WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

АЛИМЕТОВА

Зульфия Раисовна

 

ТЕЧЕНИЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ НА ФОНЕ БЕРЕМЕННОСТИ У БОЛЬНЫХ

САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА

14.01.02 Эндокринология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Самара- 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Валеева Фарида Вадутовна

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук,

профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ГБОУ ВПО

«Самарский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ,

г. Самара

Вербовой Андрей Феликсович

- доктор медицинских наук,

профессор кафедры эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздравсоцразвития РФ,

г. Москва

Демидова Татьяна Юльевна

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Эндокринологический научный центр» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится «19» сентября 2012 года в «11» часов на заседании диссертационного совета Д 208.085.05 при Государственном бюджетном образовательном учреждении «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (443079 г. Самара, пр. К. Маркса, 165 «Б»).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет»  Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (443001, г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171).

Автореферат разослан «__ » ________2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, доцент  М.А. Качковский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Диабетическая нефропатия (ДН) является наиболее тяжелым из поздних осложнений сахарного диабета (СД) 1 типа, приводящим к ранней инвалидизации, и основной причиной смерти данной группы пациентов. Распространенность ДН среди больных с СД 1 типа, по сведениям различных авторов, варьирует от 15 до 50% (Шестакова М.В. и соавт., 2011; Steinke J.M. et al., 2008). Если ранее наличие сахарного диабета являлось противопоказанием к зачатию и вынашиванию ребенка, то в последние годы, благодаря использованию современных методов лечения диабета и контроля за его течением, а также возможности планирования беременности, резко возросло количество беременностей на фоне диабета (Арбатская Н.Ю., Демидова И.Ю., 2004; Powe C.E. et al., 2011).

Функциональное состояние почек во время беременности чрезвычайно важно, поскольку является не только ранним маркером различных патологических состояний (развитие гестоза, сердечно-сосудистые осложнения, почечная недостаточность) (ВНОК, 2008; KDOQI, 2007; Hladunewich M.A. et al., 2011), но и определяет исход беременности (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2011).

Большинство работ по оценке течения ДН были посвящены изучению нарушения функции клубочкового аппарата почки. Однако, известно, что одним из патогенетических механизмов развития и прогрессирования ДН является  поражение и канальцевого аппарата почки (Базарова А. В., 1989; Климонтов В.В., 2008; Курумова К.О. и соавт., 2010; Nielsen  S.E. еt al., 2009). 

Принимая во внимание актуальность проблемы поражения почек на фоне диабета, а также отсутствие исследований о влиянии беременности на течение диабетической нефропатии, учитывающей изменения всех отделов нефрона, изучение данного направления представляется достаточно перспективным.

Цель работы

Исследовать функциональное состояние почек у больных СД 1 типа на фоне беременности для оптимизации лечения.

Задачи исследования

  1. Оценить состояние клубочково-канальцевого аппарата почек и стабильность почечных цитомембран у здоровых женщин в течение физиологической беременности.
  2. Изучить функциональное состояние клубочков  и канальцев почек, а также показатели стабильности почечных цитомембран  в течение беременности  у больных с СД 1 типа в зависимости от уровня суточной экскреции альбумина с мочой.
  3. Выявить изменения функционального состояния почек и стабильности цитомембран у больных сахарным диабетом 1 типа на фоне беременности в зависимости от степени компенсации углеводного обмена, наличия артериальной гипертензии и длительности заболевания.
  4. Исследовать изменения функций почек и стабильность почечных цитомембран на фоне беременности у больных сахарным диабетом 1 типа при различных методах введения инсулина.

Научная новизна

Получены данные о состоянии параметров стабильности цитомембран почек во время беременности у здоровых женщин. Изучены изменения функционального состояния тубулярной части нефрона на фоне беременности у пациенток с сахарным диабетом 1 типа. Проведен анализ состояния клубочково-канальцевого баланса почек у больных СД 1 типа на фоне беременности. Оценены параметры стабильности цитомембран почек в течение беременности у больных СД 1 типа, установлена зависимость состояния  функций почек и стабильности почечных цитомембран у беременных с СД 1 типа от срока беременности, исходного состояния функции почек, уровня компенсации углеводного обмена, наличия артериальной гипертензии и длительности диабета, способа введения инсулина.

