WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

КУЛИДЖАНЯН Нуне Колевна

ВЛИЯНИЕ ИНГИБИТОРОВ ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ 4 НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ МИОКАРДА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

14.01.02 – эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата

медицинских наук

Москва

2012


Работа выполнена в ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздравсоцразвития России

Научный руководитель:                 доктор медицинских наук, профессор 

Аметов Александр Сергеевич

Официальные оппоненты:

Шестакова Марина Владимировна - доктор медицинских наук, член-корреспондент РАМН, профессор, Институт диабета ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития России, директор 

Петунина Нина Александровна - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздравсоцразвития России, заведующая кафедрой

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится «15» ноября 2012  г. в 10 часов  на заседании Диссертационного совета Д.208.071.05 при ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздравсоцразвития России, по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России, по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, 19.

Автореферат разослан «___» _______ 2012  г.

Учёный секретарь

диссертационного совета  Низовцова Людмила Арсеньевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы

Сахарный диабет (СД) является одной из серьезнейших медико-социальных проблем в связи с высокой распространенностью, стремительным ростом заболеваемости, высокой частотой инвалидизации и сохраняющейся высокой летальностью из-за развития осложнений этого заболевания, а именно с теми или иными проявлениями атеросклероза, которые рано развиваются и быстро прогрессируют. В конце 2011 г. в мире насчитывалось 366 млн. больных, страдающих СД, и на основании нынешних темпов заболеваемости предполагается, что к 2030г. это число возрастет до 520 млн. Ежегодно в мире регистрируется 7 млн. новых случаев заболевания (IDF Diabetes Atlas, 2011).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - одна из ведущих причин смерти во всех странах мира. Несмотря на снижение смертности от сердечно-­сосудистых заболеваний, которое было достигнуто благодаря активной первичной и вторичной профилактике факторов риска, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний среди больных СД существенно выше, чем в остальной популяции: в два раза выше среди мужчин и в четыре-пять раз - среди женщин.

Американская Диабетическая Ассоциация(ADA) опубликовала данные, согласно которым в более 60% случаев продолжительность жизни больных СД 2 типа сокращается в связи с ранним развитием ИБС, а согласно рекомендациям АТР III (Еdult Treatment Panel III, 2001), СД является эквивалентом ИБС.

Хорошо известна прямая зависимость между уровнем гликемии, ее экскурсией и риском развития диабетических осложнений, что было подтверждено в многочисленных проспективных исследованиях (DCCT, UKPDS, DECODE). Поэтому достижение и поддержание адекватного гликемического контроля  является приоритетным направлением в лечении СД 2 типа.

Необходимо отметить, что современная сахароснижающая терапия зачастую оказывает негативное влияние на течение сердечно-сосудистых заболеваний, несмотря на улучшение углеводного обмена. Учитывая вышесказанное, до сих пор не решено, какие препараты, с точки зрения безопасности, предпочтительны для коррекции гликемии при СД 2 типа в сочетании с ИБС. 

В связи  с этим представляет интерес новый класс сахароснижающих препаратов, основанный на инкретиновом эффекте, к которым относятся ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4). Детальное изучение применения ингибиторов ДПП-4, по данным экспериментальных и клинических исследований, показало его непосредственное влияние не только на  синтез инсулина поджелудочной железой, подавление секреции  глюкагона, но и на  сердечную мышцу, что, несомненно, нашло применение в клинической практике. Кроме этого низкий риск гипогликемий, нейтральное влияние на вес, положительное  влияние  на липидный обмен на фоне применения ингибиторов ДПП-4 обеспечивают дополнительные терапевтические возможности, особенно для пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском.  Однако до сих пор  нет работ, в полной мере отображающих влияние ингибиторов ДПП-4 на состояние миокарда у больных с ИБС.

С учетом имеющихся данных, особый интерес для научного и практического здравоохранения представляет изучение влияния ингибиторов ДПП-4  на состояние сердечно-сосудистой системы, а именно, на функциональное состояние миокарда у больных  СД 2 типа в сочетании с ИБС. Это позволит разработать обоснованные подходы к их назначению  данной категории пациентов, с целью минимизации развития сердечно-сосудистых осложнений.

Цель исследования

Оценить влияние ингибиторов ДПП-4  на функциональное состояние миокарда  у больных СД 2 типа в сочетании с ИБС.

Задачи исследования

  1. Изучить влияние ингибитора ДПП-4 (вилдаглиптина)  в монотерапии и в комбинации с метформином на перфузию миокарда по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда у больных сахарным диабетом  2 типа в сочетании с ИБС.
  2. Изучить выраженность ишемии миокарда и нарушения сердечного ритма  по данным суточного мониторирования у больных сахарным диабетом  2 типа в сочетании с ИБС на фоне применения ингибитора ДПП-4 (вилдаглиптина).
  3. Оценить влияние ингибитора ДПП-4 (вилдаглиптина) на сократительную способность миокарда левого желудочка по данным Стресс-ЭхоКГ с велоэргометрией (ВЭМ) у больных сахарным диабетом 2  типа в сочетании с ИБС.
  4. Оценить в динамике параметры  углеводного и липидного обмена на фоне изучаемой терапии.
  5. Дать сравнительную оценку качества жизни больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с ИБС на фоне проводимой сахароснижающей терапии

       Научная новизна исследования

  1. Впервые выявлено, что наряду с достижением эффективного гликемического контроля применение ингибитора ДПП-4 (вилдаглиптина) способствует улучшению функционального состояния миокарда.
  2. Представленная работа является первым исследованием в клинической практике, изучающая данные однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда с целью оценки перфузии миокарда у больных СД  2 типа в сочетании с рубцовыми поражениями миокарда на фоне применения ингибитора ДПП- 4.
  3. Впервые установлено, что назначение ингибитора ДПП-4 (вилдаглиптина) не приводит к ухудшению перфузии миокарда у больных СД 2 типа. При отсутствии трансмуральных рубцовых изменений миокарда отмечается тенденция к уменьшению площади и выраженности дефекта перфузии миокарда левого желудочка.
  4. По данным Холтеровского мониторирования впервые  выявлено, что у пациентов с СД 2 типа в сочетании с ишемической болезнью сердца назначение ингибитора ДПП-4 (вилдаглиптина)  приводит к значимому уменьшению времени суммарной ишемии миокарда за счет уменьшения средней продолжительности эпизода ишемии.
  5. В России впервые дана комплексная оценка сократительной способности миокарда у пациентов с СД 2 типа в сочетании с ишемической болезнью сердца, получавших ингибитор ДПП-4. Показано, что назначение вилдаглиптина приводит к достоверному уменьшению количества сегментов миокарда с нарушенной сократимостью и степени локальной сократимости. 
  6. При проведении нагрузочных проб впервые установлено, что ингибитор ДПП-4 (вилдаглиптин)  способствует  повышению толерантности к физической нагрузке и его пороговой мощности за счет улучшения энергометаболизма миокарда.

Практическая значимость исследования

  1. Полученные при исследовании данные дополняют современные представления о влиянии ингибиторов ДПП-4 на функциональное состояние миокарда у больных СД 2 типа в сочетании с ИБС.
  2. С учетом безопасности, установленного положительного влияния на функциональное состояние миокарда терапия вилдаглиптином  может быть рекомендована больным с СД 2 типа в сочетании с ИБС.

