WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

  На правах рукописи

ЛЮСТИК  Анна Валерьевна

Ультразвуковые и молекулярно-биологические критерии ранней диагностики рака яичников

14.01.12 онкология

14.01.13 -  лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва- 2012

Работа выполнена в ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России

Научные руководители:

Член-корр.РАМН, профессор  Солодкий Владимир Алексеевич

Член-корр. РАМН, профессор  Ашрафян Левон Андреевич

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор Кузнецов Виктор Васильевич,

ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина» РАМН, отделение гинекологии, руководитель отделения

- доктор медицинских наук, профессор Котляров Петр Михайлович,

ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, отдел лучевой рентгеновской диагностики, руководитель отдела

Ведущая организация: ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздрава России (г.Обнинск)

Защита состоится «24» декабря 2012 года в 14.30 часов на заседании  диссертационного совета Д 208.081.01 при  ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России (117997, Москва, ул. Профсоюзная 86).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России (117997, Москва, ул. Профсоюзная 86).

Автореферат разослан  « » ноября 2012г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор  З.С.Цаллагова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы:

  Рак яичников составляет 4–6% среди злокачественных опухолей у женщин, занимая седьмое место по частоте. По данным Международного агентства по изучению рака ежегодно в мире регистрируется более 165 тыс. новых случаев рака яичников и более 100 тыс. женщин умирают от этого заболевания [IARC Sci Publ. Lyon. 1997]. В России ежегодно рак яичников выявляется более чем у 11 000 женщин (10,17 на 100 000), занимая седьмое место в структуре общей онкологической заболеваемости (5%) и третье – среди гинекологических опухолей, после рака тела и шейки матки [В.И. Чиссов и др. 2007]. В связи с поздней диагностикой заболевания, летальность больных раком яичников, на первом году после установления диагноза, составляет 35%, преимущественно за счет больных  III и IV стадиями заболевания, число которых достигает 70%.  Вследствие высокой смертности, вопросы ранней диагностики рака яичников продолжают оставаться одними из важных и актуальных задач клинической онкологии [Кузнецов В.В. с соавт. 2011]. На данном этапе развития медицинской науки в практику вошел алгоритм диагностики новообразований яичников, основанный на применении современных инструментальных и лабораторных методов исследования [Ашрафян Л.А. и др. 2009]. В современных условиях на дооперационном этапе ультразвуковое исследование (УЗИ) является необходимым скрининговым методом диагностики, позволяющим неинвазивно и наиболее точно определить характер процесса, его нозологическую принадлежность [Котляров П.М. и др. 2003], что имеет огромное  значение при выборе последующей рациональной тактики ведения больных [Ашрафян Л.А. и др. 2007, Бохман Я.В. 2002, Ганцев Ш.Х. и др. 2003]. В последние годы отдается предпочтение трансвагинальной эхографии с применением акустических излучателей, обладающих высокой разрешающей способностью. Даже сам факт наличия или отсутствия внутриопухолевого кровотока является важным дифференциально-диагностическим признаком при дифференциации опухолей яичников [Анисимов В.Н. и др. 2004, Вихляева Е.М. 2008].

Одним из широко используемых методов в распознавании рака яичников стало определение ряда специфических и неспецифических опухолевых маркеров (СА-125,СА-19-9, СА-15-5, СА-12-4, СА 72-4, МСА)  [Серов В.Н. и др. 2001, Акопова Н.Б. 2002, Aoki M. 2004]. Многолетняя история развития этого направления в диагностике злокачественных опухолей придатков матки сформировало убедительную точку зрения о бесперспективности их использования в рамках скрининговых программ.  Особенно хорошо в этом плане изучена роль маркера СА-125, который продолжает оставаться одним из самых востребованных диагностических тестов при раке яичников.