Практическая значимость

Полученные результаты позволяют на основании анализа клинических и лабораторных данных беременной с СД 1 типа выделить группы риска раннего нарушения функций почек в течение беременности.

Показана возможность профилактики ухудшения функционального состояния почек и стабильности почечных цитомембран на фоне беременности благодаря достижению стойкой компенсации углеводного обмена путем введения инсулина с помощью носимого дозатора в режиме постоянной подкожной инфузии.

Реализация результатов исследования

Результаты исследований внедрены в лечебно-диагностический процесс эндокринологического отделения и перинатального центра ГУЗ «Республиканская клиническая больница Министерства здравоохранения Республики Татарстан». Основные положения работы используются при проведении занятий на кафедрах госпитальной терапии с курсом эндокринологии и акушерства и гинекологии №1 у студентов 4 и 6 курсов лечебно-профилактического факультета ГБОУ ВПО  «Казанский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ.

Апробация работы

Результаты исследований доложены и обсуждены на XII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2007), XV Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2010), 5 Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2010), Республиканской научно-практической конференции – семинаре «Актуальные проблемы современной диабетологии: Сахарный диабет и беременность. Новое в лечении сахарного диабета 2 типа» (Казань, Набережные Челны, 2010), 54 Научно-практической конференции с международным участием «Украинская школа эндокринологии» (Харьков, 2010), Республиканском конкурсе научных работ студентов и аспирантов на соискание премии им. Лобачевского (Казань, 2011), 16 Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2011), на 9 съезде Европейского общества гинекологов (Дания, Копенгаген 2011), II Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: казанские чтения. Здоровье женщины – здоровье нации» (Казань, 2011), на конгрессе Международной Федерации Диабета (IDF) (Арабские Эмираты, Дубаи, 2011), VI Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых-медиков, организованной воронежским, курским, казанскими медицинскими вузами (Казань, 2012), Республиканской научно-практической конференции «Современные стратегии в лечении эндокринных заболеваний» (Казань, 2012), VI Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2012).

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии, кафедры акушерства и гинекологии №2 и кафедры общей врачебной практики ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию  РФ (29 июня 2011) и на заседании научной проблемной комиссии ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ (22 марта 2012).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 32 работы, из них 9 статей, в том числе 6 работ опубликовано в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных ВАК Министерства образования и науки РФ, 4 – в иностранной печати, издано 1 методическое пособие, оформлено 1 рационализаторское предложение.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 157 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, из глав с изложением материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Работа содержит 49 таблиц, 6 рисунков. Список использованной литературы содержит 178 источников, из них 61 работа отечественных и 117 работ зарубежных авторов. Протокол исследования одобрен Локальным этическим комитетом КГМУ (протокол заседания №3 от 26. 03. 2008 г.).

        1. Основные положения, выносимые на защиту
  1. Функциональное состояние почек у больных сахарным диабетом 1 типа на фоне беременности нарушается даже при исходном отсутствии клинико-лабораторных признаков нефропатии.
  2. Состояние функций клубочково-канальцевого аппарата  и стабильность почечных цитомембран на фоне беременности у больных сахарным диабетом 1 типа зависят от исходного состояния почек, степени компенсации диабета, наличия артериальной гипертензии и длительности заболевания, способа введения инсулина.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы

