WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

Климентенко

Надежда Леонидовна

УЛЬТРАЗВУКОВЫЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ

И ОПРЕДЕЛЕНИЯ АКТИВНОСТИ

ПСОРИАТИЧЕСКОЙ АРТРОПАТИИ

14.01.13-Лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации

на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Томск

2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (Томск).

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Завадовская Вера Дмитриевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого» Минздравсоцразвития России, заведующая кафедрой лучевой диагностики института последипломного образования

Жестовская Светлана Ивановна

кандидат медицинских наук

МБЛПУ «Городская клиническая больница № 3» (Томск), врач ультразвуковой диагностики

Толкаева Марина Валентиновна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования»  Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (Москва).

Защита состоится ___ _______________ 2012 г. в _____ часов на заседании диссертационного совета Д 001.036.01 на базе ФГБУ «Научно-исследовательский институт кардиологии» СО РАМН по адресу: 634012, Томск, ул. Киевская, 111а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Научно-исследовательский институт кардиологии» СО РАМН (634012, Томск, ул. Киевская, 111а).

Автореферат разослан _____ сентября 2012 г.

.

Ученый секретарь

диссертационного совета, д.м.н., профессор

И. Н. Ворожцова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Псориатическая артропатия (ПсАП) – хроническое системное прогрессирующее заболевание, ассоциированное с псориазом, социальная значимость которого обусловлена, в первую очередь, учащением тяжелых инвалидизирующих форм поражения суставов и увеличением смертности больных ПсАП по сравнению с популяционной [Беляев Г. М., 2005; Бадокин В. В., 2008; Мазуров В. И., 2008].

На современном уровне развития артрологии имеется прогресс в лечении ПсАП, связанный с внедрением мощных и дорогостоящих антиревматических препаратов, замедляющих прогрессирование разрушения сустава и развитие функциональных нарушений (средства против -TNF) [Соловьев С. К., 2009; Насонов Е. Л., 2010]. Поэтому ранняя диагностика, направленная на выявление морфологических изменений костных и мягкотканных структур сустава, определяет эффективность консервативной терапии и улучшает отдаленный прогноз [Бадокин В. В., 2008; Кутасевич Я. Ф., 2009; Visser K., 2009; Kemper A. R., 2011].

Несмотря на достигнутые успехи в изучении псориаза и псориатического артрита (ПсА), ранняя диагностика и лечение его для практических врачей продолжают оставаться сложной проблемой. Чрезвычайная вариабельность клинической картины ПсА, разнообразные взаимоотношения между его различными синдромами, близость к другим воспалительным заболеваниям суставов и позвоночника, а также отсутствие клинических или лабораторных облигатных и патогномоничных симптомов создают большие трудности на пути правильной и своевременной диагностики этого заболевания [Беляев Г. М., 2005; Бутов Ю. С., 2009; Александрова Е. Н., 2010]. К объективным сложностям диагностики ПсАП можно отнести и отсутствие руководств, где на современном уровне были бы изложены вопросы лучевой диагностики данной патологии. Все это приводит к удлинению диагностического процесса и позднему началу адекватного лечения.

Лучевые методы исследования являются ведущими в диагностике заболеваний суставов и включают в себя все методы визуализации, такие как рентгенография, сцинтиграфия, ультрасонография (УЗИ), магнитно-резонансная томография (МРТ) [Железинская Н. В., 2006; Olivieri I., 2007; Spira D., 2010; Delle Sedie A., 2011]. Несмотря на то что рентгенография продолжает оставаться ведущим методом диагностики в артрологии, она не позволяет оценить состояние тех структур сустава, поражение которых имеет важное клиническое значение [Железинская Н. В., 2008; Simone C., 2011].

Анализ данных литературы подтвердил высокий диагностический потенциал современных методов лучевой диагностики, таких как УЗИ и МРТ, при псориатическом артрите [Ory P. A., 2005; Filippucci E., 2009; Kane D., 2010]. Однако сообщения о возможностях УЗИ и МРТ в диагностике ПсА представлены в основном в зарубежной литературе. В отечественной литературе имеются лишь единичные сообщения о возможностях МРТ в диагностике ПсАП описательного характера [Обраменко И. Е., 2008]. Что касается отечественных ультразвуковых исследований в артрологии, то они в основном представлены описанием ревматоидного артрита и остеоартроза и в меньшей степени ПсАП [Железинская Н. В., 2008].

Достаточно большие сложности представляет дифференциальная диагностика псориатического и ревматоидного артритов, относящихся к группе заболеваний, в морфологической основе которых лежат пролиферативные изменения синовиальной оболочки [Насонова В. А., 2007; Гринин В. М., 2010]. В зарубежной литературе имеются единичные обращения к вопросу дифференциальной диагностики этих двух нозологических единиц с помощью МРТ и УЗИ [McGonagle D., 2003; Cimmino M. A., 2004; Gutierrez M., 2011].

Несмотря на очевидность успехов ультразвуковой диагностики, ряд диагностических вопросов по-прежнему остается открытым и требует своего дальнейшего изучения. Так, окончательно не систематизированы ультразвуковые симптомы поражения суставов больных ПсАП. В доступных источниках не приводятся данные о взаимосвязи выраженности ультразвуковых симптомов и клинико-лабораторных показателей. Соответственно отсутствуют данные о значимости УЗИ в оценке активности воспалительного процесса при ПсАП, что играет существенную роль для контроля за проводимой терапией.

Кроме того, в отечественной литературе практически не освещен вопрос дифференциальной диагностики РА и ПсАП как заболеваний, имеющих общий морфологический субстрат в виде пролиферации синовиальной оболочки.

Цель исследования – обоснование использования ультразвукового исследования больных псориатической артропатией для оценки активности процесса и мониторинга проводимой терапии заболевания.

Задачи исследования

1. Установить характер поражения внутрисуставных структур по данным ультразвукового исследования и определить информативность метода при исследовании больных псориатической артропатией.

2. Разработать критерии активности псориатической артропатии по данным ультразвукового исследования, включая анализ возможностей ЭДК в оценке результатов лечения заболевания.

3. Выявить отличительные особенности ультразвуковой картины поражения суставов при псориатической артропатии и ревматоидном артрите.