Основные положения, выносимые на защиту

  1. Улучшение углеводного и липидного обмена свидетельствует о высокой эффективности вилдаглиптина в монотерапии и в комбинации с метформином у больных СД 2 типа.
  2. У больных СД 2 типа в сочетании с ишемической болезнью сердца назначение вилдаглиптина в монотерапии и в комбинации с метформином способствует уменьшению продолжительности ишемии миокарда, повышению толерантности к физической нагрузке и его пороговой мощности, что приводит к улучшению качества жизни пациентов.
  3. Назначение вилдаглиптина не приводит к ухудшению перфузии миокарда по данным ОФЭКТ у больных СД 2 типа с трансмуральными рубцовыми изменениями.

Личный вклад соискателя

Кулиджанян Н.К. определила  критерии включения в исследование,  самостоятельно осуществила набор клинического материала, провела  динамическое наблюдение в течение 6 месяцев за пациентами с сахарным диабетом  2 типа в сочетании с ишемической болезнью сердца в зависимости от проводимой сахароснижающей терапии.  Совместно с сотрудниками  ФГБУ НЦССХ им. А.Н.Бакулева  принимала участие в расшифровке данных Стресс-ЭХО-КГ с велоэргометрией и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда. Автор лично выполнила работу по систематизации и статистической обработке полученных данных, анализу и интерпретации  полученных результатов,  а также по подготовке материалов к публикации. Выводы и практические рекомендации логически вытекают из результатов исследования и полностью соответствуют целям и задачам работы.

Внедрение результатов исследования

Результаты проведенного исследования внедрены в практику работы эндокринологического отделения ФГУ ЦКБ ГА и окружного эндокринологического отделения САО. Материалы настоящей работы включены в программу практических занятий и лекционный курс для обучения врачей на кафедре эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздравсоцразвития России.

Апробация работы и публикации

Апробация диссертации состоялась 04.07.2012 г. на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России, кафедры внутренних болезней стоматологического факультета ГБОУ ВПО МГМСУ и врачей эндокринологических отделений НУЗ ЦКБ № 1 ОАО  РЖД.

По теме диссертации опубликовано 8 работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Материалы диссертации доложены на 5-ой Международной конференции, посвященной современным технологиям и лечению сахарного диабета (Барселона, 2012 г.), на ХVIII, ХIX Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва 2011г., 2012г.), на VI Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, май 2012г.).

       

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (1 глава), описания материалов и методов исследования (2 глава), изложения результатов проведенного исследования (3 глава), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, который включает 222 источников (в т.ч. 31 отечественных и 191 зарубежных публикаций). Диссертация иллюстрирована 30 рисунками, 32 таблицами.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Открытое клиническое исследование  проводилось на базе кафедре эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО  «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздравсоцразвития России  и окружного эндокринологического отделения САО  в период с  2008 по 2011г.

Дизайн исследования включал три этапа. На первом этапе среди 60 больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с ИБС были сформированы три клинические группы в зависимости от исходной терапии.

1-у группу составили 20 пациентов с впервые выявленным СД 2 типа  в возрасте от 60 до 69 лет.

2 группа - больные СД 2 типа до 2-х лет в возрасте от 59 до 73 года на  терапии метформином (n=20).

3-ю группу составили 20 пациентов с впервые выявленным СД 2 типа в возрасте от 61 до 73 лет.

Все пациенты страдали ИБС.

Критериями включения пациентов в исследование явились сахарный диабет 2 типа, диагностированный в соответствии с критериями ВОЗ (впервые выявленный или до 2-х лет);  гликозилированный гемоглобин (HbA1c) не ниже 7% и не выше 9,0%; подтвержденная ИБС (стенокардия напряжения II-III функционального класса, безболевая ишемия миокарда или постинфарктный кардиосклероз).

После формирования клинических групп было произведено комплексное клинико-инструментальное и лабораторное исследование (показатели углеводного и липидного обменов, индекс массы тела, окружность талии и бедер, индексированные показатели для оценки инсулинорезистентности и секреторной активности β-клеток, а также ЭКГ, ЭХО-КГ или Стресс-ЭХО-КГ с ВЭМ, Холтеровское мониторирование ЭКГ, однофотонная эмиссионная компьютерная томография миокарда).

На втором этапе исследования больным в течение 24 недель была проведена следующая терапия: в 1-й группе вилдаглиптин в дозе 50 мг 2 раза/сут, во 2-й группе - к метформину добавлен вилдаглиптин в аналогичной дозе  и в 3-й группе - назначен метформин, доза которого титровалась до среднеэффективной – 2,0 гр в сутки в течение 2-х недель (начиная с 500 мг 2 раза в сутки и при отсутствии побочных эффектов со стороны желудочно – кишечного тракта через 7 дней после приема доза увеличивалась до 1000 мг 2 раза в сутки).

На третьем этапе через 24 недели врачебного наблюдения больные повторно проходили контрольное обследование в том же объеме, что и на первом этапе. На этом этапе анализировали эффективность проведенной терапии.

Пациенты трех групп не имели достоверных различий по полу, возрасту, длительности СД, средним значениям антропометрических и метаболических показателей, а также по наличию сердечно-сосудистых заболеваний и длительности ИБС.

Подробная клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице 1.

Как видно из таблицы 1, группы больных были достаточно однородны и достоверно не отличались по профилю сердечно-сосудистых заболеваний. Больные без подтвержденной ИБС в исследование не включались. 13 больных (21,6%) перенесли инфаркт миокард (ИМ) давностью от 2 до 7 лет.  Хирургическое вмешательство (транслюминальная баллонная ангиопластика со стентированием) в анамнезе было у 4 (6,6%) пациентов.

Диагноз ИБС был поставлен на основании анамнеза, наличия стенокардии напряжения и/или покоя и результатов дополнительных методов исследования (ЭКГ, ЭХО-КГ, стресс-эхокардиографии, холтеровского мониторирования). Функциональный класс стенокардии определяли по классификации Канадской ассоциации кардиологов.

Таблица 1

Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование

Показатель

1 группа, вилдаглиптин (n=20)

2 группа, вилдаглиптин+

метформин (n=20)

3 группа, метформин (n=20)

р

Мужчины

6

6

4

1-2,1-3,2-3, р>0,05

Женщины

14

17

13

1-2,1-3,2-3, р>0,05

Возраст,

лет

65[62;68]

64[59;66,5]

64[62,5;69,5]

1-2,1-3,2-3, р>0,05

Длительность СД, лет

0

2[1;3]

0

1-2,1-3,2-3, р>0,05

HbA1c ,%

7,2[7,1;7,6]

7,5[7,1;7,6]

7,0[6,9;7,7]

1-2,1-3,2-3, р>0,05

Гликемия натощак, ммоль/л

7,9[7,15;8,9]

7,5[6,8;8,8]

7,3[6,8;8,4]

1-2,1-3,2-3, р>0,05

Гликемия постпрандиальная, ммоль/л

8,4[8,3;9,3]

8,3[8,05;9,25]

8,1[7,8;9,05]

1-2,1-3,2-3, р>0,05

ИМТ

32[29,3;34,6]

34[29;36]

33[30,2;34,75]

1-2,1-3,2-3, р>0,05

САД, мм. рт.ст.

