WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

На правах рукописи

ТОЛКАЧЕВА Вероника Владимировна УГЛЕВОДНЫЙ ОБМЕН И ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПОЧЕК ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ ВЫСОКОГО РИСКА.

ВОЗМОЖНОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ РЕНОМЕТАБОЛИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ 14.01.04 – внутренние болезни 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва – 2012

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней медицинского факультета Федерального государственного бюджетного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов» Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор Кобалава Жанна Давидовна Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Моисеев Валентин Сергеевич

Официальные оппоненты:

академик РАМН, доктор медицинских наук, Мартынов Анатолий Иванович профессор доктор медицинских наук, профессор Козловская Лидия Владимировна доктор медицинских наук, профессор Леонова Марина Васильевна

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А.Алмазова», Минздравсоцразвития России, г.Санкт-Петербург

Защита диссертации состоится ______ 2012 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета ________________ в Российском университете дружбы народов по адресу: 117292, г. Москва, ул. Вавилова, д.61.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу: 117198, г. Москва, ул.МиклухоМаклая, д.6.

Автореферат разослан «___» _______________ 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Г.К.Киякбаев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Артериальная гипертония (АГ) в сочетании с метаболическими нарушениями повышает риск развития органных поражений, ранней инвалидизации и преждевременной смерти. Сочетание АГ и сахарного диабета (СД) существенно увеличивает риск неблагоприятных исходов, представляя серьезную проблему здравоохранения. Больные СД 2 типа имеют такую же степень риска преждевременной смертности, как и больные без СД с анамнезом инфаркта миокарда (Haffner S, 1998).

Ранние нарушения углеводного обмена, такие как нарушение гликемии натощак (НГН) и нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), относят к категориям высокого риска СД 2 типа (ADA, 2010; Российская ассоциация эндокринологов, 2011). Установлено, что у 15-40% пациентов в течение 5-6 лет наблюдения состояния предиабета трансформируются в СД 2 типа (NAVIGATOR, 2010;

ORIGIN, 2012). Восстановление нормогликемии в течение 10-летнего наблюдения ассоциировано с 56% снижением риска новых случаев СД 2 типа (DPPOS, 2012).

Показатель HbA1c в последнее время используется не только как цель терапии, но и как диагностический критерий предиабета и СД 2 типа (ADA, 2010; Российская ассоциация эндокринологов, 2011). Однако его роль в качестве маркера и предиктора новых случаев СД 2 типа не установлена.

Показано возрастание суммарного индивидуального сердечно-сосудистого риска в несколько раз при сочетании факторов метаболического синдрома (МС), что отражает концепцию глобального кардиометаболического риска и подтверждает высокую медико-социальную значимость МС (Leiter L, 2011). При этом у пациентов АГ суммарный индивидуальный риск увеличивается в зависимости от количества компонентов МС (Motillo S, 2010; Мартынов А.И., 2011). При СД и АГ сохраняется актуальность выделения МС, оценки инсулинорезистентности (периферической, сочетания периферической и печеночной)/инсулиночувствительности с помощью расчетных методов как основного фактора МС у пациентов АГ с различными нарушениями углеводного обмена. Определение алгоритмов диагностики нарушений углеводного обмена с использованием традиционных и новых диагностических критериев у пациентов с неосложненной и осложненной АГ является актуальным.

Для осуществления профилактических стратегий важно изучение предикторов различных путей эволюции ранних нарушений углеводного обмена:

трансформации в СД 2 типа, восстановления нормального углеводного обмена.

Особое внимание уделяется контролю основных компонентов МС. Наряду с благоприятным значением изменений образа жизни - диетой и физической активностью, изучается влияние фармакологической терапии, основанной на сахароснижающих препаратах, а также блокаторах ренин-ангиотензиновой системы (РААС) – ИАПФ и БРАII. Концепция оптимального управления рисками требует раннего выявления субклинических нарушений функции почек и своевременное применение оптимальных нефропротективных стратегий.

Нарушение функции почек широко распространено среди пациентов с СД 2 типа. Диабетическая нефропатия является наиболее частой причиной терминальной почечной недостаточности, требующей диализа (Козловская Л.В., 2009). Установлено, что микроальбуминурия (МАУ) и снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) являются независимыми предикторами сердечнососудистой заболеваемости и смертности, однако механизмы данной взаимосвязи не определены. Все большее внимание привлекает цистатин С – новый маркер функции почек.

Инсулинорезистентность, являясь неотъемлемым компонентом МС, связана с нарушенной функцией почек даже в отсутствие гипергликемии (Sit D, 2006).

Помимо инсулинорезистентности/инсулиночувствительности не исключается роль субклинического воспаления в качестве одного из механизмов взаимосвязи (Singh D, 2007; Keller C, 2008). Среди антивоспалительных маркеров особое внимание привлекает адипонектин, продуцируемый жировой тканью, обладающий инсулинсенситизирующими и антиатерогенными свойствами (Hui X, 2012; Pereira R, 2012). В связи с этим поиск возможных ассоциаций между параметрами субклинического воспаления, маркерами нарушения функции почек, инсулиночувствительностью/инсулинорезистентностью и нарушениями углеводного обмена у пациентов АГ высокого риска представляется особо актуальным, особенно в аспекте определения и управления ренометаболическим риском.

Для предотвращения микрососудистых осложнений СД важен контроль гликемии. При почечной недостаточности (ПН) существенно нарушаются механизмы почечного/кишечного метаболизма, изменяется абсорбция, активность белков-транспортеров, механизмы связывания с белками плазмы, процессы тканевого распределения и выведения препарата (Nolin T., 2008). Эти изменения особенно выражены у пациентов с тяжелой ПН, даже если выведение через почки не является основным путем элиминации препарата (Zhang Y., 2009; Huang S.-M., 2009). Нарушенная функция почек может изменять фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств, и как следствие, требовать изменения режима дозирования. Одним из новых классов пероральных антидиабетических средств являются ингибиторы дипептидилпептидазы 4-ого типа (ДПП-4).

Особенностью стратегии лечения больных СД 2 типа данным классом препаратов является увеличение длительности действия эндогенных инкретинов.

Изучение фармакокинетических параметров представителя данного класса – ингибитора дипептидилпептидазы 4-го типа вилдаглиптина замедленного высвобождения у пациентов с ПН и группе контроля с нормальной функцией почек представляет особый интерес.

В последние годы для снижения кардиоваскулярного риска изменены регуляторные требования к сахароснижающим препаратам с обязательным предоставлением данных не только по эффективности, но и сердечно-сосудистой безопасности (FDA, 2008). В связи с этим оценка эффективности и сердечнососудистой безопасности традиционных (бигуаниды) и новых классов сахароснижающих препаратов (секретагоги короткого действия, беспиковый инсулин-гларгин) у пациентов с нарушениями углеводного обмена в краткосрочных и длительных исследованиях актуальна.

Цель исследования: систематизировать клинико-патогенетические ассоциации нарушений углеводного обмена с другими компонентами ренометаболического профиля и оптимизировать подходы к его фармакологической коррекции у больных АГ высокого риска.

Задачи исследования:

1. Изучить значение новых (HbA1c) и традиционных (гликемия натощак, гликемия через 2 часа после нагрузки) методов диагностики нарушений углеводного обмена у больных АГ высокого риска без СД 2 типа в анамнезе.

2. В 6-летнем проспективном наблюдении изучить различные пути эволюции состояний предиабета (трансформацию в СД 2 типа, восстановление нормогликемии), их детерминанты, прогностическое значение различных методов оценки углеводного статуса и возможности медикаментозной терапии блокаторами РААС и пероральными сахароснижающими препаратами.

3. Изучить частоту и предикторы субклинических нарушений функции почек у пациентов АГ высокого риска в зависимости от состояния углеводного обмена, сопоставить значение МАУ и СКФ в диагностике выявленных нарушений и оценить нефропротективные эффекты антигипертензивных препаратов в 6-летнем наблюдении.

4. Изучить взаимосвязи между показателями инсулинорезистентности/ инсулиночувствительности (расчетные индексы QUICKI, HOMA1, HOMA2), параметрами функционального состояния почек (МАУ, креатинина сыворотки, расчетной СКФ, цистатина С) и маркерами неспецифического воспаления (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, адипонектин) у пациентов АГ и СД 2 типа.

5. У пациентов АГ высокого риска с предиабетом и впервые выявленным СД типа изучить эффективность в отношении контроля гликемии, безопасность и переносимость сахароснижающих препаратов (бигуанида метформина в дозе 850-1700 мг/сут, секретагога короткого действия натеглинида в дозе 90180 мг/сут, пролонгированного беспикового инсулина-гларгина (лантус)) в 6-летнем проспективном наблюдении.

6. Изучить влияние различной степени нарушения функции почек у пациентов с СД 2 типа на фармакокинетику и фармакодинамику различных доз вилдаглиптина замедленного высвобождения в сравнении с лицами с нормальной функцией почек при однократном и многократном назначении и оценить профиль краткосрочной сердечно-сосудистой безопасности в клинико-фармакологическом исследовании.

Научная новизна. Выявлена высокая частота нарушений углеводного обмена у пациентов АГ высокого риска. Установлена гетерогенность распределения нарушений углеводного обмена у больных АГ в зависимости от наличия осложнений. В группе пациентов с неосложненной АГ преобладает НГН, в группе осложненной АГ – впервые выявленный СД 2 типа. Сочетанное определение HbA1c и выполнение ПГТТ увеличивает выявляемость впервые диагностированного СД 2 типа на 10% и не влияет на частоту выявления состояний предиабета.

Показано, что совпадение диагностических критериев по показателям гликемии натощак, гликемии через 2 часа и HbA1c наблюдается в 22% случаев как у пациентов с предибетом, так и СД 2 типа. Традиционные методики без включения HbA1c недовыявляют 9% пациентов с предиабетом и 30% с впервые выявленным СД 2 типа.

В 6-летнем проспективном наблюдении изучена эволюция предиабета у пациентов АГ высокого риска: в 40% случаев развивается СД 2 типа, в 20% - происходит восстановление нормогликемии, в 40% - углеводный статус не изменяется. Показана сопоставимая прогностическая ценность исследования HbA1c, гликемии натощак и гликемии через 2 часа после нагрузки при ПГТТ в отношении новых случаев СД 2 типа. Установлены предикторы новых случаев СД 2 типа – клиническое САД, ДАД и выраженность неспецифического воспаления, восстановления нормогликемии – достижение и удержание целевого уровня АД.

Продемонстрирована сопоставимая частота субклинического поражения почек у пациентов АГ с предиабетом и СД 2 типа. Диагностически значимое снижение СКФMDRD редко сочеталось с МАУ у больных АГ вне зависимости от состояния углеводного обмена, что свидетельствует о самостоятельном диагностическом значении вышеуказанных методов.

Выявлены предикторы нарушений функции почек у пациентов АГ высокого риска – клиническое САД, ДАД и компоненты МС (ожирение, нарушения углеводного обмена) независимо от состояния углеводного обмена. Присоединение липидных нарушений к вышеуказанным факторам и активация неспецифического воспаления способствуют развитию сочетанных нарушений - МАУ и СКФMDRD<мл/мин/1,73 м2.

Установлена высокая частота инсулинорезистентности (ИР) у пациентов неосложненной АГ. Использование расчетного метода оценки периферической и печеночной ИР - индекса НОМА2 увеличивает выявление инсулинорезистентности в отличие от индекса НОМА1, оценивающего только периферическую ИР, у пациентов неосложненной АГ независимо от состояния углеводного обмена. Выявлено, что пациенты с инсулинорезистентностью характеризуются более выраженными субклиническими нарушениями почек в виде снижения СКФMDRD независимо от состояния углеводного обмена в отличие от инсулиночувствительных пациентов.

Установлена взаимосвязь между параметрами инсулинорезистентности/ инсулиночувствительности, маркерами неспецифического воспаления (противовоспалительным цитокином адипонектином, провоспалительным цитокином ИЛ-6), нарушениями углеводного обмена и функциональным состоянием почек. Обнаружено увеличение выраженности субклинического воспаления по мере ухудшения функционального состояния почек, оцененного по концентрации цистатина С.