В настоящей работе проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 100 беременных, страдающих сахарным диабетом 1 типа, на различных сроках беременности: 58 человек - в 1 триместре на сроке до 12 недель, 58 - беременных во 2 триместре на сроке 22-24 недели, 53 пациентки - в 3 триместре на сроке 32-34 недели. Возраст беременных составил от 19 до 37 лет [26 (23; 29) лет], длительность диабета от 1 месяца до 20 лет [9 (2,75; 12,5) лет]. Часть беременных (19 человек) была обследована в динамике во всех триместрах. Всего проведено 167 исследований. 74 пациентки использовали инсулины продленного, короткого и ультракороткого действия, разрешенных к применению на фоне беременности (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2011) в режиме интенсифицированной инсулинотерапии. 26 беременных получали инсулин короткого и ультракороткого действия в виде постоянных подкожных инфузий инсулина с помощью носимых дозаторов «Д-трон+» и «Спирит Акку-чек». В контрольную группу беременных вошли 18 здоровых женщин на соответствующих сроках беременности,  в возрасте от 20 до 32 лет [25,0 (22,5; 28,5) лет], у которых в процессе обследования были исключены заболевания почек, артериальная гипертензия и наследственная отягощенность по СД. В 1 триместре беременности на сроке до 12 недель обследовано 8 человек, во 2 триместре на сроке 22-24 недели гестации – 11 человек, в 3 триместре на сроке 32-34 недели – 11 человек. За нормативы биохимических показателей функций почек были взяты литературные (Максудова А.Н., 1999), а также данные, полученные при обследовании группы из 11 соматически здоровых нерожавших женщин, в возрасте от 23 до 32 лет (24 [23;26] лет), у которых в процессе обследования были исключены заболевания почек, артериальная гипертензия и наследственная отягощенность по СД.

Работа выполнена на базе эндокринологического отделения и перинатального центра Государственного автономного учреждения здравоохранения «Республиканская клиническая  больница Министерства Здравоохранения Республики Татарстан».

Общеклиническое исследование включало общие анализы крови и мочи, определение суточной протеинурии, исследование биохимических показателей сыворотки крови, определение гликемии натощак и перед каждым приемом пищи, определение гликозилированного гемоглобина НвА1с на анализаторе-рефлектометре «Nyco Card reader II» (Axis-Shild, Норвегия). За критерий компенсации у больных СД 1 типа на фоне беременности был принят уровень гликозилированного гемоглобина (НвА1с) при определении данным методом не превышающий 6,0% (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2009).

Функциональное состояние клубочков почек оценивалось по величине скорости клубочковой фильтрации (СКФ) (по клиренсу эндогенного креатинина и расчетными методами по формулам Кокрофта-Голта  и MDRD), суточной экскреции альбумина с мочой. Экскреция альбумина с мочой определялась на биохимическом анализаторе «ARCHI TECH c 8000». Нормоальбуминурией (НАУ) считалась суточная экскреция альбумина с мочой от 0 до 30 мг, микроальбуминурия (МАУ) диагностировалась при экскреции альбумина  от 30 до 300 мг в сутки, протеинурия (ПУ) – при суточной экскреции альбумина с мочой более 300 мг.

О состоянии проксимального отдела канальцев судили по суточной экскреции аминного азота (азот аминокислот, находящихся в исследуемом субстрате), канальцевой реабсорбции воды, канальцевой реабсорбции фосфора. Изучение состояния дистального отдела канальцев проводили по способности поддерживать кислотно-основное состояние - суточной экскреции аммиака (показатель внутриканальцевого метаболизма реабсорбированных аминокислот). Стабильность почечных цитомембран оценивалась по экскреции этаноламина (ЭА) и фосфолипидов (ФЛ) с суточной мочой, а также по содержанию ЭА в крови. Содержание аминного азота в моче определяли методом Поп и Стивенсенс (Смирнов Л.Г., 1960), неорганического фосфора в крови и моче - методом Дозе в модификации М.М. Алимовой (1964), аммиака в моче – методом, рекомендованным Ю.Е. Вельтищевым (1979), свободного ЭА в крови и моче – по реакции с бензохиноном в модификации Г.В. Барсегяна (1950), липоидного фосфора в моче – по методике биотеста «Лахема».