150[135;165]

150[140;160]

160[140;160]

1-2,1-3,2-3, р>0,05

ДАД, мм. рт.ст.

90[80;90]

90[85;95]

90[80;90]

1-2,1-3,2-3, р>0,05

ХСН II степени

3(15%)

2(10%)

2(10%)

1-2,1-3,2-3, р>0,05

ХСН IIIстепени

1(5%)

1(5%)

0

1-2,1-3,2-3, р>0,05

IФК стенокардии

-

-

-

1-2,1-3,2-3, р>0,05

II ФК стенокардии

14 (70%)

13(65%)

13 (65%)

1-2,1-3,2-3, р>0,05

III ФК стенокардии

4(20%)

4(20%)

5(25%)

1-2,1-3,2-3, р>0,05

IV ФК стенокардии

-

-

-

1-2,1-3,2-3, р>0,05

Безболевая ишемия миокарда

2(10%)

3(15%)

2(10%)

1-2,1-3,2-3, р>0,05

Q- инфаркт

3(15%)

3(15%)

2(10%)

1-2,1-3,2-3, р>0,05

Не –Q инфаркт

2(10%)

1(5%)

2(10%)

1-2,1-3,2-3, р>0,05

Методы исследования

Антропометрическое обследование: масса тела в кг, рост в см, ИМТ в кг/м = вес (кг)/рост (м), ОТ, ОБ, ОТ/ОБ определялись для установления степени ожирения и его типа.

Лабораторное обследование включало определение следующих биохимических показателей исходно и в конце исследования:

  • глюкоза в капиллярной крови натощак, через 2 часа после еды и уровень HbA1с определялись для оценки компенсации углеводного обмена. Количественное определения глюкозы в плазме крови проводилось гексокиназным методом на анализаторе «OLYMPUS».Глюкоза капиллярной крови натощак и постпрандиально определялась при помощи глюкометра “Аccu-chec Activ» фирмы “Roche” (Швейцария). Определение HbAlc осуществлялось методом жидкостной ионообменной хроматографии под  низким давлением на автоматическом анализаторе «DiaSTAT» фирмы Bio-Rad (США).
  • липиды (ОХ, ТГ, ХС–ЛПВП, ХС–ЛПНП) для оценки состояния жирового обмена, подсчета ИА определяли в сыворотке крови у пациентов после 12-часового голодания энзиматическим фотометрическим методом по стандартной методике на биохимических анализаторах: («BioSystems», Испания). На основании полученных данных были использованы такие расчётные параметры как ХС-ЛПНП= ОХС – (ТГ: 2,2 + ЛПВП). ИА рассчитывался по формуле Климова: ИА = (ОХ – ХС–ЛПВП) / ХС – ЛПВП. 
  • базальный уровень ИРИ  определялся в сыворотке венозной крови натощак для оценки функциональной активности -клеток и степени ИР. НОМА-IR по формуле (Matthews D.R. с соавт., 1985): НОМА-IR = глюкоза натощак (ммоль/л)инсулин натощак (мкЕд/мл)/22,5, в норме, не превышающей 2,77.  Активность -клеток оценивали по формуле (Matthews D.R. с соавт., 1985): HOMA- = 20*ИРИ (мкЕД/мл)/глюкоза натощак (моль/л)-3,5. Уровень ИРИ  в сыворотке венозной крови  определялся (Elexys 2010, Roche) иммунохемилюминисцентным  методом. Нормальным считается уровень инсулина от 2,6 до 24,9 мкед/мл.

Инструментальные методы исследования включали:

  • суточное мониторирование ЭКГ, с помощью которого  выявляли жизнеугрожающие желудочковые аритмии, оценивали количество болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда (при горизонтальной  или косонисходящей депрессии  сегмента ST > 1мм  длительностью 80мс от точки j с интервалом между эпизодами более 1 минуты и/или инверсии зубца T), среднюю продолжительность одного эпизода ишемии и общее время ишемии за сутки. Анализ градации желудочковых экстрасистол производился с использованием классификации B. Lown и M. Wolf в модификации М.Ryan (1975).
  • Эхокардиографию проводили на аппарате Logiq ТМ-400 (США) с использованием трансторакальных датчиков с частотой импульсов 3,5/2,7 МГц и глубиной эхолокации 7 см. Изучались следующие показатели: конечный диастолический размер левого желудочка (КДР, мм), конечный систолический размер (КСР, мм), конечный диастолический объем (КДО, мл), конечный систолический объем (КСО, мл). Состояние сократительной способности миокарда оценивалось по величине фракции выброса (ФВ%), которая определялась по формуле: ФВ= УО/КДО*100% (норма 52-70%).

Анализ локальной сократимости основывался на условном разделении левого желудочка на 18 сегментов, принятом в  НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН. Сократимость каждого сегмента оценивали в баллах: 1 - при нормальной, 2 — при сниженной (гипокинезия), 3 - при отсутствии сократимости (акинезия) и 4 - при пассивном смещении в направлении, противоположном нормальному движению сегмента в диастолу (дискинезия). По результатам бальной оценки сократимости каждого из визуализируемых сегментов рассчитывали сумму баллов, степень нарушения локальной сократимости (СНЛС) и индекс нарушений локальной сократимости (ИНЛС) левого желудочка. Использовались следующие формулы: СНЛС= сумма баллов-18/ число сегментов с нарушениями сократимости. ИНЛС = сумма баллов/количество оцениваемых сегментов. Критерием появления нарушения локальной сократимости считали как снижение амплитуды движения стенок, так и уменьшение их систолического утолщения.

  • Пробу с дозированной физической нагрузкой выполняли на велоэргометре “Meditronic” (Hellige, Германия) и “Sicard” (Siemens, Германия). Пробу начинали с предварительной регистрации ЭКГ в 12 стандартных отведениях. Во время пробы ЭКГ регистрировали после каждой ступени нагрузки, сразу после ее окончания и в восстановительном периоде. Нагрузку увеличивали на 25 Вт каждые 3 минуты (исходная нагрузка составляла 25-50 Вт). В зависимости от максимальной нагрузки оценивали толерантность к физической нагрузке: 50 Вт – низкая, 75-125 Вт –  средняя, 150 Вт– высокая. Пробу считали положительной при возникновении приступа стенокардии и/или появлении горизонтальной или косонисходящей депрессии или подъема сегмента ST на 1,5 мм и более длительностью не менее 0,08 с от точки J.
  • Пациентам с инфарктом миокарда в анамнезе для оценки перфузии ЛЖ  проводилось радионуклеидное исследование миокарда: однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) с 99mТс-технетрилом. Исследование выполнялось на двухдетекторной гамма-камере «VERTEX» фирмы «ADAC» (США) по стандартному однодневному протоколу нагрузка – покой. 99mТс-технетрил вводился внутривенно, болюсно на пике физической (фармакологической) нагрузки (активностью 8-10 мКи) и повторно в покое (20-25 мКи) с интервалом в 3-4 часа. Полученные данные были оценены визуально (по срезам) и полуколичественно с использованием  20-сегментных полярных диаграмм. Миокардиальный сегмент расценивался как гипоперфузируемый, если поглощение РФП в нем отличалось более чем на 2,0 стандартных отклонения от «базы нормы».