Показана эффективность метформина 850-1700 мг/сут в отношении контроля гликемии при хорошей переносимости и благоприятном профиле безопасности, а также уменьшения риска развития новых случаев СД 2 типа у пациентов АГ и ранними нарушениями углеводного обмена. Установлено, что медикаментозная терапия натеглинидом в дозе 90-180 мг/сут у пациентов АГ высокого риска и НГН/НТГ в течение 6 лет наблюдения является эффективной в отношении гликемии натощак, безопасной и хорошо переносимой. Продемонстрировано, что 6-летняя монотерапия инсулином гларгин у пациентов АГ высокого риска с впервые выявленным СД 2 типа является эффективной в отношении контроля гликемии, безопасной и хорошо переносится, не оказывает влияние на ИМТ и характеризуется низким риском развития гипогликемий.

Установлено, что у больных АГ высокого риска 6-летняя терапия, основанная на блокаторах РААС, способствует снижению риска новых случаев СД 2 типа и обладает нефропротективным потенциалом, уменьшая частоту развития МАУ, прогрессирование МАУ до протеинурии и способствуя обратному регрессу МАУ до нормоальбуминурии.

Показано увеличение экспозиции (максимальной концентрации в плазме крови и площади под кинетической кривой) 25 мг и 50 мг вилдаглиптина замедленного высвобождения при однократном и многократном назначении пропорционально степени нарушения функции почек, что необходимо учитывать при использовании препарата у пациентов с почечной недостаточностью.

Продемонстрирована хорошая переносимость, высокая безопасность, отсутствие влияния на параметры сердечно-сосудистой системы у пациентов с почечной недостаточностью и участников с нормальной функцией почек при приеме препарата в течение 14 дней.

Практическая значимость.

Выявлено различное распределение типов нарушений углеводного обмена у пациентов в группах неосложненной и осложненной АГ. В группе неосложненной АГ преобладали НГН и НГН/НТГ, тогда как в группе осложненной АГ – НТГ, диагностированная по показателю гликемии через 2 часа после нагрузки, и впервые выявленный СД 2 типа. Определен оптимальный алгоритм обследования больных АГ для выявления нарушений углеводного обмена: пациентам с неосложненной АГ достаточно сочетанного определения HbA1c и гликемии натощак, больным с осложненной АГ рекомендовано исследование HbA1c и проведение ПГТТ.

Установлена значимость HbA1c для диагностики впервые выявленного СД типа и прогностическая ценность сочетанного использования методов диагностики углеводного обмена (HbA1c, гликемии натощак, гликемии через 2 часа после нагрузки) для выявления нарушений углеводного обмена (СД 2 типа) у пациентов АГ высокого риска.

Показано различное направление эволюции ранних нарушений углеводного обмена (трансформация в СД 2 типа, восстановление нормогликемии, сохранение исходного углеводного статуса), определены факторы, определяющие пути эволюции, что позволяет своевременно проводить коррекцию и профилактику нарушений углеводного обмена.

Выявлена высокая (сопоставимая с впервые выявленным СД 2 типа) частота субклинических нарушений функции почек у пациентов АГ высокого риска и предиабетом, диагностированным на основании изолированного повышения HbA1c, гликемии через 2 часа после нагрузки и их сочетания. Продемонстрировано самостоятельное диагностическое значение МАУ и расчета СКФ для выявления субклинического поражения почек независимо от состояния углеводного обмена.

Показана целесообразность совместного определения МАУ и расчета СКФ, поскольку эти показатели имеют самостоятельное и взаимодополняющее диагностическое значение, независимое от нарушений углеводного обмена и могут использоваться как критерии оценки эффективности терапии.

Установлена взаимосвязь между параметрами функционального состояния почек, углеводным обменом и неспецифическим воспалением, что предполагает роль этих факторов в ухудшении ренометаболического профиля.

Показана целесообразность длительной терапии бигуанидом метформином у пациентов с предиабетом и впервые выявленным СД 2 типа, секретагога короткого действия натеглинида у пациентов с предиабетом, беспикового пролонгированного инсулина-гларгина (лантус) у пациентов с впервые выявленным и известным СД типа в отношении эффективного и безопасного контроля гликемии у пациентов АГ высокого риска.

Продемонстрирована целесообразность длительного приема блокаторов РААС для предупреждения новых случаев СД 2 типа и осуществления нефропротективных стратегий в виде снижения частоты развития МАУ, прогрессирования МАУ до протеинурии и обратного регресса МАУ до нормоальбуминурии у пациентов АГ высокого риска.

Продемонстрировано изменение фармакокинетики вилдаглиптина замедленного высвобождения у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, что имеет предопределяющее значение для определения дозы лекарственного препарата у данной категории пациентов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Включение HbA1c в алгоритм диагностики состояний углеводного обмена увеличивает частоту выявления впервые диагностированного СД 2 типа на 10% и не изменяет частоту других нарушений углеводного обмена в сравнении с проведением ПГТТ. Прогностическая ценность исследования HbA1c, определения гликемии натощак и гликемии через 2 часа в отношении новых случаев СД 2 типа сопоставима.

2. Эволюция ранних нарушений углеводного обмена у больных АГ высокого риска разнонаправленна: в 20% случаев происходит восстановление нормогликемии, в 40% развивается СД 2 типа, в 40% - состояние углеводного обмена не изменяется. Детерминантами новых случаев СД типа являются клиническое САД, ДАД и выраженность неспецифического воспаления, а восстановление нормогликемии определяется достижением и удержанием целевого уровня АД.

3. Частота субклинических нарушений функции почек у пациентов АГ высокого риска с состояниями предиабета и СД 2 типа сопоставима. У больных АГ независимо от состояния углеводного обмена для выявления субклинических нарушений почек необходимо совместное определение МАУ и расчет СКФ по формуле MDRD.

4. У больных АГ и СД имеется взаимосвязь между выраженностью субклинического воспаления, ухудшением функционального состояния почек и инсулиночувствительностью. Существует положительная взаимосвязь индекса инсулиночувствительности с противовоспалительным цитокином адипонектином, и отрицательная с провоспалительным ИЛ-6.

Новый маркер функции почек цистатин С независимо ассоциирован с провоспалительными маркерами ИЛ-1 и ФНО-. При субклиническом нарушении функции почек существует независимая обратная взаимосвязь антивоспалительного цитокина адипонектина и скорости клубочковой фильтрации.

5. Длительная терапия метформином 850-1700 мг/сут у пациентов АГ высокого риска с предиабетом снижает риск развития новых случаев СД 2 типа, характеризуется низкой частотой гипогликемий, уменьшением ИМТ и САД.

6. Терапия, основанная на блокаторах РААС у пациентов АГ высокого риска, помимо прямого антигипертензивного эффекта приводит к снижению риска развития новых случаев СД 2 типа и обладает нефропротективным потенциалом, снижая частоту новых случаев МАУ и прогрессирования МАУ до протеинурии.

7. При изучении фармакокинетики вилдаглиптина модифицированного высвобождения у пациентов с почечной недостаточностью в сравнении с лицами, имеющими нормальную функцию почек, выявлено увеличение экспозиции (максимальной концентрации в плазме крови и площади под кинетической кривой) 25 мг и 50 мг вилдаглиптина замедленного высвобождения при однократном и многократном назначении у пациентов с умеренной/тяжелой почечной недостаточностью в 2 раза при благоприятном профиле безопасности и переносимости.

Внедрение в практику. Результаты работы используются в практической работе терапевтических и кардиологических отделений Городской клинической больницы №64 г. Москвы. Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедрах пропедевтики внутренних болезней, факультетской терапии и кафедре внутренних болезней, кардиологии и клинической фармакологии ФПКМР медицинского факультета Российского университета дружбы народов.

Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедр пропедевтики внутренних болезней, факультетской терапии и кафедры внутренних болезней, кардиологии и клинической фармакологии ФПКМР медицинского факультета Российского университета дружбы народов с участием сотрудников Городской клинической больницы №64 г. Москвы 4 апреля 2012 г.

Материалы по теме диссертации доложены на 19 Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Милан, 2009), 20 Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Осло, 2010), 21 Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Милан, 2011), 48 конгрессе Европейской почечной ассоциации (Прага, 2011), 22 Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Лондон, 2012).

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано работ, в том числе 21 работа в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на ____ страницах текста и состоит из введения, ____ глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего ____ отечественных и ____ зарубежных источников. Работа содержит ___ таблиц, ___ рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В работе были обобщены данные научных исследований клиники внутренних болезней РУДН. В исследование включены 547 пациентов АГ с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, установленным на основании анамнеза и данных обязательного обследования.

Стратификация больных по риску проводилась в соответствие с национальными рекомендациями по АГ 2010 года. Пациенты были отнесены в группу высокого риска сердечно-сосудистых осложнений при наличии следующих признаков:

САД180 мм рт.ст. и/или ДАД110 мм рт.ст.; сахарный диабет; метаболический синдром; 3 факторов риска; поражение органов-мишеней; ассоциированное клиническое состояние. Все пациенты были разделены на группы неосложненной (n=201) и осложненной АГ (n=232) в зависимости от наличия ассоциированных клинических состояний. Клинико-демографическая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Не включали пациентов с вторичной АГ, СД 1 типа, симптомными состояниями, требующими терапии, острыми и хроническими воспалительными заболеваниями, тяжелыми аллергическими заболеваниями, психическими расстройствами, алкоголизмом, злокачественными образованиями, клиническими проявлениями сердечной недостаточности IV ф.к. по NYHA. Общая длительность наблюдения пациентов составила 6 лет.

Пациентам после первичного обследования, включавшего общий врачебный опрос и осмотр (расчет ИМТ, измерение АД, ЧСС) исследования общего и биохимического анализа крови проводилась оценка состояния углеводного обмена.

Всем пациентам определяли гликемию натощак и гликозилированный гемоглобин (HbA1c), пациентам без известного СД 2 типа проводили пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) по стандартной методике исходно и далее 1 раз в полгода. Диагноз нарушений углеводного обмена был подтвержден повторным определением гликемии натощак, или гликемии через 2 часа, или HbA1c, выполненным в течение 5-7 дней. Метод исследования HbA1c был сертифицирован и стандартизован.

При сочетании гликемии натощак <5,6 ммоль/л, гликемии через 2 часа после нагрузки <7,8 ммоль/л и HbA1c <5,7% пациенты относились в группу нормального углеводного обмена. При наличии хотя бы одного из следующих показателей, подтвержденных повторным определением - гликемии натощак 5,6-6,9 ммоль/л, гликемии через 2 часа 7,8-11,1 ммоль/л или HbA1c 5,7-6,4%, пациенты были отнесены в следующие категории высокого риска СД 2 типа: нарушение гликемии натощак (НГН), изолированной гликемии через 2 часа после нагрузки (ГПН), нарушенной толерантности к глюкозе (НГН/НТГ) или изолированного повышения HbA1c. Вышеуказанные категории объединены в понятие «предиабет» (ADA2010).

При наличии хотя бы одного из следующих критериев, подтвержденных повторным определением - гликемии натощак 7,0 ммоль/л, гликемии через 2 часа 11,1 ммоль/л или показателя HbA1c 6,5% у пациентов диагностировался впервые выявленный СД 2 типа. Помимо оценки углеводного обмена всем пациентам производили оценку АД по стандартной методике, липидного профиля и функционального состояния почек.

Пациентам с неосложенной АГ рассчитывались различные индексы инсулинорезистентности/инсулиночувствительности. У больных АГ и нелеченным СД помимо индексов инсулинорезистентности/инсулиночувствительности определены параметры воспаления.

Пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ). Глюкозотолерантный тест проводился после ночного голодания в течение 8-14 часов. Во время проведения теста брали кровь натощак, затем давали выпить 200 мл водного раствора, содержащего 75 г глюкозы в течение 5 минут. Время теста отсчитывали от момента, когда пациент начинал пить раствор.

Уровень инсулина в плазме крови определяли с помощью коммерческого радиоиммунного набора фирмы «Labodia» (Щвейцария). Для оценки степени инсулинорезистентности использовали отношение уровня глюкозы натощак к концентрации инсулина натощак и расчетную величину гомеостатической модельной оценки НОМА1 (E. Bonora, 1998) и НОМА 2 (Wallace T, 2004). Индекс НОМА1, рассчитывали по формуле: инсулин натощак (мЕД/мл) глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5. Если данный показатель был выше 2,77, пациентов считали инсулинорезистентными. Индекс НОМА2, функцию -клеток (НОМА2%В) и индекс инсулиночувствительности (НОМА2%S) рассчитывали по формуле Оксфордского университета (Website: http://www.dtu.ox.ac.uk/homa; email:

homa.calculator@dtu.ox.ac.uk). Пациентов считали инсулинорезистентными если данный показатель был выше 1. Индекс инсулиночувствительности QUICKI рассчитывали по формуле: 1/(log инсулин натощак + log глюкоза натощак) (Muniyappa R, 2007).