Интенсивное развитие протеомных технологий открыло новые перспективы для поиска биомаркеров заболеваний. Одной из новых и наиболее высокопроизводительных и перспективных платформ для поиска биомаркеров является масс-спектрометрическая технология белковых чипов SELDI-TOF(Surface-enhancedlaserdesorption/ionizationtime-of-flight, усиленная поверхностью времяпролетная лазерная десорбция/ионизация). Применение масс-спектрометрии SELDI-TOF в этих целях началось около пяти лет назад и сразу показало многообещающие результаты. В ряде работ была продемонстрирована точность диагностики, близкая к 100% [Petricoinetal 2002, Kozaketal 2003]. Однако неудовлетворительная воспроизводимость результатов  разными лабораториями и во многих случаях неизвестная природа дискриминаторных масс-спектрометрических пиков породили сомнения в возможности внедрения результатов в практическую медицину.

Результаты идентифицированных с использованием технологии SELDI-TOF биомаркеров рака яичника показывают, что все они являются белками, присутствующими в сыворотке в достаточно высоких (микромолярных) концентрациях, а изменение их уровня обусловлено системным ответом организма на сопутствующее опухоли воспаление.

Анализируя сложившуюся ситуацию в рамках скрининга рака яичников и, учитывая сложившуюся технологию и опыт на этапе первичной диагностики, а также переосмысливая ряд клинических и патогенетических аспектов рака яичников, мы видим ряд перспективных направлений, позволяющих по новому развить раннюю диагностику этого заболевания.

Цель  исследования:

Разработка ультразвуковых и молекулярно-биологических критериев ранней диагностики рака яичников.

Задачи исследования:

  1. Изучить и выделить эхосемиотические критерии начальных стадий рака яичников.
  2. Определить особенности неоваскуляризации и параметры кровотока при начальных формах рака яичников.
  3. Изучить информативность маркера СА-125 в группе больных начальным раком яичников.
  4. Оценить информативность (чувствительность и специфичность) маркера СА-125 при скрининговом обследовании пациенток постменопаузального периода.
  5. Оценить информативность (чувствительность и специфичность) сонографии при скрининговом обследовании пациенток постменопаузального периода.
  6. Оценить чувствительность и  специфичность метода масс-спектрометрического профилирования  сыворотки крови  при асцитном варианте рака  яичников.

Новизна исследования:

  1. На основе выполненного научного исследования пересмотрены принципы раннего выявления рака яичников и обозначен спектр диагностических методов с отработанными критериями раннего опухолевого процесса.
  2. С использованием современных технологий ультразвуковой диагностики (3D, спектральная ангиография и допплерометрия) определены критерии начального рака яичников.
  3. Впервые проведен скрининг в группе женщин постменопаузального возраста с использованием жесткого маркерного анализа (СА-125 в диапазоне 36-65 МЕ/мл) и ультразвукового мониторинга.

4. Изучен масс-спектрометрический профиль асцитных форм рака  яичника, установлена его специфичность.         

Практическая значимость.

В работе представлен алгоритм необходимых обследований (с использованием лучевых методик и молекулярно-биологических маркеров)  в группе женщин постменопаузального периода для своевременного выявления злокачественных новообразований яичников. Также в рамках настоящего  исследования внедрен метод масс-спектрометрического профилирования  сыворотки крови у пациентов с заболеваниями яичников, дифференцирующий злокачественную природу асцита.

Основные положения, выносимые на защиту:

  1. Увеличение чувствительности маркера СА-125 в рамках ранней диагностики рака яичников может быть обеспечено снижением  уровня его учета в сыворотке крови в диапазоне 36 -65 МЕ/мл.
  2. Увеличение чувствительности ультразвукового метода в рамках первичной  диагностики рака яичников возможно при использовании, выделенных нами, специфических критериев начального опухолевого процесса, которыми являются: множественные  нелинейные включения, центральное расположение зон васкуляризации, наличие множественных хаотичных цветовых локусов, высокая скорость артериального  внутриопухолевого кровотока, низкая резистентность, снижение резистентности артериального кровотока от периферии к центру опухоли, а также высокая максимальная скорость внутриопухолевого венозного кровотока.
  3. Выявление рака яичников на начальных стадиях  возможно лишь при I патогенетическом варианте заболевания и может быть обеспечено только в группе пациенток постменопаузального периода с использованием современной сонографии и маркерного скрининга.

Внедрение результатов исследования.

Результаты проведенного исследования используются врачами отделений онкогинекологии, гинекологии, молекулярной онкологии.