Сегменты ЛЖ с низким накоплением РФП на фоне нагрузки и полной или частичной нормализацией накопления в покое рассматривались как  обратимые или частично обратимые дефекты перфузии (ДП) и соответствовали зонам ишемии миокарда. Сегменты с необратимыми ДП (в равной степени сниженное включение РФП на нагрузке и в покое) соответствовали зонам очагово-рубцового поражения миокарда. При анализе, кроме того, использовались такие величины, как площадь ДП (процент от общей площади ЛЖ) и суммарная выраженность ДП, рассчитанная как сумма значений стандартных отклонений во всех гипоперфузируемых сегментах. 

  • Качество жизни оценивалось в начале и через 24 недели терапии с помощью опросника Short Form (SF-36), русская версия. Анкета SF – 36 включает 36 вопросов, которые отражают 7 концепций (шкал) здоровья: физическое функционирование (PF);ролевое (физическое) функционирование (RP);болевая шкала (Р); общее состояние здоровья (GH); жизнеспособность (VT);  социальное функционирование (SF); эмоциональное состояние (RE); психическое здоровье (МН).

Статистическая обработка данных. Для оценки исследуемых групп были использованы методы описательной статистики ( Ме- медиана, 25 и 75 – 1 и 3-й квартили). Достоверность  данных определяли непараметрическими критериями. Внутригрупповая корреляция признаков оценивалась коэффициентом ранговой корреляции Спирмена (rs). Для количественной оценки  изменения параметра во времени использовался критерий Уилкоксона (W). Для оценки качественного изменения параметра во времени использовался критерий Мак-Нимара (х2). Достоверность различий между двумя группами оценивалась критерием Манна-Уитни (Т). Достоверность качественных различий между группами оценивалась с помощью Хи-квадрата (х2). Критический уровень значимости, при проверке нулевой гипотезы, принимался < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

На первом этапе был проведен анализ показателей углеводного обмена.  Так, к концу наблюдения было достигнуто достоверное снижение всех показателей углеводного обмена, независимо от выбранной сахароснижающей терапии (табл. 2).

Таблица 2

Динамика показателей углеводного обмена в  1-3 группах лечения исходно и через 24 недели терапии

Показатель

Период лечения

1 группа, вилдаглиптин (n=20)

2 группа, вилдаглиптин+метформин (n=20)

3 группа, метформин

(n=20)

Гликемия тощаковая, ммоль/л*

До лечения

7,9[7,15;8,9]

7,5[6,8;8,8]

7,3[6,8;8,4]

После лечения

7,34[6,3;7,67]

6,8[6,5;7,14]

6,47[6,19;6,98]

р**

р=0,046

р=0,018

р=0,022

Гликемия постпрандиальна, ммоль/л*

До лечения

8,4[7,9;8,9]

8,5[8,1;9,15]

7,9[7,8;9,05]

После лечения

7,3[6,5;7,8]

7,3[6,4;7,55]

7,3[7,1;7,6]

р **

р=0,02

р=0,018

р=0,046

HbA1c,%*

До лечения

7,2[7,1;7,6]

7,5[7,1;7,6]

7,0[6,9;7,7]

После лечения

6,3[6,2;6,7]

6,7[6,1;7,1]

6,3[6,2;6,75]

р **

р=0,02

р=0,018

р=0,016

*Данные представлены в виде медианы и интерквартильного интервала: Ме [25;75 ]

**Сравнение проводилось с использованием критерия Уилкоксон.

Наибольшим по амплитуде снижение гликемии натощак отмечалось в 3-й группе, однако  достоверных отличий между группами  в полученных результатах не было выявлено (Т= 890 при р1,3=0,054, Т=102 при р2,3=0,074, критерий Манна-Уитни). Наибольшее снижение постпрандиальной гликемии наблюдалось  в 1 и 2 группах, сопоставив результаты с группой контроля (3-я группа) мы наблюдали достоверное отличие по данному параметру (Т=139 при р1,3 =0,017, Т= 279 при р 2,3 р=0,01, критерий Манна-Уитни). Динамика HbA1c во всех группах была сопоставимой (p>0,05, критерий Уилкоксона) (рис.1).

Рисунок 1. Амплитуда изменения показателей углеводного обмена у больных СД 2 типа через 24 недели лечения в группах обследования

Важно заметить, что декомпенсация углеводного обмена (НвА1с>7,5%) сохранилась у 5 % пациентов 1-й группы (вилдаглиптин), 5% пациентов 2-й группы (комбинация вилдаглиптина и метформина) и у 10% пациентов 3-й группы (метформин). Невозможность достижения компенсации у части больных, по всей вероятности, была связана с исходно неудовлетворитель­ными показателями углеводного обмена (HbAlc в пределах 8-9,0%).

Таким образом, на протяжении всего периода лечения наблюдалось улучшение показателей углеводного обмена во всех трех группах пациентов, независимо от выбранной тактики сахароснижающей терапии.  Полученные нами результаты не противоречили мировым литературным источникам. 

Влияние терапии на показатели липидного обмена

Многочисленные исследования последнего времени посвящены про­блемам взаимосвязи между нарушениями углеводного и липидного обмена у больных СД 2 типа. Поэтому на следующем этапе мы попытались выявить возможное влияние исследуемых препаратов на  липидный обмен. При анализе исходной развернутой липидограммы сыворотки крови, нами было выявлено повышение уровня следующих атерогенных фракций липидов: ОХ, ХС-ЛПНП и ТГ, при относительно нормальном уровне ХС-ЛПВП. Необходимо отметить, что только 20% больных исходно получали липидснижающую терапию, а дизайн исследования исключал их назначение во время исследования. 

К концу наблюдения в 1-й и 2-й группах (на фоне применения вилдаглиптина в монотерапии или при добавлении к метформину) было отмечено статистически достоверное снижение  только уровня ХС-ЛПНП в среднем  на 21,9% (р=0,012) и  22,6% (р=0,048) соответственно (табл. 2). Однако, в мировой литературе показано, что вилдаглиптин оказывает благоприятное влияние не только на уровень ЛПНП, но и на  ТГ и ЛПВП. Мы можем предположить, что  незначительное расхождение с мировой практикой связано с непродолжительным периодом наблюдения или отсутствием снижения веса, как фактора, способствующего нормализации показателей липидного обмена. В 3-й группе терапия метформином позволила достичь статистически достоверного снижения показателей липидного обмена: снижение показателей ТГ на 29,6% (р=0,012) и повышение уровня ХС-ЛПВП  на 26,7% (р=0,028) (табл. 2). Нужно отметить, что уровень ТГ достиг нормальных значений. Это способствовало статистически значимому снижению индекса  атерогенности. Полученные нами результаты согласуются с данными метаанализа об антиатерогенном эффекте метформина

Таблица 2

Динамика показателей липидного обмена у больных СД 2 типа на фоне проводимой терапии

Показатель

Период лечения

1-я, вилдаглиптин, n=20

2-я, вилдаглиптин  + метформин,n=20

3-я, метформин,n=20

ОХС* (норма <4,5 ммоль/л)

Исходно

6,18[4,54;7,53]

