WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

      1. Одинцова

Галина Вячеславовна

ВЛИЯНИЕ АНТИЭПИЛЕПТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ НА

РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ ПРИ ЖЕНСКОЙ ЭПИЛЕПСИИ

14.01.11 – нервные болезни

Автореферат диссертации

на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург

2012

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой  Российской академии наук

       

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Сайкова Людмила Алексеевна

Официальные оппоненты:

Скрипченко Наталья Викторовна, доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение  «Научно-исследовательский институт детских инфекций» Федерального медико-биологического агентства, заместитель директора по научной работе

Липатова Людмила Валентиновна, доктор медицинских наук, главный научный сотрудник, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В. М. Бехтерева» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, отделение лечения психоневрологических больных эпилепсией, руководитель

Ведущая организация – Федеральное  государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова»  Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится 12 ноября 2012 года в 12 час. на заседании  совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук,  на соискание ученой степени доктора наук Д 208.087.03 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России (194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, д. 16).

Автореферат разослан «_____» _______________ 2012 года

Ученый секретарь совета

доктор медицинских наук, профессор Мария Лазаревна Чухловина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

       Эпилепсия относится к  наиболее распространенным заболеваниям нервной системы с негативным влиянием на все стороны жизни больного: образование, трудоустройство, социальную активность, семейный статус (Зенков Л.Р., 2005; Громов С.А., 2007; Гузева В.И., 2007; Карлов В.А.,2008; Михайлов В.А.,2010).  Вопросы охраны репродуктивного здоровья населения заняли значительное место в Концепции развития здравоохранения до 2020 года и демографической политики Российской Федерации на период до 2025года (Адамян Л.В., 2009). Всемирная организация здравоохранения дает широкое определение понятия репродуктивного здоровья как состояния полного физического, умственного и социального благополучия в производстве потомства и психосексуальных отношениях в семье. Актуализация проблемы репродуктивного здоровья при женской эпилепсии обусловлена медицинскими и социальными изменениями последних лет (Авакян Г.Н.,2007). Изменение государственной демографической политики и  законодательства в области репродукции при эпилепсии, активизация репродуктивной позиции женщин с эпилепсией, достижения  эпилептологии последних лет  являются основными факторами, определяющими  значимость проблемы в современных условиях.  До 2008г все формы эпилепсии являлись показанием к искусственному прерыванию беременности. В настоящее время благоприятно протекающие варианты эпилепсии не требуют прерывания беременности, но определяют особый подход и наблюдение за этими больными (Карлов В.А., 2004, Власов П.Н., 2009).  Сохраняется необходимость длительного приема одного или нескольких антиэпилептических препаратов с различным спектром побочных действий (Пылаева О.А., Воронкова К.В., Петрухин А.С., 2004), что определяет высокую частоту побочных явлений со стороны различных органов. У женщин эпилепсия сопряжена с разнообразной эндокринно-гинекологической патологией, которая осложняет течение эпилепсии и затрудняет выполнение детородных функций (Herzog AG., 2004). 

Однако в международных клинических исследованиях новых антиэпилептических препаратов изучение их влияния на репродуктивное здоровье не является обязательным. Необходимы разработка и внедрение комплексного подхода к проблеме репродуктивных осложнений при лечении антиэпилептическими препаратами для сохранения репродуктивного здоровья  и качества жизни женщин с эпилепсией. Диссертационная работа выполнена в рамках плановых тем ИМЧ РАН в соответствии с Программой фундаментальных научных исследований  Государственных Академий Наук на 2008-2012 г.г., утвержденной распоряжением Правительства РФ от 27 февраля 2008 года № 233-р. Материалы диссертационного исследования рассмотрены , одобрены Комиссией по этике ИМЧ РАН, протокол от  24.12.2009 г.

Цель исследования. Изучить влияние антиэпилептических препаратов на репродуктивное здоровье при моно - и политерапии женской эпилепсии для улучшения репродуктивных показателей и качества жизни.

Задачи исследования:

  1. Изучить вопросы социальной  адаптации и репродукции в группах моно- и политерапии  женской эпилепсии
  2. Определить клинический полиморфизм и особенности течения эпилепсии у женщин репродуктивного возраста  на основании клинико - электрофизиологического, включая видео ЭЭГ- мониторинг, нейровизуализационного (магнитно-резонансная, компьютерная, позитронно- эмиссионная томографии) и дополнительных методов исследования
  3. Изучить возрастные аспекты дебюта эпилепсии и их влияние на частоту развития репродуктивных эндокринных нарушений в будущем.
  4. Провести исследование  частоты репродуктивных эндокринных нарушений в группах моно -  и политерапии антиэпилептическими препаратами женской эпилепсии.
  5. Исследовать структуру и определить основные клинико- лабораторные характеристики репродуктивных эндокринных нарушений для скрининговой диагностики на неврологическом приеме в группах моно -  и политерапии антиэпилептическими препаратами женской эпилепсии.