Таблица 1.

Клинико-демографическая характеристика больных АГ высокого риска Показатель Неосложненная АГ Осложненная АГ (n=201) (n=346) Пол (м/ж), n (%) 72/129 179/1(36/64) (51/49) Возраст, лет 55,0±8,4 63,9±9,3*** ИМТ, кг/м2 33,1±5,0 30,1±4,0*** САД, мм рт. ст 141,1±8,1 147,8±20,5** ДАД, мм рт.ст. 87,2±7,4 88,2±13,ХС, ммоль/л 5,7±1,1 6,1±1,2* ЛПВП, ммоль/л 1,2±0,3 1,4±0,8* ЛПНП, ммоль/л 4,1±1,2 3,8±1,ТГ, ммоль/л 2,1±1,2 2,1±1,Креатинин, мкмоль/л 84,2±15,3 94,6±24,6*** ККр, мл/мин 90,9±20,3 73,5±24,3*** СКФMDRD, мл/мин/1,73 м2 70,4±13,1 66,0±23,4*** СКФEPI, мл/мин/1,73 м2 76,7±13,6 67,8±19,4*** Глюкоза натощак, ммоль/л 6,1±0,9 7,2±2,7** Глюкоза через 2 часа, ммоль/л 7,6±2,3 9,8±3,3** НbА1с, % 5,9±0,6 6,8±1,6*** *р<0,05; ** р<0,01; *** р<0,001 достоверность различий между группами Для оценки функционального состояния почек исследовали креатинин сыворотки энзиматическим методом, рассчитывали клиренс креатинина (ККр), СКФ – по сокращенной формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) и СКФEPI. В образце утренней мочи определяли отношение концентрации альбумина и креатинина (А/Кр), критерием микроальбуминурии (МАУ) считали его значение 22 мг/г для мужчин и 31 мг/г для женщин, подтвержденное в двух из трех анализов с интервалом 7-10 дней при отсутствии повышения температуры тела и признаков инфекции мочевыводящих путей. Концентрацию цистатина С (только у больных СД) определяли нефелометрическим методом. Признаками субклинического поражения почек считали: креатинин сыворотки 107-1мкмоль/л у женщин, 115-133 мкмоль/л у мужчин, МАУ, снижение ККр < 60 мл/мин или СКФMDRD <60 мл/мин/1,73 м2, уровень цистатина С >1,0 мг/л.

Воспалительный статус оценивали на основании определения концентрации цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-) иммуноферментным методом с использованием коммерческих ИФА-наборов ProCon фирмы «Протеиновый контур» (Россия), адипонектина – радиоиммунным методом. Референсный уровень цитокинов в сыворотке крови здоровых людей, как правило, не превышает 0,нг/мл. Уровень адипонектина плазмы составляет от 5 до 30 мкг/мл.

Для изучения влияния ПН на фармакокинетику вилдаглиптина МВ в открытое исследование включено 96 участников: 48 пациентов с ПН и соответствующих им лиц с нормальной функцией почек (группа контроля).

Сформированы 2 группы лечения, получающих вилдаглиптин МВ 25 или 50 мг один раз в день в течение 14 дней. В каждую из групп лечения включено по пациентов с легкой, умеренной и тяжелой ПН и соответствующих им лиц с нормальной функцией почек, которые получали то же лечение, что и больные.

Исследование состояло из периода скрининга (до 21 дня), дня -1, периода лечения (14 дней) и визита завершения исследования. Участников госпитализировали в клинику накануне назначения первой дозы исследуемого препарата, длительность госпитализации составляла 15 дней. Вилдаглиптин МВ принимали утром натощак в течение 14 дней под контролем персонала клиники. У всех участников брали образцы крови для проведения фармакокинетического анализа по расписанию: день 1 – до приема исследуемого препарата и через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 24 часа после приема; в дни 7, 11, 12, 13 – только до приема препарата; в день 14 – через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 24 часа (день 15), 48 (день 16), 72 (день 17) часа после последнего приема вилдаглиптина MВ.

Определяли концентрацию вилдаглиптина. Рассчитывали фармакокинетические параметры: площадь под кривой концентрация-время с момента приема до часов после приема препарата (AUC (AUC0-24ч)), максимальную концентрацию в плазме (Cmax), время до достижения максимальной концентрации (Tmax), период полувыведения (T1/2), общий клиренс препарата (CL/F). Почечную экскрецию препарата в плазме (CLR) рассчитывали путем деления общего количества экскретированного вилдаглиптина в моче в течение 24 часов на AUC0-24ч.

Фармакокинетические параметры рассчитывали с помощью некомпартментного метода в программе WinNonlin. Концентрации вилдаглиптина определяли путем жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрографией (LC-MS/MS).

Нижний предел количественного определения вилдаглиптина в плазме составляет 2 нг/мл, в моче – 5 нг/мл. Безопасность оценивали по данным физического исследования, лабораторным и инструментальным параметрам. Краткосрочную сердечно-сосудистую безопасность оценивали на основании динамики ЧСС, АД, параметров ЭКГ.

Статистическая обработка результатов исследования Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета прикладных статистических программ SAS (Statistical Analysis System, SAS Institute Inc., США) с применением стандартных алгоритмов вариационной статистики.

Для количественных показателей рассчитывалось среднее арифметическое значение и стандартное отклонение. Для сравнения групп с нормальным распределением данных использовался однофакторный анализ вариаций (ANOVA).

При непараметрическом распределении группы сравнивали с использованием критерия Крускалла-Уоллиса. Для сравнения частот признаков и качественных переменных пользовались критерием хи-квадрат (2). В тех случаях, когда число наблюдений, обладающих определенным признаком, было <5, использовался односторонний точный критерий Фишера. Для оценки взаимосвязи между показателями проводился линейный регрессионный анализ по Пирсону. При непараметрическом распределении данных рассчитывался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для выявления многомерных зависимостей между различными признаками использовались процедуры многофакторного пошагового регрессионного анализа. Для оценки степени совпадения результатов, которые получены с помощью разных диагностических методов (гликемии натощак, гликемии через 2 часа после нагрузки, HbA1c) использовался коэффициент каппа.

Различия средних величин и корреляционные связи считались достоверными при уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Изучение состояния углеводного обмена у пациентов АГ высокого риска без СД 2 типа в анамнезе в зависимости от метода диагностики (гликемия натощак, гликемия через 2 часа после нагрузки, HbA1c).

Частота нарушений углеводного обмена по результатам ПГТТ составляла 73% (n=318). Из них НГН встречалось в 30% (n=133), гликемия через 2 часа после нагрузки 7,8-11,1 ммоль/л – в 5% (n=20), НГН/НТГ – в 15% (n=67), впервые выявленный СД 2 типа в 23% (n=98) случаях. При совместной оценке гликемии натощак, гликемии через 2 часа и HbA1c частота нарушений углеводного обмена увеличилась до 82% (n=355). НГН наблюдалось в 26% (n=114), гликемия через часа после нагрузки – в 4% (n=19), НГН/НТГ – в 15% (n=63), изолированное повышение HbA1c 5,7-6,4% - в 4% (n=19), впервые выявленный СД 2 типа в 33% (n=140) случаях. В группе пациентов с неосложненной АГ преобладали НГН, в группе осложненной АГ – впервые выявленный СД 2 типа.

Включение в оценку состояний углеводного обмена показателя HbA1c повышало выявляемость впервые выявленного СД 2 типа на 10% у пациентов с неосложненной и осложненной АГ и не влияло на частоту диагностики предиабета (Рис.1).

Изменение критериев диагностики НГН с 5,6 ммоль/л до 6,1 ммоль/л (согласно национальным рекомендациям) уменьшает частоту нарушений углеводного обмена до 73% (n=313). При этом частота НГН составит 12% (n=52), гликемии через 2 часа – 4% (n=19), НГН/НТГ – 7% (n=29), изолированного повышения HbA1c – 17% (n=73), впервые выявленного СД 2 типа - 33% (n=140) случаев.

Рис.1.

Вклад HbA1c в диагностику нарушений углеводного обмена у пациентов АГ высокого риска (n=433) Категории высокого риска СД 2 типа p=0,p=0,15 Норма НГН ГПН НГН/НТГ вСД 2 типа ПГТТ ПГТТ+HbA1c ГПН – изолированная гликемия через 2 часа после нагрузки вСД 2 типа – впервые выявленный СД 2 типа ПГТТ –пероральный глюкозотолерантный тест Совпадение диагностических критериев категорий нарушений углеводного обмена по 3-м используемым методикам (гликемии натощак, гликемии через часа, HbA1c) наблюдалось только в 22% случаев. При этом для обеих категорий, как предиабета, так и впервые выявленного СД 2 типа наибольшее количество пациентов выявляется при сочетанном использовании гликемии натощак и HbA1c.

Традиционные методики (гликемия натощак и гликемия через 2 часа) без включения HbA1c недовыявили бы 9% пациентов с предиабетом и 30% с впервые выявленным СД 2 типа (Рис.2).

Для оценки степени совпадения результатов, которые получены с помощью разных диагностических методов (гликемии натощак, гликемии через 2 часа после нагрузки, HbA1c) использовался коэффициент k. Отмечена слабая степень совпадения между показателями HbA1c и гликемии натощак (к=-0,096; 95%ДИ (-0,29; 0,099)); HbA1c и гликемии через 2 часа (к=-0,15; 95%ДИ (-0,37; 0,07);

хорошая степень совпадения между показателями гликемии натощак и гликемии через 2 часа (к=0,51; 95%ДИ (0,33-0,69)) как критериев диагностики предиабета.

Степень совпадения методов для диагностики впервые выявленного СД 2 типа также была слабой: HbA1c и гликемии натощак (к=-0,075; 95%ДИ (-0,26; 0,11);

HbA1c и гликемии через 2 часа (к=0,028; 95%ДИ (-0,23; 0,28), гликемии натощак и гликемии через 2 часа (к=-0,076; 95%ДИ (-0,28; 0,13)). Это может свидетельствовать в пользу того, что HbA1c и показатель гликемии натощак/гликемии через 2 часа позволяет выявить разные категории пациентов.

Рис.2.

Распределение пациентов АГ высокого риска в зависимости от метода диагностики состояний углеводного обмена Предиабет (n=215) Впервые выявленный СД (n=140) Гликемия через 2 часа НГН Гликемия через 2 часа НГН 38% (n=82) 82% (n=177) 46% (n=64) 53% (n=74) 10% n=20% 7% n=n=7% 14% n=15 22% 7% n=n=n=33% 22% 3% n=71 n=48 n=10% 6% n=30% n=n=9% n=HbA1c 5,7-6,4% HbA1c 6,5% 70% (n=151) 75% (n=106) Преимуществ в диагностике предиабета каждым из 3-х диагностических методов у больных неосложненной и осложненной АГ не отмечалось (Табл. 2).

Частота впервые выявленного СД 2 типа по показателю гликемии через 2 часа в группе осложненной АГ (57% (n=52)) была достоверно выше в отличие от неосложненной АГ (24% (n=12)) (2=5,9, р=0,01). При этом сочетанное исследование HbA1c и гликемии через 2 часа у пациентов с осложненной АГ позволяло выявить 96% (n=87) пациентов.

Показаны достоверные различия в клинико-демографической характеристике пациентов с состояниями предиабета, выявленные на основании разных методов оценки. Пациенты, имеющие изолированное повышение HbA1c, изолированную гликемию через 2 часа или их сочетание характеризовались достоверно более низкими показателями СКФMDRD и СКФEPI, в отличие от пациентов в группах НГН, НГН/НТГ, а также сочетанных нарушений HbA1c+НГН, HbA1c+НГН/НТГ.

Пациенты с изолированным повышением HbA1c6,5%, характерным для впервые выявленного СД 2 типа имели более высокие показатели АД и ЛПНП.

Таблица 2.

Частота нарушений углеводного обмена у пациентов АГ высокого риска в зависимости от метода исследования и их сочетания.