4,72[4,17;6,96]

6,4[5,3;6,95]

24-я неделя

5,94[5,61;7,27]

4,6[4,12;7,35]

5,61[5,06;6,73]

р**

р=0,36

р=0,52

р=0,18

ТГ* (норма < 1,7ммоль/л)

Исходно

1,92[1,51;2,09]

2,16[1,065;2,43]

1,86[1,42;2,8]

24-я неделя

1,82[1,47;1,96]

1,85[1,4;2,02]

1,31[1,27;2,18]

р**

р=0,117

р=0,394

р=0,012

ХС-ЛПНП *(норма <2,5ммоль/)

Исходно

4,98[4,2;5,51]

3,9[2,83;4,6]

4,5[3,95;4,75]

24-я неделя

3,89[3,77;4,65]

3,02[2,4;3,9]

4,2[3,93;4,39]

р**

р=0,012

р=0,048

р=0,8

ХС-ЛПВП *(норма у жен> 1,2, у муж> 1,0 ммоль/л)

Исходно

1,39[1,34;1,46]

1,27[1,18;1,46]

1,32[1,26;1,37]

24-я неделя

1,51[1,47;1,54]

1,3[1,125;1,46]

1,8[1,69;1,85]

р**

р=0,417

р=0,553

р=0,028

ИА по Климову*

(норма до 4,0)

исходно

2,94[2,3;4,6]

3,58[2,5;4,12]

4,38[2,69;4,61]

24-я неделя

2,81[2,11;4,34]

2,97[2,4;4,06]

2,01[1,83;2,58]

р**

р=0,64

р>0,05

р<0,048

*Данные представлены в виде медианы и интерквартильного интервала: Ме [25;75 ]

**Сравнение проводилось с использованием критерия Уилкоксона.

Исходя из полученных данных,  вилдаглиптин и метформин обладают антиатерогенным эффектом, однако точки их воздействия разные. Поэтому одномоментное  их назначение  будет оказывать не только более мощное влияние на углеводный обмен, но и на все атерогенные фракции холестерина, что, несомненно, будет способствовать торможению прогрессирования атеросклероза.

Состояние структурно-функциональных параметров миокарда левого желудочка на фоне проводимой сахароснижающей терапии по данным ЭХО-КГ.

Поскольку одной из основных функций миокарда является сократительная, обеспечивающая нагнетание крови в сосудистое русло, было проведено изучение данной функции при помощи ЭхоКГ.

ЭХО-КГ проводилась всем пациентам исходно и после терапии. Наблюдение показало, что назначение выбранных схем сахароснижающих препаратов не привело к достоверным изменениям основных структурно - функциональных параметров миокарда (р>0,05, критерий Уилкоксона). Наметилась тенденция к уменьшению объема ЛЖ (КДО и КСО), что вероятно связано с улучшением углеводного обмена, так как была выявлена корреляционная зависимость между показателями углеводного обмена и объемами ЛЖ.

При анализе сегментарной сократимости в покое через 6 месяцев терапии было отмечено уменьшение количества сегментов в состоянии гипокинеза: в 1-й группе на 5 сегментов, во 2-й группе - на 6 сегментов и в 3-й группе – на 2 сегмента. Однако эти изменения не достигли статистической значимости во всех группах (р>0,05, критерий Уилкоксона). Таким образом,  при динамическом наблюдении по данным  ЭХО-КГ в покое мы не выявили статистически значимых изменений не зависимо от принимаемых сахароснижающих препаратов.

Динамика  показателей Стресс ЭХО-КГ с велоэргометрической пробой (ВЭМ) у больных СД 2 на фоне проводимой терапии.

Считается, что проведение нагрузочных проб способствует лучшей оценки степени поражения коронарных артерий, так как  не все стенозированные артерии вызывают нарушение сократимости. Прежде всего, нарушение проходимости коронарных артерии может быть частичным, и ишемия отсутствует в состоянии покоя. Кроме того коллатеральное кровообращение может часто сохранять функцию миокарда, несмотря на выраженную или даже полную окклюзию артерии, которая кровоснабжает данный участок. Таким образом, отсутствие нарушений региональной сократимости не исключает возможности нарушения проходимость артерии.

Стресс-ЭХО-КГ с ВЭМ проводилась только 55 пациентам (19 больных из 1-й группы, по 18 пациентов из 2-й и 3-й групп), остальным больным проба не выполнялась из-за исходной тяжести состояния (постинфарктная аневризма левого желудочка, низкая ФВ, желудочковые аритмии высокой градации). Необходимо заметить, что при анализе сегментарной сократимости в динамике у этих 5-и больных по данным ЭХО-КГ в покое изменений не было выявлено (р>0,05, критерий Уилкоксона).

При анализе исходных данных после ВЭМ количество  сегментов с нарушенной сократимостью увеличилось во всех группах: в 1 группе на 11(3,2%) сегментов, во 2 группе на 14(4,3%) сегментов, в 3 группе - на 9(2,8%) сегментов. Таким образом, в совокупности количество асинергичных сегментов в 1-й группе составило 85 (24,8%) сегментов, во 2-й группе – 85(24,8%) сегментов и в 3-й группе – 88 (27,1%)сегмента. Исходно по количеству асинергичных сегментов группы между собой не отличались (p>0,05).Через 24 недели терапии  при проведении стресс-ЭХО-КГ с ВЭМ было зафиксировано количественное снижение асинергичных сегментов. Так, в 1-ой группе число сегментов с нарушенной сократимостью уменьшилось на 13 сегментов относительно исходного количества и составило 72 сегмента (р=0,042), во 2–й группе – на 15 сегментов, что составило 70 сегментов (р=0,037)  и в 3-й группе на 5 сегмента (83 сегмента) (р=0,12), за счет сегментов, находящихся в состоянии гипокинеза. При сравнении конечных результатов с группой контроля (3-я группа) выявлены достоверные отличия в пользу 1 и 2 групп (Т=93 при р 1,3=0,048, Т=23 при р2,3 =0,046, критерий Мана-Уитни).

Это привело к уменьшению среднего количества сегментов с нарушенной сократимостью у одного больного в 1-й группе  на 20%, что составило 4[3;6]  сегмента (р=0,032), во 2-й группе  уменьшилось до 4[3;4,5] сегментов,  что было меньше исходных значений также на 20% (р=0,026). В 3-й группе медиана количества сегментов с нарушением сократимости значимо не изменилась и  составила 5[4;5,75]  сегментов (р=0,317) (таблица 3). При анализе полученных данных  были выявлены достоверные отличия между 1, 2-ой группами и группой контроля(3-я группа)  ( Т=37 при р 1,3 = 0,048 и Т=51 при р 2,3 = 0,046, критерий Мана-Уитни).

Таблица 3

Динамика количества сегментов (у одного больного) с нарушением сократимости в состоянии нагрузки по данным стресс-ЭхоКГ

с ВЭМ* (ед.)