Научная новизна исследования

  1. Впервые на репрезентативном клиническом материале использована методология  комплексной оценки репродуктивного здоровья при женской эпилепсии в соответствии с широким определением задач, поставленных ВОЗ, и обосновано определение проблемы репродуктивного здоровья при женской эпилепсии как комплексной медико - социальной  и фармакотерапевтической.
  2. Получены новые данные о частоте и структуре  репродуктивных эндокринных осложнений при лечении антиэпилептическими препаратами женской эпилепсии и обоснована необходимость мониторинга состояния репродуктивного здоровья при лечении женской эпилепсии.
  3. Разработан и апробирован клинико-диагностический комплекс скрининговой диагностики основных репродуктивных эндокринных нарушений при  антиэпилептической терапии на неврологическом приеме,  определены  клинические и лабораторные  характеристики осложнений.
  4. На большом клиническом материале  проведен сравнительный анализ состояния репродуктивного здоровья  женщин с эпилепсией на фоне моно - и политерапии  антиэпилептическими препаратами с разделением на  коморбидные  репродуктивные эндокринные нарушения и побочные эффекты антиэпилептической терапии.
  5. Исследованы возрастные особенности дебюта эпилепсии в соответствии с периодами пубертатного возраста и их влияние на частоту развития репродуктивных эндокринных нарушений в будущем.

Теоретическая и практическая значимость работы.

  1. Предложена методология  комплексной оценки состояния репродуктивного здоровья при лечении антиэпилептическими препаратами эпилепсии у женщин для планирования эффективных превентивных мероприятий.
  2. Разработаны  клинико - лабораторные критерии скрининговой диагностики основных репродуктивных эндокринных нарушений при женской эпилепсии на неврологическом приеме с целью ранней диагностики осложнений антиэпилептической терапии.
  3. Определена доля коморбидных нейроэндокринных нарушений в структуре нарушений репродуктивного здоровья при эпилепсии, что способствует повышению  достоверности диагностики побочных эффектов антиэпилептических препаратов на репродуктивную систему.
  4. Данные о высокой частоте репродуктивных эндокринных нарушений при лечении антиэпилептическими препаратами подтвердили необходимость мониторинга побочных эффектов при лечении женской эпилепсии.

Результаты работы могут быть применены в стационарной и амбулаторной практике неврологических, эндокринологических, гинекологических учреждений для усовершенствования системы диагностики побочных эффектов антиэпилептической терапии эпилепсии у женщин, дифференцированной тактики выбора вида лечения, оптимизации реабилитационных мероприятий. Превентивные мероприятия, направленные на раннее выявление нарушений репродуктивных функций у женщин с эпилепсией, способствуют своевременной  коррекции патологии и минимизации риска рождения больного потомства. Применение результатов работы в практической медицине может способствовать существенному улучшению клинических, социальных и репродуктивных перспектив у больных эпилепсией женщин репродуктивного возраста.

Основные положения, выносимые на защиту:

  1. Проблема влияния антиэпилептических препаратов на репродуктивное здоровье женщин является комплексной медико – социальной и фармакотерапевтической с учетом негативного воздействия  на все составляющие понятия репродуктивного здоровья.
  2. Репродуктивные эндокринные нарушения  являются частым побочным эффектом антиэпилептических препаратов при лечении женской эпилепсии.
  3. В алгоритм обследований безопасности при лечении женской эпилепсии необходимо включать мониторинг состояния репродуктивного здоровья.
  4. Частота репродуктивных  эндокринных нарушений  при политерапии выше, чем при монотерапии антиэпилептическими препаратами.
  5. В структуре репродуктивных эндокринных осложнений преобладают обратимые функциональные нарушения.

Внедрение результатов исследования

       Результаты исследования и основные положения диссертации отражены в докладах и обсуждены на  V, VI Всероссийских научно-практических конференциях  с международным участием «Здоровье - основа человеческого потенциала» (СПб, 2010, 2011г.), XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010) , V, VI ежегодных конференциях «Диагностика и лечение эпилепсии: трудные и редкие случаи» (Санкт- Петербург, 2010, 2011г.) , III Балтийском конгрессе по детской неврологии (Санкт- Петербург, 2011 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Сосудистые заболевания нервной системы» в рамках Ежегодных Давиденковских чтений (Санкт- Петербург, 2011 г.), XII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2011 г.), Конгрессе неврологов и нейрохирургов « Инновации в клинической неврологии» (Санкт- Петербург, 2011г.), VI Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2012 г.) , IV Всероссийском социологическом конгрессе (Москва, 2012г.), Международной научно - практической конференции «Социальные и биомедицинские детерминанты здоровья» (Санкт- Петербург, 2012г.), Всероссийском съезде неврологов (Нижний Новгород, 2012г.).

Результаты исследования внедрены в работу отделений клиники ИМЧ  РАН. Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедре неврологии им. С.Н.Давиденкова СЗГМУ им.И.И Мечникова, в ИМЧ РАН, лекциях  Эпилептологических семинаров Программы постдипломного образования Комитета по Образованию Всемирной  Федерации Неврологов (WFN CME Program).

Личный вклад автора в проведение исследования. Автором непосредственно проведено диспансерное наблюдение женщин с эпилепсией,  разработан дизайн и методика исследования. Сбор данных, статистическая обработка результатов, написание работы  проведены автором лично. 

       Публикации

По материалам исследований опубликовано 45 работ, которые отражают основные положения диссертации, в том числе 8 статей в журналах,  включенных  в Перечень ведущих рецензируемых ВАК научных журналов, тезис в международном журнале «Epilepsia», представлен электронный постерный доклад на IX Европейском конгрессе по эпилептологии (Берлин, 2009).