Предиабет Впервые выявленный СД 2 типа Общая Неосл. АГ Осл. АГ Общая Неосл. Осл. АГ группа (n=128) (n=87) группа АГ (n=90) (n=215) (n=140) (n=50) Гликемия натощак 162 (75%) 103 (80%) 59 (68%) 74 (53%) 28 (56%) 46 (51%) Гликемия через 2 часа 82 (38%) 46 (36%) 36 (41%) 64 (46%) 12 (24%) 52 (57%)* после нагрузки ПГТТ 196 (91%) 118 (55%) 78 (90%) 98 (70%) 33 (66%) 65 (72%) HbA1c 151 (70%) 89 (41%) 62 (71%) 106 (75%) 33 (66%) 73 (81%) HbA1c + 172 (80%) 101 (79%) 71 (81%) 126 (90%) 39 (78%) 87 (96%) гликемия через 2 часа HbA1c + 209 (97%) 125 (97%) 84 (97%) 130 (93%) 47 (94%) 83 (92%) гликемия натощак HbA1c + ПГТТ 215 (100%) 128 (100%) 87 (100%) 140 (100%) 50 (100%) 90 (100%) * 2=5,9, р=0,01 в сравнении с группой пациентов с неосложненной АГ Таким образом, можно говорить о высокой распространенности нарушений углеводного обмена у пациентов высокого риска без СД 2 типа в анамнезе, из которых составляют НГН, изолированная гликемия через 2 часа, НГН/НТГ и 1/3 – впервые выявленный СД 2 типа. В группе пациентов с неосложненной АГ преобладает НГН, в группе осложненной АГ - впервые выявленный СД 2 типа.

Определение HbA1c и гликемии натощак/гликемии через 2 часа имеют самостоятельное и взаимодополняющее диагностическое значение и идентифицируют группы больных с нарушениями углеводного обмена разного патогенетического происхождения. Преимущество гликемии через 2 часа как диагностического критерия впервые выявленного СД 2 типа у пациентов с осложненной АГ предопределяет обязательное проведение ПГТТ пациентам данной категории. Больным с неосложненной АГ проведение ПГТТ желательно, но не обязательно.

Частота и детерминанты трансформации состояний предиабета у пациентов АГ высокого риска.

В 6-летнем проспективном наблюдении продемонстрирована различная эволюция исходной нормогликемии и предиабета. В группе пациентов с исходно нормальным углеводным обменом (n=78) в течение 6-летнего наблюдения зарегистрировано 7 (9%) новых случаев НГН и 11 (14%) новых случаев СД 2 типа.

В группе пациентов, исходно имеющих предиабет, было выявлено 86 (40%) новых случаев СД 2 типа. Обратная трансформация предиабета в состояние нормального углеводного обмена наблюдалась в 43 (20%) случаев, причем частота восстановления нормогликемии была в 2 раза выше у пациентов с НГН (n=28; 13%) в отличие от пациентов НГН/НТГ (n=15; 7%) (p<0,05). В группе пациентов с изолированной гликемией через 2 часа восстановления нормогликемии выявлено не было. Обращало на себя внимание, что в 95% случаев трансформация предиабета в СД 2 типа наблюдалась в течение первых 2 лет наблюдения: 23% в 1-й год наблюдения (n=20); 72% во 2-ой год наблюдения (n=62)), и только 5% (n=4) на 6-ом году наблюдения.

Прогностическая ценность всех 3-х диагностических критериев в отношении новых случаев СД 2 типа была сопоставима (Рис.3). Относительный риск развития СД был повышен независимо от метода диагностики. HbA1c как критерий оценки состояния углеводного обмена был сопоставим с традиционными методами (гликемии натощак и гликемии через 2 часа), но его комбинация с любым из традиционных увеличивала его прогностическую ценность в 3 раза, что подтверждает ценность данной методики.

Таким образом, прогностическая ценность показателя HbA1c в отношении диагностики новых случаев СД 2 типа у пациентов АГ высокого риска сопоставима с методами определения гликемии натощак и/или гликемии через 2 часа.

Рис.3.

Распределение пациентов АГ высокого риска, у которых развился СД 2 типа в течение 6-летнего наблюдения в зависимости от исходного метода диагностики предиабета Новые случаи СД 2 типа (n=86) Гликемия через 2 часа НГН 64% (n=55) 59% (n=51) 12% Относительный 14% n=риск (95% ДИ) n=Нормогликемия 1,34 (1,05-1,42) 21% 12% НГН 2,00 (1,70-3,52) n=12% n=n=Гликемия через 2 часа 1,81 (1,35-2,60) 14% НГН/НТГ 1,89 (1,41-2,80) n=HbA1c 1,96 (1,23-4,54) 12% n=10 НГН+ HbA1c 3,00 (2,46-2,70) Гликемия через 2 часа 2,89 (1,93-4,52) + HbA1c НГН/НТГ+ HbA1c 2,92 (1,84 -4,28) HbA1c 5,7-6,4% 62% (52) Предиктором восстановления нормогликемии у пациентов с предиабетом был адекватный контроль АД. У пациентов с новыми случаями СД 2 типа исходный уровень АД был достоверно выше, чем у лиц без трансформации независимо от состояния углеводного обмена и составил 138,1±13,0 мм рт.ст. и 125,1±8,3 мм рт.ст. для САД, 83,3±10,2 мм рт.ст. и 74,3±11,6 мм рт.ст. для ДАД соответственно в группе лиц с нормогликемией, а также 155,0±17,7 мм рт.ст. и 140,1±12,1 мм рт. ст.

для САД, 85,1±8,0 мм рт.ст. и 78,6±7,4 мм рт.ст. для ДАД у пациентов с состояниями предиабета (р<0,05).

Независимо от исходного статуса углеводного обмена предикторами новых случаев СД 2 типа были гемодинамические показатели и маркеры воспаления (Табл.3).

У пациентов с нормальным углеводным обменом, помимо вышеуказанных, важную роль играли параметры липидного обмена, характерные для метаболического синдрома, что укладывается в современные теории патогенеза СД 2 типа. У пациентов с предиабетом наибольшую прогностическую значимость имело поражение органов-мишеней, что косвенно подтверждало длительность существования гемодинамических нарушений. В связи с этим поиск методов, замедляющих и/или предотвращающих трансформацию предиабета в СД 2 типа, представляет особую актуальность.

Таблица 3.

Детерминанты новых случаев СД 2 типа в группе нормогликемии и предиабета у пациентов АГ высокого риска Возможные Нормогликемия Предиабет детерминанты р р ОШ 2 САД 6,13 0,013 6,19 0,012 3,ДАД 4,24 0,039 3,75 0,052 3,ОХ 4,06 0,0ТГ 3,58 0,0СРБ 4,20 0,0Лейкоциты 3,80 0,040 2,ГЛЖ 8,27 0,004 8,Изучение роли медикаментозной терапии в профилактике СД 2 типа у пациентов АГ высокого риска Проанализирована частота развития СД 2 типа в течение 6 лет наблюдения у пациентов АГ исходно имеющих предиабет (n=215) в зависимости от антигипертензивной и сахароснижающей терапии. С целью контроля АД 38 (17%) пациентов получали терапию, основанную на БРАII, 135 (63%) – ИАПФ, 42 (20%) – других антигипертензивных препаратах. Для коррекции углеводного обмена (19%) человек получали пероральные сахароснижающие препараты – 15 (7%) коротко действующий секретагог натеглинид в дозе 90-180 мг/сут, 26 (12%) – бигуанид метформин 850-1700 мг/сут. Остальные пациенты (n=174, 81%) пероральные сахароснижающие препараты не получали.

Таблица 4.

Относительный риск развития СД 2 типа у пациентов АГ и предиабетом в зависимости от антигипертензивной и сахароснижающей терапии (n=215).

Частота Относительный Снижение Число пациентов, СД 2 типа, риск (95% ДИ) абсолютного которых n, (%) риска необходимо пролечить для предупреждения 1 случая СД Антигипертензивная терапия БРАII (n=38) 14 (36%) 0,77 (0,68-0,82) -10% ИАПФ (n=135) 52 (38%) 0,80 (0,72-0,88) -9% Пероральные сахароснижающие препараты Натеглинид (n=15) 6 (40%) 0,95 (0,84-1,23) -2% Метформин (n=26) 6 (23%) 0,54 (0,48-0,68) -19% Выявлена более низкая частота развития СД 2 типа в группах пациентов, получающих БРАII (36%) и ИАПФ (38%) в отличие от группы, получающих другие антигипертензивные препараты (48%) (р<0,05). Частота новых случаев СД в группе пациентов, получающих БРАII, была сопоставима с частотой развития СД типа в группе пациентов, получающих ИАПФ. Не было выявлено достоверных различий в частоте новых случаев СД 2 типа в группе пациентов, получающих натеглинид в сравнении с группой контроля, не получающих сахароснижающих препаратов. Частота развития СД 2 типа в вышеуказанных группах составляла 40% и 42% соответственно. В группе пациентов, получающих метформин, выявлена более низкая частота новых случаев СД 2 типа (23%) в отличие от группы контроля (р<0,05). При этом отмечалось достоверное снижение САД на фоне лечения (140,7±7,2 мм рт.ст. и 134,1±11,0 мм рт ст соответсвенно).

Таким образом, медикаментозная терапия блокаторами РААС, помимо прямого антигипертензивного эффекта приводит к снижению новых случаев СД типа. Бигуанид-метформин является эффективным в отношении предупреждения СД у пациентов АГ высокого риска и снижает уровень САД.

Изучение частоты нарушений функции почек у пациентов АГ высокого риска в зависимости от состояния углеводного обмена.

Оценка частоты нарушений функции почек проводилась на основании критериев оценки поражения органов-мишеней национальных рекомендаций по АГ 2010 г. Выявлена высокая (сопоставимая с СД 2 типа) частота субклинического поражения почек у пациентов АГ высокого риска и предиабетом, выявленным на основании изолированного повышения HbA1c, изолированной гликемии через часа после нагрузки и их сочетания (Рис.4; Таблица 5).

Рис.4.

Частота нарушений функции почек у пациентов неосложненной и осложненной АГ в зависимости от степени нарушения углеводного обмена (n=547) Высокий риск СД 2 типа СД 2 типа * * 40 %40 22 13 Норма НГН ГПН НГН/НТГ HbA1c вСД иСД (n=78) (n=114) (n=19) (n=63) (n=19) (n=140) (n=114) Неосложненная АГ Осложненная АГ ГПН – изолированная гликемия через 2 часа после нагрузки HbA1c –изолированное повышение HbA1c 5,7-6,4% вСД 2 типа – впервые выявленный СД 2 типа иСД 2 типа – известный СД 2 типа * Достоверность различий в сравнении с неосложненной АГ Таблица 5.

Частота функциональных почечных нарушений у пациентов АГ высокого риска в зависимости от метода диагностики нарушений углеводного обмена и их сочетания (n=355).

Предиабет, n (%) Впервые выявленный СД 2 типа, n (%) Общая Неосл. АГ Осл.АГ Общая Неосл.АГ Осл.АГ группа группа Гликемия натощак 11 (26%) 7 (26%) 4 (25%) 4 (29%) 1 (27%) 3 (33%) Гликемия через 2 часа 2 (33%) 0 2 (66%) 2 (20%) 0 2 (29%) Гликемия натощак + 3 (19%) 1 (10%) 2 (33%) 3 (30%) 0 3 (43%) гликемия через 2 часа HbA1c + 15 (21%) 2 (4%) 13 (50%) 10 (50%) 4 (40%) 6 (60%) гликемия натощак HbA1c + 6 (46%) 2 (66%) 4 (40%) 10 (71%) 1 (50%) 9 (75%) гликемия через 2 часа HbA1c + 7 (15%) 4 (13%) 3 (18%) 10 (33%) 1 (25%) 9 (35%) гликемия натощак + гликемия через 2 часа HbA1c 11 (61%) 6 (60%) 5 (62%) 23 (55%) 4 (24%) 19 (76%) Независимое значение микроальбуминурии и расчетной СКФ для оценки функции почек у больных АГ высокого риска в зависимости от состояний углеводного обмена.

Частота МАУ у пациентов с НГН, НГН/НТГ и впервые выявленным СД типа была сопоставима и увеличивалась в 3 раза при известном СД 2 типа.

Диагностически значимое снижение СКФ очень редко сочеталось с МАУ у больных АГ вне зависимости от состояния углеводного обмена. Сочетание МАУ и снижения СКФ выявлен у 2% больных АГ и предиабетом и у 8% и 4% лиц с впервые выявленным и известным СД (Рис.5).

Таким образом, определение МАУ и расчет СКФ имеют самостоятельное диагностическое значение, позволяют выявить группы больных с патогенетически разным поражением почек, отражают протеинурический и непротеинурический механизмы прогрессирования нефропатии, что предопределяет необходимость их совместного использования.

