WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

АХУНОВА ГУЛЬНАРА РИНАТОВНА

       

ВЛИЯНИЕ БИОЛОГИЧЕСКИХ АГЕНТОВ НА ФУНКЦИЮ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

14.01.22 - Ревматология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Оренбург – 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель

доктор медицинских наук

Валеева Фарида Вадутовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии

и эндокринологии

ГБОУ ВПО ОрГМА Минздравсоцразвития России

Бугрова Ольга Викторовна

доктор медицинских наук, доцент

кафедры поликлинической терапии,

ультразвуковой и функциональной диагностики  ГБОУ ВПО  УГМА

Минздравсоцразвития России

Теплякова Ольга Вячеславовна

  Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной ревматологии» Российской академии медицинских наук.

  Защита состоится «_____» ______________2012 года в _____ на заседании диссертационного совета Д 208.066.02 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 460000, г. Оренбург, ул. Советская, д. 6.

  С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (460000, г. Оренбург, ул. Советская, д. 6).

Автореферат разослан «____» ______________ 2012 года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор  Р.И. Сайфутдинов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ



Актуальность исследования. Существенное значение в возникновении и прогрессировании ревматических заболеваний имеют эндокринные нарушения. Зачастую эндокринная перестройка служит фоном для развития заболеваний соединительной ткани. В то же время изменение нейроэндокринного статуса является неотъемлемой составляющей прогрессирования ревматических заболеваний. В связи с этим вопросы взаимосвязи системных ревматических заболеваний с преимущественно иммунным механизмом развития и патологии щитовидной железы являются весьма актуальными [Дедов И.И., Балаболкин М.И., Марова Е.И. с соавт., 2000; Старова О.В., Гонтарь И.П., Сизова М.В. с соавт., 2006; Cutolo M., Pizzorni A., 2003].

Проблеме сочетания ревматоидного артрита с патологией щитовидной железы в отечественной и зарубежной литературе традиционно уделяется большое внимание, которое объясняется как частой встречаемостью этих патологий, так и иммуногенетической предрасположенностью, общими механизмами иммунопатогенеза, гормональными нарушениями при этих заболеваниях [Серебряков В.Г., Алекберова З.С., 1990; Сороцкая В.Н., Беляева Е.А., Лукичев О.Д., 2000; Masuko-Hongo K., Kato T., 1999; Kerimovi-Morina D., 2005; Staykova Nedjalka D., 2007]. Пациенты с ревматоидным артритом подвергнуты повышенной частоте развития патологии щитовидной железы, причем достоверно отличающейся от популяционной [Magnus J.H., Birketvedt T., Haga H.J., 1995; Andonopoulos A.P., Siambi V., Makri et al., 1996]. Однако поражение щитовидной железы при ревматоидном артрите не исчерпывается лишь иммунной патологией органа. Несмотря на многочисленность сведений по этому вопросу, данные литературы, касающиеся особенностей клинических проявлений ревматоидного артрита, сочетающегося с патологией щитовидной железы, тем не менее разноречивы.

Менее изученным до настоящего времени в ревматологии остается вопрос о взаимосвязи патологии щитовидной железы и анкилозирующего спондилита. До настоящего времени не сформирован однозначный взгляд на частоту и характер патологии щитовидной железы у больных с анкилозирующим спондилитом, не изучена связь тиреоидного статуса с клиническими характеристиками анкилозирующего спондилита. Решение этих вопросов позволило бы расширить представления ревматологов и эндокринологов о роли нарушений функции щитовидной железы, их прогностической, патогенетической значимости при анкилозирующем спондилите.

Вопросы влияния терапии на состояние щитовидной железы у больных ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилитом в отечественной и зарубежной литературе изучались лишь в единичных работах. В связи с этим неизвестно, может ли применение иммунодепрессантов, используемых в лечении ревматоидного артрита, влиять на развитие патологии щитовидной железы. Особый интерес и актуальность в настоящее время представляет изучение этого вопроса при лечении генно-инженерными биологическими препаратами, учитывая все большую распространенность этого лечения как наиболее эффективного при обсуждаемой патологии.

Таким образом, проблема патологии щитовидной железы при ревматических заболеваниях, в частности при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилите, влияния терапии на состояние щитовидной железы у этих больных остается актуальной и по сей день.

Цель исследования – оценить состояние щитовидной железы у больных ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилитом на фоне базисной и генно-инженерной биологической терапии.

Задачи исследования:

  1. Изучить исходное структурно-функциональное состояние щитовидной железы у больных ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилитом до проведения терапии базисными и генно-инженерными биологическими препаратами. 
  2. Определить наличие взаимосвязи уровня тиреоидных гормонов и антитиреоидных антител (антител к тиреопероксидазе и тиреоглобулину) с клиническими характеристиками ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита.
  3. Исследовать структурно-функциональное состояние щитовидной железы у больных ревматоидным артритом на фоне лечения базисными и генно-инженерными биологическими препаратами.
  4. Оценить структурно-функциональное состояние щитовидной железы у больных анкилозирующим спондилитом на фоне лечения базисными и генно-инженерными биологическими препаратами.
  5. Проанализировать структурно-функциональное состояние щитовидной железы у больных ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилитом в зависимости от эффективности (клинического ответа) проводимой терапии.

Научная новизна исследования. Впервые на основании комплексного исследования тиреоидного статуса у больных анкилозирующим спондилитом получена информация о частоте и характере патологии щитовидной железы. Установлена взаимосвязь между структурно-функциональным состоянием щитовидной железы и клинико-лабораторными особенностями течения анкилозирующего спондилита. Определены клинико-лабораторные особенности течения ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита у больных с повышенным содержанием антитиреоидных антител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе.

Впервые проведена оценка структурно-функционального состояния щитовидной железы по результатам комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования в динамике у больных ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилитом под влиянием базисных и генно-инженерных биологических препаратов. 

Получены новые данные о влиянии различных методов лечения на функцию щитовидной железы при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилите. Проведена сравнительная оценка структурно-функционального состояния щитовидной железы у этих больных в зависимости от эффективности базисных и генно-инженерных биологических препаратов.

Практическая значимость. Получены новые данные о степени влияния базисных и генно-инженерных биологических препаратов на функцию щитовидной железы у больных ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилитом. Показана зависимость состояния щитовидной железы на фоне лечения ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита базисными противовоспалительными и генно-инженерными биологическими препаратами от клинического ответа на проводимую терапию.

Результаты работы послужат основой тактики ведения больных ревматическими заболеваниями с патологией щитовидной железы. В частности, динамическое наблюдение за функциональным состоянием щитовидной железы способствует раннему выявлению аутоиммунного поражения органа.

Основные положения, выносимые на защиту:

  1. Патология щитовидной железы выявляется у 25,8% больных ревматоидным артритом в виде аутоиммунного тиреоидита на фоне субклинического гипотиреоза, узлового, смешанного зоба,  субклинического гипотиреоза без структурных изменений органа. Наблюдается достоверная взаимосвязь функции щитовидной железы с показателями активности ревматоидного артрита.
  2. У 15,2% больных анкилозирующим спондилитом выявляется патология щитовидной железы в виде аутоиммунного тиреоидита, узлового, кистозного зоба, субклинического гипотиреоза без структурных изменений щитовидной железы. Имеется достоверная взаимосвязь уровня антитиреоидных антител и функции щитовидной железы с показателями активности анкилозирующего спондилита.
  3. Снижение активности и улучшение клинико-лабораторных показателей ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита на фоне базисной и биологической терапии сопровождается улучшением функции щитовидной железы и снижением уровня антител к щитовидной железе.
  4. Динамика показателей структурно-функционального состояния щитовидной железы у больных ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилитом зависит от степени клинико-лабораторного ответа на проводимую терапию.

Апробация работы. Основные положения и результаты диссертации доложены и обсуждены на XVI, XVII Всероссийских научно-практических конференциях «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2011, 2012); VI Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых-медиков (Казань, 2012); Республиканской научно-практической конференции «Современные стратегии в лечении эндокринных заболеваний» (Казань, 2012), заседании кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии ГБОУ ВПО Казанского ГМУ Минздравсоцразвития России (Казань, 2012), заседании проблемной комиссии по ревматологии ГБОУ ВПО ОрГМА Минздравсоцразвития России (Оренбург, 2012).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, из них – 4 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 204 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы собственных исследований и их обсуждения (заключения), выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, включающего 206 работ (117 отечественных и 89 зарубежных авторов).