Группа

До терапии

После терапии

р**

1 группа (n=19)

5[3,5;6,5]

4[3;6]

р=0,032

2 группа (n=18)

5[4;5]

4[3;4,5]

р=0,026

3 группа (n=18)

5[5;5,75]

5[4;5,75]

р=0,317

*Данные представлены в виде медианы и интерквартильного интервала: Ме [25;75 ]

**Сравнение проводилось с использованием критерия Уилкоксона.

По результатам бальной оценки сократимости каждого из визуализируемых сегментов  мы рассчитывали сумму баллов и степень нарушения локальной сократимости (СНЛС) левого желудочка. Нами было выявлено, что назначение вилдаглиптина в монотерапии (1-я группа) или при добавлении к  метформину (2-я группа) привело  к достоверному снижению данных показателей за счет восстановления сегментов с гипокинезом до состояния нормокинеза, в отличие от 3-й группы, где достоверных изменений не наблюдалось (таблица 4,5).

Таким образом, благодаря уменьшению количества сегментов с нарушением сократимости у больных, принимавших вилдаглиптин в монотерапии или при добавлении к  метформину, произошло достоверное уменьшение, как суммы баллов визуализируемых сегментов, так и степень локальной сократимости. Применение метформина не привело к аналогичным изменениям.

Улучшение сократительной функции миокарда при применении вилдаглиптина, с одной стороны,  связано с улучшением углеводного обмена. Однако, при достижении нормогликемии у больных, принимавших метформин в монотерапии, статистически значимых результатов не наблюдалось. Поэтому, компенсация углеводного обмена - это важнейший аспект с позиции профилактики развития и прогрессирования  сердечно-сосудистых заболеваний, однако существенным образом не влияющая на ишемическую дисфункцию миокарда у больных СД 2 типа в сочетании с ИБС. 

Таблица 4

Показатели степени нарушения локальной сократимости по данным стресс-ЭхоКГ у больных СД 2 типа в ходе наблюдения, ед *

Группа

До терапии

После терапии

р**

1 группа (n=19)

1,0  [0,97;1,09]

0,81 [0,97;1,07]

р=0,046

2 группа (n=18)

1,02 [0,97;1,07]

0,8 [0,96;1,06]

р=0,046

3 группа (n=18)

1,02 [1;1,06]

0,96 [1;1,06]

р=0,317

*Данные представлены в виде медианы и интерквартильного интервала: Ме [25;75 ]

**Сравнение проводилось с использованием критерия Уилкоксона.

Таблица 5

Динамика суммы баллов сократимости  по данным стресс-ЭхоКГ у больных СД 2 типа в сочетании с ИБС*

Группа

До терапии

После терапии

р**

1 группа (n=19)

21[19,5;22,5]

20[18,5;22]

р=0,038

2 группа (n=18)

21[20;21]

19,5[19;21]

р=0,042

3 группа (n=18)

21[21;21,75]

21[20,5;21,75]

р=0,532

*Данные представлены в виде медианы и интерквартильного интервала: Ме [25;75 ]

**Сравнение проводилось с использованием критерия Уилкоксона.

Из этого следует, что существуют другие процессы, за счет которых реализуются плейотропные свойства ингибиторов ДПП-4. Одним из важных  механизмов является улучшение метаболизма кардиомиоцитов за счет повышения утилизации глюкозы.

Опираясь на экспериментальные данные, где было выявлено, что ГПП-1 и его активные метаболиты способны улучшать сократительную функцию миокарда  путем усиления поглощения глюкозы кардиомиоцитами, мы можем предположить аналогичное влияние вилдаглиптина на сердечную мышцу, через опосредованное повышение ГПП-1.  Данный препарат улучшает поглощение глюкозы кардиомиоцитами, вследствие чего повышается синтез АТФ, улучшается энергетический метаболизм миокарда, что приводит к улучшению сократительной активности левого желудочка.

Другим возможным механизмом нужно считать улучшение эндотелиальной дисфункции через повышение экспрессии эндотелиальной синтазы окиси азота, которая оказывает коронарорасширяющий эффект, в результате чего увеличивается коронарный кровоток и  доставка кислорода к миокарду.  В большинстве работ, посвященных изучению влияния инкретинов на миокард, авторы сходятся во мнении, что ГПП-1 способен снижать выраженность оксидативного стресса и улучшать  функцию эндотелия, особенно в постпрандиальном состоянии.

Выдвигается гипотеза о натрийуретическом или диуретическом действии ГПП-1, что приводит к уменьшению преднагрузки на сердце. Таким образом,  увеличение уровня ГПП-1оппосредованно через применение вилдаглиптина способствует  уменьшению ОЦК, и, следовательно, к уменьшению КДО ЛЖ, диастолического стресса на  эндокард левого желудочка. В результате уменьшается отек кардиомиоцитов и улучшается коллатеральный кровоток.

Улучшение сократительной способности миокарда можно также объяснить с позиций феномена «гибернации». Термином «гибернация» принято  обозначать  состояние  адаптации  миокарда  к  выраженному хроническому снижению коронарной перфузии, характеризующееся обратимой локальной дисфункцией, полностью или частично исчезающей после улучшения коронарного кровообращения и/или снижения потребности миокарда в кислороде. Состояние перфузии миокарда было изучено в данном исследовании методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии  6 пациентам с рубцовыми постинфарктными изменениями.  Из 6 больных, принимавших вилдаглиптин,  в 3 случаях исследование выполнялось в покое и на фоне физической или фармакологической нагрузки, в 3 - только в покое в связи с тяжестью состояния (сердечная недостаточность, физическая детренированность и отказ пациента).

Практически полная нормализация миокардиального кровотока в покое прослеживалась у 1 пациента (пациент №2). У этого же пациента отмечено уменьшение ДП на нагрузке: с 7 до 2% площади ЛЖ. У единственного пациента с исходно выраженной стресс-индуцированной ишемией в указанные сроки наблюдения степень ишемии сохранялась (пациент №3). В то же время, у данного больного возросла толерантность к физической нагрузке (максимальный порог увеличился с  50 до 75 Вт) (рис. 2,3). У одного больного (пациент №5) с большой площадью рубца отмечалось уменьшение  выраженности перфузионных нарушений, площади рубцового поражения с 21-23% до 15-17% за счет зон жизнеспособного миокарда, повышение ФВ с 43% до 48% (пациент №5) (рис. 4).

В целом из 6 больных только у 1 пациента  выявлено незначительное нарастание перфузионных нарушений. Увеличение ДП в покое сопровождалось обострением течения ишемической болезни сердца у больного с множественным поражением коронарного русла и было расценено как увеличение площади рубцовых изменений миокарда.  Таким образом, в  3-х случаях на фоне терапии отмечалось улучшение перфузионных показателей, а в остальных преимущественно без существенных изменений миокардиального кровотока ни в условиях нагрузки, ни в условиях  покоя. Несмотря на небольшую выборку пациентов, полученные результаты показывают, что назначение вилдаглиптина является безопасным даже  пациентам с рубцовыми изменениями миокарда при сохранной или низкой фракции выброса.

Рисунок 2. Изменение площади дефекта перфузии в покое по данным ОФЭКТ  миокарда на фоне применения вилдаглиптина, %

Рисунок 3. Изменение площади дефекта перфузии при нагрузке по данным ОФЭКТ  миокарда на фоне прменения вилдаглиптина, %

А: до терапии Б: после терапии

Рисунок 4. А - стрелкой указан дефект перфузии  передней стенки, перегородки с переходом на верхушку; Б - стрелкой указано уменьшение дефекта перфузии в области верхушки.