В группе пациентов АГ и предиабетом выявлены ассоциации между снижением СКФMDRD<60 мл/мин/1,73 м2 и возрастом (r=0,3; р=0,03), показателями ДАД (r=0,3; р=0,03), ТГ (r=-0,3; р=0,03). Наличие МАУ коррелировало с уровнем СРБ (r=0,5; р=0,05). В группе пациентов с СД 2 типа СКФMDRD <60 мл/мин/1,73 массоциировалось с СРБ (r= 0,4; р=0,05), а МАУ с показателями ОХ (r= 0,4; р=0,01) и ЛПНП (r= 0,4; р=0,03). Для изучения детерминант снижения СКФMDRD <мл/мин/1,73 м2, МАУ или их сочетания у пациентов АГ высокого риска использовались методы нелинейного регрессионного анализа.

Основными детерминантами СКФMDRD<60 мл/мин/1,73 м2, МАУ у пациентов АГ высокого риска были уровень ДАД, показатели гликемии натощак, HbA1c и наличие известного СД 2 типа. Детерминантами их сочетания – возраст, САД, ОХ, ЛПНП, СРБ, лейкоциты, HbA1c, наличие известного СД 2 типа (Табл.6).

Рис. 5.

Независимое значение расчетной СКФMDRD и микроальбуминурии для выявления нарушений функции почек у больных АГ высокого риска в зависимости от состояний углеводного обмена АГ и изолированная АГ и НГН (n=114) АГ и НГН/НТГ (n=63) гликемия через 2 часа СКФMDRD СКФMDRD МАУ МАУ <60 мл/мин/1,73 м2 после нагрузки (n=19) <60 мл/мин/1,73 м8% (n=5) 6% (n=7) 10% (n=6) 18% (n=21) МАУ СКФMDRD 0% <60 мл/мин/1,73 м42% (n=8) 8% 6% 17% 4% (n=5) (n=4) (n=19) (n=5) 42% (n=8) 2% (n=1) 2% (n=2) АГ и впервые АГ и известный СД 2 типа АГ и изолированное выявленный СД 2 типа (n=140) (n=114) повышение HbA1c (n=18) МАУ СКФMDRD МАУ СКФMDRD МАУ СКФMDRD 13% (n=18) <60 мл/мин/1,73 м18% (n=21) <60 мл/мин/1,73 м2 0% <60 мл/мин/1,73 м39% (n=55) 25% (n=29) 61% (n=11) 31% 5% 22% 15% 61% (n=44) (n=7) (n=25) (n=17) (n=11) 8% (n=11) 4% (n=4) Таблица 6.

Детерминанты снижения СКФMDRD <60 мл/мин/1,73 м2, МАУ и их сочетания у пациентов АГ высокого риска (n=469) СКФMDRD <60 МАУ СКФMDRD <60 мл/мин /1,мл/мин/1,73 мм2 и МАУ р ОШ р ОШ р ОШ 2 2 Возраст 6,0 0,01 7,САД 3,9 0,04 7,ДАД 12,6 <0,001 5,63 3,5 0,05 1,ОХ 8,4 0,003 6,ЛПНП 6,9 0,008 7,Гликемия 4,2 0,03 2,28 8,7 0,003 2,натощак HbA1c 6,2 0,01 3,37 5,4 0,01 3,3 8,9 0,002 7,Известный 7,0 0,008 5,38 10,2 0,001 4,7 4,0 0,04 7,СД 2 типа СРБ 15,1 <0,001 7,Лейкоциты 5,4 0,02 7, В группе пациентов с предиабетом возраст был одним из детерминант функциональных нарушений почек. Помимо этого детерминантами МАУ было повышение СРБ, СКФMDRD<60 мл/мин/1,73 м2 – более высокие показатели ИМТ, ДАД, гликемии натощак, детерминантами сочетанных нарушений СКФMDRD< мл/мин/1,73 м2 и МАУ – все указанные выше, а также повышение HbA1c и лейкоцитов.

В группе пациентов с СД 2 типа повышение ИМТ, HbA1c и наличие известного СД 2 типа являлись детерминантами почечных нарушений. Помимо этого детерминантами СКФMDRD<60 мл/мин/1,73 м2 были более высокие показатели ДАД и гликемии натощак, детерминантами МАУ - более высокие показатели ДАД, гликемии натощак и СРБ. Детерминантами сочетанных нарушений, в дополнение к указанным выше, являлись повышение ОХ, ЛПНП, а также лейкоцитов.

Таким образом, предрасполагающими факторами для развития нарушений функции почек у пациентов АГ высокого риска являются возраст, параметры гемодинамики, наличие избыточного веса тела/ожирения и нарушения углеводного обмена, такие как предиабет, СД 2 типа – то есть основные критерии метаболического синдрома. Присоединение выраженных нарушений липидного обмена и фактора неспецифического воспаления способствуют развитию сочетанных нарушений - снижению СКФMDRD<60 мл/мин/1,73 м2 и МАУ, что укладывается в концепцию ренометаболического континуума.

Изучение роли медикаментозной профилактики в возникновении, прогрессировании и обратном регрессе нефропатии у пациентов АГ высокого риска с нарушениями углеводного обмена Проанализирована частота новых случаев МАУ, прогрессирования МАУ до протеринурии и частота обратного регресса МАУ до нормоальбуминурии в течение 6 лет наблюдения у пациентов АГ исходно имеющих нарушения углеводного обмена в виде предиабета, впервые выявленного и известного СД типа (n=469) в зависимости от антигипертензивной терапии. С целью контроля АД 91 (19%) пациентов получали БРАII валсартан в дозе 80-160 мг/сут, 300 (64%) – ИАПФ, 78 (17%) – другие антигипертензивные препараты. Исходно МАУ была выявлена у 51 пациента (11%), 418 пациентов имели нормоальбуминурию. Частота новых случаев МАУ в течение 6-летнего наблюдения у пациентов АГ высокого риска с нарушениями углеводного обмена и исходной нормоальбуминурией составила 9% (n=38), из них в группе предиабета зарегистрировано 11 новых случаев МАУ (5%), в группе впервые выявленного СД 2 типа – 15 случаев (12%), в группе известного СД 2 типа – 16 случаев (17%).

Частота новых случаев МАУ у пациентов, получающих БРАII валсартан в дозе 80-160 мг/сут (OP 0,48 (0,34-0,72)) или ИАПФ (0,32 (0,13-0,52)) была достоверно ниже, чем в группе пациентов, получающих другие антигипертензивные препараты (10%, 6% и 20% соответственно, р<0,05). Достоверных различий в частоте новых случаев МАУ у пациентов, получающих терапию БРАII валсартаном в дозе 80-1мг/сут и ИАПФ выявлено не было. Прогрессирование МАУ до протеинурии было выявлено у 4 пациентов в группе известного СД 2 типа, из них 1 пациент получал БРАII, 1-ИАПФ, 2 – другие антигипертензивные препараты. Частота развития протеинурии у пациентов с МАУ была в 3 раза выше в группе пациентов, не получающих БРАII или ИАПФ. Обратный регресс МАУ до нормоальбуминурии был зарегистрирован у 7 человек, при этом его частота сопоставима в группах пациентов, получающих БРАII и ИАПФ, и достоверно ниже у лиц, получающих другие антигипертензивные препараты. Таким образом, выявлены преимущества блокаторов РААС (БРАII и ИАПФ) в отношении снижения прогресса и регресса нефропатии у пациентов АГ высокого риска.

Оценка состояния инсулинорезистентности/инсулиночувствительности у пациентов неосложненной АГ без СД 2 типа в анамнезе в зависимости от метода расчета (индексы НОМА1, НОМА2, QUICKI).

Инсулинорезистентность (ИР) является центральным механизмом эволюции СД 2 типа и метаболического синдрома. Установлена высокая частота ИР у пациентов несоложненной АГ с ее прогрессивным увеличением по мере ухудшения состояний углеводного обмена (Табл.7). Использование расчетного метода оценки периферической и печеночной ИР - индекса НОМА 2 в отличие от индекса НОМА 1, оценивающего только периферическую ИР, позволяет выявить больше инсулинорезистентных пациентов независимо от состояния углеводного обмена.

Инсулинорезистентные пациенты, выявленные по одному (индекс НОМА2) или обоим индексам (НОМА1, НОМА2) характеризовались достоверно более высокими показателями САД, худшим липидным обменом, более выраженным снижением инсулиночувствительности, компенсаторным увеличением функциональной активности -клеток поджелудочной железы, а также субклиническими нарушениями функции почек в виде снижения СКФMDRD и СКФEPI независимо от состояния углеводного обмена. Поэтому использование индекса НОМА2 для оценки инсулинорезистентности у пациентов неосложненной АГ позволит не только выявить ранние нарушения инсулиночувствительности, но и определить категорию лиц с худшим ренометаболическим профилем, находящихся в группе риска функциональных почечных нарушений.

Таблица 7.

Распределение пациентов неосложненной АГ без СД 2 типа в анамнезе в зависимости от состояния углеводного обмена и индексов инсулинорезистентности.

Группа/Формула расчета НОМА 1 <2,77 НОМА1<2,77 НОМА 1 >2,НОМА 2 <1 НОМА 2 >1 НОМА 2 >Нормальный углеводный обмен, (n=23) 3 (13%) 9 (39%) 11 (48%) Изолированное 1 (10%) 3 (30%) 6 (60%) повышение HbA1c, (n=10) НГН, (n=72) 6 (8%) 11 (16%) 55 (76%) НГН/НТГ, (n=40) 1 (3%) 6 (15%) 33 (82%) Изолированная гликемия через 2 часа, 0 0 6 (100%) (n=6) Впервые выявленный СД 2 типа, (n=50) 0 0 50 (100%) Изучение взаимосвязи между индексами инсулинорезистентности/ инсулиночувствительности, параметрами функционального состояния почек и маркерами неспецифического воспаления у пациентов АГ и СД 2 типа.

У больных АГ и СД, установлена взаимосвязь между показателями функции почек, инсулинорезистентностью/инсулиночувствительностью и параметрами неспецифического воспаления. Выявлена положительная взаимосвязь индекса инсулиночувствительности QUICKI с противовоспалительным цитокином адипонектином, и отрицательная с провоспалительным ИЛ-6. Наряду с этим, новый маркер функции почек цистатин С был независимо ассоциирован с провоспалительными маркерами ИЛ-1 и ФНО-. Только у больных с субклиническим поражением почек обнаружена обратная связь СКФMDRD и адипонектина (Табл.8). Таким образом, фактор неспецифического воспаления может быть связующим звеном между инсулинорезистентностью/ инсулиночувствительностью и нарушениями функции почек.

Таблица 8.

Корреляционные связи маркеров воспаления с параметрами функционального состояния почек, инсулиночувствительностью у больных АГ и СД 2 типа (n=78).

Общая группа Пациенты с субклиническим поражением почек Индекс QUICKI Цистатин С Адипонектин r=0,42; р<0,001 r=-0,83; p<0,Интерлейкин 6 r=-0,2; p=0,ИЛ-1 r=0,36; p<0,ФНО- r=0,27; p<0,Изучение эффективности, безопасности и переносимости медикаментозной коррекции нарушений углеводного обмена у пациентов АГ высокого риска сахароснижающими препаратами.

В последние годы изменены регуляторные требования к сахароснижающим препаратам с обязательным включением в характеристики данных не только по эффективности, но и сердечно-сосудистой безопасности. При изучении эффективности в отношении контроля гликемии, безопасности и переносимости традиционных (бигуаниды-метформин в дозе 850-1700 мг/сут) и новых классов сахароснижающих препаратов (секретагоги короткого действия – натеглинид в дозе 90-180 мг/сут, беспиковый пролонгированный инсулин-гларгин) у пациентов АГ, предиабетом, впервые выявленным и известным СД 2 типа в течение 6-летнего наблюдения все классы препаратов были эффективны, безопасны и переносимы (Рис.6). Метформин был эффективен в отношении контроля гликемии, хорошо переносился и имел благоприятный профиль безопасности. Несомненным его преимуществом было положительное влияние на ИМТ и САД как основные критерии метаболического синдрома и низкий риск гипогликемий у пациентов АГ и ранними нарушениями углеводного обмена. Терапия секретагогом короткого действия натеглинидом у пациентов с предиабетом была эффективной, безопасной и хорошо переносимой, однако способствовала повышению ИМТ у пациента.

Монотерапия инсулином-гларгином у пациентов с впервые выявленным СД была эффективна, безопасна, характеризовалась низким риском гипогликемий и не влияла на ИМТ.