Научная новизна

1. Впервые представлено систематизированное описание состояния суставов у больных псориатической артропатией по данным ультразвукового исследования, выявлены особенности визуальной картины синовита у больных псориатической артропатией в суставах различной локализации.

2. Впервые научно аргументирована роль УЗИ, включая допплеровские режимы, в оценке активности синовита у больных псориатической артропатией и показана роль энергетического допплеровского картирования в мониторировании результатов терапии заболевания базисными препаратами.

3. Впервые обоснованы возможности УЗИ в дифференциальной диагностике псориатической артропатии и ревматоидного артрита как заболеваний, основу которых составляют пролиферативные изменения синовиальной оболочки.

Практическая значимость

Полученные критерии ультразвуковой диагностики поражения суставов при псориатической артропатии будут способствовать своевременной и эффективной диагностике заболевания и, как следствие, назначению адекватной терапии. Применение цветокодированных методик позволит оценивать активность артрита, а также осуществлять мониторинг проводимой терапии базисными препаратами.

Положения, выносимые на защиту.

1. Изменение суставов при псориатической артропатии характеризуется полиморфизмом ультразвуковой картины. Преобладающими являются проявления синовита в виде увеличения количества внутрисуставной жидкости и пролиферации синовиальной оболочки с различной степенью васкуляризации, изменения толщины и эхоструктуры хряща, а также наличие теносиновитов и энтезопатий. Частота и степень выраженности изменений определяются локализацией поражения, давностью и активностью заболевания. Сравнение результатов эхографии с магнитно-резонансной томографией показало сопоставимость методов в выявлении внутрисуставной жидкости, синовиальной пролиферации, изменении хряща, сухожильно-связочного аппарата и остеофитов.

2. Снижение степени васкуляризации и толщины синовиальной оболочки, уменьшение количества внутрисуставной жидкости, исчезновение теносиновитов, выявленных при ультразвуковом исследовании, являются критериями положительной динамики лечения псориатической артропатии препаратами базисной терапии.

3. Сравнение ультразвуковой картины псориатического и ревматоидного артрита показало отличия в частоте встречаемости ультразвуковых признаков, характеризующих морфологические изменения внутрисуставных структур при отсутствии разницы в критериях активности воспалительного процесса при данных заболеваниях.

Внедрение результатов

Результаты исследования применяются в работе отделения ультразвуковой диагностики клиник ГБОУ ВПО СибГМУ, в диагностической и лечебной работе клиники кожных и венерических болезней, в учебном процессе кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии ГБОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России.

Апробация работы

Основные результаты работы доложены и обсуждены на съезде врачей ультразвуковой диагностики Сибири (Томск, 2007 г.); 10-м конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2008 г.); V региональной конференции «Достижения современной лучевой диагностики в клинической практике» (Томск, 2008 г.); городском обществе рентгенологов (Томск, 2010 г.), на 6-м съезде Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (Москва, 2011 г.).

Личное участие

Соискатель лично участвовала в проведении ультразвукового исследования суставов 100 пациентам с псориатическим и ревматоидным артритом. Дизайн исследования, постановка цели и задач диссертационной работы, методический подход к их выполнению разработаны  автором. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.

Обоснованность и достоверность полученных результатов

Достоверность полученных результатов подтверждается достаточным объемом клинического материала (100 пациентов, 3232 сустава), использованием методик, адекватных поставленным задачам, и применением современных методов статистического анализа.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 17 работ, из них 3 статьи в научных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста, содержит 20 таблиц, иллюстрирована 18 рисунками и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложений. Библиографический указатель содержит 133 источника литературы, из которых 42 на русском языке и 91 на иностранных языках.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследовано 100 человек, из них 70 пациентов с ПсАП в возрасте от 17 до 60 лет, среди них 23 мужчины и 47 женщин, которые находились на стационарном лечении в клинике кожных и венерических болезней СибГМУ или обращались амбулаторно в консультативный и лечебно-диагностический центр клиник СибГМУ в период с 2006 по 2010 г. В группу сравнения включены 30 человек с ревматоидным артритом.

Пациент считался включенным в исследование после подписания формы информированного согласия. Протокол исследования пациентов был обсужден и утвержден на этическом комитете ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России.

Диагноз ПсАП установлен в соответствии с диагностическими критериями CASPAR (2006) [Злобина Т. И., 2009; Helliwell P. S., 2006].

Среди исследуемых больных с одинаковой частотой встречались пациенты с полиартритическим вариантом (n=28; 40,0 %) и моно-, олигоартритом (n=29; 41,4 %). В 18,6 % (n=13) наблюдений отмечалось поражение дистальных суставов кистей и стоп. Преобладали больные с минимальной (n=31; 44,3 %) и средней (n=24; 34,3 %) степенью активности, в меньшем количестве встречались больные с максимальной степенью активности (n=12; 17,1 %) и пациенты в стадии ремиссии (n=3; 4,3 %).

Локальная активность воспаления в интересующих суставах оценивалась в соответствии с модифицированным индексом активности синовита, предложенным P. W. Thompson et al. (1987), с учетом таких клинических проявлений, как гипертермия, отечность и болезненность.

При анализе клинического материала учитывались характер псориаза и стадия его развития, распространенность, тип, а также давность заболевания. Кожные проявления были выявлены у 69 исследуемых пациентов с ПсАП (98,57 %).

Результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1

Клиническая характеристика кожного синдрома

Клиническая характеристика

абс.

%

Клиническая разновидность

Вульгарный

Экссудативный

Атипичный

58

9

2

84,1

13,0

2,9

Псориаз ногтевых пластинок

-

5

7,1

Распространенность

Распространенный

Локализованный

44

25

63,78

36,2

Тип

Осенне-зимний

Весенне-летний

Смешанный

53

14

2

76,8

20,3

2,9

Стадия

Прогрессирующая

Стационарная

Регрессирующая

45

9

15

65,2

13,0

21,8

Продолжительность

Болезни

До 1 года

1—10 лет

11—20 лет

Более 20 лет

6

24

17

22

8,6

34,3

24,3

31,4

У больных ПсАП были изучены показатели периферической крови. У 36 человек (51,4 %) со средней и максимальной степенью активности отмечалось повышение показателей периферической крови, отражающих воспалительную активность. При исследовании биохимических показателей отмечались гипоальбуминемия, повышение С-реактивного белка, серомукоидов.

