемость могут быть следствием как анемии, так и сердечно-сосудистой дисфункции.
  2. Трехнедельный курс перорального приема железосодержащего препарата с индивидуально рассчитанной курсовой дозой железа, в среднем 1358±166 мг при железодефицитной анемии легкой степени у мужчин с ИБС восстановил до нормального уровня показатели эритрона и обмена железа (концентрация железа в плазме крови в среднем увеличилась с 7,3 ±2,02 до 16,5±3,2мкг/л; ферритина с 50,1 ±12,2до 130,5±8,1мкг/л). Индивидуально рассчитанные курсовые дозы железа при пероральном приеме железосодержащего препарата, по оригинальной методике у пациентов с ИБС в сочетании с железодефицитными состояниями легкой степени клинически эффективны.
  3. Трехнедельный курс перорального приема железосодержащего препарата, с индивидуально рассчитанной курсовой дозой железа, в среднем 1000±52 мг при латентном железодефиците у мужчин с ИБС восстановил до нормального уровня показатели обмена железа (концентрация железа в плазме крови в среднем увеличилась с 10,2 ±1,57до 17,2±2,8мкг/л; ферритина с 83,6 ±12,2до 131,8±9,3мкг/л). Побочные эффекты проявились в виде кожного зуда (1,2%), гиперемии кожи (1,1%), ощущения металлического вкуса во рту (9,1%), тошноты и снижения аппетита (1,1%).
  4. Коррекция показателей эритрона и обмена железа, приемом препаратов железа и соблюдением регламента питания при железодефицитной анемии легкой степени и обмена железа при латентном железодефиците до нормального уровня у больных ИБС, уменьшает частоту, длительность, интенсивность стенокардии, снижает потребность пациентов в приеме нитроглицерина, увеличивает  толерантность к физическим нагрузкам. Кроме того уменьшает коморбидные клинические проявления: одышку, утомляемость, сердцебиение.
  5. Данные суточного мониторирования ЭКГ, ЭХО КГ, до и после коррекции показателей эритрона и обмена железа у пациентов  ИБС, сочетающейся с железодефицитными состояниями легкой степени демонстрируют уменьшение в 3-5 раз количество предсердных и желудочковых экстрасистол, снижение темпа сердечных сокращений. Эффективная ферротерапия на фоне базисной терапии ИБС при железодефицитных состояниях влияла на процессы ремоделирования миокарда: уменьшался ИММЛЖ в среднем на 9,4%, возрастала фракция выброса на 10%, повышалось отношение пиковых скоростей трансмитрального кровотока в фазу раннего и позднего наполнения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Влияние железодефицитной анемии легкой степени и латентного железодефицита, на выраженность «псевдонестабильности» клинических проявлений ИБС диктует необходимость ранней диагностики и эффективной коррекции железодефицита.
  2. В стандарт обследования больных ИБС сочетающейся с железодефицитными состояниями включить исследования сывороточного железа, трансферрина и ферритина сыворотки крови.

3.  С целью своевременной диагностики легких форм железодефицита при обследовании пациентов  необходимо обращать внимание на проявления сидеропенического синдрома манифестирующего  симптомами:  хейлитом, койлонихиями, сухостью кожи, ломкостью волос, дисфагией, патофагией, патоосмией, которые могут наблюдаться у мужчин в возрасте 51,0±6,0 при весьма умеренном снижении показателей эритрона и обмена железа (гемоглобин 110-129 г/л) и латентном железодефиците (железо в плазме крови - 10,2 ±1,6 мкг/л; ферритин - 83,6 ± 12,2мкг/л).

4. Эффективная коррекция легких форм железодефицита достигается трехнедельным приемом железосодержащего препарата, с индивидуально рассчитанной курсовой дозой, в сочетании с соблюдением диетического регламента. Расчет индивидуальной курсовой дозы перорального железосодержащего препарата рекомендуется проводить по формуле: А = 0,34 М (HbN - HbB)+ ДFe.