Апробация материалов диссертации и публикации.

Результаты работы доложены на Всероссийской конференции онкологов «Проблемы онкологии» (Санкт-Петербург, 2009).

Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России 29 октября 2012 года.

По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 2 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 315 источников, из них 106 отечественных и 209 зарубежных. Работа иллюстрирована 13 таблицами, 29 рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материалы и методы исследования.

В соответствии с основной целью настоящего исследования и для решения поставленных задач, в ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России, в период с 2002 по 2011 гг., по поводу рака яичников, было комплексно обследовано 214 женщин. С учетом ранее выделенных нами двух патогенетических вариантов развития рака яичников, пациентки были разделены на  2 группы:

- первая группа А - 68 пациенток с локализованным или относительно локализованным процессом в яичниках без клинических проявлений асцита (стадии Iа, Ib, IIa, IIb).

- вторая группа Б - 146 пациенток с асцитной формой рака яичников с обширным поражением висцеральной и париетальной брюшины, метастазами в большой сальник (стадии IIс,IIIс). В исследование включались только  пациентки с серозным вариантом рака яичников.

Отдельную группу составили 2440 пациенток постменопаузального периода, которым в качестве скрининга выполнено исследование маркера СА-125 и эхография органов малого таза.  У 266 из них  установлен “синдром увеличенных яичников”. 

       Маркер СА-125 определялся иммуноферментным методом с использованием системы ADVIA Centaur CP.

Ультразвуковое исследование проводилось на ультразвуковом сканере "Voluson - 530D MT" фирмы Kretztechnik.

Изучались возможности новых режимов сканирования, таких как трехмерная эхография, допплерографические  методики и трехмерная ультразвуковая ангиография.

  При проведении ультразвукового исследования нами был применен комплекс следующих методик:

  1. Двухмерная эхография в В-режиме.

  2. Трехмерная эхография в В-режиме.

  3. Цветовое допплеровское картирование.

  4. Энергетическое картирование.

  5. Спектральная допплерография.

  6. Трехмерная ультразвуковая ангиография.

  Ультразвуковое исследование осуществлялось с помощью мультичастотных, широкополосных датчиков, с возможностью сбора объемной информации в автоматическом режиме. Для трансабдоминального исследования использовался датчик S-VAWA-7, с частотой 3,5-5МГц. Для трансвагинального исследования использовался внутриполостной датчик S-VDV5-8B, с частотой 5-8,5МГц.

Исследование начиналось с выбора интересующего участка в двухмерном  В-режиме. Затем  включался либо режим цветового допплеровского картирования, либо режим энергетического картирования и «цветовое окно» помещалось на интересующую область. Далее, в режиме объемного сканирования выбиралась скорость и дуга сканирования, и производилась локация объема в автоматическом режиме. Полученное объемное изображение обрабатывалось в режиме поверхностной реконструкции. После создания объемной картины внутриопухолевого  сосудистого рисунка проводилась качественная оценка васкуляризации: оценивались равномерность распределения сосудов в структуре образования, их форма, диаметр и характер хода.

  Ультразвуковые изображения архивировались на жестком диске рабочей станции ультразвукового сканера, магнито-оптических дисках, флоппи дисках, видеопленке и термобумаге.

Масс-спектрометрические исследования выполнены у 34 пациенток с асцитным вариантом  рака яичников. Группу контроля в рамках данного исследования составили 50 здоровых женщин, 29 пациенток с колоректальным раком и 34 пациентки с сифилисом. Масс-спектрометрия выполнялась в институте биоорганической химии им. М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова. 

Фракционирование образцов сыворотки крови проводили на автоматизированной платформе ClinProt robot (Bruker Daltonics, Германия). Для фракционирования использовали стандартные наборы для профилирования, содержащие магнитные микрочастицы с функционализированной поверхностью MB-HIC 8, MB-HIC 18, MB-WCX и MB-IMAC Cu производства компании Bruker Daltonics, Германия. Масс-спектрометрические данные анализировали с использованием компьютерной программы ClinProTools 2.1 (Bruker Daltonics, Германия). Математические модели для классификации масс-спектров, полученных после профилирования сыворотки крови, строили на основе Генетического Алгоритма (ГА) и алгоритма Управляемой Нейронной Сети (УНС).