Полученные данные подвергли статической обработке при помощи пакета статистических программ Statistica 8,0. Учитывая, что большинство распределений медико-биологических показателей, особенно показателей в малых выборках, не являются нормальными, для статистической обработки результатов были использованы непараметрические методы статистики: критерий Манна-Уитни (показатель U) для сравнения двух независимых выборок; критерий Крускала-Уоллиса для сравнения нескольких независимых выборок (критерий Н); критерий - хи-квадрат для сравнения относительных показателей, расчет коэффициента ранговой  корреляции Спирмена (показатель R). Статистическая значимость различий оценивалась при вероятности справедливости нулевой гипотезы менее 0,05% (p<0,05). Данные в тексте и таблицах представлены в виде Ме (25;75) (где Ме – медиана, 25 и 75 – интерквартальный размах в виде 25-й и 75-й перцентилей).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты исследования функционального состояния почек здоровых беременных в течение беременности

Для определения наиболее достоверного из доступных способов определения фильтрационной способности почки во время физиологической беременности проводился забор крови и суточной мочи в 1 триместре на сроке до 12 недель беременности (10 человек), во 2 триместре в 22-24 недели (17 чел.), 3 триместре – в 32-34 недель (14 чел.)

Для оценки гломерулярной фильтрации результаты были обработаны с использованием 4 основных доступных в повседневной практике способов:

  1. По формуле, рассчитываемой по клиренсу креатинина в пробе Реберга-Тареева (Шюк О., 1975):

СКФ1 = Креатинин мочи х минутный диурез  х 1,73 ,

  креатинин крови  S

где  S (площадь поверхности тела) = вес 0,425 х рост 0,725 х71,84/10000

  1. По формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft D.W., Gault M.H., 1976):

для женщин (норма 85-130 мл/мин):

СКФ2 = 88 х (140-возраст, годы) х масса тела, кг

72  х креатинин крови, мкмоль/л

для женщин результат умножают на 0,85

  1. По формуле Кокрофта-Голта с приведением к стандартной площади поверхности тела (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2009) (истинная СКФ):

СКФ3= СКФ2 х 1,73/S,

где S – площадь поверхности тела

  1. По формуле МDRD (Levey A.S., Bosch J.P., Lewis J.B. et al., 1999):

СКФ4 = 186 x (Кр сыворотки, мг/дл)-1,154 x (возраст, годы)-0,203

для женщин результат умножают на 0,742

Все данные приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Результаты СКФ в зависимости от способа расчета, Ме (25; 75)

1 триместр

2 триместр

3 триместр

СКФ1 , мл/мин

86,86

(63,47;108,47)

180,58*

(155,95; 201,16)

110,32**

(93,45; 131,12)

СКФ2, мл/мин

117,51

(109,52;132,12)

145,82

(129,37; 168,81)*

150,93

(130,64;176,30)***

СКФ3, мл/мин/1,73 м2

134,05

(113,25;144,88)

145,00

(140,04;163,69,28)

150,79

(134,03; 171,94)

СКФ4, мл/мин/1,73 м2

118,43

(102,40; 137,95)

134,46

(125,14; 141,86)

127,99

(118,60; 138,01)

*различия между 1 и 2 триместром (р<0,02)

**различия между 2 и 3 триместрами (р=0,04)

***различия между 1 и 3 триместрами (р=0,04)

При оценке СКФ в динамике по мере увеличения срока гестации выявлено нарастание СКФ1 в пробе Реберга-Тареева ко 2 триместру (U=17,00 р=0,005), а в 3 триместре – снижение СКФ1 (U=15,00, р=0,04) (табл. 1), что возможно связано с искажением истинного диуреза (и, соответственно, креатинина мочи) на фоне застоя мочи ввиду давления на мочевые пути значительно увеличенной матки.

При анализе значений СКФ2, вычисленной по формуле Кокрофта-Голта, также выявлено их увеличение ко 2 триместру (U=9,00, р=0,017), которые далее до конца беременности оставались стабильно на высоких цифрах (U=8,00 р=0,04), статистически значимо не снижаясь (U=33,00, р=0,77) (см. табл. 1), что соответствует литературным данным – результатам, полученным при измерении СКФ с помощью «золотого» стандарта (Chapman A.B. et al., 1998; Mirza F.G., Cleary K.L. 2009; Cornelis T. еt al.,2011 ).