ПЕРЕЧЕНЬ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Влияние ферротерапии на течение ишемической болезни сердца, сочетающейся с железодефицитной анемией легкой у мужчин / Н. С. Белоусова, Л. И. Фролова, Г. Э. Черногорюк и др. //Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2011. № 7 (4). С. 457-462.
  2. Белоусова, Н. С.  Влияние железодефицитной анемии легкой степени на клинические проявления ишемической болезни сердца у мужчин / Н. С. Белоусова // Врач-аспирант. 2011. №1, 3(44).   С. 442-447.
  3. Белоусова, Н. С. Влияние коррекции показателей эритрона и обмена железа при железодефицитной анемии легкой степени на клинические проявления ишемической болезни сердца у шахтеров угледобывающей отрасли / Н. С. Белоусова // Молодой учёный. 2011. Т. II, № 2 (25). С.143-147.
  4. Белоусова, Н. С. Эффективность и влияние ферротерапии на течение ишемической болезни сердца, сочетающейся с железодефицитной анемией легкой / Н. С. Белоусова, Г. Э. Черногорюк,  Л. И. Тюкалова// Медицина в Кузбассе. 2011. № 2. С. 51-56.
  5. Белоусова, Н. С. Структурно-функциональные изменения миокарда при ишемической болезни сердца в сочетании с железодефицитной анемией легкой степени / Н. С. Белоусова, Г. Э. Черногорюк,  Л. И. Тюкалова // Естественные и технические науки. Раздел Медицина. 2011. № 2. С. 193-197.
  6. Белоусова, Н. С. Сократительная способность миокарда у работников предприятий Кузбасса, занимающихся разработкой месторождений угля, с ишемической болезнью сердца и анемическим синдромом / Н. С. Белоусова, Л. И. Тюкалова, Г. Э. Черногорюк // Материалы II Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» : тез.докл. – М., 2007. – С. 22-23.
  7. Белоусова, Н. С.  Нарушение функции внешнего дыхания у работников предприятий Кузбасса  с ишемической болезнью сердца и анемическим синдромом, занимающихся разработкой месторождений угля  / Н. С. Белоусова // Материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 65-летию Кемеровского областного клинического противотуберкулезного диспансера «Актуальные проблемы туберкулеза и пути решения» : тез.докл. – Кемерово, 2008. – С. 74.
  8. Белоусова, Н. С. Особенности клинико-диагностических и гемодинамических показателей у мужчин с ишемической болезнью сердца и анемическим синдромом, занимающихся разработкой месторождений угля в Кузбассе / Н. С. Белоусова // Вестн. Рос. Воен.-мед. академии. – СПб., 2009. – Прил. Ч.  I. – С. 403.
  9. Белоусова, Н. С.  Влияние изменений показателей красной крови и приема нитропрепаратов на анемический синдром у шахтеров угледобывающей отрасли с проявлениями ишемической болезни сердца / Н. С. Белоусова // Сборник научных статей, посвященный пятидесятилетию кафедры факультетской терапии, профболезней, клинической иммунологии и эндокринологии. – Кемерово, 2010. – С. 76-79.
  10. Белоусова, Н. С. Клиническо-функциональные проявления ишемической болезни сердца у шахтеров угледобывающей отрасли Кузбасса при железодефицитных состояниях / Н. С. Белоусова, Г. Э. Черногорюк // Материалы межрегиональной научно-практическая конференция с международным участием, посвященная 55-летию Кемеровской государственной академии, «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины, медицинской науки и образования»: сб. науч. материалов. – Кемерово, 2010. – С. 12-14.
  11. Белоусова, Н. С. Сывороточный ферритин как маркер дестабилизации при ишемической болезни сердца в сочетании с железодефицитными состояниями  / Н. С. Белоусова // Материалы V Национального конгресса терапевтов : сб. материалов. – М., 2010. – С. 29-30.
  12. Белоусова, Н. С. Клинические проявления ишемической болезни сердца  у шахтеров угледобывающей отрасли  с железодефицитной анемией легкой степени / Н. С. Белоусова, Л. И. Тюкалова, Г. Э. Черногорюк // Материалы V Национального конгресса терапевтов: сб. материалов. – М., 2010. – С. 30-31.
  13. Белоусова, Н.С.  Ферритин в плазме крови как маркер дестабилизации при ишемической болезни сердца в сочетание с железодефицитными состояниями  легкой степени тяжести / Н. С. Белоусова // Материалы Всероссийская научно-практической конференции, посвященная 20-летию Кузбасского кардиологического центра «Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии» : тез. докл. – Кемерово, 2010. – С. 38-39.
  14. Белоусова, Н. С. Железодефицитная анемия легкой степени тяжести и клинические проявления ишемической болезни сердца у шахтеров угледобывающей отрасли / Н. С. Белоусова // Материалы Всероссийская научно-практической конференции, посвященная 20-летию Кузбасского кардиологического центра, «Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии» : тез. докл. – Кемерово, 2010. – С. 39-40.
  15. Белоусова, Н. С. Коррекция показателей эритрона и сывороточного железа как компонент реабилитации при ишемической болезни сердца / Н. С. Белоусова, Г. Э. Черногорюк,  Л. И. Тюкалова // Материалы  IX Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии»: CardioСоматика. – 2011. – Прил. № 1. – С. 12.
  16. Белоусова, Н. С. Взаимосвязь показателей эритрона и обмена железа с изменениями сегмента ST при суточном мониторировании электрокардиограммы у мужчин с ишемической болезнью сердца / Н. С. Белоусова, Л. И. Тюкалова, Г. Э. Черногорюк // Сибирский медицинский журн. – 2011. – Т. 26, Прил. № 1. – С. 54-55.
  17. Белоусова, Н. С. Оценка функциональных и морфометрических показателей сердца у мужчин с ишемической болезнью сердца при сочетании с железодефицитной анемией легкой степени / Н. С. Белоусова, Г. Э. Черногорюк,  Л. И. Тюкалова // Сборник тезисов докладов II Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук» совместно c V Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XVIII ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» : тез.докл. – Тюмень, 2011. – С. 60-61.
  18. Белоусова, Н. С. Показатели  эритрона и обмена железа и их взаимосвязь с депрессией сегмента ST при суточном мониторировании электрокардиограммы у мужчин с ишемической болезнью сердца / Н. С. Белоусова, Г. Э. Черногорюк,  Л. И. Тюкалова // Сборник тезисов докладов II Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук» совместно c V Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XVIII ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» : тез.докл. – Тюмень, 2011. – С. 61-62.
  19. Белоусова,  Н. С. Частотные  характеристики, клинические проявления и возможные причины железодефицитных состояний у мужчин, страдающих ишемической болезнью [Электронный ресурс] / Н. С. Белоусова  //  Материалы IV Съезда кардиологов Сибирского федерального округа «Сердечнососудистые заболевания: от первичной профилактики до высоких технологий в повседневной практике». – Электрон. дан. – Кемерово, 2011. – 1CD-ROM.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВОЗ 