У всех пациентов (n=70; 100,0 %) исследовались парные коленные суставы (n=140; 4,3 %), голеностопные (n=46; 1,4 %), лучезапястные (n=22; 0,7 %) и у 54 (77,1 %) – мелкие суставы кистей и стоп (n=3 024; 93,6 %). Всего исследовано 3 232 сустава. Эхография выполнена на аппарате «Aplio XG» (Toshiba, Япония) с использованием линейного датчика с частотой 7,5–11,0 МГц. Исследование с применением энергетического допплеровского картирования выполнено 40 пациентам (2 320 суставов) при следующих технических параметрах настройки: допплеровская частота – 6,3 МГц, частота повторения импульса – от 500 до 1 000 Гц, низкий частотный фильтр. Исследование крупных и мелких суставов проводилось полипозиционно.

Для уточнения возможностей ЭДК при ПсАП изучена васкуляризация синовиальной оболочки в тех суставах, в которых было выявлено ее утолщение или пролиферация. Таким образом исследовано 296 суставов.

Магнитно-резонансная томография использовалась нами в качестве референтного метода и была проведена 15 больным на аппарате «Excelart Vantage» (Toshiba, Япония) с напряженностью магнитного поля 1,5 T. Всего исследовано 14 коленных суставов, суставы 2 стоп (n=28) и 1 кисти (n=14), в итоге 56 суставов. Исследование суставов выполнялось в коронарной, сагиттальной и аксиальной проекциях в Т1ВИ, Т2ВИ и режиме FSat. В ходе УЗИ и МРТ оценивали наличие/отсутствие внутрисуставной жидкости, наличие/отсутствие утолщения синовиальной оболочки, определяли состояние сухожильно-связочного аппарата и менисков, изменение суставного хряща, наличие/отсутствие костных эрозий, остеофитов.

Для оценки количества внутрисуставной жидкости и толщины синовиальной оболочки в коленном суставе, степени васкуляризации синовиальной оболочки применительно ко всем суставам при УЗИ и МРТ была предложена градация от 0 до 3 (табл. 2).

Таблица 2

Шкала градации исследуемых показателей

Исследуемый показатель

Толщина жидкости, мм

Толщина синовиальной оболочки, мм

Васкуляризация синовиальной оболочки, число цветовых локусов

УЗИ

МРТ

УЗИ

МРТ

УЗИ

МРТ

Градация 0

0—2

0—2

0

0

0

-

Градация 1

3—6

3—6

1—4

1—4

1—3

-

Градация 2

7—11

7—11

5—8

5—8

>4, но не более половины зоны интереса

-

Градация 3

>11

>11

>8

>8

Цветовые сигналы захватывают половину

и более зоны интереса

За основу данного способа градации в наших конкретных наблюдениях была принята максимальная толщина жидкости в верхнем завороте коленного сустава при исследовании в сагиттальном срезе. Измерение толщины слоя жидкости проводилось без компрессии в момент исследования. Отсутствие синовиальных заворотов в лучезапястных и голеностопных суставах и относительно небольшое количество жидкости в наших наблюдениях не создавали условий для наглядной градации данного показателя. Поэтому нами учитывалась максимальная толщина жидкости, измеренная в голеностопных суставах по передней поверхности, в лучезапястных – по тыльной или ладонной поверхности. В силу небольших размеров суставной полости оценка количества жидкости в суставах кистей и стоп не проводилась, отмечалось лишь ее наличие или отсутствие.

Оценка степени васкуляризации синовиальной оболочки была основана на максимальном количестве цветовых локусов в зоне интереса, размер которой зависел от исследуемой области. Так, при исследовании синовиальной оболочки в верхнем завороте коленного сустава площадь оцениваемой зоны составляла 5–7 см2, при исследовании лучезапястных и голеностопных суставов – 3–4 см2, мелких суставов кистей и стоп – 1–2 см2.

Группу сравнения составили 30 пациентов с ревматоидным артритом в возрасте от 27 до 63 лет (средний возраст 45±12,3 года) с давностью заболевания от 6 месяцев до 32 лет (средняя продолжительность 12±5,4 года). Пациенты основной группы и группы сравнения были сопоставимы по возрасту и давности заболевания. Всем пациентам выполнено УЗИ коленных суставов и суставов кистей и стоп (n=2 320).

Анализ полученных результатов проводился с использованием стандартных статистических методов (корреляционный анализ Спирмена, критерий Манна-Уитни, критерий χ2 и критерий Фишера). Различия считали достоверными при p ≤0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Ультразвуковое исследование явилось ведущим методом в комплексной диагностике ПсАП. Результаты проведенного исследования показали, что у больных ПсАП выявляется поражение всех анатомических структур сустава с полиморфизмом ультразвуковой картины. Наиболее распространенными изменениями в суставах у больных ПсАП явились увеличение количества внутрисуставной жидкости и пролиферация синовиальной оболочки. Появление жидкости в суставах имело место у подавляющего числа пациентов (n=63, 90 %) и только в 10 % (n=7) наблюдений жидкость отсутствовала. Всего жидкость выявлена в 293 из 3 232 суставов (9,1 %). Среди коленных суставов, в которых имело место повышение количества внутрисуставной жидкости (n=79; 100 %), в 48,8 % (n=37) наблюдений встречались суставы с небольшим количеством жидкости (градация 1). В меньшем числе наблюдений фиксировалось количество жидкости, соответствующее градации 2 (n=24; 30,4 %) и градации 3 (n=18; 20,8 %). В лучезапястных суставах максимальная толщина жидкости в суставах составила 6 мм, в голеностопных – 8 мм. Максимальная толщина жидкости в мелких суставах составляла 2 мм. В нашем исследовании преобладал однородный выпот в полость сустава (n=201; 68,6 %). Неоднородность структуры (n=92; 31,4 %) была обусловлена появлением на фоне анэхогенного содержимого гиперэхогенных перегородок, взвеси или солидных включений.