СКФ3 и СКФ4, вычисленные по формуле Кокрофта-Голта с приведением к стандартной поверхности тела и формуле MDRD соответственно, статистически значимо не менялись на протяжении всей беременности (р>0,05) (см. табл. 1).

Таким образом, изменениям СКФ в динамике на фоне беременности, измеренным «золотым» стандартом в нашем исследовании соответствует лишь СКФ2, измеренная с помощью формулы Кокрофта-Голта. Расчет СКФ в пробе Реберга-Тареева не отражает ситуации в связи с неточностью измерения диуреза, что без сомнения отражается на результате. Отсутствие изменений клубочковой фильтрации на всем протяжении беременности  по скорректированной по площади тела формуле Кокрофта-Голта и по формуле MDRD указывает на неприемлемость использования данных расчетов в период гестации, как не отражающих истинную динамику изменения СКФ при прогрессировании беременности.

Во время физиологической беременности происходит нарастание СКФ, максимально выраженное ко второму триместру (U=14,00, р=0,013), далее до конца срока гестации СКФ статистически значимо не меняется (U=56,00, р=0,51). На фоне быстрого нарастания СКФ клубочково-канальцевый баланс (между СКФ и суточной экскрецией аминного азота с мочой) сохранен (R=0,67, р=0,02). Сильная прямая зависимость между реабсорбцией органических веществ (азота аминокислот) в проксимальных отделах канальцев и поддержанием кислотно-основного равновесия в дистальных канальцах (экскреция аммиака) сохранена на всем протяжении физиологической беременности (в первом триместре - R=0,76, р=0,048, во втором триместре – R=0,78, р=0,01, в третьем триместре – R=0,97, р<0,01). Цитомембраны почек у здоровых женщин во время беременности остаются стабильными (Н=1,94, р=0,38 и Н=0,00, р=1,00 по суточной экскреции ЭА и ФЛ с мочой соответственно).

Для анализа парциальных функций почек у беременных с СД 1 типа в зависимости от уровня суточной альбуминурии в каждом триместре беременности исследования были проведены в 3 группах пациенток: в первом триместре в группе НАУ - 32 беременные, МАУ – 15 человек, ПУ – 12 пациенток; во втором триместре в группе НАУ было 27 человек, МАУ – 14 пациенток, ПУ – 14 беременных; в третьем триместре 26 человек в группе НАУ, 10 беременных в группе МАУ и 13 больных в группе ПУ.

Анализ СКФ показал, что увеличение СКФ, свойственное физиологической беременности, у больных СД по мере увеличения срока беременности имелось лишь в группе НАУ (U=238,00, р=0,01), но оно было ниже по сравнению со здоровыми беременными (Н=8,41, р<0,01). Нарастание СКФ у беременных с СД с МАУ стадией нефропатией было статистически значимо лишь к третьему триместру по сравнению с первым (U=34,00, р=0,02). В группе беременных с ПУ изменения СКФ по мере увеличения срока беременности отсутствовали (р>0,05), что может косвенно свидетельствовать об отсутствии функционального почечного резерва у этих больных (рис. 1).

       Рис. 1. Изменения СКФ в зависимости от срока беременности и уровня экскреции альбумина с мочой.

1 - здоровые беременные; 2 – МАУ; 3 – НАУ; 4 – ПУ

Таким образом, изменения СКФ у беременных, страдающих СД 1 типа, по сравнению со здоровыми беременными наблюдаются во всех группах, независимо от исходного уровня суточной экскреции альбумина с мочой.         

При исследовании динамики экскреции аминного азота и аммиака с суточной мочой, как показателя функции канальцев, оказалось, что она не менялась в соответствии с СКФ вне зависимости от уровня суточной экскреции альбумина с мочой и срока гестации (р>0,05) у больных СД, в отличие от здоровых беременных, что, что может свидетельствовать об исходной тубулярной дисфункции даже в отсутствие клинических признаков нефропатии (рис. 2).