Основная схемы реализации масс-спектрометрии сопряжена со следующей этапностью:

- забор сыворотки крови;

- фракционирование образцов сыворотки крови;

- фракционирования с использованием MB-WCX;

- протокол фракционирования с использованием MB-HIC 8 (18);

- протокол фракционирования с использованием MB-IMAC Cu;

- десорбция пептидов с белков крови;

- анализ масс-спектрометрических данных.

Прежде, чем приступить к выполнению наших исследований, мы попытались понять или объяснить причины низкой эффективности  при проведении маркерного и ультразвукового скрининга рака яичников.  Ответ на этот вопрос, как нам кажется, заключается в новой трактовке  патогенеза рака яичников, где выделены его два варианта [Ашрафян Л.А., 2005, 2009, 2011, 2012].  В основе концепции лежит идея хронической пролиферации (вследствие травмы покровного эпителия яичников при овуляции) и гистогенетическим вариантом самого покровного эпителия:

- если покровный эпителий представлен постнатальными разрастаниями и гетеротопиями, то изначально имеет место локализованный опухолевый процесс в зоне яичников, постепенно распространяющийся в зоне малого таза и далее по брюшной полости (I вариант):

- если же покровный эпителий  представлен мезотелием, то пролиферативный импульс распространен на всю брюшную (а в ряде случаев и плевральную) полость, что  изначально формирует обширное опухолевое поле - II вариант рака яичников, при котором изначально заболевание имеет системный характер.

Учитывая столь важное патогенетическое, а самое главное, клиническое различие рака яичников, мы посчитали невозможным формировать и отрабатывать приемы ранней диагностики, не дифференцируя изначально это своеобразие.

Второй фактор, очень важный с точки зрения правильного, на наш взгляд, методологического подхода– поиски диагностических критериев начального спорадического рака яичников должны быть ограничены постменопаузальным периодом на модели нефункционирующего яичника.

По нашим данным у пациенток из группы А в 6,2% наблюдений уровень маркера не превышает 35МЕ/мл. В 20,8% - уровень онкомаркера находятся в диапазоне т.н. серой шкалы (зона неопределенности) – до 65  МЕ/мл. У  большинства пациенток (73,0% наблюдений) уровень СА-125 превышал 65МЕ/мл (рис.1). Это еще раз подтверждает низкую специфичность данной методики. При этом чувствительность метода соответствовала 79,1%.  В отличии от этих данных, у пациенток из группы Б низкие значения маркера не установлены ни в одном из наблюдений.  В 5,4% зафиксированы значения СА-125, соответствующие серой шкале. И у подавляющего числа пациенток – 94,6% уровень маркера СА-125 превышал значение 65 МЕ/мл. Соответственно этим данным чувствительность метода в группе Б составила 94,8%.

Рис.1. Уровень маркера СА-125 (МЕ/мл) у больных с локализованным  процессом (А) и в

группе с асцитным (Б) вариантом заболевания.

Однако следует уточнить, что столь высокая информативность соответствовала III стадии заболевания, что никак не соответствует пониманию скринингового теста.  В группе А при раннем опухолевом процессе (Ia стадия) из 14 пациенток лишь в 4 наблюдениях уровень онкомаркера СА-125 был выше 65 МЕ/мл, что  и определило крайне низкую чувствительность для этой стадии заболевания – 58,3%.  Для  стадии Ib информативность уже в два раза выше: 10,3% при уровне маркера до 65 МЕ/мл и 19,1% при уровне маркера от 65 до 300 МЕ/мл. У преимущественного числа пациенток  стадии IIa и IIb уровень онкомаркера был выше 300 МЕ/мл.  О чем свидетельствуют эти данные? В первую очередь то, что в рамках начального рака, соответствующего  Ia стадии заболевания,  чувствительность маркера  также низка.

Таким образом, мы ещё раз убедились, что маркерный скрининг рака яичников малоэффективен, не соответствует тем критериям, которые отработаны для скрининга. Попытка рассмотреть его эффективность раздельно в группе с локализованным и распространенным вариантом заболевания не изменили изначальную точку зрения.