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, 3 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 140 страницах машинописного текста, иллюстрирована 11 таблицами и 21 рисунками. Библиография включает 200 литературных источника, в том числе 60 отечественных и 140 зарубежных авторов.

Материалы и методы исследования

Работа является наблюдательным проспективным неконтролируемым сравнительным одноцентровым исследованием по изучению побочных эффектов антиэпилептических препаратов на репродуктивное здоровье при моно - и политерапии эпилепсии у женщин репродуктивного возраста. Исследование основано на сравнительном анализе состояния репродуктивного здоровья 155 женщин с подтвержденным диагнозом эпилепсии, наблюдавшихся в  клинике ИМЧ РАН. Критерием возрастного отбора явилось  исключение естественных периодов становления (до 16 лет), угасания функций репродуктивной системы (после 45 лет). К критериям  исключения относились: сопутствующие заболевания и лечение препаратами, влияющими на гормональный фон и способными помешать оценке безопасности АЭП. В исследовании использованы данные первичного обращения пациентов.  В зависимости от типа  антиэпилептической терапии в  последние 6  месяцев выделены  3  группы: монотерапия,  политерапия АЭП, не получающие  АЭП. Средний возраст пациенток обследованной когорты составил 25 лет. Преобладали  пациентки  оптимального репродуктивного возраста  21-30 лет (62%). Статистически достоверных отличий в возрастных характеристиках групп не выявлено.  В лечении эпилепсии использовались базовые препараты (вальпроаты и карбамазепины), новые препараты (топирамат, ламотриджин, окскарбамазепин, леветирацетам). Препараты старого поколения (барбитураты, бензодиазепины, фенитоин, суксилеп) учитывались как одна единица исследования. В группе монотерапии в антиэпилептической терапии сравнивались 7 препаратов. В группе политерапии рассматривались комбинации указанных препаратов. Определены общая длительность антиэпилептической терапии, среднее число АЭП в анамнезе, сравнивалась частота репродуктивных нарушений при использовании отдельных препаратов и их комбинаций.

Методы исследования

Диагноз эпилепсии подтверждался в соответствии с критериями Международной противоэпилептической лиги (ILAE,1989), основывался  на совокупности клинических, электронейрофизиологических и нейрорадиологических данных. Все случаи эпилепсии были классифицированы по форме заболевания с использованием Международной классификации эпилепсии (ILAE, Нью-Дейли, 1989) и виду приступов по классификации эпилептических приступов (ILAE, Киото, 1981). Частота приступов оценивалась по международной шкале частоты приступов -  «Seizure frequency scores» (SFS). Распределение по стадиям ремиссии проведено в соответствии с классификацией ремиссий эпилептических припадков и ремиссий эпилепсии С.А.Громова. В ходе исследования на каждого больного заполнялась медицинская карта  с разработанными автором показателями первичного осмотра врача - эпилептолога, основанными  на учете  данных заболевания по требованиям GCP в международных клинических исследованиях. Нейровизуализационные методы использовались для исключения прогрессирующих неврологических процессов, уточнения этиологии эпилепсии. Выполнялись методы  структурной (магнитно - резонансная томография головного мозга) и функциональный (позитронной эмиссионной томографии головного мозга с 18- фтордезоксиглюкозой) нейровизуализации. Нейрофизиологическое        исследование     включало  ночной или 2- 4 х часовой видеоэлектроэнцефалографический мониторинг. Алгоритм обследований безопасности строился с учетом фармакокинетики и спектра побочных эффектов используемых АЭП. В структуру критериев безопасности дополнительно введено гинекологическое и  эндокринологическое обследования.  Диагностика нарушений репродуктивного здоровья при эпилепсии проводилась в два этапа: первый этап, скрининговая диагностика, проводился врачом - эпилептологом клинико - анамнестическим методом, второй - углубленное исследование, осуществлял акушер - гинеколог.   В исследовании учитывались стойкие проявления гинекологической патологии  не менее 6 мес.  Диагноз ставился в соответствие с  Международной классификацией болезней МКБ-  10: Класс IV  - Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ; Класс XIV - Болезни мочеполовой системы;  классификацией нарушений менструального цикла ВОЗ. Определении степени достоверности взаимосвязи «АЭП - репродуктивные эндокринные нарушения» проведено по рекомендациям Фармнадзора методом стандартизированной оценки (субъективная оценка, система «АВО»,  алгоритм Naranjo).

Статистическая обработка результатов. Полученные в процессе исследования клинические  данные обрабатывались c использованием программной системы STATISTICA for Windows (версия 5.5.). Частотные характеристики качественных показателей анализировались с помощью непараметрических методов  χ2, χ2  с поправкой Йетса (для малых групп), критерия Фишера. Сравнение количественных  параметров в группах осуществлялось с использованием критериев Манна-Уитни, Вальда, медианного хи-квадрат  и модуля ANOVA. Различия между группами достоверны, вероятность возможной ошибки менее 5%, р <0,05.

Результаты собственных исследований  и их обсуждение

Согласно критериям отбора выделены 3 группы пациенток:

1 группу составили 70 больных, получавших монотерапию АЭП.

2 группу -  65 пациенток на политерапии  АЭП.