Результатом  улучшения энерго-метаболизма кардтомиоцитов явилось повышение толерантности к физической нагрузке у пациентов, получавших вилдаглиптин как в монотерапии, так и в комбинации с метформином.

  ВЭМ проведена 19(95%) больным в 1 группе, 18 (90%) больным во 2 группе и 18 пациентам (90%) в 3 группе. Остальным больным проба не выполнялась из-за исходной тяжести состояния (постинфарктная аневризма левого желудочка, низкая ФВ, желудочковые аритмии высокой градации). Безболевая ишемия, подтвержденная ВЭМ, выявлена у 2 больных в 1 группе, 3 больных во 2 группе и 2 больных в 3 группе.

Исходно клинические  и  электрокардиографические  признаки ишемии миокарда при проведении Стресс-ЭХО-КГ с  ВЭМ были зарегистрированы у всех пациентов, т.е. проба трактовалась как положительная. Через 24 недели терапии  у пациентов, принимавших вилдаглиптин, были выявлены более значимые изменения в конечных результатах велоэргометрической пробы. Так, в 1-й группе в  6 (31,6%)  случаях из 19 пациентов проба трактовалась как отрицательная (р=0,031, критерий Мак-Нимара), во 2-й группе проба считалась отрицательной у 5(27,8%)  пациентов (из 18) (р=0,043,критерий Мак-Нимара).  В 3-й группе  этот параметр значительно не изменился: только в 1(5,55%) случаи трактовался, как отрицательный (р=1,0,критерий Мак-Нимара) (рисунок 5). При сравнении полученных результатов между группами, выявлены достоверные отличия между 1-й, 2-й группами и группой контроля ( р 1,3=0,09, р 2,3= 1,0,Хи-квадрат).

*Для оценки изменения параметра во времени использовался критерий Мак-Нимара

Рисунок 5. Результаты велоэргометрической пробы у больных СД 2 типа через 24 недели сахароснижающей терапии (%)

Мы проанализировали динамику пороговой мощности физической нагрузке в динамике. В 1-й группе при назначении вилдаглиптина  произошло статистически значимое увеличение пороговой мощности физической нагрузкиь на 33,3% и составила 100[75;100] Вт (р=0,022), во 2-й группе пороговая мощность составила 100[93,75;100]Вт, что на 33,3% выше исходных показателей (р=0,014). В 3-й группе  средний порог толерантности остался без изменений и составил 75[75;100] Вт (р=0,317) (рис.6).  При сравнении полученных результатов между группами, выявлены достоверные отличия между 1-й, 2-й группами и группой контроля (Т=137 при р 1,3=0,012, Т=34 при р 2,3= 0,028, критерий Мана-Уитни).

*Сравнение проводилось с использованием критерия Уилкоксона.

Рисунок 6. Динамика мощности  физической нагрузки на фоне проводимой  терапии, Вт

Таким образом, назначение вилдаглиптина в монотерапии, а также при добавлении к метформину приводит к значимому уменьшению количества положительных велоэргометрических проб и повышению толерантности к физической нагрузке и его пороговой мощности в отличие от назначения метформина, где достоверных изменений мы не выявили.

Всем больным проводился суточный мониторинг ЭКГ до и после лечения. Мы проанализировали влияние 3-х стратегий на нарушение ритма, в частности на наджелудочковые и желудочковые нарушения ритма (ЖНР). Желудочковая экстрасистолия 1-2 градации по В.Lown исходно были выявлены у 29 (48,3%) пациентов. Однако  в структуре ЖНР преобладали  желудочковые  экстрасистолы высоких градаций (3-5 градации, «угрожающие»), которые были зарегистрированы у 3(5%) больных. Отмечая результаты полугодичного лечения, необходимо отметить, что частота желудочковых аритмий достоверно не изменилась во всех группах (р>0,05, критерий Уилкоксона). Наджелудочковые нарушения ритма были редкими, что не представляет интереса в плане анализа и обсуждения результатов. Таким образом, исходя из полученных результатов, применяемые нами сахароснижающие препараты не оказывали влияния на желудочковую экстрасистолию как 1-2 градации по В.Lown, так и 3-5 градации по В.Lown.

Основной задачей проведения холтеровского мониторирования являлся анализ динамики количества и продолжительности приступов стенокардии, ассоциированных со снижением сегмента ST.  При анализе исходных данных  ХМ ишемические изменения миокарда (депрессия ST > 1 мм) были констатированы у  11(55%) пациентов 1 группы (из них 2 пациента с безболевой ишемией), у 9(45%) и 10(50%)  пациентов 2-ой и 3 –ей группы соответственно (из них 3 и 2 пациента с безболевой формой ишемии соответственно), при этом группы между собой не различались (р>0,05). Рассматривая вопрос о продолжительности одного эпизода ишемии, исходно группы по данному критерию не отличались. К концу исследования на фоне терапии вилдаглиптином у пациентов 1-й и 2-й групп было достигнуто статистически значимое уменьшение показателя длительности одного ишемических эпизода  и времени суммарной ишемии миокарда, тогда как применение метформина не привело к статистически значимому изменению данных параметров. По нашим данным, в 1-й группе медиана длительности безболевого эпизода уменьшилась на 27,1% (р=0,043) и составил 2,48[1,94;3,26] минуты, болевого - на 25,5% (0,028), что составило 1,52[0,53;2,7] минут. Во 2-й группе продолжительность безболевого и болевого  эпизодов уменьшилась на 28,6% (р=0,018) и 24,9% (р=0,022) и составила 2,02 [2,12;3,03] и 1,39 [0,58;2,4] минуты соответственно. В 3-й группе наблюдалось незначительное уменьшение медианы длительности болевого эпизода  до1,68[0,82;3,0] минут (на 14,4%, р>0,062) и безболевого до 2,42[1,71;3,2] минуты ( на 8,3%,р=0,09) (рисунок 7, 8). Сравнивая три группы через 24 недели терапии, отметим, что значимые отличия в отношении конечных результатах как болевых, так и безболевых эпизодах стенокардии  были выявлены между 1-й, 2-й группами и группой контроля, в пользу 1 и 2 групп (болевые: Т=107 при р 1,3=0,027 и Т=58 при р 2,3 =0,01; безболевые: Т=279 при р 1,3 =0,007, Т= 66 при р 2,3 =0,01, критерий Мана-Уитни).

*Сравнение проводилось с использованием критерия Уилкоксона.

Рисунок 7. Динамика продолжительности болевого эпизода ишемии миокарда у больных СД 2 типа в сочетании с ИБС (мин)

*Сравнение проводилось с использованием критерия Уилкоксона.