Следующий этап исследования был связан с отработкой ультразвуковых параметров начального рака яичников на материале 68 больных. В качестве критериев оценки, взятых в разработку семиотики начального рака яичников, учитывались следующие признаки:

- режим серой шкалы (В-режим): размеры, форма, контур, внутренняя структура опухоли;

  - оценка васкуляризации опухоли в режиме ЦДК и ЭДК кровотока.

Эхоструктура при начальном раке яичников подразделялась на 3 типа строения. I тип строения опухоли – кистозный, был выявлен в 57,8% наблюдений и  характеризовался наличием округлого образования, с четкими границами, ровными контурами, анэхогенной структуры с единичными или  множественными перегородками различной толщины (от 3 до 12мм) и неравномерным их утолщением (рис.2а).  При II (кистозно-солидном) типе строения опухоли (33,3% наблюдений) определялось образование округлой формы, с достаточно четкими границами, ровными контурами, анэхогенной структуры, с перегородками и наличием эхогенных включений, расположенных как по внутренней поверхности капсулы образования, так и на перегородках. Солидный компонент в 40 % случаев имел правильную округлую форму, с четкими ровными контурами, гиперэхогенную структуру, а в 60% случаев - неправильную форму, четкие, неровные контуры, гиперэхогенную структуру (2б). При III типе (8,9% наблюдений) строения опухоли (солидном) определялось  образования округлой, либо неправильной формы, с достаточно четкими, неровными контурами, сниженной эхогенности, иногда с наличием единичных солидных анэхогенных включений (2в).

На наш взгляд, наиболее значимым дифференциально диагностическим признаком следует считать характер включений.

а  б  в

Рис.2. Три типа начального рака яичников. Трехмерная эхограмма (многоплановыйрежим):  а) I тип – кистозный; б) II тип – кистозно-солидный; в) III тип – солидный.

Как правило, для злокачественных опухолей характерны множественные нелинейные включения. Причем их количество достаточно большое (более 5), включения эти имеют разный уровень эхо-сигнала, форму и размеры.

Допплерометрически начальный рак характеризовался целым рядом параметров, которые представлены в таблице 1.

Таблица 1

Гемодинамические показатели внутриопухолевого кровотока при раке яичников

Локализация сосудов

МСС, см/с

ИР

МВС, см/с

I тип

капсула

27,5+4,8

0,52+0,04

9,2+3,5

перегородки

19,7+5,7

0,48+0,05

II тип

капсула

33,1+7,3

0,5+0,07

10,5+3,5

перегородки

22,8+4,7

0,43+0,02

солидный

компонент

30,2+6,1

0,34+0,09

III  тип

периферическая

зона

27,4+11,6

0,42+0,04

10,3+3,9

центральная

зона

35,2+9,4

0,31+0,2

Представленные данные свидетельствуют о том, что кровоток при опухолевом процессе характеризуется повышением скоростных  показателей, снижением уровня индекса резистентности.

Резюмируя этот раздел исследования, необходимо еще раз четко  обозначить наиболее значимые допплерометрические показатели, способные наиболее четко обозначить разницу между доброкачественным и злокачественным процессом:

- индекс резистентности доброкачественных опухолях составил 0,56. При раке яичников – 0,32  (P<0.001);

- средняя (или усредненная по времени) скорость артериального кровотока (САС) в доброкачественных опухолях составил 7,8 см/с. При раке яичников – 20,1 см/с (P<0.001);

- средний показатель максимальной венозной скорости (МВС) составил в доброкачественных опухолях 3,2 см/с. При раке яичников -  9,3 см/с (P<0.001).

Таким образом, современная сонография способна достаточно эффективно выявлять и дифференцировать локализованные варианты рака яичников. При этом основная часть диагноза формируется  в режиме ЦДК  и ЭДК, что необходимо учитывать в рамках первичной диагностики рака яичников.