Работа иллюстрирована 90 таблицами и 11 рисунками.

Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностический процесс ревматологического отделения ГАУЗ «Республиканская клиническая больница» Министерства здравоохранения Республики Татарстан, ревматологического отделения МУЗ «Городская клиническая больница №7» г. Казани и используются в учебном процессе кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под наблюдением находилось 92 человека, из них 66 больных ревматоидным артритом (РА) и 26 больных анкилозирующим спондилитом (АС), находившихся на стационарном лечении в ревматологическом отделении ГАУЗ «Республиканская клиническая больница» Министерства здравоохранения Республики Татарстан и МУЗ «Городская клиническая больница № 7» г. Казани в период с 2009 по 2012 гг. Проведение исследования было одобрено Этическим комитетом ГОУ ВПО Казанского ГМУ Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Диагноз РА ставился в соответствии с диагностическими критериями ACR (Американской коллегии ревматологов) 1987 г. [Silman, 1988] и критериями ACR/EULAR 2010 г. В работе использована классификация РА 2007 г. [Насонов Е.Л., 2010]. Оценка суставного синдрома проводилась в соответствии с общепринятыми критериями [Насонов Е.Л., 2010].

       Критерии включения больных РА в исследование: возраст старше 18 лет, наличие информированного согласия пациента на участие в исследовании, достоверный диагноз РА, установленный по критериям Американской коллегии ревматологов 1987 г. и критериям ACR/EULAR 2010 г. В исследование не включались: больные с опытом предшествующей терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), больные с опытом применения генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), больные, которые принимали L-тироксин.

Среди обследованных больных РА (n=66) преобладали лица женского пола (53 (80,3%)), в среднем возрасте 44,5 [33,3; 53,0] лет, с длительностью РА 2,9 [0,9; 5,0] года. Превалировал серопозитивный РА – 37 (56,1%), поздняя клиническая стадия – 38 (57,6%), высокая степень активности (по DAS28) – 54 (81,8%) и ФК III – 34 (51,5%). Системные проявления РА были выявлены у 43 (65,2%) больных.

Диагноз АС ставился в соответствии с модифицированными Нью-Йоркскими критериями (1984 г.) [Van der Linden S., Valkenburg H.A., Cats A., 1984], классификационными критериями спондилоартритов, предложенными Европейской группой по изучению спондилоартритов ESSG (European Spondyloarthropathy Study Group) [Dougados M., van der Linden S., Juhlin R. et al., 1991]. Для характеристики суставного синдрома использованы индексы группы ASAS [Sieper J.,  Rudwaleit M., Baraliakos X. et al., 2009; Насонов Е.Л., 2010]. Критерии включения больных АС в исследование: возраст старше 18 лет, наличие информированного согласия пациента на участие в исследовании, достоверный согласно модифицированным Нью-Йоркским критериям (1984 г.) и классификационным критериям спондилоартритов, предложенными Европейской группой по изучению спондилоартритов ESSG диагноз АС (1991 г.). Критерии исключения: наличие в анамнезе лечения «базисными» препаратами, применение в прошлом ингибиторов фактора некроза опухоли-, приема L-тироксина.

Среди обследованных больных АС (n=26) преобладали мужчины (21 (80,8%)), средний возраст составил 36,1 [32,0; 41,0] лет, длительность болезни 1 [0,3; 3,5] год. Превалировала периферическая форма – 16 (61,5%) и высокая клиническая активность АС (BASDAI4) – 25 (96,2%), рентгенологическая стадия III – 11 (42,3%) и IV – 7 (26,9%). У 21 (80,8%) пациента отмечались значительные функциональные нарушения (BASFI4).

Пациенты, включенные в исследование, проходили клиническое, лабораторное и инструментальное обследование исходно и через 6 месяцев лечения. Контрольную группу составили 20 здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с обследуемыми больными РА, а также 15 здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с обследуемыми больными АС для определения норм изучаемых лабораторных параметров и ультразвуковых размеров щитовидной железы (ЩЖ).

Всем больным проводилось общепринятое клинико-лабораторное (общий анализ крови и мочи, уровень креатинина, мочевины, холестерина, глюкозы, билирубина, трансаминаз, протеинов, сиаловых кислот, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), СОЭ по Вестергрену, уровень С-реактивного белка (СРБ) и ревматоидного фактора (РФ IgM)), инструментальное обследование (рентгенологическое исследование органов грудной клетки, регистрировалась электрокардиограмма в 12 отведениях на аппарате SCHILLER AG cardiovit ch-6340, выполнялась эхокардиография с доплером на аппарате ACUSON – 128 XP/10 (США)).

Другие формы обследования зависели от предварительного диагноза и определялись в процессе обследования.

У всех пациентов с РА и АС исходно и через 6 месяцев лечения оценивали структурно-функциональное состояние ЩЖ (ультразвуковое исследование ЩЖ, уровень тиреотропного гормона (ТТГ), свободных фракций тироксина (св.Т4) и трийодтиронина (св.Т3), антител к тиреопероксидазе (АТ к ТПО) и тиреоглобулину (АТ к ТГ). Данные параметры также оценены у 20 лиц контрольной группы для больных РА и у 15 лиц контрольной группы для больных АС.

Из 66 пациентов с РА 27 пациентам впервые были назначены базисные противовоспалительные препараты (метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин и плаквенил), 39 пациентам – впервые генно-инженерные биологические препараты (ритуксимаб, тоцилизумаб, абатацепт и инфликсимаб). Из 26 пациентов с АС 11 (42,3%) пациентам была назначена терапия нестероидными противовоспалительными препаратами (диклофенаком) и 15 (57,7%) пациентам – впервые биологическая терапия (инфликсимабом).





Дозы, кратность и способы введения препаратов были общепринятыми [Насонов Е.Л., 2010]. Индивидуальную эффективность терапии РА оценивали по критериям ACR [Насонов Е.Л., 2010], АС – по критериям ASAS [Anderson J., Baron G., van der Heijde D. et al., 2001; Насонов Е.Л., 2010] через 24 недели от ее начала.

При выявлении субклинического гипотиреоза заместительная терапия L-тироксином на период нашего наблюдения не назначалась.

Лабораторные, биохимические и иммунологические исследования проводились унифицированными методами в лаборатории ГАУЗ «Республиканская клиническая больница» МЗ РТ и МУЗ «Городская клиническая больница № 7» г. Казани.

Для анализа статистических данных использовали пакеты программ Microsoft Excel для операционной системы Windows® XP, Statistica 6.0 и SPSS 12.0. Для сравнения долей применялись таблицы сопряженности с последующим использованием точного критерия Фишера (в случаях малых групп) или критерия Пирсона 2 для независимых выборок. При повторных сравнениях долей (в динамике) применялся критерий Мак-Нимара. При парных сравнениях в случае нормального распределения (по критерию Колмагорова-Смирнова) случае независимых выборок использовался независммый t критерий, при повторных измерениях парный t критерий. При существенных отклонениях от нормального распределения применялся или U-критерий Манна-Уитни или критерий Уилкоксона в случае повторных измерений. При сравнениях средних величин в трех и более группах, в случае нормального распределения переменных (по критерию Колмагорова-Смирнова) применялся простой дисперсионный анализ (ANOVA) c последующими парными сравнениями по критерию Шеффе, LSD, Тьюки (гомогенность дисперсий) в противном случае по критерию Тамане. В случае существенных отклонений от нормального распределения применялся дисперсионный анализ Крускала-Уоллеса с последующими парными сравнениями по критерию Данна. Корреляционный анализ проводился с использованием ранговой корреляции Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Среди тиреоидной патологии у обследованных нами больных РА аутоиммунный тиреоидит (АИТ) констатирован в 3 (4,5%) случаях, еще у 6 (9,1%) пациентов этот диагноз представлялся возможным, поскольку имелся повышенный уровень антитиреоидых антител, типичные для АИТ изменения ультразвуковой картины, однако гипотиреоз в момент обследования не был констатирован; у 6 (9,1%) пациентов диагностирован узловой зоб, у 2 (3,1%) смешанный зоб, у 6 (9,1%) субклинический гипотиреоз. У 28,8% больных РА имелся повышенный уровень антител к ЩЖ.