В 3 группу сравнения включены 20 женщин с эпилепсией,  не получавшие АЭП ранее или самостоятельно прекратившие лечение  более 6 месяцев назад.

Исследование влияния антиэпилептической терапии на репродуктивное здоровье при женской эпилепсии проведено по методологии комплексной оценки, включавшей оценку социальных аспектов (социальную адаптацию и семейное функционирование), физического состояния (клинический полиморфизм и особенности течения заболевания у женщин), определение частоты и структуры побочных эффектов АЭП на репродуктивную систему. Проведенный клинический анализ показал, что группы, включенные в исследование, были сопоставимы по возрасту, распределению по формам эпилепсии,  характеру экстрагенитальной патологии. Средний возраст  пациенток в большинстве находился в пределах оптимального репродуктивного возраста, что снижает риск недостоверной диагностики побочных эффектов АЭП и подчеркивает важность изучения репродуктивных проблем женской эпилепсии. 

Результаты исследования социальной адаптации и репродукции при женской эпилепсии. Репродуктивный возраст – это период активной социальной деятельности. Социальные детерминанты здоровья при эпилепсии включали оценку уровня образования, рабочей занятости и инвалидности. Интеллектуальное благополучие в структуре показателей репродуктивного здоровья оценивалось по уровню образования и профессиональной подготовки. В группах преобладали пациентки с высшим образованием и продолжающие обучение,  только 7% от общего количества  имели среднее образование,  достоверные различия в исследуемых группах не выявлены. Высокие показатели высшего образования отражают современные социальные тенденции общества, сохранность когнитивных функций на фоне текущей эпилепсии и проводимого лечения. Уровень занятости пациенток характеризуют истинное социальное положение больных в большей степени, чем уровень образования. Общие показатели рабочей занятости: работают 49%, 21% продолжают образование, не работают 30%, различий в группах не выявлено. Важным медико - социальным показателем эффективности лечения является показатель инвалидности. Среди пациенток 23% имели инвалидность, с достоверным преобладанием в группе политерапии – 40%  (p< 0,001).

Таким образом, социальная адаптация при женской эпилепсии характеризуется высоким уровнем образования  наряду с нарастанием количества безработных в общей выборке (30%) и  имеющих инвалидность среди пациенток, находившихся на политерапии (26%).

При оценке семейного положения исключена возрастная группа до 18 лет (8%) с учетом установленного в стране брачного возраста. В браке состояли 47% пациенток. Высокий процент незамужних женщин обусловлен в значительной  степени социальной депривацией.  Детей имели лишь 31% (49) пациенток среди исследуемых больных старше 18 лет. Статистически достоверных различий по группам не выявлено. Большинство женщин имело одного ребенка. Из общего количества детей рождено до заболевания матери эпилепсией 18% (9 детей) (диаг.2).

Диаграмма  2.Количество детей при женской эпилепсии.

Суммарный коэффициент рождаемости или коэффициент фертильности — является наиболее точным измерителем уровня рождаемости. Суммарный коэффициент рождаемости в России составляет 1,4. При эпилепсии он составил 0,3.

Таким образом, семейный статус при женской эпилепсии отличает низкая рождаемость (ниже уровня рождаемости по стране), что требует дифференцированного подхода к деторождению при этом заболевании. Антиэпилептическая терапия является дополнительным отягощающим фактором в социально - семейной дезадаптации при ведущей роли социальной стигматизации.

Результаты исследования физического состояния при женской эпилепсии. При эпилепсии физическое состояние пациента  определялось тяжестью заболевания и осложнениями медикаментозной терапии. Клинический полиморфизм заболевания у женщин является предрасполагающим фактором репродуктивных эндокринных осложнений. Длительность заболевания увеличивает риск побочных эффектов (диаг. 4). 

Диаграмма  4. Длительность эпилепсии (в годах) по группам

Генерализованные формы эпилепсии диагностированы у 35%. При них репаратами первого выбора остаются вальпроаты, обладающие повышенной частотой побочных эффектов на репродуктивную систему. Доминирование височной эпилепсии среди фокальных форм  является фактором риска увеличенной частоты репродуктивных нарушений из-за  анатомической близости центров  регуляции репродуктивной функции. Преобладание фармакорезистентных форм и  необходимость политерапии при височной эпилепсии увеличивают риск развития патологии гипоталамо – гипофизарно - гонадной системы. Различия в структуре эпилепсии влияет на разброс данных по частоте репродуктивных эндокринных нарушений в научных исследованиях. Вид приступов является важным критерием диагностики формы эпилепсии, тяжести заболевания и  фактором риска гормональных изменений. У 50% пациенток наблюдался один вид приступов - генерализованные судорожные, при которых в постприступном периоде повышается уровень пролактина. В общей когорте очень частые приступы отмечались в 29%, что наряду с низким процентом пациенток с контролем приступов обусловлено спецификой контингента больных специализированного эпилептологического центра. Из  обследованных больных 41 человек (27%) не имели приступов (диаг.6).

Диаграмма 3. Распределение  по частоте  приступов в общей когорте.

Частота приступов при женской эпилепсии имеет большое значение при планировании беременности. Эпилепсии с тяжелым течением, эпилептическим статусом, при наличии частых приступов являются противопоказанием к беременности. Тяжесть эпилепсии  служит  показанием для перехода на политерапию, которая является основным этиологическим фактором репродуктивных нарушений.  25%Гендерные особенности эпилепсии связаны с участием половых гормонов в эпилептогенезе. Это определяет дебют эпилепсии в пубертатный период  (диаг. 4) и катамениальность.