Важным разделом наших исследований стал период с 2002 по 2011годы, в течение которого выполнено скрининговое исследование 2440 пациенток постменопаузального периода. Увеличение маркера  СА-125 (выше 35МЕ/мл) зафиксировано у 723 пациенток, у 1717 женщин (70,4%)  уровень маркера сохранялся в пределах нормальных его значений. Из всех наблюденией у 65,9% пациенток увеличение уровня маркера выше 35МЕ/мл имело транзиторный характер и не соответствовало каким-либо патологическим процессам в гинекологической сфере или в органах брюшной полости. Также надо отметить, что при проведении вышеуказанного обследования 2440 женщин, нам не удалось диагностировать рак яичников в 5 наблюдениях. В данных случаях злокачественный процесс был выявлен в интервале, после очередного обследования, через 8дней, 17 дней,  36 дней, 39 дней и 62 дня, причем у всех пациенток имелась асцитная форма заболевания  в интервале T2c – T3c. Что еще раз подтвержадает теорию патогенеза.

По материалам исследования 2440 женщин, подвергнутых скрининговому ультразвуковому обследованию, “синдром увеличенных яичников” установлен у 226 пациенток.  В  ситуациях, когда уровень маркера  был близок к 300 МЕ/мл, а ещё более, если превышал уровень 600 МЕ/мл, как правило, выявлялся рак яичников.  Вместе с тем, в 3 наблюдениях из этой группы, где величина маркера была в диапазоне 88 – 135 МЕ/мл  – признаков злокачественного процесса не установлено.  Особый интерес представляет группа, где зафиксировано увеличение маркера в пределах 36-65 МЕ/мл. 

Из 707 пациенток, с уровнем маркера  СА-125 в пределах 36-65МЕ/мл, патологические процессы в яичниках выявлены в 69 наблюдениях: цистоаденома яичника  - 38 пациенток; серозная пограничная опухоль яичника 12 пациенток; гранулезоклеточная опухоль яичников 3 пациентки, рак яичников 16 больных.

Следующий этап наших исследований касался изучения возможностей современной сонографии в качестве скринингового теста при обследовании 2440 пациенток постменопаузального периода, где “синдром увеличенных яичников” установлен у 226 пациенток. Дифференциально-диагностическая точность сонографии составила 56,2%, при  чувствительности 97,8% и специфичности 66,3%.

Как следует расценивать полученные данные?  Казалось, мы получили невысокие показатели эффективности сонографии в рамках  дифференцированного диагноза.  С другой стороны, если  учесть,  что возникшие изменения в яичниках произошли в постменопаузе на фоне предшествующего относительного благополучия, а ультразвуковой метод четко зафиксировал начинающийся опухолевый процесс (не суть важно доброкачественный пока или злокачественный), который в любом случае требовал хирургического вмешательства, то с этих позиций современную  сонографию  следует рассматривать как высокоинформативный тест, способный в корне и качественно изменить своевременную диагностику I патогенетического варианта  рака яичников. 

Следующий этап наших исследований был связан с интеграцией данных уровня маркера СА-125 и сонографии. Среди обследованных нами 2440 пациенток были выявлены следующие патологические процессы органов малого таза (табл.2).

Сводные данные свидетельствуют, что в среднем у 16% пациенток постменопаузального возраста, в промежутке до 10 лет, формируются те или иные патологические процессы, большинство из которых требует хирургического вмешательства. Точность ультразвука в рамках представленных патологических процессов достаточно высокая 93,7% , при чувствительности метода в 99,7%  и специфичности 94,4%. Точность маркерного скрининга  составила 84,9% при чувствительности 80,4% и специфичности 78,6%.

В группе больных асцитным вариантом заболевания изучен масс-спектрометрический профиль в сыворотке крови. На основании Генетического Алгоритма и алгоритма Управляемой Нейронной Сети для групп «рак яичников», «колоректальный рак» и «сифилис» были построены классификационные модели, с высокими значениями чувствительности и специфичности по отношению к группе «контроль» (рис. 3). Наибольшую специфичность показала модель, построенная для групп «рак яичников» и «контроль» - 73%. Модели, построенные для групп «колоректальный рак»-«контроль» и «сифилис»-«контроль» показали специфичность в 45% и 57%, соответственно.