С функциональной точки зрения у больных РА с тиреоидной патологией сниженная функция ЩЖ отмечалась в 52,9% и была представлена субклиническим гипотиреозом. По отношению ко всем пациентам частота субклинического гипотиреоза (3 на фоне АИТ, 6 – без патологии ЩЖ) у наших больных констатирована в 13,6% (у 9). Гиперфункции ЩЖ у наших больных не было выявлено. Все пациенты, имевшие различные формы зоба, были эутиреоидны. 

Больные РА с поражением ЩЖ были значимо старше больных без тиреоидной патологии, хотя длительность болезни практически не различалась. Имелось незначимое отличие больных по стадиям РА: так, больные с тиреоидной патологией были в очень ранней и поздней стадиях РА, среди пациентов без поражения ЩЖ имелись больные и в развернутой стадии болезни. Пациенты с субклиническим гипотиреозом, являющимся следствием, главным образом, иммунного процесса, имели более значительную активность болезни по ряду параметров: длительности утренней скованности, числа припухших суставов,  более высокого уровня СРБ, а также значительно более высокого уровня РФ и ЦИК.

Проведенный корреляционный анализ также подтвердил взаимосвязь активности ревматоидного процесса с возможностью поражения ЩЖ: так, имелись достоверные взаимосвязи содержания тиреотропного гормона (ТТГ) с активностью РА по индексу DAS 28 (СОЭ) (r=0,26, p<0,05), количеством припухших суставов (ЧПС28) (r=0,31, p<0,05), общим самочувствием пациента, оцененным самим пациентом (ООСЗП) (r=0,27, p<0,05), общим самочувствием пациента, оцененным врачом (ООСЗВ) (r=0,34, p<0,01), интенсивностью испытываемой боли (r=0,35, p<0,01).

У больных РА с поражением щитовидной железы ранее не было клинических проявлений патологии ЩЖ. По этой причине пациенты никогда не наблюдались у эндокринолога. В анамнезе до развития РА у них не было упоминания о заболевании ЩЖ. В связи с этим мы не исключаем, что патология ЩЖ возникла на фоне заболевания РА. 

Около трети больных РА (n=19; 28,7%) имели повышенный титр антител к ЩЖ обеих генераций – к тиреоглобулину и тиреопероксидазе. Большинство этих пациентов было женского пола, со средним возрастом 40 лет, серопозитивным вариантом РА, преобладали пациенты с очень ранней и поздней стадией РА, высокой активностью заболевания, с наличием системных проявлений РА, эрозивного артрита. Интересно, что эти больные в сравнении с группой без поражения ЩЖ имели большую тяжесть и активность РА при наличии значительно меньшей давности болезни, были в абсолютном большинстве серопозитивны по РФ. В связи с этим эта группа представляет особый интерес, поскольку требует динамического наблюдения с учетом возможного развития АИТ.

Содержания гормонов ЩЖ (св.Т3 и св.Т4) у больных РА соответствовали варианту тиреоидного поражения при его наличии. В группе больных без поражения ЩЖ изменений гормонов ЩЖ не было (табл. 1).

Таблица 1. Уровень гормонов щитовидной железы и антитиреоидных антител у больных РА с патологией щитовидной железы и без нее

Показатель

Медиана [25;75 персентиль]

Св.Т3

Св.Т4

ТТГ

АТ к ТПО

АТ к ТГ

Контрольная группа (n=20)

3,1

[2,7;3,6]

14,7 [12,8;15,1]

1,5

[0,9;3,0]

0,4

[0,1;1,0]

1,5

[0,8;3,0]

РА с патологией ЩЖ, (n=17)

3,4

[2,7;4,6]

16,2 [13,9;17,8]

4,1

[1,6;5,7] *

8,5 [3,3;15,5] #

6,2 [1,3;41,9]

РА без патологии ЩЖ, (n=49)

3,6

[2,5;4,3]

15,5 [14,3;17,6]

2,2

[1,4;2,9]

9,5 [1,1;59,2] *

13,4 [1,5;41,8] *

* Достоверность изменения признака по сравнению с контролем, р<0,05.

# Достоверность изменения признака по сравнению с контролем, р<0,01.

Достоверность изменения признака по сравнению с пациентами без патологии ЩЖ, р<0,03.

У пациентов с тиреоидной патологией по сравнению с пациентами, не имеющими патологию ЩЖ, и контролем имелось увеличение объема ЩЖ. Увеличение размерных показателей ЩЖ (объема) ожидаемо произошло за счет соответствующих параметров ЩЖ у пациентов, имеющих зоб. В этих случаях у пациентов с патологией ЩЖ закономерно значимо чаще выявлялась неоднородная структура ЩЖ, наличие очаговых изменений (образований) в ЩЖ.

Для оценки влияния терапии РА на структурно-функциональное состояние ЩЖ больные РА (n=66) были разделены на 2 группы: получающие базисные противовоспалительные препараты (БПВП) (n=27) и получающие генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) (n=39). В каждой группе (базисной и биологической терапии) количество пациентов с поражением ЩЖ составило около 26% и было сопоставимым, как и число больных, не имевших тиреоидной патологии – 74,1% и 74,4% соответственно. Функция ЩЖ и размеры ЩЖ статистически не различались у больных с РА, получивших базисную и биологическую терапию.

Обе группы (табл. 2) были также сопоставимы по полу, возрасту, активности, функциональной недостаточности (по индексу HAQ) и осложнениям РА. Различались группы пациентов по длительности РА и, как следствие, клиническим и рентгенологическим стадиям болезни, что закономерно с учетом существующих в настоящее время показаний и стандартов для назначения базисных противовоспалительных и генно-инженерных биологических препаратов [Насонов Е.Л., 2010].

На фоне проводимой базисной терапии через 6 месяцев в целом по группе отмечено достоверное снижение активности РА (по показателю DAS 28). На фоне базисной терапии достоверно уменьшились боль, утренняя скованность, число болезненных и припухших суставов (ЧБС, ЧПС), ООСЗП, ООСЗВ, СОЭ, СРБ и индекс HAQ (p<0,05).

На фоне лечения метотрексатом в сравнении с лефлуномидом, сульфасалазином, плаквенилом клинико-лабораторный эффект оказался более выраженным: отмечалось значимое улучшение клинико-лабораторных параметров РА. Тем не менее, поскольку эффект при детальном анализе был во всех группах примерно одинаковый, а также вследствие малого числа групп больных, получающих метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, плаквенил, мы объединили всех больных РА в одну группу – в группу получающих базисную терапию для анализа динамики гормонов ЩЖ, антител к ЩЖ, размеров ЩЖ по УЗИ, а также клинических параметров у больных РА с поражением ЩЖ и без поражения. 

На фоне базисной терапии РА происходило достоверное снижение уровня АТ к ТГ. Содержание АТ к ТПО также снизилось, но недостоверно. Достоверных различий в динамике уровня других гормонов ЩЖ не было, хотя имелась тенденция к уменьшению уровня ТТГ. В динамике изменения размеров ЩЖ по данным УЗИ ЩЖ не было.

Оценка эффективности базисной терапии РА по критериям ACR показала, что через 6 месяцев лечения эффективность ACR 20 достигли 10 (37,1%) пациентов с РА, ACR 50 – 10 (37,1%) пациентов. Эффективности ACR 70 не достиг ни один пациент с РА, получающий базисную терапию. Не достигли никакого эффекта терапии по критериям ACR – 7 (25,8%) пациентов.

Таблица 2. Клиническая характеристика больных РА, получающих  ГИБП и БПВП на момент включения в исследование (n=66)

Показатель

ГИБП

(n=39)

БПВП

(n=27)

Пол (абс. (%)):

  мужской

женский

9,0 (23,1)

30,0 (76,9)

4,0 (14,8)

23,0 (85,2)

Возраст, лет: Медиана [25;75 персентиль]

44,0 [33,0;53,5]

46,0 [34,5;52,5]

Иммунологическая характеристика (по РФ) (абс. (%)):

серопозитивный

серонегативный

19,0 (48,7)

20,0 (51,3)

18,0 (66,7)

9,0 (33,3)

Клиническая стадия РА (по длительности РА) (абс. (%)):

очень ранняя стадия (< 6 мес.)