Диаграмма 4. Распределение по возрасту дебюта эпилепсии

Максимальная частота дебюта эпилепсии в пубертатном возрасте приходится на период 12-16 лет (становление цикличности выработки и овуляторный пик эстрогенов). Связь дебюта эпилепсии с первыми менархе выявлена в 13%. Доказано, что дебют эпилепсии в пубертатный период не предрасполагает к репродуктивным эндокринным нарушениям в будущем. Статистически значимые различия получены по показателю катамениальности, отмечено  доминирование катамениальных форм у пациенток 2 группы (43%) (p<0,05), что характеризует катамениальность как фактор риска фармакорезистентности. Средний показатель катамениальности в исследуемой группе составил 32%. 

Средняя длительность антиэпилептической терапии составила 9,3 года, максимальная-  33 года. Среднее количество  АЭП в анамнезе составило 2,9 с максимальным показателем 8 в 1 гр., во 2 гр. - 4 препарата. Не выявлено достоверных различий при исследовании частоты репродуктивных эндокринных нарушений при использовании отдельных антиэпилептических препаратов и их сочетаний. Отсутствие преимуществ использования АЭП новой генерации обусловлено длительностью терапии и предшествующим применением нескольких АЭП разных поколений при отсутствии контроля над  состоянием репродуктивной системы. Антиэпилептическая терапия является коморбидным фактором физического неблагополучия при эпилепсии при определяющей роли клинической тяжести заболевания.

Результаты исследования побочных эффектов антиэпилептических препаратов на репродуктивную систему при женской эпилепсии. При анализе состояния репродуктивного здоровья 155 пациенток с эпилепсией общая частота гормональнозависимой гинекологической патологии составила 53%, из них  13% коморбидные нарушения. Средняя частота репродуктивных нарушений, обусловленных побочными эффектами АЭП, составила 40%.  ( диаг. 5).

Диаграмма 5. Частота репродуктивных эндокринных нарушений при эпилепсии.

Репродуктивные эндокринные нарушения при антиэпилептической терапии женской эпилепсии относятся к очень частым побочным эффектам терапии (встречаются у > 10% пациенток). Применение политерапии антиэпилептическими препаратами при лечении эпилепсии у женщин увеличивает частоту нарушений репродуктивного здоровья (p< 0,001). Степень достоверности причинно - следственной связи возникновения репродуктивных эндокринных нарушений с приемом  антиэпилептических препаратов в исследовании  составила от >1 и до 9 баллов по шкале Naranjo, что определяется как определенная, вероятная и возможная. Разработанные для скрининговой диагностики клинико- лабораторные критерии  основных репродуктивных нарушений  при женской эпилепсии представлены в табл.1.

Таблица 1.

Клинико - лабораторная характеристика основных

репродуктивных нарушений  при женской эпилепсии.

Симптомы

Метод диагностики

Критерии диагностики

Дифференциаль

ный диагноз

Нарушения менструального цикла

Менструальный дневник за последние 6 месяцев

<25дней- полименорея;

>35дней- олигоменорея

Необходимо исключить другие эндокринные расстройства.

Аменорея

Менструальный дневник за последние 6 месяцев

Отсутствие месячных >6 месяцев

Дополнительные исследования: гормональный профиль, УЗИ малого таза

Бесплодие

Клинико- анамнестический метод

Неспособность забеременеть в течение более 12 мес. регулярной половой жизни без предохранения и исключения мужских причин бесплодия

Исключение СПКЯ, гипоталамической аменореи, гиперпролактинемии, тиреоидной дисфункции

Гирсутизм

Оценка по шкале гирсутизма

Признаки оволосения по мужскому типу

Исключить генетический/ этнический гирсутизм. Оценка регулярности МЦ. В случае нарушения МЦ - дополнительные исследования

Галакторея

Клинические данные

Выделение молока у нелактирующей женщины

Оценка регулярности МЦ. Оценить гирсутизм, исключить гипотиреоидизм. Дополнительные исследования

СПКЯ

Менструальный дневник за последние 6 месяцев +

УЗИ органов малого таза+

гормональный профиль

Наличие любых 2 критериев из 3: менструальная дисфункция; клинические и/или биохимические признаки гиперандрогении; наличие поликистозных яичников по УЗИ

Метаболический синдром

По клиническим исходам репродуктивные эндокринные осложнения АЭП чаще представляют обратимые побочные эффекты (НМЦ- 57%), за исключением стойкого бесплодия и тератогенеза (диаг. 6).

Диаграмма  6. Структура репродуктивных эндокринных нарушений

Таким образом, доказано, что репродуктивные эндокринные нарушения являются частым осложнением антиэпилептической терапии, особенно при политерапии. Исследование позволило определить частоту репродуктивных осложнений при женской эпилепсии с выделением доли коморбидных гинекологических нарушений. Мониторирование состояния репродуктивного здоровья при  лечении эпилепсии и ранняя диагностика репродуктивных осложнений необходимы для сохранения репродуктивного здоровья, улучшения качества жизни пациенток.