Рис. 2. Суточная экскреция аминного азота с мочой у больных сахарным диабетом 1 типа в зависимости от уровня экскреции альбумина с суточной мочой и срока беременности.

Примечание. Значимость различий (р<0,05): * - при сравнении со здоровыми беременными; ** – при сравнении с первым триместром.

Суточная экскреция аммиака с мочой у беременных с СД 1 типа при сравнении со здоровыми снижена во 2 триместре в группе МАУ (U=26,00 р=0,008) и ПУ (U=14, р=0,002), в 3 триместре – в группе ПУ (U=22, р=0,004) (рис. 3).

Рис. 3. Суточная экскреция аммиака с мочой у больных сахарным диабетом 1 типа в зависимости от уровня экскреции альбумина с суточной мочой и срока беременности.

Примечание. Значимость различий (р<0,05): * - при сравнении со здоровыми беременными; ** – при сравнении с первым триместром.

Суточная экскреция ФЛ увеличена в группе ПУ в третьем триместре по сравнению со здоровыми беременными (U=44,00, р=0,04) и беременными из группы НАУ (U=101,00, р=0,02), что свидетельствует о дестабилизации цитомембран почек в группе ПУ на данном сроке беременности.

Корреляционные связи между суточными экскрециями аминного азота и аммиака с мочой сохраняются на протяжении беременности во всех группах (R0,70, р0,0004; R0,65, р0,02 и R0,44, р0,05 в группах НАУ, МАУ и ПУ, соответственно).

Для изучения функционального состояния почек и стабильности почечных цитомембран в зависимости от степени компенсации углеводного обмена в соответствии с современными  рекомендациями (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2009; ADA, 2008) критериев компенсации углеводного обмена во время беременности, все беременные женщины, страдающие СД 1 типа были разделены на две группы: пациентки с уровнем НвА1с<6,0% (группа 1) и с уровнем НвА1с6,0% (группа 2). Группы по длительности диабета были сопоставимы (U=2001,50, р=0,19).

Анализ изменений парциальных функций почек у больных СД 1 типа с различной степенью компенсации  в зависимости от срока беременности показал, что у больных СД 1 типа с нормальной суточной экскрецией альбумина с мочой наблюдается тенденция к нарастанию СКФ ко второму триместру (U=25,00, р=0,10 и U=71,00, р=0,10 для группы 1 и 2, соответственно) при любой степени компенсации, достигающая статистически значимой разницы к третьему триместру (U=20,00, р=0,04 и U=62,00, р=0,04 между первым и третьим триместром для групп 1 и 2, соответственно), что соответствует изменениям, наблюдаемым у здоровых женщин во время беременности (рис.4).

Рис. 4. СКФ  у больных СД 1 типа с нормальной суточной экскрецией альбумина с мочой с различной степенью компенсации в зависимости от срока беременности.

Примечание. Значимость различий (р<0,05) * - в сравнении с первым триместром.

Статистически значимых изменений в показателях функций тубулярного аппарата у больных группы 1 по мере увеличения срока беременности в отличие от здоровых не наблюдается (р>0,05). Однако сохранившиеся связи клубочково-канальцевого аппарата, наблюдаемые также при физиологической беременности, позволяют говорить об отсутствии нарушений функций почек на фоне беременности у больных СД 1 типа при НвА1с<6% с нормальной суточной экскрецией альбумина с мочой. У пациенток не сумевших достичь компенсации, ко второму триместру наблюдается нарастание канальцевой реабсорбции воды (U=54,50, р=0,03), сохраняющееся до конца беременности (U=31,50, р=0,001), не связанное с изменениями СКФ, что позволяет предположить канальцевую дисфункцию у пациентов с отсутствием компенсации диабета даже при нормальной суточной экскреции альбумина с мочой.

Таким образом, у больных с СД 1 типа с отсутствием клинических проявлений нефропатии при отсутствии компенсации наблюдаются нарушения функции проксимальной части канальцевого аппарата почки. Стабильность цитомембран почек у беременных с СД 1 типа при отсутствии клинико-лабораторных признаков нефропатии напрямую от степени компенсации углеводного обмена не зависит.