ранняя стадия (6–12 мес.)

развернутая стадия (< 2 лет)

поздняя стадия ( 2 года)

3,0 (7,7)

1,0 (2,6)

2,0 (5,1)

33,0 (84,6)

15,0 (55,6)

2,0 (7,4)

5,0 (18,5)

5,0 (18,5)

Длительность суставного синдрома:

Медиана [25;75 персентиль]

6,0 [3,3;13,5]

2,4 [0;2,0]

Длительность ревматоидного артрита:

Медиана [25;75 персентиль]

4,1 [3,0;10,5]

0,2 [0;2,0]

Активность заболевания по индексу DAS28 (абс. (%)):

умеренная (3,2<DAS285,1),

высокая (DAS28>5,1)

6,0 (15,4)

33,0 (84,6)

6,0 (22,2)

21,0 (77,8)

Системные проявления (абс. (%)):

27,0 (69,2)

11,0 (40,7)

Наличие эрозий (абс. (%)):

неэрозивный

  эрозивный

3,0 (7,7)

36,0 (92,3)

12,0 (44,4)

15,0 (55,6)

Рентгенологическая стадия (по О. Steinbroker) (абс. (%)):

I

II 

III

IV

0

7,0 (17,9)

14,0 (35,9)

18,0 (46,2)

2,0 (7,4)

19,0 (70,4)

4,0 (14,8)

2,0 (7,4)

Функциональный класс (абс. (%)):

I-II

III-IV

8,0 (20,5)

31,0 (79,5)

15,0 (55,6)

12,0 (44,4)

Индекс HAQ:

Медиана [25;75 персентиль]

1,5 [1,3;2,0]

1,3 [0,8;1,8]

Осложнения (абс. (%)):

  системный амилоидоз

вторичный остеоартроз

вторичный остеопороз

1,0 (2,6)

27,0 (69,2)

18,0 (46,2)

0

13,0 (48,1)

6,0 (22,2)

В группе пациентов, достигших 20%-ного эффекта базисной терапии по критериям ACR, на фоне терапии происходило значимое снижение уровня АТ к ТПО (табл. 3). Имелась тенденция к увеличению уровня АТ к ТГ, хотя и недостоверно. В группе пациентов, достигших 50%-ного эффекта базисной терапии по критериям ACR, наблюдалось снижение АТ к ТПО на фоне терапии близко к достоверности. В группе пациентов, не достигших эффекта базисной терапии по критериям ACR, наблюдалась тенденция к снижению Св.Т4 на фоне терапии. Обращал на себя внимание отчетливый значительный рост уровня АТ к ТПО, вероятно, не достигший достоверности в связи с малым числом пациентов в подгруппе. Имелась незначительная тенденция и к росту содержания ТТГ.

Учитывая полученные данные, можно констатировать, что под влиянием базисной противовоспалительной терапии, способствующей подавлению клеточной иммунной реакции и выработке антител, у больных РА на фоне клинического эффекта в отношении суставного синдрома отмечается и уменьшение антителообразования антитиреоидных антител, улучшение функции ЩЖ по уровню ТТГ. Выраженность этого эффекта ассоциировалась со степенью клинико-лабораторного эффекта в отношении показателей активности суставного процесса, т. е. он был максимален у больных, достигших ACR 50. И, напротив, при отсутствии улучшения состояния больных функция ЩЖ не менялась либо отмечалась тенденция к нарастанию гипотиреоза, уровень АТ к ТПО увеличивался.

Таблица 3.  Уровень гормонов щитовидной железы, антитиреоидных антител у больных РА в зависимости от эффективности базисной терапии (n=27)

Показатель

Медиана [25;75 персентиль]

ACR 20

(n=10)

ACR 50

(n=10)

Без  эффекта

(n=7)

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

Св.Т3

2,6 [2,3;3,9]

3,4 [2,6;3,9]

3,0 [2,2;4,3]

3,1 [2,6;3,3]

3,7 [2,2;4,6]

3,4 [3,1;3,7]

Св.Т4

15,8 [14,2;16,8]

14,8 [12,9;15,7]

14,7 [13,2;15,0]

14,5 [13,7;14,9]

18,0 [14,4;20,0]

13,0 [12,6;15,6]

ТТГ

2,1 [1,0;2,8]

1,5 [1,1;2,2]

2,7 [1,3;3,8]

1,7 [1,4;2,4]

2,1 [1,4;3,5]

2,8 [1,4;5,2]

АТ к ТПО

10,0 [1,2;17,6]

7,2 [0,5;10,8]*

9,1 [0,2;77,3]

0,8 [0,2;45,2]

65,4 [8,5;111,5]

97,5 [2,3;548,4]

АТ к ТГ

1,8 [0,8;25,2]

1,6 [1,1;10,5]

13,8 [1,0;99,6]

3,4 [1,7;4,3]

34,3 [14,4;83,7]

4,3 [1,1;10,3]

* p=0,01 – достоверность различий в группе больных, достигших ACR 20, между 1 и 2 визитами

На фоне проводимой генно-инженерной биологической терапии (n=39) у больных отмечено достоверное снижение активности РА (по показателю DAS 28) (p<0,0001). На фоне биологической терапии достоверно уменьшились боль, утренняя скованность, ЧБС, ЧПС, ООСЗП, ООСЗВ, СОЭ, СРБ и индекс HAQ (p0,001). Различные препараты биологической терапии оказывали сопоставимый клинико-лабораторный эффект.

Под влиянием биологической терапии РА (n=39) происходило достоверное снижение уровня Св.Т4 (15,8 [14,3; 17,6] и 14,3 [13,5; 16,1] соответственно, р=0,041), уровня ТТГ (2,3 [1,4; 3,4] и 1,7 [1,5; 2,7]  соответственно, р<0,0001),  уровня АТ к ТПО ( 8,4 [2,7; 15,5] и 3,5 [0,4; 11,7] соответственно, р<0,0001) и уровня АТ к ТГ (12,5 [1,6; 39,8] и 5,9 [1,2; 27,8] соответственно, р=0,003); наблюдалась тенденция к снижению уровня Св.Т3 (3,7 [2,9; 4,7] и 3,2 [2,7; 4,3] соответственно, р=0,077).

На фоне биологической терапии РА мы также наблюдали изменения структурных параметров железы: достоверно уменьшилась глубина правой доли ЩЖ по УЗИ (1,5 [1,3; 1,7] и 1,4 [1,2; 1,7] соответственно, р=0,037) и глубина левой доли ЩЖ (1,5 [1,4; 1,8] и 1,4 [1,3; 1,7] соответственно, р=0,014). 

Эффективность ACR 20 достигли 13 (33,3%) пациентов с РА, ACR 50 – 12 (30,9%) пациентов. Эффективность ACR 70 – 13 (33,3%) пациентов с РА, получающих базисную терапию. Не достиг никакого эффекта 1 (2,5%) пациент.

У больных, достигших ACR 20, достоверных изменений уровня гормонов и антител к ткани ЩЖ не было. В группе пациентов, достигших 50%-ного эффекта биологической терапии по критериям ACR, наблюдались достоверные снижения уровня Св.Т3, Св.Т4, ТГГ и уровня АТ к ТПО,  наблюдалась тенденция к снижению уровня АТ к ТГ (табл. 4).

Таблица 4. Уровень гормонов щитовидной железы, антитиреоидных антител у больных РА в зависимости от эффективности биологической терапии (n=39)

Пока-затель

Медиана [25;75 персен-тиль]

ACR 20

(n=13)

ACR 50

(n=12)

ACR 70

(n=13)

Без  эффекта

(n=1)

До лечения

После лечения

До

Лечения

После

лечения

До

Лечения

После

лечения

До

После

лече-ния

Св.Т3

3,9

[2,8;4,5]

3,1 [2,4;4,3]

4,7 [2,8;5,5]

2,8 [2,6;3,4]*

3,5 [2,9;3,9]

4,1 [3,3;4,7]

3,6

2,5

Св.Т4

14,7 [13,6;16,5]

13,9 [13,5;14,6]

16,5 [14,7;18,3]

14,1 [13,0;16,2]*

16,6 [14,8;18,3]

15,9 [14,2;17,7]

10,6

13,3

ТТГ

1,9

[1,4;2,6]

1,7 [0,7;2,9]

2,9 [1,5;4,9]

1,7 [1,5;2,2]*

2,3 [2,1;2,9]

1,8 [1,6;2,2]

3,8

5,7

АТ к ТПО

7,9

[3,3;8,4]

3,3 [0,2;8,6]

8,4 [0,5;15,5]

3,4 [0,4;8,9]**

10,0 [1,9;67,4]

5,6 [1,0;58,5]

106,8

143,5

АТ к ТГ

11,9 [1,4;17,9]

9,7 [0,7;27,8]

3,7 [1,6;27,0]

2,3 [1,2;23,0]

18,1 [1,5;73,8]

13,3 [1,4;39,6]

147,8

261,6

* p<0,02, ** p<0,03

Аналогичные изменения мы наблюдали в группе больных ACR 70. Достоверных различий в размерах ЩЖ в группах пациентов с разной эффективностью биологической терапии на фоне лечения не наблюдалось, за исключением тенденции к уменьшению размера перешейка ЩЖ в группе пациентов, достигших 70%-ного эффекта биологической терапии по критериям ACR.