ВЫВОДЫ

  1. На основании данных комплексного обследования 155 больных эпилепсией женщин установлено, что эпилепсия и длительный прием антиэпилептических препаратов оказывают негативное влияние на все составляющие понятия репродуктивного здоровья у женщин: социальную адаптацию, семейное функционирование, физическое состояние, репродуктивные показатели.
  2. Определено, что дебют эпилепсии в большинстве случаев (59%) провоцируется гормональной перестройкой пубертатного периода (преимущественно при начале выработки эстрогенов и становление их овуляторного пика),  но не влияет на частоту развития репродуктивных эндокринных нарушений при лечении антиэпилептическими препаратами в будущем. 
  3. Установлено, что репродуктивные эндокринные нарушения являются частым побочным эффектом антиэпилептической терапии женской эпилепсии (40%) и в их структуре преобладают функциональные обратимые нарушения (57%).
  4. Определено, что при политерапии антиэпилептическими препаратами частота репродуктивных эндокринных нарушений увеличивается в 2 раза по сравнению с монотерапией и в 6 раз по сравнению с отсутствием терапии, достоверно чаще при политерапии встречаются нарушения менструального цикла.
  5. Установлено, что скрининговая диагностика улучшает диагностику репродуктивных осложнений антиэпилептической терапии при женской эпилепсии, ее необходимо включать в алгоритм обследования на неврологическом приеме с последующим углубленным обследованием акушером - гинекологом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

    1. Для объективной оценки влияния антиэпилептической терапии на репродуктивное здоровье при женской эпилепсии необходим комплексный подход  с учетом всех составляющих понятия репродуктивного здоровья: социального, умственного, физического, психосоциального благополучия, а не только  развития репродуктивных эндокринных нарушений.
    2. В общую оценку безопасности  лечения при женской эпилепсии необходимо включать данные о влиянии антиэпилептических препаратов на репродуктивную систему с учетом высокой частоты и разнообразия структуры репродуктивных нарушений.
    3. Скрининговую диагностику нарушений репродуктивного здоровья при женской эпилепсии необходимо  проводить на неврологическом приеме, ориентируясь на анамнестический и  клинический методы первичной диагностики.
    4. Лечение женской эпилепсии антиэпилептическими препаратами требует регулярного мониторинга состояния репродуктивного здоровья пациенток.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