Анализ состояния парциальных функций в течение беременности у больных СД 1 типа с МАУ показал нарастание СКФ лишь к третьему триместру независимо от степени компенсации (U=4,00, р=0,08 и U=2,00, р=0,01 для групп 1 и 2, соответственно) (рис. 5).

Рис. 5. СКФ  у больных СД 1 типа с диабетической нефропатией стадии микроальбуминурии с различной степенью компенсации в зависимости от срока беременности.

Примечание. Значимость различий (р<0,05) * - в сравнении с первым триместром.

Суточная экскреция аминного азота в группе 2 нарастает ко второму триместру (U=2,00, р=0,04), при этом отсутствие связи данного изменения с СКФ и суточной экскрецией аммиака с мочой может свидетельствовать о мембранолизе клеток проксимального эпителия с излитием содержимого в канальцевую жидкость, и, соответственно, повышением содержания аминного азота в моче, что согласуется с мнением ряда авторов (Валеева Ф.В., 2005; Куфелкина Т.Ю., 2012).  Появление в группе с отсутствием компенсации диабета во второй половине беременности свободных ФЛ в моче также подтверждает это предположение.

Таким образом, у беременных с МАУ нарушение фильтрационной функции зависит не только от степени компенсации углеводного обмена. При отсутствии компенсации у беременных с МАУ со второй половины беременности наблюдаются процессы деструкции почечных клеток.

У беременных с ПУ свойственная физиологической беременности динамика парциальных функций почек по мере увеличения срока беременности отсутствует независимо от степени компенсации диабета. При этом на фоне компенсации диабета у больных с ПУ СКФ прямо связана с уровнем НвА1с (R=0,90, р=0,04), что согласуется с общепринятым мнением об изменении фильтрационной функции при изменении уровня гликемии. У беременных с ПУ с отсутствием компенсации углеводного обмена СКФ уже не коррелирует с уровнем гликемии, а непосредственно связана с параметром, характеризующим процессы мембранолиза - уровнем ЭА крови (R=-0,82, р=0,046), что может объясняться тем, что при отсутствии компенсации и тяжелом поражении почек начинаются процессы деструкции клубочкового аппарата почек. Отсутствие у беременных с ПУ клубочково-канальцевых связей и связей функций проксимального и дистального отдела канальцев почек при любой степени компенсации диабета (р>0,05) может свидетельствовать о нарушении стабильности почечных цитомембран. При отсутствии компенсации поражение гломерулярного аппарата и дестабилизация клеток почек у беременных с ПУ наблюдаются раньше.

Анализ изменений функционального состояния почек у беременных с СД 1 типа в зависимости от длительности заболевания выявил прогрессирование снижения почечных функций по мере увеличения длительности диабета и тяжести нефропатии. Так, если в первом триместре при длительности диабета до 15 лет нарушения касаются лишь функции канальцевого аппарата в виде снижения суточных экскреций аминного азота и аммиака с мочой по мере увеличения альбуминурии, то при длительности диабета свыше 15 лет отмечается нарушение и гломерулярной функции в виде сниженной СКФ статистически значимое со стадии МАУ (р<0,05 ).

Стабильность цитомембран также нарушается по мере увеличения длительности диабета: если при длительности диабета до 5 лет повышенная экскреция ФЛ с мочой отмечается в третьем триместре лишь на стадии ПУ (U=5,50, р=0,02), то при длительности заболевания от 5 до 15 лет на аналогичном сроке беременности, но уже на стадии МАУ(U=22,00, р=0,048).

Состояние парциальных функций почек в течение беременности у больных с сахарным диабетом 1 типа без артериальной гипертензии имеют сходный, свойственный физиологической беременности характер. СКФ нарастала ко второму триместру (U=512,00, р=0,002), и до конца беременности оставалась на стабильных, по сравнению со вторым триместром (U=549,5, р=0,15), высоких, по сравнению с первым триместром (U=424,00, р=0,0002), значениях. Также отмечено аналогичное изменение канальцевой реабсорбции – нарастание ко второму триместру (U=639,00, р=0,048), далее до конца беременности стабильные (U=669,00, р=0,87), высокие (U=561,00, р=0,02) значения.