Сравнивая эффективность базисной и биологической противовоспалительной терапии у больных ревматоидным артритом, следует констатировать, что биологическая терапия оказалась более эффективной по клинико-лабораторным параметрам в отношении активности обследованных больных РА (рис. 1).

Рис. 1. Эффективность терапии ревматоидного артрита базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) и генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) по критериям ACR

Оба вида терапии способствовали достоверному улучшению структурно-функционального состояния ЩЖ: снижению антителообразования в отношении антитиреоидных антител, особенно уровня АТ к ТГ. Однако на фоне биологической терапии отмечалось также и значимое уменьшение уровня АТ к ТПО и улучшение функции ЩЖ по уровню ТТГ, что, возможно, отражает большую эффективность биологических препаратов в подавлении системной воспалительной реакции при РА. Под влиянием базисной терапии РА изменений размерных ультразвуковых показателей ЩЖ мы не наблюдали, тогда как после биологической терапии часть линейных параметров щитовидной железы оказалась достоверно меньше, вероятно, вследствие уменьшения выраженности воспалительного процесса органа при наличии АИТ. 

Из 26 обследованных больных с анкилозирующим спондилитом на основании выше описанного комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования какие-либо изменения ЩЖ выявлены у 4 (15,2%) пациентов. Среди вариантов тиреоидной патологии у обследованных нами больных АС у 1 (3,8%) пациента диагностирован АИТ, у 1 (3,8) пациента – субклинический гипотиреоз, у 1 (3,8%) пациента – узловой зоб, у 1 (3,8%) пациента – кистозный зоб. В 23,1% случаев имелся повышенный уровень антител к щитовидной железе. Как и в случае РА, у больных АС с поражением щитовидной железы не было клинических проявлений патологии ЩЖ. В связи с этим пациенты никогда не наблюдались у эндокринолога. В анамнезе у них не было указаний на патологию ЩЖ. Не исключено, что поражение ЩЖ возникло на фоне заболевания АС.

У больных АС с тиреоидной патологией сниженная функция ЩЖ отмечалась в 50% и была представлена субклиническим гипотиреозом. Гиперфункции ЩЖ у наших больных не было выявлено. Все пациенты, имевшие различные формы зоба, были эутиреоидны.

Средние значения гормонов ЩЖ (ТТГ, Св.Т3) и АТ к ТГ при АС достоверно не отличались от средних значений контрольной группы, при индивидуальном рассмотрении этих показателей пациентов АС наблюдались максимальные колебания содержания ТТГ до 5,4 мМЕ/мл, Св.Т3 до 6,4 пг/мл, АТ к ТГ до 728,7 мМЕд/л. Максимальное значение Св.Т4 было 24,9 пмоль/л, АТ к ТПО – 94,2 Ед/мл. При этом у пациентов с АС, имеющих патологию ЩЖ, уровень Св.Т4 был выше по сравнению с контрольной группой. Ожидаемо содержание Св.Т3, ТТГ, АТ к ТПО и АТ к ТГ были выше у пациентов с тиреоидной патологией, хотя и недостоверно (табл. 5).

Таблица 5. Уровень гормонов щитовидной железы и уровень антител к щитовидной железе у больных АС с патологией щитовидной железы и без нее (n=26)

Показатель

Медиана [25;75 персентиль]

Св.Т3

Св.Т4

ТТГ

АТ к ТПО

АТ к ТГ

Контрольная группа (n=15)

3,1

[2,7;3,6]

14,7 [12,8;15,1]

1,5

[0,9;3,0]

0,4

[0,1;1,0]

1,5

[0,8;3,0]

АС с патологией ЩЖ, (n=4)

4,8

[2,9;6,3]

18,0

[17;18,4] *

3,3

[1,7;4,7]

8,0

[4,2;23,4]

11,0 [1,0;728,0]

АС без патологии ЩЖ (n=22)

3,3

[2,8;3,7]

15,4 [13,8;16,2]

1,9

[1,3;2,7]

3,9

[0,1;7,2]

2,3 [0,8;25,3]

* Достоверность изменения признака по сравнению с контролем, р<0,05.

Закономерное увеличение ультразвуковых размеров ЩЖ отмечалось у больных с тиреоидной патологией. Имелась ассоциация структурных изменений ЩЖ, наличия очаговых изменений ЩЖ с патологией ЩЖ – с зобом. Качественные изменения паренхимы органа отмечались и у пациентов с АС, не имевших каких-либо клинико-лабораторных признаков поражения ЩЖ. Так, у этих пациентов имелись неоднородность структуры (n=1) и повышение эхогенности (n=6), хотя кровоток в железе был обычным.

Среди обследованных больных АС без поражения ЩЖ мы выделили больных, имеющих повышенный уровень антител к ЩЖ (n=6; 23%). Большинство из них были лица мужского пола, в среднем возрасте 39,5 лет, преобладали пациенты с периферической формой АС, с высокой активностью заболевания, 2-й и 3-й рентгенологической стадией сакроилеита, отмечены значительные функциональные нарушения (BASFI4). Эти больные также испытывали высокую интенсивность боли в позвоночнике и суставах, длительную утреннюю скованность, у них диагностировался высокий уровень СОЭ и СРБ. Эти данные были подтверждены результатом корреляционного анализа. Была выявлена достоверная взаимосвязь уровня АТ к ТПО и активности заболевания по индексу BASDAI (r=0,51, p<0,05), интенсивности боли в суставах (r=0,53, p<0,05), интенсивности боли в энтезисах (r=0,50, p<0,05); интенсивности испытываемой боли в левом тазобедренном суставе (r=0,45, p<0,05), количества болезненных суставов (r=0,48, p<0,05), количества припухших суставов (r=0,43, p<0,05), количества воспаленных энтезисов (r=0,47, p<0,05); уровня СОЭ (по методу Вестергрена) (r=0,68, p<0,01), уровня СРБ (r=0,50, p<0,05); индекса ASDAS (по СРБ) (r=0,57, p<0,01), индекса ASDAS (по СОЭ) (r=0,65, p<0,01). Достоверные корреляционные связи также были обнаружены между уровнем АТ к ТГ и активностью заболевания по индексу BASDAI (r=0,65, p<0,01), ООАЗП (r=0,47, p<0,05), ООАЗВ (r=0,56, p<0,01); интенсивностью боли в спине в течение дня (r=0,436, p<0,05), интенсивностью боли в суставах (r=0,51, p<0,01), интенсивностью боли в энтезисах (r=0,41, p<0,05); количеством воспаленных энтезисов (r=0,42, p<0,05), индексом ASDAS (по СРБ) (r=0,54, p<0,01), индексом ASDAS (по СОЭ) (r=0,47, p<0,05).

Таким образом, тяжесть течения АС у больных с повышенным уровнем антитиреоидных антител превышала таковую у больных АС без тиреоидной патологии, что свидетельствует о необходимости динамического наблюдения за этой группой больных в отношении возможности развития поражения ЩЖ.