Рисунок 8. Динамика продолжительности безболевого эпизода ишемии миокарда у больных СД 2 типа в сочетании с ИБС (мин)

Все это привело к уменьшению времени суммарной ишемии миокарда у пациентов как 1-й, так  и 2-й групп. У пациентов 1-й группы через 24 недели наблюдения данный показатель уменьшился на 1,58 мин (-32,8%) и составил 3,48[2,96;5,39] мин/сутки (р=0,048,критерий Уилкоксона). У пациентов 2-й группы  время суммарной ишемии миокарда в эти же сроки составило 2,99[2,24;5,2] мин/сутки (р=0,023, критерий Уилкоксона), что было ниже исходных  значений на 31,2% (-1,46 мин.).  Медиана  времени суммарной ишемии миокарда у пациентов 3-й группы уменьшилось на 7,1% по отношению к исходным показателям и составила 4,55[2,5;6,3] мин/сутки не достигнув статистической достоверности (р>0,054, критерий Уилкоксона) (рис. 9). Проводя сравнение между группами выявлены достоверные различия по данному показателю в пользу 1 и 2 групп (Т=96 при р 1,3 =0,01, Т=51 при р 2,3 =0,009, критерий Мана-Уитни).

*Сравнение проводилось с использованием критерия Уилкоксона.

**Межгрупповое сравнение проводилось с использованием критерия Мана-Уитни

Рисунок 9. Динамика времени суммарной ишемии миокарда у больных СД 2 типа в сочетании с ИБС (мин/сутки)

Продемонстрированные  результаты дополнительно убеждают нас о способности вилдпглиптина влиять на ишемическую дисфункцию миокарда с помощью описанных выше механизмов.

Все вышеописанное, в частности уменьшение ангинозных приступов, повышение толерантности к физической нагрузке и его мощности, уменьшение длительности приступов ишемии нашло свое подтверждение при оценке качества жизни пациентов.  Для более точной оценки самочувствия пациентов в данной работе использовался опросник качества жизни SF-36v2, который включал в себя шкалы, анализирующие физическое и ментальное здоровье пациентов.  У обследованных больных всех групп до лечения наблюдалось достоверное снижение показателей качества жизни по большинству шкал опросника. Более выраженным было снижение показателей физического здоровья, чем ментального. Через 24 недели терапия вилдаглиптином как в монотерапии, так и при комбинации с метформином привела к достоверному улучшению показателей качества жизни по шкалам физического функционирования, болевой, общего состояния здоровья, жизнеспособности (р<0,05, критерий Уилкоксона),  что говорит об уменьшении роли физических проблем в ограничении жизнедеятельности, улучшении эмоционального состояния, влияющего также на повседневную деятельность. При применении метформина (3-я группа) наблюдалось статистически значимое улучшение показателей только по шкале общего состояния здоровья (р<0,05, критерий Уилкоксона).

Таким образом, назначение вилдаглиптина в монотерапии и в комбинации с метформином способствовало достижению компенсации углеводного обмена и сопровождалось улучшением функционального состояния миокарда, что актуально у больных с ИБС.

ВЫВОДЫ

  1. У больных СД 2 типа наблюдается как стресс-индуцированное нарушение перфузии миокарда, так и нарушение перфузии миокарда в покое. На фоне достижений гликемического контроля применение ингибитора ДПП-4 не приводит к ухудшению перфузии миокарда по данным ОФЭКТ у больных СД 2 типа. При отсутствии трансмуральных рубцовых изменений отмечается тенденция к уменьшению площади и выраженности дефекта перфузии.
  2. Назначение ингибитора ДПП-4, вилдаглиптина, не способствует увеличению частоты  жизнеугрожающих нарушений ритма, что является еще одним критерием его безопасности.
  3. По данным Стресс-Эхо-КГ с ВЭМ назначение ингибитора ДПП-4  больным СД 2 типа в сочетании с ИБС приводит к повышению толерантности к физической нагрузке, достоверно увеличивая пороговую мощность нагрузки на 33% в 1-ой и 2-ой группах (р<0,05).
  4. По данным Холтеровского мониторирования при применение ингибитора ДПП-4, вилдаглиптина, в монотерапии  отмечается  достоверное снижение средней продолжительности болевого приступа стенокардии на 25,5%, безболевого эпизода ишемии на 27,1%,  а в комбинации с метформином  на 24,9% и 28,6% соответственно (р<0,05). Это приводит к достоверному уменьшению времени суммарной ишемии миокарда в 1-ой группе на 1,58 мин/сут (-32,8%)  и при сочетании с метформином во 2-ой группе на 1,46 мин (31,2%) (р<0,05).
  5. Наряду с эффективным гликемическим контролем ингибитор ДПП-4 (вилдаглиптин) способствует снижению кардиоваскулярных рисков – отмечается достоверное снижение ХС-ЛПНП: в 1-ой группе на 21,4%, во второй на 22,6% (р<0,05).
  6. Назначение ингибитора  ДПП- 4  больным СД 2 типа в сочетании с ИБС приводит к достоверному улучшению показателей качества жизни по шкалам физического функционирования, общего состояние здоровья, жизнеспособности, болевого порога (р<0,05). Это свидетельствует об уменьшении роли физического состояния в ограничении жизнедеятельности, улучшении эмоционального состояния, влияющего также на повседневную деятельность.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Достоверное уменьшение продолжительности суммарной ишемии миокарда и повышение толерантности к физической нагрузке  позволяет  назначать вилдаглиптина больным СД 2 типа в сочетании с ишемической болезнью сердца.
  2. Для выявления жизнеспособного миокарда и  площади рубцовой зоны рекомендуется выполнять нагрузочную однофотонную эмиссионную компьютерную томографию миокарда, особенно у больных с низкой фракцией выброса.
  3. Внедрение адекватных и унифицированных методик оценки качества жизни должно стать обязательным дополнением клинико-инструментального обследования у больных СД 2 типа в сочетании с ИБС, что позволит более полно и объективно оценить эффективность проводимой терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Аметов А.С., Кулиджанян Н.К. Динамика сократимости миокарда левого желудочка при лечении ингибиторами дипептидилпептидазы 4 у больных сахарным диабетом 2 типа. Клиническая фармакология и терапия, 2011,20, №5,С. 32-35.
  2. Аметов А.С., Кулиджанян Н.К. Заболевания сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 2 типа. XVIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса, 2011; С. 16.
  3. Кулиджанян Н.К. Актуальность ранней диагностики ИБС у больных сахарным диабетом 2 типа. Диабет-образ жизни, 2011, 5,С. 9-11.
  4. Аметов А.С., Кулиджанян Н.К., Покровская Р.А. Влияние ингибиторов дипептидил пептидазы 4 на сократительную функцию миокарда левого желудочка у больных сахарным диабетом 2 типа. XIX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса, 2012; С. 17-18.
  5. Кулиджанян Н.К., Аметов А.С. Эффективность применения ингибиторов дипептидилпептидазы 4 у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с ишемической болезнью сердца. VI Всероссийский конгресс эндокринологов. Сборник материалов конгресса 2012; С.143
  6. Influence of inhibitors dipeptidyl peptidase 4 on contractive function of a myocardium in type 2 diabetic patients. The 5th International Conference on Advanced Technologies & Treatments for Diabetes, abstract and poster, Barcelona, 2012.
  7. Аметов А.С., Кулиджанян Н.К. Сахарный диабет независимый фактор риска сердечно - сосудистых заболеваний. Терапевтический архив, 2012, №8, С. 92-95
  8. Аметов А.С., Кулиджанян Н.К., Шурупова И.В., Трифонова Т.А., Анциферов М.Б. Влияние ингибиторов дипептидилпептидазы 4 на функциональное состояние миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа. Фарматека, 2012, № 10, С. 93-100.



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.