Синовиальная пролиферация выявлена в 296 (9,16 %) суставах. В большинстве наблюдений (n=286; 96,6 %) определялось диффузное утолщение синовиальной оболочки. Эхогенность синовиальной оболочки была различной: в преобладающем количестве – низкой (n=200; 67,6 %), в меньшем количестве – высокой (n=96; 32,4 %). Утолщение хряща было выявлено в 4 суставах (2,9 %). В 58 (97,1 %) случаях имело место истончение хряща, которое в ряде наблюдений сопровождалось изменением контуров в виде неровности и нечеткости, а в ряде случаев – изменением нормальной эхоструктуры. У части пациентов с истончением хряща (22 %) отмечалось повышение его эхогенности.

Ряд авторов полагает, что первичной мишенью при ПсАП является не синовиальная оболочка, а костная ткань и воспаленные энтезы [Ritchlin C. T., 2005; Emad  Y., 2010; Kaeley  G. S., 2011]. Поэтому особое внимание мы уделили поиску костных эрозий и оценке состояния сухожильно-связочного аппарата.

Ультразвуковая картина изменений связок и сухожилий включала в себя энтезопатии собственной связки надколенника и сухожилия четырехглавой мышцы бедра и теносиновиты.

При энтезопатиях собственных связок надколенников и сухожилий квадрицепсов во всех наблюдениях отмечались утолщение связки в месте прикрепления, потеря типичной слоистой структуры, появление мелких гиперэхогенных включений. Изменения со стороны кости при энтезопатиях проявлялись в виде неровности кортикального слоя. У ряда больных (n=7; 10 %) отмечалось значительное снижение эхогенности собственной связки надколенника в месте прикрепления кости, также с потерей типичной структуры. Это были пациенты с высокой активностью заболевания, и видимая клиническая картина расценивалась нами как энтезит.

Теносиновиты сгибателей пальцев, сгибателей и разгибателей кистей удалось выявить в 30 локализациях. В большинстве наблюдений (n=28; 93,3 %) появление жидкости в синовиальном влагалище сухожилия сочеталось с сохранением нормальной эхоструктуры самого сухожилия. И только в 2 случаях (6,7 %) имело место утолщение сухожилия с потерей типичной эхоструктуры сухожилия.

Костные эрозии по данным ультразвукового исследования выявлены только у 2 человек (1,4 %) в головках пястных костей, тогда как при рентгенографии и магнитно-резонансной томографии частота выявления этого симптома была выше. Однако литературные данные свидетельствуют о большей чувствительности эхографии в выявлении эрозий по сравнению с классической рентгенографией [McQueen F., 2008; Finzel S., 2011].

В ходе УЗИ мы установили определенные различия визуальной картины в зависимости от локализации изменений. Так, для поражения коленных суставов характерны большая частота встречаемости неоднородного выпота в полость сустава, пролиферация синовиальной оболочки диффузного или очагового характера, высокая эхогенность синовиальной мембраны и слабовыраженная его васкуляризация, изменения сухожильно-связочного аппарата в виде энтезопатий.

Поражение мелких суставов кистей и стоп характеризуется в первую очередь диффузной пролиферацией синовиальной оболочки, преимущественно низкой эхогенности (p=0,0001), которая в 92 % случаев сопровождается однородным (p=0,005) выпотом. Изменения связочного аппарата во всех наблюдениях представлены теносиновитами.

Из литературных данных известно, что низкая эхогенность синовиальной оболочки обусловлена ее отеком на фоне активного воспаления, и эта закономерность находит отражение в клинической картине поражения мелких суставов кистей и стоп в нашем исследовании. Непонятным остается частое выявление синовиальной оболочки, преимущественно высокой эхогенности, в коленных суставах вне зависимости от активности. Возможно, это связано с более ранней фибротизацией синовиальной мембраны в данной локализации.

Магнитно-резонасная томография явилась вторым лучевым методом исследования в комплексной диагностике ПсА и использовалась в качестве референтного метода. В исследуемой группе жидкость была превалирующим по частоте симптомом (n=13, 92,86 %), включая мелкие суставы кистей (n=1, 100 %) и стоп (n=2, 100 %). Синовиальная пролиферация была вторым по частоте признаком поражения коленного сустава (n=10; 71,43 %) и выявлялась в 3,6 % суставов стоп и в 7,1 % суставов кистей. Интенсивность сигнала синовиальной оболочки в подавляющем числе наблюдений была в Т1ВИ изоинтенсивной жидкости, в Т2ВИ – средней интенсивности и чуть выше жидкости – в режиме FSat. В одном из наблюдений, когда синовиальная оболочка не была васкуляризирована по данным УЗИ, его интенсивность в Т1ВИ и в FSat была значительно ниже сигнала от жидкости и практически сливалась с окружающими тканями. В этом случае СО визуализируется в Т2ВИ и FSat за счет низкоинтенсивного ободка, отделяющего синовий от жидкости с одной стороны и от окружающей тканей – с другой.

Эрозии в нашем исследовании были выявлены в 3 суставах и локализовались в области мыщелков бедренных и большеберцовых костей и головках II, III плюсневых костей по всем поверхностям. Изменение хряща заключались в его истончении и изменении структуры и у нашего контингента наблюдались в 28,57 % случаев (n=4). В 1 наблюдении имела место фрагментация хряща, в другом выявлены изменения по типу трещины, которые укладывались в проявления хондромаляции.

Поскольку МРТ была выбрана в качестве референтного метода для корректной оценки диагностической эффективности УЗИ в выявлении имеющихся изменений, то результаты МРТ, полученные у 15 больных в 56 суставах, были сопоставлены с УЗ-данными этих же больных (см. табл. 3.).

Таблица 3

Сопоставление признаков, выявленных при УЗИ и МРТ, у 15 больных

Симптом

Количество суставов

с выявленными изменениями, абс./отн.