– Всемирная организация здравоохранения

ГБ

– гипертоническая болезнь

ГЛЖ 

– гипертрофия левого желудочка

ДАД

– диастолическое артериальное давление

ДЖ

– дефицит железа

ДФ

–диастолическая функция

ЖДА 

– железодефицитная анемия

ЖЭС 

желудочковые экстрасистолы

ЗСЛЖ

– задняя стенка левого желудочка

ИБС

– ишемическая болезнь сердца

ИММ ЛЖ

– индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ

– индекс массы тела

КНТ 

– коэффициент насыщения трансферрина железом

ЛДЖ

– латентный дефицит железа

ЛЖ

– левый желудочек

ММЛЖ

– масса миокарда левого желудочка

МСНС

– средняя концентрация  гемоглобина в эритроците

ОЖСС

– общие железосвязывающие способности сыворотки

ПИКС

– постинфарктный кардиосклероз

САД 

– систолическое артериальное давление

СВ ЭС

– суправентрикулярные экстрасистолы

СМ  ЭКГ

– суточное мониторирование ЭКГ

6МТХ

–тест с шестиминутной ходьбой

ФК 

–функциональный класс

ФЭГДС

–фиброэзофагогастродуоденоскопия

ХСН

–хроническая сердечная недостаточность

ЧСС 

–частота сердечных сокращений

ШОКС

–шкала оценки клинического состояния

ЭКГ

–электрокардиография

ЭХОКГ

–эхокардиография

E /А 

–отношение максимальных скоростей раннего и позднего наполнения

MCH 

– среднее содержание гемоглобина в эритроците

MCV

– показатель среднего объема эритроцита

NYHA

– New York Heart Association

Выражаю благодарность доктору медицинских  наук, профессору, Черногорюку Георгию Эдиновичу за участие в научной дискуссии по результатам проведенного исследования.

Подписано в печать 10.02.2012 г.

Печать трафаретная. Бумага офсетная80 г/м.

Усл.печ.листов 1,4. Усл.изд.л.1,1

Тираж 100 экз. Заказ №110
Отпечатано в ООО РПК « Радуга»,650060,
г. Кемерово, ул. Соборная ,6,.
Тел. (3842) 35-84-96.







© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.