       Анализ взаимосвязи тиреоидной патологии и течения основного процесса показал, что по полу, возрасту, длительности АС пациенты с поражением ЩЖ и без поражения были сопоставимы. Однако пациенты с АС при наличии тиреоидной патологии имели в 2 раза большую длительность анамнеза воспалительных болей в спине (заболевания) до установления диагноза, а также и длительность болезни и после постановки диагноза, хотя и недостоверно. Весьма важно, что больные АС с поражением ЩЖ имели достоверно более высокую клиническую активность заболевания по индексу BASDAI, большие функциональные нарушения по индексу BASFI, меньшую подвижность позвоночника по ряду показателей, чем больные без поражения ЩЖ. Достоверно выше оказался также индекс поражения энтезисов MASES.

Таким образом, суставной синдром был значимо хуже по множеству параметров у пациентов АС с тиреоидной патологией, что не исключает возможность наличия общих механизмов суставного и тиреоидного поражения при анкилозирующем спондилите. Подтверждением этого явились результаты корреляционного анализа. Имелось довольно значительное количество значимых взаимосвязей клинических параметров с показателями тиреоидной функции: содержания ТТГ и активности заболевания по индексу BASDAI (r=0,61, p<0,01), индекса функционального состояния больных BASFI (r=0,51, p<0,01); ООАЗП (r=0,74, p<0,01), ООАЗВ (r=0,71, p<0,01); интенсивностью боли в спине в течение дня (r=0,50, p<0,05), интенсивностью ночной боли в позвоночнике (r=0,49, p<0,05), интенсивностью боли в суставах (r=0,40, p<0,05); уровнем СОЭ (по методу Вестергрена) (r=0,43, p<0,05); индексом ASDAS (по СРБ) (r=0,58, p<0,01), индексом ASDAS (по СОЭ) (r=0,51, p<0,01).

Больные анкилозирующим спондилитом были разделены на 2 группы: получающие базисную терапию и получающие биологическую терапию (табл. 6). Базисная терапия была представлена нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), главным образом в абсолютном большинстве случаев диклофенаком, биологическая – инфликсимабом. Количество пациентов с поражением ЩЖ и без поражения в группах, получающих базисную (1 (9,1%)) и биологическую терапию (3 (20%)), статистически не различались. По параметрам состояния ЩЖ в обеих группах имелось отличие в уровне АТ к ТГ и ТПО: у больных, получающих базисную терапию, уровень антител был выше, но не значимо. По функциональному состоянию и размерам ЩЖ, основным клиническим параметрам АС группы были сопоставимы.

На фоне проводимой базисной терапии через 6 месяцев отмечено достоверное снижение активности АС (по индексу BASDAI), увеличение подвижности позвоночника, уменьшение индекса функциональных нарушений BASFI, индекса BASMI; достоверно снизились интенсивность испытываемой боли в позвоночнике, скованность в позвоночнике, уменьшилось среднее количество болезненных и припухших суставов, снизился уровень СОЭ и СРБ.

Спустя 6 месяцев лечения  базисной терапией происходило также снижение уровня Св.Т3 (3,75 [2,9; 4,7] и 3,2 [2,9; 3,3] соответственно, р=0,03), имелась тенденция к снижению уровня Св.Т4 (15,6 [14,1; 17,5] и 13,9 [13,6; 14,3] соответственно, р=0,05). Достоверных различий в уровне других гормонов ЩЖ не было. Хотя степени достоверности в уменьшении уровня АТ к ТГ и АТ к ТПО достигнуто не было, все же эта тенденция была весьма отчетливой. Через 6 месяцев лечения у одного пациента с исходным субклиническим гипотиреозом произошло повышение уровня ТТГ, это объясняется тем, что у пациента отсутствовал ответ на лечение по критериям ASAS.

Таблица 6. Клиническая характеристика больных АС в зависимости

от назначенной терапии на момент включения в исследование (n=15)

Показатель

Базисная терапия АС

Биологическая терапия АС

Пол (абс. (%)):

мужской

женский

8,0 (72,7)

3,0 (27,3)

13,0 (86,7)

2,0 (13,3)

Возраст, лет, Медиана [25;75 персентиль]

40,0 [32,0;49,0]

36,0 [26,0;41,0]

Длительность АС, лет: Медиана [25;75 персентиль]

0,3 [0,1;0,8]

2,0 [1,0;4,0]

Форма АС (абс. (%)):

аксиальная

периферическая

2,0 (18,2)

9,0 (81,8)

8,0 (53,0;3,0)

7,0 (46,7)

BASDAI, баллы, Медиана [25;75 персентиль]

5,6 [4,7;7,3]

5,6 [4,7;6,0]

Активность заболевания по индексу BASDAI (абс. (%)):

  низкая

  умеренная

  высокая

0

1,0 (9,1)

10,0 (90,9)

0

0

15,0 (100,0)

Рентгенологическая стадия сакроилеита (1966) (абс. (%)): 

  II

  III

  IV

6,0 (54,5)

3,0 (27,3)

2,0 (18,2)

2,0 (13,3)

8,0 (53,3)

5,0 (33,3)

BASFI, баллы, Медиана [25;75 персентиль]

5,9 [3,2;7,5]

5,1 [4,7;7,0]

Функциональные нарушения по индексу BASFI (абс. (%)):

умеренные

значительные

3,0 (27,3)

8,0 (72,7)

2 (13,3)

13 (86,7)

Боковое сгибание позвоночника, см,

Медиана [25;75 персентиль]:

справа

слева

13,0 [9,0;16,5]

16,5 [9,5;17,0]

11,5 [8,5;14,0]

11,4 [7,0;14,7]

Сгибание в поясничном отделе позвоночника, см, Медиана [25;75 персентиль]

4,0 [2,0;5,0]

3,0 [2,0;4,0]

Расстояние между медиальными лодыжки, см,

Медиана [25;75 персентиль]

94,0

[76,0;114,0]

86,0 [64,0;116,0]

Ротация в шейном отделе позвоночника, °C,

Медиана [25;75 персентиль]

  справа

  слева

75,0 [45,0;80,0]

70,0 [45,0;76,0]

65,0 [35,0;80,0]

65,0 [35,0;76,0]

BASMI, баллы,  Медиана [25;75 персентиль]

3,4 [2,6;4,8]

4,0 [2,6;6,0]

Экскурсия грудной клетки,

Медиана [25;75 персентиль]

3,0 [2,0;4,0]

4,0 [2,5;5,0]

MASES, Медиана [25;75 персентиль]

0 [0;2,0]

0 [0;0]

Системные проявления (абс. (%)): 

  есть

  нет

4,0 (36,4)

7,0 (63,6)

2,0 (13,3)

13,0 (86,7)

       На фоне базисной терапии у больных АС объем правой доли по данным УЗИ ЩЖ достоверно уменьшился (5,5 [5,1; 6,1] и 4,2 [4,0; 5,3], р=0,046), другие параметры размеров ЩЖ достоверно не различались.

Эффективность базисной терапии анкилозирующего спондилита оценивали по критериям международной рабочей группы по оценке АС (критерии ASAS) (Anderson G., 2001).

20%-ное улучшение по критериям ASAS отмечалось у 2 (18,2%), 40%-ное улучшение – у 4 (36,4%), ни у одного пациента не было достигнуто частичной ремиссии. Улучшение 5/6 ASAS было достигнуто у 1 (9,1%) пациента.

Рис. 2. Эффективность терапии анкилозирующего спондилита нестероидными противовоспалительными препаратами по критериям ASAS 

Достоверных различий лабораторных показателей функции ЩЖ и антител к ткани железы, а также размеров ЩЖ на фоне терапии в группах больных, достигших АSAS 20 (n=2), ASAS 40 (n=4), без эффекта (n=5) на фоне базисной терапии, не было. Однако наблюдалась тенденция к уменьшению уровня АТ к ЩЖ после лечения, кроме того, в группе ASAS20 имелось отчетливое, хотя и не достоверное снижение уровня антител к ТПО.

На фоне проводимой биологической терапии АС у 15 пациентов через 6 месяцев отмечено достоверное снижение активности АС (по индексу BASDAI), увеличение подвижности позвоночника, уменьшение индекса функциональных нарушений BASFI (p<0,05), индекса BASMI (p<0,05). Так на фоне биологической терапии, уменьшилась интенсивность испытываемой боли в позвоночнике, скованность в позвоночнике, уменьшилось среднее количество болезненных и припухших суставов, снизился уровень СОЭ и СРБ (p<0,05).