Рис.6.

Эффективность и безопасность сахароснижающих препаратов у пациентов АГ и нарушениями углеводного обмена Натеглинид Метформин Инсулин-гларгин Предиабет вСД иСД Предиабет в СД иСД # 2 типа 2 типа 2 типа 2 типа (n=26) (n=24) (n=10) (n=15) (n=10) (n=18) 6,2±0,3 6,9 ±0,8 10,8 ±3,2 6,5 ±0,5 7,7 ±0,Гликемия 6,3 ±0,5,7±0,6*** 6,5 ±0,7** 8,0 ±1,9** 6,2 ±0,9* 4,9 ±0,8*** натощак 4,9 ±0,4*** 7,8 ±1,9 8,5 ±2,7 9,0 ±0,7 Гликемия - 7,5 ±2,6 10,0 ±4,6 9,3 ±2,4** через 2 часа 5,9 ±0,3 6,5 ±0,5 7,7 ±0,8 6,4 ±0,4 7,9 ±1,2 7,5 ±0,HbA1c 5,9 ±0,4 6,3 ±0,5* 7,2 ±0,9* 6,3 ±0,5 5,9 ±0,6*** 5,7 ±0,2*** 34,4 ±4,2 34,2 ±7,9 30,6 ±5,0 34,8 ±6,4 29,2 ±2,5 32,6 ±5,ИМТ 31,4 ±3,8*** 33,8 ±7,6** 29,5 ±4,9*** 35,2 ±5,2** 28,8 ±2,0 34,0 ±7,7* Частота 7,6% 8,3% 10% 20% 10% 17% гипогликемий - исследование не выполняли #инсулин-гларгин добавляли к глибенкламиду *р<0,05; ** р<0,01; *** р<0,001- достоверность различий до и после лечения Изучение фармакокинетики вилдаглиптина МВ 25-50 мг/сут у пациентов с почечной недостаточностью с и без сахарного диабета в сравнении с участниками с нормальной функцией почек.

Влияние ПН на фармакокинетику 25 мг вилдаглиптина МВ при однократном и многократном приеме в течение 14 дней.

При однократном приеме вилдаглиптина МВ 25 мг наблюдалось быстрое увеличение плазменных концентраций вилдаглиптина с достижением Tmax через 1,3-3,6 часа после приема во всех группах. Выведение препарата происходило медленно, средний T1/2 составлял 4,1-9,3 ч.

Среднее геометрическое значение Cmax в группах пациентов с легкой, умеренной и тяжелой ПН было больше в сравнении с группой контроля на 29%, 28%, 52% при однократном приеме вилдаглиптина МВ 25 мг и на 18%, 51%, 45% при многократном приеме. Среднее геометрическое значение AUC в группах пациентов с легкой, умеренной и тяжелой ПН было больше в сравнении с группой контроля на 72%, 45%, 147% при однократном приеме и на 45%, 54%, 81% при многократном приеме вилдаглиптина МВ (табл. 9). При сравнении средних значений Cmax и AUC в дни 1 и 14 у пациентов с ПН и группы контроля кумуляции вилдаглиптина МВ не выявлено.

Влияние ПН на фармакокинетику 50 мг вилдаглиптина МВ при однократном и многократном приеме в течение 14 дней.

Во всех группах при приеме 50 мг вилдаглиптина МВ быстро увеличивалась плазменная концентрация вилдаглиптина с достижением Tmax через 1,9-3,3 часа после приема. Выводился препарат медленно, средний T1/2 составлял 9,5-11,8 ч.

Среднее геометрическое значение Cmax в группах пациентов с легкой, умеренной и тяжелой ПН было больше в сравнении с группой контроля на 25%, 34%, 52% при однократном приеме 50 мг вилдаглиптина МВ и на 21%, 30%, 52% при многократном приеме. Среднее геометрическое значение AUC в группах пациентов с легкой, умеренной и тяжелой ПН было больше в сравнении с группой контроля на 29%, 42%, 100% при однократном приеме и на 6%, 67%, 106% при многократном приеме вилдаглиптина МВ соответственно. При сравнении средних значений AUC в дни 1 и 14 у пациентов с ПН и группой контроля наблюдалась незначительная кумуляция вилдаглиптина (20-50%).

Таблица 9.

Сравнение параметров экспозиции вилдаглиптина МВ 25-50 мг Показа- Легкая ПН Умеренная ПН Тяжелая ПН тели День 1 День 14 День 1 День 14 День 1 День Вилдаглиптин МВ 25 мг 1,29 1,18 1,28 1,51 1,52 1,Cmax (1,02-1,62) (0,90-1,56) (1,02-1,61) (1,14-1,99) (1,21-1,91) (1,10-1,91) 1,72 1,45 1,45 1,54 2,47 1,AUC (1,29-2,31) (0,99-2,13) (1,08-1,94) (1,05-2,26) (1,85-3,30) (1,23-2,65) Вилдаглиптин МВ 50 мг 1,25 1,21 1,34 1,30 1,52 1,Cmax (0,96-1,62) (0,91-1,59) (1,03-1,74) (0,98-1,71) (1,17-1,98) (1,15-2,01) 1,29 1,06 1,42 1,67 2,00 2,AUC (0,90-1,85) (0,73-1,52) (0,99-2,03) (1,16-2,41) (1,40-2,86) (1,43-2,98) Примечание: данные представлены ОР (90% ДИ).

Обнаружена корреляционная взаимосвязь между средним показателем CLR и функцией почек, причем значение CLR прогрессивно уменьшалось при увеличении степени нарушения функции почек. Средний показатель CLR в день 14 на фоне многократного приема в группе контроля был в пределах 8,3-9,9 л/ч у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой ПН 6,4 л/ч, 3,7 л/ч, 1,6 л/ч соответственно.

Достоверных различий в показателях CLR в день 1 в сравнении с днем 14 в наблюдаемых группах не выявлено.

Таким образом, системная экспозиция (Сmax и AUC) вилдаглиптина МВ у пациентов с ПН увеличивается на 128-247% в сравнении с группой контроля.

Снижение показателя почечного клиренса вилдаглиптина МВ у пациентов с ПН по сравнению с группой контроля коррелирует с тяжестью нарушения функционального состояния почек.

Изучение переносимости, безопасности и эффектов в отношении сердечнососудистой системы вилдаглиптина МВ 25-50 мг/сут у пациентов с почечной недостаточностью и участников с нормальной функцией почек.

У 28 (29%) участников развилось 34 НЯ. Наиболее частым НЯ у пациентов с ПН была ортостатическая гипотония. Тринадцать из 14 пациентов, у которых было зарегистрировано данное НЯ, принимали антигипертензивные препараты, что, возможно, повлияло на развитие ортостатической гипотонии. Все выявленные случаи ортостатической гипотонии были бессимптомными, не связанными с приемом исследуемого препарата.

Нежелательных явлений, представляющих особый интерес (отеков и кожных изменений), не выявлено. Не зарегистрировано случаев досрочного прекращения участия в исследовании в связи с развитием НЯ, серьезных НЯ, клинически значимых изменений лабораторных показателей, параметров сердечно-сосудистой безопасности (табл. 10).

Таблица 10.

Параметры сердечно-сосудистой безопасности на фоне приема 25 и 50 мг вилдаглиптина МВ в течение 14 дней До назначения первой дозы Через 14 дней Показатели Группа Группа Пациенты с ПН Пациенты с ПН контроля контроля САД, мм рт.ст.

149±14 123±11 147±15 125±ДАД, мм рт.ст.

94±4 88±3 95±3 86±ЧСС, в 1 мин 72±9 63±6 74±8 63±QTc, мсек 438±38 426±29 443±46 427±QRS, мсек 104±9 99±7 103±7 100±Таким образом, вилдаглиптин МВ 25-50 мг/сут при приеме в течение 14 дней безопасен, хорошо переносим, не оказывает влияния на параметры краткосрочной сердечно-сосудистой безопасности у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой ПН и группы контроля.

ВЫВОДЫ 1. Частота нарушений углеводного обмена у пациентов АГ высокого риска (ADA2010) по результатам ПГТТ составляет 73%, из них состояние предиабета встречается в 50%, впервые выявленный СД 2 типа – в 23%.

Частота нарушений углеводного обмена по результатм ПГТТ и HbA1c составляет 82%, из них состояние предиабета наблюдается в 49%, впервые выявленный СД 2 типа в 33% случаях. Включение HbA1c в оценку состояний углеводного обмена у пациентов АГ высокого риска повышает диагностику впервые выявленного СД 2 типа на 10% и не влияет на частоту выявления предиабета.

2. Выявлены различные пути эволюции нарушений углеводного обмена.

Частота новых случаев СД 2 типа у пациентов АГ высокого риска и предиабетом составила 40%, восстановление нормогликемии наблюдалось в 20% случаев, в 40% состояние углеводного обмена не изменилось.

Прогностическая ценность показателя HbA1c в отношении новых случаев СД 2 типа у пациентов АГ высокого риска сопоставима с показателями гликемии натощак и/или гликемии через 2 часа. Предрасполагающими факторами развития СД 2 типа у пациентов АГ высокого риска являются клиническое САД и ДАД, выраженность неспецифического воспаления, предиктором восстановления нормогликемии – достижение и удержание целевого АД.

3. Частота нарушений функции почек у пациентов АГ высокого риска с нарушениями углеводного обмена сопоставима с частотой у пациентов без нарушений углеводного обмена и составляет 39% и 41% соответственно.

Наибольшая частота субклинических почечных нарушений наблюдается у пациентов с впервые выявленным СД 2 типа и состояниями предиабета, выявленными на основании изолированной гликемии через 2 часа и изолированным повышением HbA1c.

4. Частота МАУ была наибольшей в группе пациентов АГ и известным СД типа при сопоставимой выявляемости МАУ у пациентов с предиабетом и впервые выявленным СД 2 типа. Диагностически значимое снижение СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 очень редко сочеталось с МАУ у больных АГ вне зависимости от состояния углеводного обмена. Сочетание МАУ и снижения СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 отмечено у 2% больных АГ и предиабетом, у 8% и 4% больных с впервые выявленным и известным СД соответственно.

Предрасполагающими факторами для развития нарушений функции почек у пациентов АГ высокого риска являются клиническое САД и ДАД, наличие избыточного веса тела/ожирения и нарушения углеводного обмена.

Присоединение нарушений липидного обмена и фактора неспецифического воспаления способствуют развитию сочетанных нарушений - сниженной СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 и МАУ.

5. У больных АГ и СД, установлена взаимосвязь между показателями функции почек, инсулиночувствительностью и параметрами неспецифического воспаления. Выявлена положительная взаимосвязь индекса инсулиночувствительности с противовоспалительным цитокином адипонектином, и отрицательная - с провоспалительным ИЛ-6. Цистатин С был независимо ассоциирован с провоспалительными маркерами ИЛ-1 и ФНО-. У больных с субклиническим поражением почек обнаружена обратная связь СКФMDRD и адипонектина.

6. Пациенты неосложенной АГ характеризуются высокой частотой инсулинорезистентности, которая увеличивается по мере ухудшения состояния углеводного обмена. Использование расчетного индекса НОМА в отличие от НОМА 1, позволяет выявить ИР у большего количества больных независимо от наличия и степени нарушений углеводного обмена.

Инсулинорезистентные пациенты, выявленные по одному или обоим индексам, характеризуются более выраженным субклиническим поражением почек по сравнению с пациентами без ИР, независимо от состояния углеводного обмена.

7. Длительная терапия метформином 850-1700 мг/сут у пациентов АГ высокого риска и предиабетом является эффективной в отношении гликемии натощак, безопасной, снижает риск развития новых случаев СД 2 типа, характеризуется низкой частотой гипогликемий (7,6%) и способствует уменьшению ИМТ. Терапия секретагогом короткого действия натеглинидом у пациентов с предиабетом является эффективной в отношении снижения гликемии натощак, безопасной, однако способствует увеличению ИМТ.

Монотерапия инсулином гларгином у пациентов АГ высокого риска с впервые выявленным СД 2 типа является эффективной в отношении гликемии натощак, HbA1c, безопасной и хорошо переносимой, не влияет на ИМТ пациента и характеризуется низким риском гипогликемий (10%).

8. Длительный прием блокаторов РААС у пациентов АГ высокого риска помимо прямого антигипертензивного эффекта приводит к снижению новых случаев СД 2 типа, и обладает нефропротективным потенциалом, уменьшая частоту развития МАУ, прогрессирование МАУ до протеинурии и способствуя обратному регрессу МАУ до нормоальбуминурии.