Таким образом,  завершая исследование необходимо четко обозначить наши позиции в отношении возможности скрининга рака яичников.

Таблица 2

Сводные данные маркерного (СА-125) и ультразвукового скрининга  женщин  постменопаузального периода с различными заболеваниями органов малого таза

Спектр состояний и патологических процессов

Число больных

Правильные УЗИ заключения

СА-125  до 35МЕ/мл

СА-125 36-65МЕ/мл

СА-125 >65 МЕ/мл

Атрофический эндометрит

Гиперплазия эндометрия

Рак эндометрия 

Хронический энтероколит

Болезнь Крона

Рак сигмовидной  кишки

Мочекаменная болезнь

Миксома брюшины

Текома, фиброма яичников

Простая серозная ЦА

Папиллярная  серозная ЦА

МуцинознаяЦА

Цистаденофиброма

Пограничная серозная ЦА

Пограничная муцинозная ЦА

Гранулезоклеточная опухоль

Карциноид

Воспалительное ТОО 

Рак яичников

Итого с патологией

Без патологии

18

54

8

66

2

5

16 3

48  21

74  8  4

18

1

5  2

4  41

398 (16%)

2022 (84%)

5  (27,8%)

42 (77,8%)

8 (100%)

-

-

-

16 (100%)  2

41 (85,4%) 20 (95,2%)

25 (33,8%)  -* -*

2  (11,1%)

-**

-* -**

-*  38 (92,7%) 

1894 (93,7%)

4 (22,2%)

4 (7,4%)

3 (37,5%)

54 (81,8%)

-

1

2 (12,5%) -

45 (93,8%) 15 (71,4%)

28 (37,8%) 6 (75,0%)  4

7 (38,9%)

-

4  -

-  10 (24,4%)

1717(84,9%)

13 (72,2%)

49 (90,7%)

5 (62,5%)

12 (18,2%)

2

4

9 (56,3%)  1

3 (6,2%)  6 (28,6%)

40 (54,1%) 2 (25,0%)  -

9 (50,0%)

1

1  2

-  20 (48,8%)

284 (14,0%)

1(5,5%)

1(1,9%)

-

-

-

-

5 (31,2%) 2

-  -

6 (8,1%)  -  -

2 (11,1%)

-

-  -

4 11 (26,8%)

21 (1,1%)

 

В первую очередь, мы должны признать, что эффективное выявления рака яичников возможно только в группе больных постменопаузального периода с высококвалифицированным использованием современной сонографии и маркерного скрининга, при условии, что минимальное повышение маркера в этом возрасте требует дообследования или жесткого мониторинга. И еще, возможность раннего выявления заболевания распространяется только на I патогенетический вариант рака яичников.

Рис. 3 Статистические диаграммы вариации площадей пиков потенциальных биомаркеров рака яичников (А), колоректального рака (Б) и сифилиса (В) в спектрах образцов, полученных от больных людей и от здоровых доноров.