Лечение инфликсимабом приводило к достоверному снижению уровня АТ к ТПО (0,5 [0,04; 6,3] и 0,2 [0,2; 0,4] соответственно, р=0,015). Достоверных различий в уровне других гормонов ЩЖ не было, хотя отмечалась тенденция к уменьшению ТТГ. После терапии инфликсимабом в течение 6 месяцев по данным УЗИ достоверно уменьшились: длина правой доли (4,5 [4,1; 5,0] и 5 [4,3; 5,6], р=0,028), ширина правой доли (1,6 [1,5; 1,8] и 1,6 [1,4; 1,6], р=0,032), перешеек ЩЖ (4 [3,1; 4,1] и 3,1 [2,6; 4,0], р=0,045), другие размеры ЩЖ достоверно не различались.

При индивидуальном анализе обнаружено, что через 6 месяцев лечения инфликсимабом у пациента с исходным АИТ уровень ТТГ и антител к ЩЖ железе нормализовались. У пациента с исходно высоким уровнем АТ к ТПО на фоне лечения уровень антител нормализовался, у пациента с исходно высоким уровнем АТ к ТГ уровень антител значительно снизился. Все пациенты достигли частичной ремиссии по ASAS и 5/6 ASAS. Пациент с узловым эутиреоидным зобом достиг частичной ремиссии по ASAS и 5/6 ASAS, пациент с кистозным зобом достиг ASAS 20.

20%-ное улучшение по критериям ASAS на фоне биологической терапии отмечалось у 2 (13,3%) пациентов с АС, 40%-ное улучшение – у 3 (66,7%), частичная ремиссия достигнута у 10 (66,7%) пациентов. Улучшение 5/6 ASAS зарегистрировано у 11 (73,3%) пациентов с АС (рис. 3).

Рис. 3. Эффективность терапии инфликсимабом у больных анкилозирующим спондилитом по критериям ASAS

Достоверных различий уровня гормонов и антител к ткани ЩЖ на фоне биологической терапии в группах больных, достигших ASAS 20 (n=2), ASAS 40 (n=3), ASAS частичная ремиссия (n=10), не было. Однако наблюдалась тенденция к уменьшению уровня обеих генераций АТ к ЩЖ после лечения. Этот эффект мы наблюдали вне зависимости от уровня эффекта ASAS – 20 или 40, однако в группе наибольшего клинико-лабораторного эффекта (ASAS частичная ремиссия) эти изменения были наиболее отчетливыми. Возможно, достоверности в значениях не было получено вследствие малого числа групп (табл. 7).

Таблица 7. Уровень гормонов щитовидной железы, антитиреоидных антител  у больных АС в зависимости

от эффективности биологической терапии (n=15)

Показа-тель

Медиана [25;75 персен-тиль]

ASAS 20

(n=2)

ASAS 40

(n=3)

ASAS частичная ремиссия

(n=10)

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

До лече-ния

После лечения

Св.Т3

4,9

[3,5;6,3]

2,8

[2,6;2,9]

3,2

[3,0;3,4]

3,2 [2,8;3,8]

3,1 [2,5;3,5]

3,0 [2,7;3,5]

Св.Т4

13,7 [12,5;14,9]

13,5 [12,5;14,5]

14,9 [14,4;15,2]

15,1 [12,4;16,4]

16,2 [15,7;17,7]

14,5 [13,6;16,4]

ТТГ

1,2

[0,4;2,0]

1,1

[1,0;1,3]

1,3

[0,9;2,3]

1,8 [0,8;2,0]

2,4 [1,4;3,3]

1,5 [0,9;2,4]

АТ к ТПО

4,0

[0,1;8,0]

0,2

[0,2;0,2]

0,5

[0,4;1,0]

0,4 [0,2;0,6]

0,5 [0,0;8,7]

0,2 [0,1;0,4]

АТ к ТГ

0,2

[0;0,3]

2,4

[0,8;3,9]

5,0

[2,3;27,0]

2,3 [1,3;12,7]

1,6 [0,8;26,6]

1,4 [0,6;9,4]

Сравнительная оценка эффективности базисной и биологической противовоспалительной терапии у больных АС показала, что биологическая терапия оказалась более эффективной по основным клинико-лабораторным параметрам в отношении активности обследованных больных АС. Кроме того, функциональная способность больных, получивших биологическую терапию, также оказалась более значительной. Имелись отличия разных видов лечения и в отношении влияния на структурно-функциональное состояние ЩЖ. Так, уровень АТ к ТПО был ниже у пациентов с АС, получивших инфликсимаб, по сравнению с уровнем АТ у пациентов с АС, получивших базисную терапию (0,2 [0,2; 0,4] и 1,4 [0,3; 27,0] соответственно, р=0,016). При сравнении уровня гормонов ЩЖ у больных АС, получивших базисную терапию, и у больных, получивших биологическую терапию, статистические различия не выявлялись.

Таким образом, снижение активности и улучшение клинико-лабораторных показателей АС на фоне базисной и биологической терапии сопровождалось улучшением функции ЩЖ, снижением уровня антител к ЩЖ.

 

ВЫВОДЫ

1. У больных ревматоидным артритом патология щитовидной железы, выявляемая в 25,8% случаев, представлена аутоиммунным тиреоидитом (4,5%), субклиническим гипотиреозом (9,1%), вариантами зоба: узловым (9,1%), смешанным (3,1%). У больных с тиреоидной патологией отмечается преимущественно сниженная функция щитовидной железы (52,9%). У 28,8% больных ревматоидным артритом имеется повышенный уровень антител к щитовидной железе, из них у 9,1% выявляются гипоэхогенные изменения ткани щитовидной железы.

2.        Имеется достоверная взаимосвязь функции щитовидной железы по уровню тиреотропного гормона с показателями активности ревматоидного артрита по индексу DAS 28, количеством припухших суставов, общим самочувствием пациента и интенсивностью испытываемой боли, оцененных по 100 мм визуальной аналоговой шкале.

3.        На фоне базисной противовоспалительной терапии ревматоидного артрита (метотрексатом, лефлуномидом, сульфасалазином либо плаквенилом) через 6 месяцев лечения клинико-лабораторная эффективность по ACR 20 отмечается в 37,1%, ACR 50 – в 37,1%, без эффекта – в 25,9% случаях. Эта терапия сопровождается снижением уровня антитиреоидных антител (к тиреоглобулину) и тенденцией к уменьшению антител к тиреопероксидазе.

4.        Терапия ревматоидного артрита генно-инженерными биологическими препаратами (инфликсимабом, ритуксимабом, абатацептом или тоцилизумабом) имеет более выраженную клинико-лабораторную эффективность, чем базисными противовоспалительными препаратами. Эффект по ACR 20 отмечается у 33,3%, ACR 50 – 30,9%, ACR 70 – 33,3% пациентов, без эффекта – 2,5%. Все использованные препараты оказывают сопоставимый противовоспалительный эффект. Терапия биологическими препаратами способствует снижению уровня обеих генераций антитиреоидных антител (достоверно – к тиреопероксидазе), содержания свободных Т3, Т4 и тиреотропного гормона и является более эффективной в отношении улучшения структурно-функционального состояния щитовидной железы. 

5.        Поражение щитовидной железы отмечается у 15,2% больных анкилозирующим спондилитом в виде аутоиммунного тиреоидита (3,8%), узлового и кистозного зоба (7,6%), субклинического гипотиреоза (3,8%) без структурных изменений органа. У половины больных с тиреоидной патологией отмечается субклинический гипотиреоз (50%). В 23,1% случаев имеется повышенный уровень антител к щитовидной железе.

6.        Имеется достоверная взаимосвязь уровня антитиреоидных антител и функции щитовидной железы по уровню тиреотропного гормона при анкилозирующем спондилите с основными показателями активности анкилозирующего спондилита: по индексу BASDAI и ASDAS (по СОЭ и СРБ), а также содержания антитиреоидных антител с уровнем СРБ и СОЭ, интенсивностью боли в суставах, количеством припухших суставов и воспаленных энтезисов.

7.        На фоне базисной терапии анкилозирующего спондилита (диклофенаком) через 6 месяцев лечения клинико-лабораторная эффективность по критерию ASAS 20 отмечается в 18,2%, ASAS 40 – в 36,4%, без эффекта – в 45,5% случаях. Улучшение 5/6 ASAS наблюдается у 9,1%. Эта терапия не оказывает достоверного влияния на структурно-функциональное состояние щитовидной железы, способствуя лишь тенденции к уменьшению уровня  антител к тиреопероксидазе.