9. Системная экспозиция (максимальная концентрация в плазме крови и площадь под кинетической кривой) вилдаглиптина замедленного высвобождения 25-50 мг при однократном и многократном назначении у пациентов с умеренной/тяжелой почечной недостаточностью была в 2 раза выше в сравнении с лицами с нормальной функцией почек. Препарат был хорошо переносим и не оказывал влияния на параметры краткосрочной сердечно-сосудистой безопасности у пациентов с легкой, умеренной, тяжелой почечной недостаточностью и лиц с нормальной функцией почек.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Пациентам с осложненной АГ рекомендовано проведение расширенного обследования – определения HbA1c в сочетании с пероральным глюкозотолератным тестом. Пациентам с неосложненной АГ для диагностики нарушений углеводного обмена достаточно сочетанного определения HbA1c и гликемии натощак.

2. Определение HbA1c, гликемии натощак и гликемии через 2 часа у пациентов АГ высокого риска имеет одинаковую прогностическую ценность в отношении новых случаев СД 2 типа.

3. Сочетанное определение СКФMDRD и МАУ рекомендовано всем пациентам АГ высокого риска независимо от степени нарушения углеводного обмена.

4. Пациентам с неосложненной АГ независимо от степени нарушения углеводного обмена целесообразно проводить оценку состояния инсулинорезистентности с помощью расчетного индекса НОМА2, что позволит увеличить выявляемость данного состояния.

5. Для косвенной оценки выраженности неспецифического воспаления у пациентов АГ и СД 2 типа рекомендовано использовать индекс QUICKI.

6. Больным АГ высокого риска и нарушениями углеводного обмена для улучшения функционального состояния почек и предупреждения новых случаев СД 2 типа рекомендовано назначение блокаторов РААС.

7. При применении вилдаглиптина замедленного высвобождения 25-мг/сутки требуется мониторирование функции почек.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Мильто, А.С. Эффективность комбинированной терапии для достижения целевого давления при артериальной гипертонии с высоким риском /А.С.

Мильто, В.В. Толкачева, В.С. Моисеев // Материалы научно-правктической конференции «Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии». – М.: - 2001. –С.157.

2. Мильто, А.С. Моксонидин в комбинированной терапии гипертонической болезни с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений / А.С. Мильто, В.В. Толкачева, Ж.Д. Кобалава // Клиническая фармакология и терапия. – 2001. –Т.10, №4. –С. 68-71.

3. Кобалава, Ж.Д. Мочевая кислота-маркер и/или новый фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений? / Ж.Д. Кобалава, Ю.В.Котовская, В.В.

Толкачева, Ю.Л. Караулова // Клиническая фармакология и терапия. – 2002.

– Т.11, №3. –С. 32-39.

4. Кобалава, Ж.Д. Мочевая кислота - маркер и/или новый фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений? / Ж.Д. Кобалава, В.В.

Толкачева, Ю.Л. Караулова // Русский Медицинский Журнал. – 2002. –Т.10, №10. -С.431-437.

5. Кобалава, Ж.Д. Артериальная гипертензия: возможности и ограничения мета-аналитического подхода / Ж.Д. Кобалава, В.В. Толкачева // Русский медицинский журнал. - 2002. –Т. 10, №1. – С. 21-25.

6. Котовская, Ю.В. Значение диспропорционального суточного ритма артериального давления у больных метаболическим синдромом / Ю.В.

Котовская, Л.А. Лобанкова, В.В.Толкачева, А.С.Мильто, Ж.Д.Кобалава // Кардиология СНГ. -2003. –Т.1. – С.139.

7. Котовская, Ю.В. Значение диспропорционального суточного ритма артериального давления у больных с сахарным диабетом 2 типа / Ю.В.Котовская, Л.А.Лобанкова, В.В. Толкачева, А.С. Мильто, Ж.Д.

Кобалава // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы артериальной гипертонии». – М.: 2003. – С.104.

8. Лобжанидзе, Т.В. Влияние метформина на состояние микроциркуляции у больных с артериальной гипертонией, ожирением и нарушением толерантности к глюкозе / Т.В. Лобжанидзе, Л.А.Лобанкова, В.В. Толкачева //Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы артериальной гипертонии». - М.: 2003. – С.128.

9. Мильто, А.С. Частота метаболического синдрома у больных артериальной гипертонией в зависимости от критериев диагностики / А.С. Мильто, Ж.Д.

Кобалава, В.В. Толкачева, Л.А.Лобанкова // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы артериальной гипертонии». - М.: 2003. – С.134.

10. Толкачева, В.В. Частота инсулинорезистентности и профиль метаболических факторов риска у пациентов с артериальной гипертонией и избыточным весом / В.В. Толкачева. И.С.Каткова, Ж.Д. Кобалава // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы артериальной гипертонии». - М.: 2003. – С.199.

11. Толкачева, В.В. Нарушения углеводного обмена у больных АГ высокого/очень высокого риска / В.В. Толкачева, А.С. Мильто, Ж.Д.

Кобалава // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы артериальной гипертонии». - М.: 2003. – С.201.

12. Толкачева, В.В. Динамика показателей углеводного и липидного обмена у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом на фоне лечения моксонидином / В.В. Толкачева, М.А.Соколова, Т.В. Лобжанидзе // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы артериальной гипертонии». - М.: 2003. – С.205.

13. Кобалава, Ж.Д. Мочевая кислота - ключевое связующее звено кардиоренального континуума? Часть 1 / Ж.Д. Кобалава, В.В. Толкачева // Клиническая фармакология и терапия. – 2003. –Т. 12, №3. –С. 15-19.

14. Кобалава, Ж.Д. Феномен лозартан-индуцированной урикозурии и гипоурикемии: патофизиологические механизмы и клиническое значение.

Часть II / Ж.Д. Кобалава, В.В. Толкачева // Клиническая фармакология и терапия. – 2003. –Т.12, №4. С. 14-18.

15. Лобанкова, Л.А. Влияние моксонидина (Физиотенза) на суточный профиль АД и микроциркуляторное русло у больных с гипертонией и нарушением углеводного обмена / Л.А.Лобанкова, Т.В. Лобжанидзе, В.В. Толкачева, Ю.В.Котовская, Ж.Д. Кобалава // Клиническая фармакология и терапия. 2003. –Т.12, №3. –С. 40-45.

16. Кобалава, Ж.Д. Цереброваскулярные осложнения артериальной гипертонии.

Возможности антагонистов рецепторов ангиотензина II / Ж.Д. Кобалава, В.В. Толкачева // Сердце. – 2003. -№ 42. – С.283-290.

17. Кобалава, Ж.Д. Клинико-генетические аспекты нарушений углеводного обмена и эффективность их коррекции моксонидином и метформином у больных артериальной гипертонией / Ж.Д.Кобалава, В.В Толкачева, И.В.Игнатьев, М.Г.Глезер, А.И.Кузин, Ю.А.Карпов, А.О.Конради, Е.А.Железных // Терапевтический архив. -2005. –Т.77. - №1. –С.46-51.

18. Кобалава, Ж.Д. Клинико-генетические детерминанты нарушений углеводного обмена у пациентов АГ и избыточным весом / Ж.Д.Кобалава, В.В.Носиков, В.В.Толкачева, И.В.Игнатьев, Г.В.Чернышева, Э.Г.Волкова, С.Б.Шустов, В.С.Моисеев // Кардиология. – 2005. –Т.45. - №4. – С.37-19. Толкачева, В.В. Нарушения углеводного обмена и полиморфные маркеры гена PPARA у пациентов с мягкой артериальной гипертонией и избыточной массой тела / В.В. Толкачева, Ж.Г.Тигай, Ж.Д.Кобалава, В.С.Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. – 2005. –Т.14. - №2. – С.21-25.

20. Кобалава, Ж.Д. Цереброваскулярные осложнения артериальной гипертонии / Ж.Д.Кобалава, В.В.Толкачева, Ю.В.Котовская // Качество жизни. Медицина.

- 2005. - N 3. - С. 17-21.

21. Кобалава, Ж.Д. Метаболический синдром: принципы лечения / Ж.Д.

Кобалава., В.В Толкачёва // Русский медицинский журнал. -2005. -Т.13. -№ 7. - С.451–458.

22. Бабаева, Л.А. Нарушения углеводного обмена у пациентов с острым инфарктом миокарда без анамнеза сахарного диабета / Л.А.Бабаева, В.В.Толкачева, Ж.Г.Тигай, Е.П.Павликова, Ж.Д.Кобалава // Клиническая фармакология и терапия. – 2005. – Т.14. -№5. –С. 84-87.

23. Толкачева, В.В. Взаимосвязь между С24313G полиморфизмом гена PPARA, Pro12Ala полиморфизмом гена PPARG и уровнем АД у пациентов с мягкой артериальной гипертонией и избыточным весом // Тезисы научной конференции РКНПК МЗ РФ и Всероссийской конференции молодых ученых-кардиологов. – М.: 2005. – С. 61.

24. Кобалава, Ж.Д. Динамика клинико-биохимических показателей, состояния МКЦР у больных АГ с МС на фоне лечения метформином в зависимости от генотипа PPAR, PPAR, IRS 1 и 2 типа / Ж.Д.Кобалава, Ю.В.Котовская, В.В.Толкачева, Ж.Г.Тигай //Медицина.-Алматы -2005. - №11. –С. 3-9.

25. Тигай, Ж.Г. Частота нарушений углеводного обмена у больных, госпитализированных по поводу острого коронарного синдрома / Ж.Г.

Тигай, Л.А.Бабаева, Ю.В.Котовская, Ж.Д.Кобалава // Сборник тезисов VI Международной научно-практической конференции РУДН. – М.: 2005. - С.

466.

26. Тигай, Ж.Г. Метаболический синдром: история развития взглядов / Ж.Г.Тигай, В.В.Толкачева, Ю.В.Котовская, Ж.Д.Кобалава // Вестник Медицинского центра Управления делами Президента РК. -2006. –Т.18. -№- С.122-127. Кобалава, Ж.Д. Новое в диагностике нарушений углеводного обмена / Ж.Д.

Кобалава, В.В.Толкачева, Ж.Г.Тигай // Практикующий врач. – 2006. -№1. – С.38-28. Тигай, Ж.Г. Влияние моксонидина на клинико-биохимические показатели у больных АГ с НУО в зависимости от полиморфизма генов IRS-1, IRS-2 / Ж.Г.Тигай, В.В.Толкачева, Ж.Д.Кобалава // Вестник Медицинского центра Управления делами Президента РК. -2006. –Т.18. -№2. -С.56-29. Тигай, Ж.Г. Влияние метформина на клинико-биохимические показатели у больных АГ с НУО в зависимости от полиморфизма генов IRS-1, IRS-2 / Ж.Г.Тигай, В.В.Толкачева, Ж.Д.Кобалава // Медицина – Алматы. – 2006. №6. - С.24-30. Тигай, Ж.Г. Частота встречаемости аллелей и генотипов генов PPAR, PPAR, IRS -1 и IRS -2 у больных АГ и НУО / Ж.Г.Тигай, В.В.Толкачева, Ж.Д. Кобалава // Медицина –Алматы -2006. -№6.-С.12-31. Толкачева, В.В. Влияние моксонидина на клинико-биохимические показатели у больных АГ с НУО в зависимости от полиморфизма генов PPAR, PPAR / В.В.Толкачева, Ж.Д.Кобалава, Ж.Г.Тигай // Центральноазиатский медицинский журнал. – 2006. – Т.12. - №6. -С. 332-332. Кобалава, Ж.Д. Особенности клинико-метаболических характеристик у больных АГ с НУО в зависимости от полиморфизма генов PPAR, PPAR / Ж.Д.Кобалава, В.В.Толкачева, Ж.Г.Тигай // Центрально-азиатский медицинский журнал – 2006. – Т.12. -№4. –С.169-133. Тигай, Ж.Г. Влияние метформина на клинико-биохимические показатели у больных АГ с НУО в зависимости от полиморфизма генов PPAR, PPAR / Ж.Г Тигай, Ж.Д.Кобалава, В.В.Толкачева // Вестник Медицинского центра Управления делами Президента РК. -2006. – Т.19. - №3. - С.60-34. Кобалава, Ж.Д. Генетические детерминанты нарушений углеводного обмена у больных АГ / Ж.Д.Кобалава, В.В.Толкачева, Ж.Г.Тигай // Вестник Медицинского центра Управления делами Президента РК.-2006.-№4. - С.8835. Кобалава, Ж.Д. Обоснование и эффективность комбинированной антигипертензивной и гиполипидемической терапии у пациентов с артериальной гипертонией. / Ж.Д. Кобалава, В.В.Толкачева // CONSILIUM MEDICUM. – 2006. – Т. 8. – №11. –C.36-36. Кобалава, Ж.Д. Преимущества комбинации антагониста кальция с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента периндоприлом по сравнению со стандартной терапией артериальной гипертонии высокого риска / Ж.Д.Кобалава, В.В.Толкачева, Ю.В.Котовская // CONSILIUM MEDICUM. - 2006, Т 8. -№ 5. –С..21-27.