По данным УЗИ

По данным МРТ

Жидкость

16 (28,6 %)

16 (28,6 %)

Пролиферация синовиальной оболочки

11 (19,6 %)

12 (21,4 %)

Изменения хряща

4 (7,1 %)

4 (7,1 %)

Костные эрозии

2 (3,5 %)

4 (7,1 %)

Остеофиты

7 (12,5 %)

7 (12,5 %)

Дегенеративные изменения сухожилий

6 (42,9 %)

7 (50 %)

Теносиновит

3 (5,4 %)

3 (5,4 %)

В наших исследованиях данные МРТ в целом согласовались с результатами эхографии в диагностике наличия внутрисуставной жидкости, синовиальной пролиферации, изменения хряща, остеофитов, а также теносиновитов и энтезопатий.

Наибольшая диагностическая эффективность эхографии была получена в выявлении жидкости, изменения хряща, остеофитов и теносиновитов, при которых чувствительность и специфичность составили 100 %. Подобные высокие показатели были обусловлены исключением возможности диагностических ошибок в виду достаточно четкой ультразвуковой визуализации данных структур сустава. Чуть меньшая диагностическая эффективность получена в выявлении синовиальной пролиферации и энтезопатий, при которых чувствительность составила 91,7 % и 85,7 %, специфичность – 100 %, диагностическая точность – 95,6 % и 92,9 % соответственно. Наименьшая эффективность была получена в выявлении краевых костных эрозий; при этом чувствительность составила 50 %, специфичность – 100 %, диагностическая точность – 75 %.

Введение в практику энергетического допплеровского картирования, по данным ряда авторов [МакНелли Ю., 2007; D’Agostino M. A., 2003], обеспечивает принципиально новые возможности диагностики. Очень подробно описаны возможности допплерографии синовиальной оболочки при ревматоидном артрите [Naredo E., 2009; Gullick N., 2010; Semerano L., 2011]. Сообщения об исследовании синовиальной васкуляризации при ПсАП пока еще единичны. В исследованиях J. Milosaljevic et al. (2005) сообщается о высокой чувствительности эхографии в выявлении признаков синовита и теносиновита при поражении суставов кистей и стоп при ПсАП, однако данные энергетического допплеровского картирования не имели корреляций с клиническими и лабораторными признаками активности воспаления.

Активность синовита играет центральную роль в формировании клинической картины заболеваний суставов [Олюнин Ю. Ф., 2005; Бадокин В. В., 2008]. От того, насколько активно он протекает, зависят и выбор лечения, и прогноз болезни. На практике очень важно не просто зафиксировать, что у больного имеется синовит, но и иметь объективный инструмент для оценки его активности и динамики процесса под влиянием лечения, которое назначается больному. Применение количественных методов исследования в медицине позволяет существенно повысить надежность оценки состояния больного. Литературные источники свидетельствуют о способности УЗИ оценивать активность воспаления в коленном суставе при РА на основании положительных корреляционных связей между клинико-лабораторной активностью артрита и симптомами, выявленными в ходе УЗИ, а именно между толщиной и степенью васкуляризации синовиальной оболочки, количеством внутрисуставной жидкости [Algergawy S., 2011].

Для оценки возможностей энергетического допплеровского картирования в отражении активности ПсА проводилось сопоставление результатов ультразвукового исследования и клинико-лабораторных данных. Исследовались показатели, отражающие общую активность заболевания (СОЭ и содержание лейкоцитов), и показатели, непосредственно отражающие наличие и активность воспалительного процесса в изучаемом суставе: болезненность, отечность и гипертермию. В первую очередь нас интересовала выраженность основных ультразвуковых симптомов синовита в коленных суставах и мелких суставах кистей и стоп в зависимости от клинических проявлений воспаления. При этом для коленных суставов учитывались толщина и степень васкуляризации синовия и количество жидкости, для мелких суставов – факт наличия утолщенного синовия, его васкуляризация и наличие жидкости.

Таблица 4

Выраженность ультразвуковых симптомов синовита в зависимости

от клинической активности воспаления в коленных суставах

Ультразвуковой признак

1-я группа (n=46) низкая активность

2-я группа (n=12) средняя активность

3-я группа (n=10) высокая активность

Толщина синовиальной оболочки

- градация 1

- градация 2

- градация 3

44 (95,7 %)

2 (4,3 %)

-

1 (8,3 %)

10 (83,4 %)

1 (8,3 %)

-

-

10 (100,0 %)

Степень васкуляризации

- градация 0

- градация 1

- градация 2

- градация 3

26 (56,5 %)

20 (43,5 %)

0

0

0

0

12 (100,0 %)

0

0

0

0

10 (100,0 %)

Количество жидкости

- градация 0

- градация 1

- градация 2

- градация 3

24 (52,2 %)

22 (47,8 %)

0

0

0

0

10 (83,3 %)

2 (16,7 %)

0

0

2 (20,0 %)

8 (80,0 %)

Изменение хряща

- Утолщение

- Сужение

- Изменение контуров

- Изменение эхоструктуры

0

40 (87,0 %)

30 (65,2 %)

30/(65,2%)

0

12 (100,0 %)

8 (66,7 %)

8 (66,7 %)

4 (40,0 %)

6 (60,0 %)

10 (100,0 %)

10 (100,0 %)

Понижение эхогенности связки в месте ее прикрепления (энтезит)

0

0

7 (70,0 %)

Таблица 5

Выраженность ультразвуковых симптомов синовита в зависимости

от клинической активности воспаления в мелких суставах

Ультразвуковой признак

1-я группа (n=84) низкая активность

2-я группа (n=10) средняя активность

3-я группа (n=90) высокая активность

Утолщение синовиальной оболочки

- до 3 мм

- более 3 мм

84 (100,0 %)

0

2 (20,0 %)

8 (80,0 %)

0

90 (100,0 %)

Степень васкуляризации

- градация 0

- градация 1

- градация 2

- градация 3

70 (83,3 %)

14 (16,7 %)

0

0

0

0

8 (80,0 %)

2 (20,0 %)

0

0

3 (3,3 %)

87 (96,7 %)

Наличие жидкости

76 (90,5 %)

10 (100,0 %)

90 (100,0)

Появление жидкости в сухожильном влагалище (теносиновит)

0

2 (20,0 %)

36 (40,0 %)

Дефект в кортикальном слое

(костные эрозии)

0

0

2 (2,2 %)

Параллельно с этим мы проанализировали выраженность изменений других структур сустава, вовлечение которых имеет клиническое значение, а именно – наличие/отсутствие костных эрозий, состояние хряща и сухожильно-связочного аппарата. Результаты представлены в таблицах 4 и 5.