8.        Клинико-лабораторная эффективность терапии генно-инженерными биологическими препаратами (инфликсимабом) у больных анкилозирующим спондилитом более выраженная, чем базисными препаратами. Эффект по ASAS 20 отмечается у 13,3%, ASAS 40 – 20%, частичная ремиссия – 66,7% пациентов. Лечение генно-инженерными биологическими препаратами способствует снижению уровня антител к тиреопероксидазе, содержания тиреотропного гормона и является более эффективной в отношении улучшения структурно-функционального состояния щитовидной железы.

9.        Состояние щитовидной железы на фоне лечения ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита препаратами базисной и генно-инженерной биологической терапии зависит от клинического ответа на проводимую терапию. При достижении наибольшего ответа на терапию происходит улучшение функции щитовидной железы с исходно выявленным субклиническим гипотиреозом, снижение или нормализация уровня антител к щитовидной железе на фоне проводимой терапии. У пациентов же с низким ответом на проводимую терапию отмечается снижение гормональной функции щитовидной железы и повышение уровня антитиреоидных антител.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. У больных ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилитом необходима оценка структурно-функционального состояния щитовидной железы на основании определения гормонов щитовидной железы (св.Т3 и св.Т4), тиреотропного гормона, антитиреоидных антител (к тиреоглобулину и к тиреопероксидазе), ультразвукового исследования структуры щитовидной железы.
  2. У больных ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилитом с повышенным уровнем антитиреоидных антител необходимо динамическое наблюдение за структурно-функциональным состоянием щитовидной железы для раннего выявления возможного развития аутоиммунного тиреоидита.
  3. В процессе лечения больных ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилитом препаратами базисной и генно-инженерной биологической терапии следует также осуществлять динамическое наблюдение за параметрами структурно-функционального состояния щитовидной железы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Ахунова Г.Р. Поражение щитовидной железы у больных с ревматоидным артритом и с анкилозирующим спондилоартритом / Г.Р. Ахунова, Ф.В. Валеева // Актуальные вопросы эндокринологии. Материалы Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием, посвященной памяти профессора Е.Б. Кравец. – Томск, 2010. – С. 51-52.
  2. Ахунова Г.Р. Тиреоидная патология у больных с анкилозирующим спондилоартритом (болезнью Бехтерева) / Г.Р. Ахунова, Ф.В. Валеева // Материалы V Национального конгресса терапевтов, посвященного 115-летию со дня рождения Е.М. Тареева. – М., 2010. – С. 18-19.
  3. Ахунова Г.Р. Состояние щитовидной железы у пациентов с анкилозирующим спондилитом на фоне терапии инфликсимабом / Г.Р. Ахунова, Ф.В. Валеева // Материалы II Конгресса ревматологов России (тезисы). – М., 2011. – С. 8.
  4. Ахунова Г.Р. Анкилозирующий спондилоартрит и патология щитовидной железы / Г.Р. Ахунова, Ф.В. Валеева // Материалы (тезисы докладов) XVIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – М., 2011. – С. 162-163.
  5. Ахунова Г.Р. Влияние терапии анкилозирующего спондилита на состояние щитовидной железы / Г.Р. Ахунова // Материалы Республиканского конкурса научных работ студентов и аспирантов на соискание премии им. Н.И. Лобачевского. – Казань, 2011. – С. 114-115, [электронное издание].
  6. Ахунова Г.Р. Состояние щитовидной железы у пациентов с анкилозирующим спондилитом, получающих инфликсимаб / Г.Р. Ахунова // Материалы XVI Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине». – Казань, 2011. – С. 95, [электронное издание].
  7. Ахунова Г.Р. Проблемы взаимосвязи патологии щитовидной железы и ревматологических заболеваний / Ф.В. Валеева, Т.А. Киселева, Г.Р. Ахунова // Сибирский медицинский журнал. Томск, 2011. Том 26. № 4. Выпуск 2. С. 22-28.
  8. Ахунова Г.Р. Современная терапия ревматоидного артрита и функция щитовидной железы / Г.Р. Ахунова, Ф.В. Валеева, Т.А. Киселева // Врач-аспирант. 2012. № 1.3(50). С. 466-475.
  9. Ахунова Г.Р. Оценка функционального состояния щитовидной железы у больных ревматоидным артритом на фоне базисной и биологической терапии / Г.Р. Ахунова, Ф.В. Валеева, Т.А. Киселева // Терапевт. 2012. №3. С. 9-14.
  10. Ахунова Г.Р. Функция щитовидной железы больных ревматоидным артритом, получающих небиологическую и генно-инженерную биологическую терапию / Г.Р. Ахунова, Ф.В. Валеева, Т.А. Киселева // Материалы VI Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых – медиков. – Казань, 2012. – С. 176-179.
  11. Akhunova G.R. Thyroid abnormalities in ankylosing spondilitis / G.R. Akhunova, F.V. Valeeva // I International Scientific-Practical Conference «Medicine pressing questions». – Baku, 2012. – P. 30.
  12. Ахунова Г.Р. Функциональное состояние щитовидной железы у больных ревматоидным артритом на фоне базисной и биологической терапии / Г.Р. Ахунова, Т.А. Киселева // Материалы XVII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине». – Казань, 2012. – С. 17-18, [электронное издание].
  13. Akhunova G.R. The condition of thyroid gland in patients with ankylosing spondylitis during standard and biological therapy / G.R. Akhunova // I Eurasian congress of rheumatology. – Almaty, 2012. – P. 16.
  14. Ахунова Г.Р. Состояние щитовидной железы у больных ревматоидным артритом на фоне генно-инженерной биологической терапии / Г.Р. Ахунова, Ф.В. Валеева, И.Г. Салихов // Актуальные проблемы современной ревматологии: сб. науч. работ / Под ред. А.Б. Зборовского). – Волгоград, 2012. – Выпуск XXIX. – С. 5-7.
  15. Ахунова Г.Р. Структурно-функциональное состояние щитовидной железы у больных анкилозирующим спондилитом на фоне базисной и биологической терапии / Г.Р. Ахунова, Ф.В. Валеева, И.Г. Салихов // Материалы IX Межрегиональной научно-практической конференции «Проблемы современной ревматологии». – М., 2012. – С. 43-48.
  16. Ахунова Г.Р. Состояние щитовидной железы у больных анкилозирующим спондилитом на фоне антицитокиновой терапии моноклональными антителами к фактору некроза опухоли альфа (инфликсимабом) / Г.Р. Ахунова, Ф.В. Валеева, Т.А. Киселева // Терапевт. 2012. №6. С. 13-17.

Список сокращений

АИТ – аутоиммунный тиреоидит

АС – анкилозирующий спондилит

АТ  – антитела

АТ к ТГ – антитела к тиреоглобулину

АТ к ТПО – антитела к тиреоидной пероксидазе

БПВП – базисные противовоспалительные препараты

ВАШ – визуально-аналоговая шкала

ГИБП – генно-инженерные биологические препараты

НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты

ООСЗВ – общая оценка самочувствия пациента, оцененная врачом

ООСЗП – общая оценка самочувствия пациента, оцененная пациентом

РА – ревматоидный артрит

РФ – ревматоидный фактор

Св.T3 – свободный трийодтиронин

Св.T4 – свободный тироксин

СОЭ – скорость оседания эритроцитов

СРБ – С-реактивный белок

ТТГ – тиреотропный гормон

ФК – функциональный класс недостаточности суставов

ЦИК – циркулирующие иммунные комплексы

ЧБС – число болезненных суставов

ЧПС – число припухших суставов

ЩЖ – щитовидная железа

ACR – Американский колледж ревматологов

ASAS – международная рабочая группа по оценке АС

BASDAI – Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, международный индекс активности АС

BASFI – Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, индекс функционального состояния больных АС

BASMI – Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index, комбинированный показатель, состоящий из оценок пяти тестов подвижности позвоночника у пациентов с АС

DAS 28 – disease activity score, комбинированный индекс активности, рекомендованный EULAR

ESSG – European Spondyloarthropathy Study Group, Европейская группа по изучению спондилоартритов

HAQ – Health Assessment Questionnaire (специфический опросник здоровья)

MASES – Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score, Маастрихтский индекс энтезита






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.