  1. Клиническое наблюдение эффективности Топамакса у больной синдромом Ретта/ Одинцова Г.В., Кольцов И.В., Ивашикина Т.М.,Соснина И.Б..// Русский журнал детской неврологии. 2006. №2. С.30-33
  2. Результаты  применения Топамакса при эпилепсии у детей /Одинцова Г.В., Соснина И.Б., Афанасьева Н.А., Снегова Е.В., Леденцова Д.В. // Материалы V Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». М, 2006. .С.196
  3. Эффективность Топамакса при лечении лобных форм эпилепсии /Королева Н.Ю, Одинцова Г.В., Шауб Е.Ю., Рудас М.Ю.// Сборник тезисов конференции «Трудные и редкие случаи в диагностике и лечении эпилепсии». СПб. 2006. С. 51-52
  4. Чугунова А.А., Одинцова Г.В., Королева Н.Ю. Спектр проблем репродуктивного здоровья женщин, страдающих эпилепсией (по данным специализированного центра женской эпилепсии).//  Сборник материалов XIV конгресса «Человек и лекарство». М. 2007.С. 420
  5. Прогрессирующая миоклонус - эпилепсия Унферрихта-Лундборга (клиническое наблюдение)/Одинцова Г.В., Королева Н.Ю., Чухловин А.А., Чернышова Е.М.// Сборник тезисов докладов конференции «Трудные и редкие случаи в диагностике и лечении эпилепсии». СПб. 2007. С. 41-43
  6. Одинцова Г.В., Чугунова А.А., Королева Н.Ю. Спектр проблем репродуктивного здоровья женщин, страдающих эпилепсией (по данным специализированного центра женской эпилепсии) // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и дитя». Москва. 2007. С. 570- 571
  7. Одинцова Г.В., Чугунова А.А., Королева Н.Ю. Изменение спектра антиэпилептических препаратов за 10 лет. // Сборник материалов XV конгресса «Человек и лекарство» .М, 2008.С.68-69
  8. Эффективность Топамакса при лечении лобных форм эпилепсии / Королева Н.Ю., Коротков А.Д., Одинцова Г.В., Чухловин А.А. // Сборник материалов XV конгресса «Человек и лекарство» .М. 2008.С.172-173
  9. Власенко А.Н., Одинцова Г.В., Команцев В.Н. Слуховые и зрительные вызванные потенциалы З300 в диагностике когнитивных нарушений при эпилепсии // Сборник материалов XV конгресса «Человек и лекарство» .М. 2008.С.68-69
  10. G. Odintsova, A. Chugunova and N. Koroleva. Changes of spectrum antiepileptic drug during ten years. // Epilepsia, 50(Suppl. 4): 2–262. 2009. P.193
  11. Власенко А.Н., Мирошникова Е.Б., Одинцова Г.В. Исследование когнитивных  вызванных потенциалов P300  у пациентов с  эпилепсией // Профилактическая и клиническая медицина. 2009. № 3. С. 222-225.
  12. Одинцова Г.В., Власенко А.Н., Королева Н.Ю. Применение когнитивных вызванных потенциалов при эпилепсии./ Сборник материалов XVII конгресса «Человек и лекарство» М. 2010.С.205
  13. Влияние антиэпилептической терапии на репродуктивное здоровье при женской эпилепсии /Одинцова Г.В., Сайкова Л.А., Чугунова А.А, Королева Н.Ю. // Материалы научно-практической конференции к 110-летию кафедры психиатрии и наркологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова, Санкт-Петербург, 10 декабря 2010 г. СПб.: Изд. НИПНИ им. В.М. Бехтерева. 2010.С. 157-158
  14. Одинцова Г.В., Сайкова Л.А.. Семейная отягощенность при женской эпилепсии // Материалы научно-практической конференции к 110-летию кафедры психиатрии и наркологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова. СПб.: Изд. НИПНИ им. В.М. Бехтерева, 2010. С. 156-157.
  15. Одинцова Г.В., Сайкова Л.А. Психосоматические проблемы женской эпилепсии // Материалы X конференции «Актуальные проблемы психосоматики в «общемедицинской практике». Санкт- Петербург, 2010. С.113-116
  16. Одинцова Г.В., Чугунова А.А.; Сайкова Л.А. Влияние возраста дебюта эпилепсии на репродуктивное здоровье девушек // Сборник  докладов конференции «Диагностика и лечение эпилепсии. Трудные и редкие клинические случаи». СПб, 2010. С. 55-57.
  17. Возрастные аспекты нарушений репродуктивного здоровья при женской эпилепсии /Одинцова Г.В., Королева Н.Ю., Чугунова А.А., Сайкова Л.А. // Сборник  докладов конференции «Диагностика и лечение эпилепсии. Трудные и редкие клинические случаи». СПб, 2010. С. 57-58.
  18. Одинцова Г.В., Чугунова А.А.; Сайкова Л.А Применение Топамакса при эпилепсии, осложненной  формированием синдрома поликистозных яичников // Сборник  докладов конференции «Диагностика и лечение эпилепсии. Трудные и редкие клинические случаи». СПб, 2010. С. 58-61.
  19. Королева Н.Ю, Одинцова Г. В.Эпилепсия и коморбидные состояния у детей (по данным специализированного центра)// // Сборник  докладов конференции «Диагностика и лечение эпилепсии. Трудные и редкие клинические случаи». СПб, 2010. С.42-43
  20. Аспекты качества жизни больных с эпилепсией /Одинцова Г.В., Королева Н.Ю., Чугунова А.А.; Сайкова Л.А. // Сборник материалов VIII Российского научно-образовательного форума "Мужское здоровье и долголетие". М,2010. С. 78
  21. Одинцова Г.В., Сайкова Л.А. Возрастные аспекты нарушений репродуктивного здоровья при женской эпилепсии. // Материалы Всероссийского форума «Пироговская хирургическая неделя»./  Приложение к научно- теоретическому журналу «Вестник Санкт- Петербургского университета». Серия 11.Медицина, 2010. С. 822- 823
  22. Одинцова Г.В., Сайкова Л.А. Проблема невротических расстройств в клинике эпилепсии у женщин // Сборник тезисов научно - практической конференции с международным участием «Неврозы в современном мире. Новые концепции и подходы к терапии». Санкт-Петербург, 2011. С 153-155
  23. Одинцова Г.В., Сайкова Л.А.. Современные аспекты  проблемы репродуктивного здоровья при женской эпилепсии // Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им.И.П.Павлова. 2011. ТомXVIII.  № 1. С.9-12 
  24. Одинцова Г.В., Сайкова Л.А. Влияние антиэпилептической терапии на репродуктивное здоровье при женской эпилепсии // Материалы Всероссийской научной конференции «Ежегодные Давиденковские чтения». Санкт- Петербург,2011.С. 210-211