В ходе нашего исследования проводилось сопоставление ультразвуковых и клинико-лабораторных данных активности для всех суставов в целом. Результаты корреляционного анализа свидетельствуют о положительной корреляционной зависимости между выраженностью УЗ-симптомов синовита и уровнем клинико-лабораторных показателей воспаления. При этом ультразвуковым симптомом, который наиболее сильно коррелирует с уровнем локальной активности, явилась степень васкуляризации синовиальной оболочки как в крупных (r=0,508), так и в мелких суставах (r=0,500). Наиболее сильная корреляционная связь наблюдается между количеством жидкости (r=0,401) и степенью васкуляризации синовиальной оболочки в коленных (r=0,508), мелких суставах (r=0,500) и уровнем СОЭ и лейкоцитов. Менее сильная корреляционная связь отмечается между уровнем лабораторных показателей и толщиной синовиальной оболочки (r=0,383).

При анализе частоты встречаемости ультразвуковых признаков в зависимости от давности заболевания статистически значимые различия были выявлены только в частоте встречаемости краевых костных разрастаний, которые достоверно чаще определялись в группе пациентов с давностью заболевания более 10 лет (p=0,04). Для других УЗ-признаков поражения структур сустава, таких как синовит (p=0,26), изменения хряща (p=0,433), энтезопатия (p=0,980) и теносиновит, статистически значимых различий (p=0,800) в зависимости от давности заболевания выявлено не было.

Возможность использования современных лучевых методов диагностики в мониторинге проводимой терапии артритов широко обсуждается в зарубежной литературе [Iagnocco A., 2006; McQueen F., 2008; Ostergaard M., 2010]. Мы изучили возможности допплерографии в плане оценки динамики лечения пациентов с ПсАП. Проведено исследование 10 пациентов с впервые установленным диагнозом ПсАП. Эхография была выполнена в момент обращения и через 1 месяц после назначения нестероидных противовоспалительных препаратов и базисной терапии метотрексатом. Было осмотрено 13 коленных и 9 плюсне-фаланговых суставов (всего 22 сустава). До начала лечения васкуляризация была выявлена во всех суставах, а преобладали суставы со степенью васкуляризации 2 и 3. На фоне лечения увеличилось количество суставов, в которых кровоток не регистрировался или определялась низкая степень васкуляризации (градация 1).

При сравнении показателей васкуляризации в группах до и после лечения использовали критерий Хи-квадрат и критерий Фишера (с уровнем значимости р<0,05, с условием их применения). Зафиксировано достоверное снижение степени васкуляризации синовия в коленных (p=0,018) и мелких (p=0,002) суставах на фоне проводимой терапии нестероидными противовоспалительными средствами и метотрексатом. Параллельно с этим отмечалось снижение показателей лабораторной активности артрита. Для оценки изменений этих показателей использовали непараметрический критерий попарного сравнения Вилкоксона с уровнем значимости (р<0,05). В результате сравнения были получены статистически значимые различия показателей СОЭ (p=0,012) и лейкоцитов (p=0,005) до и после лечения.

Ревматоидный артрит и псориатический артрит являются сходными по морфологическим проявлениям и клиническому течению заболеваниями. Для изучения возможностей УЗИ в выявлении отличительных особенностей этих двух заболеваний 30 пациентам с ревматоидным артритом (группа сравнения) было проведено УЗИ коленных суставов и мелких суставов кистей стоп (2 320 суставов). Результаты УЗИ были сопоставлены с данными клинико-лабораторной активности. При сравнении частоты встречаемости качественных ультразвуковых признаков поражения коленных и мелких суставов в зависимости от нозологической принадлежности были получены следующие результаты.

В группе больных с ПсА достоверно чаще выявлялись энтезопатии и энтезиты собственных связок надколенника и сухожилий четырехглавой мышцы бедра (p=0,007). При исследовании мелких суставов у пациентов в группе с ПсА жидкость выявлялась чаще, чем у больных группы сравнения (p=0,009). Для пациентов с РА особенностью визуальной картины явилось более частое выявление пролиферативных изменений синовиальной оболочки как в коленных (p=0,03), так и в мелких (p=0,00005) суставах по сравнению с ПсА. Статистически значимых различий в частоте выявлении жидкости в коленных суставах, теносиновитов, характере суставного выпота и изменений структуры хряща у больных ПсА и РА не выявлено.

Анализ зависимости выявленных в результате УЗИ изменений от давности заболевания показал, что краевые костные разрастания одинаково часто выявляются в группе больных с давностью заболевания более 10 лет, вне зависимости от нозологии.

Таким образом, проведенное исследование показало эффективность ультразвукового метода в выявлении морфологических изменений в суставах у больных ПсАП, определении активности и оценке результатов лечения.

Сравнение данных ультразвукового исследования и магнитно-резонансной томографии показало сопоставимость методов в выявлении внутрисуставной жидкости, синовиальной пролиферации, изменения хряща, выявлении теносиновитов и энтезопатий.

Ультразвуковое исследование суставов у больных ПсАП, включающее определение количества внутрисуставной жидкости, толщины синовиальной оболочки и степени ее васкуляризации, оценку состояния сухожильно-связочного аппарата, позволяет оценить активность воспалительного процесса. Существенную роль в определении активности играет оценка степени васкуляризации, на что указывает положительная корреляция между локальной активностью воспаления и васкуляризацией синовиальной оболочки (r=0,591).

Обосновано использование УЗИ для оценки динамики лечения, что характеризовалось снижением степени васкуляризации синовиальной оболочки в сочетании с уменьшением количества внутрисуставной жидкости и толщины синовиальной оболочки.

На основании систематизации ультразвуковой картины получены определенные визуальные дифференциально-диагностические признаки изменения суставов при псориатическом и ревматоидном артрите, а именно преобладание при ПсАП энтезопатий связок и сухожилий коленного сустава.