ВЫВОДЫ

  1. При локализованных безасцитных формах рака яичников у трети больных (27%)  уровень маркера СА-126 не превышает 65 МЕ/мл, что соответствует чувствительности 79,1%.  Чувствительность метода для Ia стадии составляет 58,3%. При асцитном варианте рака яичников  у подавляющего числа пациенток – 94,6% уровень маркера СА-125 превышал значение 65 МЕ/мл, что соответствовало 94,8% чувствительности. 
  2. Эхоструктура начального раке яичников подразделяется на 3 типа:  I тип (57,8%) характеризуется наличием округлого образования, с четкими границами, ровными контурами, анэхогенной структуры с единичными или  множественными перегородками различной толщины; II тип (33,3%) -  аналогичное образование с наличием эхогенных включений, расположенных как по внутренней поверхности капсулы образования, так и на перегородках; III тип (8,9%) строения опухоли определялось  образования округлой, либо неправильной формы, с достаточно четкими, неровными контурами, сниженной эхогенности, с наличием единичных солидных анэхогенных включений.
  3. Учет структурных особенностей и характера ангиогенеза формирует комплекс дифференциально-диагностических критериев раннего рака яичников:  множественные  нелинейные включения, центральное расположение зон васкуляризации, наличие множественных хаотичных цветовых локусов, высокая скорость артериального  внутриопухолевого кровотока (20,1  см/с), низкая резистентность (0,32), снижение резистентности артериального кровотока от периферии к центру опухоли, а также высокая максимальная скорость (9,3 см/с) внутриопухолевого венозного кровотока.
  4. При скрининговом обследовании женщин постменопаузального периода в 65,9% наблюдений увеличение уровня СА-125 носит транзиторный характер, в 9,8% изменения уровня маркера соответствуют различным патологическим процессам брюшной полости (желудочно-кишечный тракт, мочевыделительная система). 
  5. Информативность современной сонографии  в рамках скринингового составила – 93,7% , при чувствительности  99,7%  и специфичности 94,4%. Информативность маркерного скрининга  составила 84,9% при чувствительности 80,4% и специфичности 78,6%.
  6. Возможность раннего выявления рака яичников распространяется только на I патогенетический вариант заболевания и может быть обеспечено только в группе пациенток постменопаузального периода с использованием современной сонографии и маркерного скрининга, при условии, что минимальное повышение маркера в этом возрасте или выявления «синдрома увеличенных яичников»  требует дообследования или жесткого мониторинга. 
  7. Масс-спектрометрический профиль при раке яичников в настоящее время не может рассматриваться в качестве скринингового теста (специфичность 73%), но может быть использован в качестве дополнительного диагностического теста при неясном генезе асцита.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

        1. Эффективное раннее выявление рака яичников в постменопазе может быть обеспечено регулярным (1 раз в 6 мес.) мониторингом с использованием маркерного обследования и современной сонографии.
        2. Стойкое (в течение 4-6нед) увеличение маркера СА-125 (>35ЕД/мл) у женщин постменопаузального возраста требует углубленного обследования.
        3. Любое увеличение объема яичников в постменопаузе является показанием для хирургического вмешательства.

Список опубликованных работ по теме диссертации:

1. Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Ивашина С.В., Люстик А.В., Ульянова А.В., Вашакмадзе С.Л.Ранняя дианостика рака эндометрия и яичников.//

  «Практическая  онкология. Актуальные вопросы онкогинекологии», 2009, № 2, Т.10, С.71-75

2.Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Басова И.О., Ивашина С.В., Люстик А.В., Антошечкина М.А.Возможные пути реорганизации первичной медико-санитарной помощи в гинекологии в аспекте эффективной ранней диагностики рака репродуктивных органов.// «Опухоли женской репродуктивной системы», 2008, №4, С. 57-63

3.Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Ивашина С.В., Люстик А.В., Вашакмадзе С.Л.Ранняя диагностика рака эндометрия и яичников.// Материалы научно-практической конференции «Проблемы онкологии», С.-Пб. 26 июня 2009г., С.85-86.

4.Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Ивашина С.В., Мягкова А.А., Алешикова О.И., Люстик А.В. Современные ультразвуковые методы в оценке эффективности неоадъювантной полихимиотерапии у больных раком шейки матки и раком яичников.// Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии, 2012 (URL: http://vestnik.rncrr.ru)

Сокращения

УЗИ- ультразвуковое исследование

СА – карбогидратный (углеводный) антиген

МСА – масс-спектрометрический анализ

SELDI-TOF - Surface-enhancedlaserdesorption/ionizationtime-of-flight, усиленная поверхностью времяпролетная лазерная десорбция/ионизация

3D – трехмерное изображение

ADVIA Centaur CP – автоматический иммунохемилюминесцентный анализатор

ClinProt robot – автоматизированная платформа

MB-HIC 8, MB-HIC 18, MB-WCX, MB-IMACCu- стандартные наборы для профилирования

ClinProTools – компьютерная программа

ГА - Генетический Алгоритм

УНС – алгоритм управляемой нейронной сети

В-режим – режим серой шкалы

ЦДК- цветовое допплеровское картирование

ЭДК – энергетическое допплеровское картирование

МВС- максимальная венозная скорость

МСС – максимальная систолическая скорость

ИР – индекс резистентности

ЦА- цистоаденома

ТОО – тубоовариальное образование





© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.