  25. Одинцова Г.В., Сайкова Л.А. Репродуктивное здоровье при женской эпилепсии с дебютом в пубертатный  период. // Материалы Российского форума «Педиатрия Санкт-Петербурга: опыт, инновации, достижения». Санкт-Петербург, 2011. С 111- 116.
  26. Одинцова Г.В., Сайкова Л.А. Социальная адаптация и вопросы репродукции при  женской эпилепсии. //  Вестник Санкт- Петербургской медицинской академии последипломного образования.  2011. Том 3. № 3. С. 52-57
  27. Одинцова Г.В., Сайкова Л.А. Соматическая заболеваемость при эпилепсии у женщин репродуктивного возраста. // Сборник материалов VI Национального конгресса терапевтов. Москва, 2011. С. 158
  28. Одинцова Г.В., Королева Н.Ю; Л.А.Сайкова. Влияние возраста дебюта эпилепсии у женщин на частоту приступов и репродуктивное здоровье.  // Сборник тезисов III Балтийского конгресса по детской неврологии. Санкт- Петербург,2011. С. 76-77
  29. Одинцова Г.В., Королева Н.Ю; Сайкова Л.А. Возрастные аспекты дебюта женской эпилепсии // Сборник тезисов III Балтийского конгресса по детской неврологии. Санкт- Петербург,2011. С. 77-78
  30. Одинцова Г.В., Сайкова Л.А. Коморбидная соматическая патология  при женской эпилепсии.//  Сборник научных статей XI Конференции «Актуальные проблемы психосоматики в общемедицинской практике»  под общей редакцией член-корр. РАМН Мазурова В.И. Санкт- Петербург,2011. С. 76-80
  31. Одинцова Г.В. Сайкова Л.А. Соцально- демографические показатели женской эпилепсии. // Труды VI Всероссийской научно- практической конференции с международным участием «Здоровье — основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения». Санкт-Петербург. Издательство Политехнического университета, 2011. С. 66-68
  32. Применение Топамакса во время беременности при эпилепсии /Одинцова Г.В., Королева Н.Ю., Чугунова Н.Ю., Сайкова Л.А.// Сборник  докладов конференции «Диагностика и лечение эпилепсии. Трудные и редкие клинические случаи». СПб, 2011. С. 89-90.
  33. Одинцова Г.В., Сайкова Л.А. Возрастные аспекты дебюта эпилепсии у женщин репродуктивного возраста. // Российский семейный врач. 2011. N 3. С.  19-23.
  34. Социально  значимые заболевания в неврологии: состояние проблемы. По материалам V ежегодной Всероссийской научно- практической конференции  с  международным участием «Здоровье – основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения», Санкт-Петербург, 26 ноября 2010г. / Алексеева Т.М., Сайкова Л.А., Одинцова Г.В.,  соавт. // Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 11: Медицина. 2011. №4. 48-61с.
  35. Эпидемиология возраста дебюта женской эпилепсии /Одинцова Г.В., Королева Н.Ю., Чугунова А.А., Сайкова Л.А. // Эпилепсия и пароксизмальные состояния  2011. № 3. С. 29-32
  36. Одинцова Г.В. Сайкова Л.А. Распространенность эпилептического статуса среди женщин репродуктивного возраста (по данным специализированного центра). // Труды II Национального конгресса «Неотложные состояния в неврологии» Москва, 2011. С.270
  37. Одинцова Г.В., Сайкова Л.А..  Возрастные аспекты нарушений репродуктивного здоровья при женской эпилепсии. // Сборник материалов научно - практической конференции  «Аспирантские и докторантские чтения: дерзания нового времени поиск инноваций. Под редакцией: В.Н. Николенко, К.Ю. Скворцов,  и др. М. 2011. С. 130-131.
  38. Распространенность репродуктивных эндокринных нарушений при женской эпилепсии /Одинцова Г.В., Королева Н.Ю., Чугунова А.А.; Сайкова Л.А. // Климактерий. 2011. №2.  С. 77- 78.
  39. Одинцова Г.В., Сайкова Л.А. Побочное действие антиэпилептических препаратов на репродуктивное здоровье при женской эпилепсии // Фарматека. 2012. № 4. С. 60- 64
  40. Одинцова Г.В., Сайкова Л.А. Социальные аспекты женской эпилепсии эпилепсии // СоцИс. 2012. № 4. С. 116-119
  41. Мониторинг состояния репродуктивного здоровья при антиэпилептической терапии женской эпилепсии /Одинцова Г.В., Чугунова А.А., Королева Н.Ю.; Сайкова Л.А. // Сборник материалов VI Российского форума «Здоровье детей: профилактика социально- значимых заболеваний. Санкт- Петербург- 2012»,2012.  С. 204- 206.
  42. Репродуктивные проблемы женской эпилепсии /Одинцова Г.В., Королева Н.Ю., Чугунова А.А.; Сайкова Л.А. // Сборник материалов VI Регионального научного форума «Мать и дитя» .2012.  С. 198- 200.
  43. Одинцова Г.В., Чугунова А.А.; Сайкова Л.А. Новые репродуктивные технологии при женской эпилепсии //Научные труды VI Международного конгресса «Слабые и сверхслабые поля и излучения в биологии и медицине» .2012.  С. 240
  44. Одинцова Г.В., Сайкова Л.А..  Наследственная отягощенность при женской эпилепсии //Сборник материалов X Всероссийского съезда неврологов с международным участием .2012.  С. 303
  45. Женская эпилепсия и побочное действие антиэпилептических препаратов на репродуктивное здоровье /Одинцова Г.В., Королева Н.Ю., Чугунова А.А.; Сайкова Л.А. // Сборник материалов X Всероссийского съезда неврологов с международным участием .2012.  С. 302-303 

Список сокращений

АЭП – антиэпилептические препараты

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ГнРГ – гонадотропин-рилизинг-гормон

ГП – гиперпролактинемия

ИГЭ– идиопатическая генерализованная эпилепсия

ИМЧ РАН– Институт мозга человека Российской академии наук

КОК– комбинированные  оральные контрацептивы

КТ–  компьютерная томография головного мозга.

КЭ  катамениальная эпилепсия

ЛГ– лютеинизирующий гормон

МРТ–  магнитно- резонансная томография головного мозга.

НМЦ – нарушения менструального цикла

НЛФ– недостаточность лютеиновой фазы

ПЭТ– позитронно- эмиссионная томография головного мозга.

РЭН – репродуктивные эндокринные нарушения

РЗ – репродуктивное здоровье

СПКЯ – синдром поликистозных яичников

ПМ - преждевременная менопауза

ФСГ – фолликулостимулирующий  гормон

GCP– надлежащая  клиническая практика

ILAE – Международная  противоэпилептическая  лига







© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.