Выводы

1. Ультразвуковое исследование является высокоинформативным методом в выявлении широкого спектра морфологических изменений в суставах больных псориатической артропатией. Наиболее высокие показатели чувствительности имели место при выявлении жидкости, изменения хряща, остеофитов и теносиновитов. Меньшая чувствительность получена в выявлении пролиферации синовиальной оболочки, энтезопатий; наименьшая чувствительность отмечена в визуализации краевых костных эрозий. При этом показатели специфичности были одинаково высокими.

2. В крупных суставах пролиферация синовиальной оболочки выявлялась в 51,67 % суставов, имела преимущественно высокую эхогенность и сопровождалась внутрисуставным выпотом во всех наблюдениях. В мелких суставах синовиальная пролиферация преимущественно низкой эхогенности имела место только в 6,1 % суставов, что обусловлено более редким их поражением, и сочеталась с увеличением внутрисуставной жидкости в 92 % случаев. Поражение сухожильно-связочного аппарата при артропатическом псориазе включало энтезопатии в коленных суставах, теносиновиты в голеностопных, лучезапястных суставах и в мелких суставах кистей и стоп.

3. Ультразвуковыми критериями активности псориатического артрита являются степень выраженности синовита, а также наличие теносиновита и энтезита. Наиболее сильная корреляционная связь выявлена между активностью воспаления и васкуляризацией синовиальной оболочки (r=0,591) и теносиновитом (r=0,547), а также между уровнями СОЭ и лейкоцитов, количеством жидкости (r=0,401) и степенью васкуляризации синовиальной оболочки (r=0,508).

4. Показателем положительной динамики лечения псориатического артрита базисными препаратами является снижение васкуляризации синовиальной оболочки по данным энергетического допплеровского картирования в сочетании с уменьшением количества внутрисуставной жидкости и толщины синовиальной оболочки.

5. Достоверными отличиями псориатической артропатии от ревматоидного артрита являются наличие энтезопатий собственных связок надколенника и сухожилий четырехглавой мышцы бедра и преобладание внутрисуставного выпота в мелких суставах по сравнению с преобладанием частоты встречаемости пролиферации в коленных и мелких суставах у больных ревматоидным артритом.

Практические рекомендации

1. Больным с клиническими проявлениями артропатического псориаза показано проведение ультразвукового исследования суставов для определения состояния синовиальной оболочки, гиалинового хряща, сухожильно-связочного аппарата и внесуставных образований.

2. Для уточнения активности псориатической артропатии необходимо оценивать степень васкуляризации синовиальной оболочки с использованием цветокодированных методик (ЭДК), а также определять количество внутрисуставной жидкости и толщину синовиальной оболочки.

3. Для объективизации степени выраженности выявленных изменений в суставах предлагается градация от 0 до 3, основанная на определении максимальной толщины слоя жидкости и толщины синовиальной оболочки в заворотах коленных суставов. Количество жидкости: 0 – 0—2 – отсутствие; 1 – 3—6 мм; 2 – 7—11 мм; 3 – более 11 мм. Толщина синовиальной оболочки: 0 – 0 мм; 1 – 1—4 мм, 2 – 5—8 мм; 3 – более 8 мм.

В мелких суставах определение количества жидкости основано на принципе «есть-нет». Толщина синовиальной оболочки менее 3 мм расценивалась как умеренное утолщение, а более 3 мм – как значимое утолщение.

Ранжирование степени васкуляризации основано на подсчете количества цветовых локусов в зоне интереса, размер которой определяется конкретной анатомической областью: 0 – отсутствие цветовых локусов; 1 – 1—3-цветовых локуса; 2 – более 4, но не более половины зоны интереса; 3 цветовые сигналы захватывают половину и более зоны интереса.

4. Показателем положительной динамики проводимой терапии базисными препаратами у больных псориатической артропатией будет являться отсутствие или снижение степени васкуляризации синовиальной оболочки.