37. Кобалава, Ж.Д. Мочевая кислота - ключевой компонент кардиоренометаболического континуума / Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Толкачева В.В., Мильто А.С. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.

– 2008. - №4. – С.95-100.

38. Толкачева, В.В. Прогностическое значение и возможности коррекции гипергликемии у пациентов с острым коронарным синдромом / В.В.

Толкачева, Е.П.Павликова, А.С. Мильто, В.С.Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. – 2008. - Т.17. - №2. –С. 65-73.

39. Толкачева, В.В. Распространенность и прогностическое значение ранних нарушений углеводного обмена у пациентов с острым инфарктом миокарда / В.В.Толкачева, Л.А.Бабаева, Е.П.Павликова, Ж.Г.Тигай // Клиническая фармакология и терапия. – 2008. –Т.17. -№3. - С. 58-62.

40. Виллевальде, С.В. Роль цистатина С в оценке взаимосвязи функционального состояния почек и воспаления у больных артериальной гипертонией и диабетом 2 типа / С.В. Виллевальде, Н.И. Гудгалис, Х.В. Исикова, В.В.

Толкачева, Ж.Д. Кобалава // Клиническая фармакология и терапия. -2009. – Т.18. -№1. – С.21-41. Толкачева, В.В. Современные антигипергликемические препараты:

механизмы действия и клинические эффекты / В.В. Толкачева, Т.М.Кичигина, Ж.Д. Кобалава // Клиническая фармакология и терапия. – 2009. - Т.18. - №2. С. 75-42. Кобалава, Ж.Д. Гипергликемия у пациентов с острым коронарным синдромом: современное состояние проблемы / Ж.Д.Кобалава, В.В.Толкачева / Кардиология. – 2009. -Т. 49. - №3. – С.77-85.

43. Толкачёва, В.В. Антигипергликемические препараты и сердечно-сосудистый риск: проблемы и перспективы / В.В. Толкачёва, Ж.Д. Кобалава // Клиническая фармакология и терапия. -2009. –Т.18. - №3. – С.14-21.

44. Толкачева, В.В. Применение метформина у пожилых пациентов, перенесших инфаркт миокарда / В.В. Толкачёва, С.В. Виллевальде, Ж.Д.Кобалава // Эффективная фармакотерапия в эндокринологии. – 2010. -№2. - С.34-41.

45. Кобалава, Ж.Д. Принципы фармакокинетических исследований новых лекарственных препаратов у пациентов с нарушением функции почек / Ж.Д.Кобалава, В.В.Толкачева, С.В.Виллевальде // Клиническая фармакология и терапия. – 2010. – T. -№3. - С.79-88.

46. Виллевальде, С.В. Сравнение классификационных критериев функции почек и методов ее оценки в клинико-фармакологических исследованиях / С.В.Виллевальде, И.П.Малая, Е.А.Тюхменев, В.В. Толкачева, Ж.Д.Кобалава // Клиническая фармакология и терапия. – 2011 – Т.№2 – С.59-47. Кобалава, Ж.Д. Фармакокинетика вилдаглиптина модифицированного высвобождения у пациентов с почечной недостаточностью / Ж.Д.Кобалава, С.В.Виллевальде, В.В. Толкачева, Е.А.Тюхменев, И.П.Малая // Клиническая фармакология и терапия. – 2011. – T. -№2. - С.73-78.

48. Толкачева, В.В. Состояние углеводного обмена и трансформация предиабета в сахарный диабет тип 2 в зависимости от метода диагностики у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска без сахарного диабета в анамнезе / В.В.Толкачева, С.В.Виллевальде, Ж.Д.Кобалава // Артериальная гипертензия. - 2012 -Т.18 - №2.-С.83-95.

49. Kobalava, Z. Association between peroxisome proliferator-activated receptor gamma gene polymorphism and insulin resistance in overweight untreated hypertensive patients / Z.Kobalava, V.Tolkacheva, V. Nosikov, V.Moiseev // J Hypertens. – 2004. – Vol.22. –Suppl. 2. – P.3 50. Tolkacheva, V. Association between peroxisome proliferator-activated receptor gene polymorphism and glucose intolerance in overweight untreated patients / V.Tolkacheva, Z.Kobalava, V.Nosikov, V.Moiseev // J Hypertens. – 2004. – Vol.22. –Suppl. 2. – P.351. Tolkacheva, V. Glucose level on admission and acute heart failure in patients with myocardial infarction / V.Tolkacheva, L.Babaeva, E.Pavlikova, V.Moiseev // J Hypertens. -2006. -Vol 25. -Suppl 2. - P32.

52. Tolkacheva, V. Acute heart failure, glycemia status and BMI in post myocardial infarction patients / V.Tolkacheva, E.Pavlikova, L.Babaeva, Z.Kobalava // J Hypertens. – 2009. – Vol.27. - Suppl.4.-e365. –P.32.53. Tolkacheva, V. Glycemia status in non diabetic patients hospitalized with arterial hypertension / V.Tolkacheva, L.Babaeva, Z.Kobalava // J Hypertens. – 2009. – Vol.27. - Suppl.4.-e414. –P.39.354. Tyukhmenev, E. Cystatin C and inflammation markers in hypertensive type diabetic patients / E.Tyukhmenev, S.Villevalde, R.Akhmetov, V.Tolkacheva, Z.Kobalava // IV Baltic Hypertension congress. – Tallin, Estonia.- 2010. -P.5960.

55. Tyukhmenev, E. Cystatin C is associated with higher intensity of inflammation in hypertensive type 2 diabetic patients / E.Tyukhmenev, S.Villevalde, R. Akhmetov, V. Tolkacheva, Z.Kobalava // J Hypertens. -2010. -Vol.28. -e-Supplement A.- e292. -PP.17.138.

56. Tolkacheva, V. Glomerular filtration rate formula for classification of chronic kidney disease in patients with arterial hypertension and glucose intolerance / V.Tolkacheva, S.Villevalde, E.Tyukhmenev, Z.Kobalava // J Hypertens. – 2010. Vol.28. - e-Supplement A. - e428. - 8D.05.

57. Tolkacheva, V. Quicki index and inflammation markers in patients with arterial hypertension and untreated diabetes mellitus type 2 / V.Tolkacheva, S.Villevalde, E.Tyukhmenev, Z.Kobalava // J Hypertens. – 2010. -Vol.28. -e-Supplement A. - e286. - PP.17.116.

58. Tolkacheva, V. Chronic kidney disease as additional diagnostic criteria for metabolic syndrome in patients with arterial hypertension and glucose intolerance / V.Tolkacheva, S.Villevalde, Z.Kobalava // J Hypertens. – 2011. –Vol.29. -eSupplement A. - e208. - PP.8.206.

59. Tolkacheva, V. A new equation to estimate glomerular filtration rate versus old ones for classification of chronic kidney disease in patients with arterial hypertension and glucose intolerance / V.Tolkacheva, S.Villevalde, E.Tyukhmenev, Z.Kobalava // J Hypertens. – 2011. –Vol.29. -e-Supplement A. - e209. - PP.8.210.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ - артериальная гипертония АД – артериальное давление БРА II– блокаторы рецепторов ангиотензина II ГПН – изолированная гликемия через 2 часа после нагрузки ДАД – диастолическое артериальное давление ДИ – доверительный интервал ИАПФ – ингибиторы ангиотензин превращающего фермента ИЛ – интерлейкин ИМТ – индекс массы тела ИР - инсулинорезистентность ККр – клиренс креатинина по формуле Кокрафта-Гаулта ЛПВП – липопротеины высокой плотности ЛПНП – липопротеины низкой плотности МАУ – микроальбуминурия МС – метаболический синдром НГН – нарушение гликемии натощак НТГ – нарушение толерантности к глюкозе НЯ – нежелательное явление ОХ – общий холестерин ОШ –отношение шансов ПГТТ – пероральный глюкозотолерантный тест ПН – почечная недостаточность РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система САД – систолическое артериальное давление СД – сахарный диабет СКФ – скорость клубочковой фильтрации СКФEPI – скорость клубочковой фильтрации по формуле EPI СКФMDRD – скорость клубочковой фильтрации по формуле MDRD СРБ – С-реактивный белок ТГ – триглицериды ФНО- – фактор некроза опухоли ХБП – хроническая болезнь почек ХС – общий холестерин ЧСС – частота сердечных сокращений ЭКГ – электрокардиограмма ADA – American Diabetes Association AUC – площадь под кривой HbA1c – гликозилированный гемоглобин NYHA – New-York Heart Association MB –модифицированного высвобождения Толкачева Вероника Владимировна (Российская Федерация) “Углеводный обмен и функциональное состояние почек при артериальной гипертонии высокого риска.

Возможности фармакологической коррекции ренометаболического профиля” У 547 пациентов АГ высокого риска установлена высокая частота нарушений углеводного обмена. В группе пациентов с неосложненной АГ отмечено преобладание НГН, в группе осложенной АГ – впервые выявленный СД 2 типа.

Сочетанное исследование HbA1c с пероральным глюкозотолерантным тестом увеличивает диагностику впервые выявленного СД 2 типа на 10% и не влияет на выявление предиабета. Отмечена сопоставимая прогностическая ценность HbA1c, гликемии натощак и гликемии через 2 часа после нагрузки в отношении новых случаев СД 2 типа. Показана высокая частота субклинического поражения почек у пациентов осложненной АГ и НГН, лиц с предиабетом, выявленным на основании изолированной гликемии через 2 часа, изолированного HbA1c и их сочетания, которая была сопоставима с частотой нарушений функции почек при СД.

Установлены предрасполагающие факторы нарушений функции почек при АГ высокого риска – клиническое САД, ДАД, избыточный вес тела/ожирение, нарушения углеводного обмена. Выявлена взаимосвязь между показателями функции почек, инсулиночувствительностью и параметрами неспецифического воспаления у пациентов АГ и СД. Установлена высокая эффективность при благоприятном профиле безопасности сахароснижающих препаратов у пациентов с нарушениями углеводного обмена. Показано, что блокаторы РААС способствуют предупреждению новых случаев СД 2 типа и обладают нефропротективным потенциалом. Выявлено увеличение системной экспозиции вилдаглиптина MB в раза у пациентов с умеренной/ тяжелой почечной недостаточностью в сравнении с лицами с нормальной функцией почек при однократном и многократном приеме и 50 мг, что свидетельствует о необходимости снижения дозы пациентам данных категорий.

Tolkacheva Veronika Vladimirovna (Russian Federation) “Glycemic status and kidney function in patients with high risk arterial hypertension. Pharmacologic potential for influence on renometabolic profile” High prevalence of the impaired glycemic status in patients with high risk arterial hypertension (AH) was detected. Impaired fasting glucose (IFG) prevailed in patients with non-complicated AH, newly diagnosed diabetes mellitus (DM) in complicated AH.

Combined HbA1c and OGTT increase identification of DM on 10% and didn’t influence on prediabetes. Prognostic value of HbA1c, fasting glucose and 2-h post load glucose for risk of DM progression were comparable. High prevalence of the subclinical renal impairment in patients with complicated AH and IFG, prediabetes diagnosed by 2-h post load glucose, HbA1c or its combination were detected. It was comparable with the prevalence of subclinical renal impairment in patients with DM. Clinical SBP, DBP, obesity, impaired glycemic status were the predisposing factors of subclinical renal impairment in patients with AH. The association between kidney function, insulinosensitivity and nonspecific inflammation in patients with AH and DM were detected. Antidiabetic drugs were effective and have favorable safety profile in patients with prediabetes. RAAS antagonists predict new onset of DM and show nephroprotective potential.

Systemic exposure of oral and multiple dose 25mg and 50mg vildagliptin MR increased in patients with moderate/severe renal impairment for 2 times versus patients with normal renal function, and require decreased dose of the drug in these patients.






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.