Список работ, опубликованных

по теме диссертации

  1. Возможности современных методов лучевой диагностики при псориатическом артрите / Н. Л. Климентенко, П. Н. Пестерев, Т. Б. Перова, Н. Г. Завьялова, Т. В. Жогина, Н. Х. Усова, Л. И. Окунева // Бюллетень сибирской медицины. – 2010. – № 3. – С. 110—117.
  2. Возможности ультразвукового исследования в диагностике псориатического артрита / Н. Л. Климентенко, В. Д. Завадовская, П. Н. Пестерев, Т. Б. Перова, Н. Г. Завьялова, Т. В. Жогина // Ультразвуковая и функциональная диагностика. – 2011. – № 5. – С. 24—32.
  3. Ультразвуковое исследование и магнитно-резонансная томография в оценке характера изменений суставов при псориатическом артрите / Н. Л. Климентенко, В. Д. Завадовская, П. Н. Пестерев, Т. Б. Перова, Н. Г. Завьялова, Т. В. Жогина, О. Ю. Бородин // Медицинская визуализация. – 2011. – № 5. – С. 84—92.
  4. Ультразвуковое исследование суставов при псориатическом артрите / Т. Б. Перова, В. Д. Завадовская, Н. Л. Климентенко, М. А. Зоркальцев, А. В. Ходашинская // Тезисы докладов 4-го съезда Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (г. Москва, 27—30 октября 2003 г.). – М., 2003. – С. 278.
  5. Эхографические признаки синовита коленного сустава при различных формах суставной патологии / Т. Б. Перова, В. Д. Завадовская, Н. Л. Климентенко, М. А. Зоркальцев, А. В. Ходашинская // Основные достижения и перспективы развития лучевой диагностики : материалы научно-практической конференции, посвященной 50-летию кафедры лучевой диагностики и Московского государственного медико-стоматологического университета. – М., 2004. – С. 115—116.
  6. Эффективность сцинтиграфии и ультразвукового исследования в диагностике ревматоидного артрита / М. А. Зоркальцев, О. Ю. Килина, Н. Л. Климентенко, О. П. Тюленева, Э. Ш. Нигматова // Науки о человеке : сборник статей молодых ученых и специалистов / под ред. Л. М. Огородовой, Л. В. Капилевича. – Томск : СибГМУ, 2004. – С. 10—11.
  1. Эхографические признаки синовита при различных формах заболеваний коленного сустава / Т. Б. Перова, В. Д. Завадовская, А. В. Ходашинская, Л. С. Екимова, Н. Л. Климентенко // Достижения современной лучевой диагностики в клинической практике : материалы III региональной конференции (28—30 июня 2004 г., г. Томск) / под ред. В. Д. Завадовской, О. Ю. Килиной, М. А. Зоркальцева, О. П. Тюленевой. – Томск : СибГМУ, 2004. – С. 229—235.
  2. Эхографические признаки поражения коленного сустава при различных заболеваниях / Т. Б. Перова, В. Д. Завадовская, А. В. Ходашинская, Л. С. Екимова, Н. Л. Климентенко // 25 лет факультету повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов : сборник научных трудов / под общ. ред. Л. М. Огородовой, В. М. Алифировой. – Томск : Изд-во СибГМУ, 2004. – С. 139—144.
  3. Лучевая диагностика артритов различной этиологии / Н. Л. Климентенко, М. А. Зоркальцев, О. Ю. Килина // Науки о человеке : материалы VI конгресса молодых ученых и специалистов (19—20 мая 2005 г., г. Томск) / под ред. Л. М. Огородовой, Л. В. Капилевича. – Томск : СибГМУ, 2005. – С. 5—6.
  4. Ультразвуковое исследование суставов при псориатическом артрите / Н. Л. Климентенко, В. Д. Завадовская, П. Н. Пестерев, Т. Б. Перова, В. С. Дмитрук // IV съезд врачей ультразвуковой диагностики Сибири : сборник тезисов (Томск, 25—27 апреля 2007 г.) / под ред. В. Д. Завадовской. – Томск : ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава, 2007. – С. 218.
  5. Ультразвуковое исследование суставов при псориатическом артрите / Н. Л. Климентенко, В. Д. Завадовская, П. Н. Пестерев, Т. Б. Перова, В. С. Дмитрук, О. Ю. Килина // Невский радиологический форум «Новые горизонты» (7—10 апреля 2007 г). – СПб. : «ЭЛБИ-СПб», 2007. – С. 142—143.
  6. Лучевая диагностика в современной артрологии / В. Д. Завадовская, О. Ю. Килина, Т. В. Жогина, Т. Б. Перова, Н. Л. Климентенко // Актуальные вопросы лучевой диагностики заболеваний костно-суставной системы : материалы второй всероссийской научно-практической конференции с международным участием (25—26 сентября 2007 г., г. Барнаул) / под ред. А. В. Брюханова. – Барнаул : АГМУ, 2007. – С. 57—59.
  1. Ультразвуковая картина синовиита у больных псориатическим артритом / Н. Л. Климентенко, В. Д. Завадовская, П. Н. Пестерев, Т. Б. Перова, О. Ю. Килина, М. А. Зоркальцев, В. С. Дмитрук // 5-й Съезд Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине : сборник тезисов (18—21 сентября 2007 г., г. Москва). – М., 2007. – С. 222.
  2. Ультразвуковая картина изменений в суставах при псориатическом артрите / Н. Л. Климентенко, В. Д. Завадовская, П. Н. Пестерев, О. Ю. Килина, М. А. Зоркальцев, Л. Б. Ковалева, Т. В. Жогина // Материалы первой межрегиональной научно-практической конференции с международным участием (Иркутск, 15—16 мая 2008 г.) / ред. кол. А. Ю. Васильев, П. В. Селиверстов и др. – Иркутск : Изд-во ООО «Мегапринт», 2008. . – С. 191—194.
  3. Артросонография при псориатическом артрите / Н. Л. Климентенко, В. Д. Завадовская, П. Н. Пестерев, О. Ю. Килина, М. А. Зоркальцев // Достижения современной лучевой диагностики в клинической практике : материалы V региональной конференции, посвященной 120-летию лечебного факультета СибГМУ (Томск, 2008 г.) / под ред. В. Д. Завадовской, О. Ю. Килиной, М. А. Зоркальцева, Е. И. Федоровой. – Томск : ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава, 2008. – С. 179—182.
  4. Лучевая диагностика псориатического артрита / Н. Л. Климентенко, О. Ю. Килина, М. А. Зоркальцев, А. В. Усова // Науки о человеке : материалы X конгресса молодых ученых и специалистов / под ред. Л. М. Огородовой, Л. В. Капилевича. – Томск : СибГМУ, 2009. – 166 с.
  5. Ультразвуковая оценка состояния сухожильно-связочного аппарата у больных псориатическим артритом / Н. Л. Климентенко, В. Д. Завадовская, П. Н. Пестерев, Т. Б. Перова, Н. Х. Усова, Л. И. Окунева // Ультразвуковая и функциональная диагностика : сборник тезисов 2-го съезда врачей ультразвуковой диагностики Приволжского федерального округа. – 2009. – № 4. – С. 117.

Автор выражает искреннюю благодарность за всестороннюю помощь в подготовке диссертации доктору медицинских наук, профессору кафедры дерматовенерологии и косметологии ГБОУ ВПО

СибГМУ Минздравсоцразвития России Пестереву П.Н.

Список сокращений

ПсАП

Псориатическая артропатия

ПсА

Псориатический артрит

РА

Ревматоидный артрит

УЗИ

Ультразвуковое исследование

КТ

Компьютерная томография

МРТ

Магнитно-резонансная томография

Т1ВИ

Т1 взвешенное изображение

Т2ВИ

Т2 взвешенное изображение

СОЭ

Скорость оседания эритроцитов

СРБ

С-реактивный белок

РФ

Ревматоидный фактор

СО

Синовиальная оболочка

ЭДК

Энергетическое допплеровское картирование

α-TNF

Альфа-фактор некроза опухоли

CASPAR

Classification Criteria for Psoriatic Arthritis

FSat

Fat saturation

Подписано к печати 03.09.2012 г.

Формат 60х841/16. Печать офсетная.

Бумага офсетная № 1.

Гарнитура «Arial».

Тираж 100 экз. Заказ № .

Тираж отпечатан в типографии «Иван Фёдоров»

634026, Томск, ул. Розы Люксембург, 115/1

тел.: (3822) 78-80-80, тел./факс: (3822) 40-79-55

E-mail: mail@if.tomsk.ru







© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.