Изучение показателей почечных функций в группе пациенток с сахарным диабетом 1 типа и АГ по мере увеличения срока беременности выявило отсутствие динамики СКФ и канальцевых функций, свойственных физиологической беременности или группе пациенток без АГ (р>0,05), что может свидетельствовать об истощении резервных возможностей клубочково-канальцевого аппарата на фоне АГ.

Показатели стабильности цитомембран у беременных с АГ на протяжении беременности не отличаются от здоровых беременных и беременных без АГ (р>0,05). Однако, при анализе суточной экскреции ФЛ с мочой при разделении пациенток с СД на две группы с уровнем данного показателя равным нулю и с уровнем выше нуля, отмечено большое число случаев с повышенным показателем дестабилизации почечных цитомембран в группе пациенток с АГ, хотя и не достигающее статистически значимой разницы (р>0,05).

Таким образом, при сравнительном анализе показателей парциальных функций почек в группах беременных с СД 1 типа было выявлено существенное влияние АГ на течение нефропатии на фоне беременности. Нарушение функциональных возможностей почек в сопоставимых по длительности заболевания и уровню компенсации группах беременных с СД 1 типа по мере увеличения срока беременности более выражено при наличии АГ, даже на фоне медикаментозной нормотензии и проявляются в третьем триместре беременности уже при длительности диабета свыше 5 лет по сравнению с группой контроля нарушением функции преимущественно проксимальных отделов нефрона (U=35,00, р=0,03 и U=22,00, р=0,01 по канальцевой реабсорбции воды и суточной экскреции аминного азота с мочой, соответственно). При длительности диабета свыше 15 лет при наличии АГ выявлена тенденция к  нарушению стабильности почечных цитомембран к третьему триместру (U=7,00, р=0,05 по суточной экскреции ЭА с мочой)

Анализ сроков родоразрешения в зависимости от наличия АГ показал, что в группе беременных с СД 1 типа с АГ (19 человек) беременность была завершена раньше, чем  в группе беременных с СД 1 типа без АГ (37 человек) (р=0,000), что было связано с нарастанием тяжести гестоза. При этом медиана срока родоразрешения в этих группах у беременных с АГ составила  34,0 (33,0; 35,0) недели, в группе без АГ – 38,0 (37,0; 39,0) недель.

Для анализа состояния парциальных функций почек на фоне беременности у пациенток с СД 1 типа в зависимости от способа введения инсулина были выделены группы беременных, получающих инсулин в режиме постоянных подкожных инфузий инсулина (ППИИ) с помощью носимого дозатора (26 человек) и беременные (74 пациентки), находящиеся на общепринятой интенсифицированной инсулинотерапии в режиме многократных подкожных инъекций инсулина (МПИИ), сопоставимые по возрасту, длительности диабета и уровню гликированного гемоглобина с группой беременных на ППИИ в каждом из триместров беременности (р>0,05). Для оценки состояния парциальных функций почек проведено сравнение показателей пациенток обеих групп на разных сроках беременности в зависимости от способа введения инсулина и уровня суточной экскреции альбумина с мочой.

В группе пациенток с НАУ и МАУ на ППИИ на протяжении всей беременности показатели парциальных функций почек соответствовали таковым у здоровых беременных (р<0,05). В группе беременных с НАУ на МПИИ начиная со второго триместра нарушается канальцевая реабсорбция (по суточной экскреции аминного азота с мочой) по сравнению со здоровыми беременными и беременными на ППИИ (U=34,00, р=0,002 и U=30,00, р=0,04, соответственно), что сохраняется до конца беременности (U=43,00, р=0,06 и U=36,50, р=0,049).

В группе беременных с МАУ на МПИИ начиная со второго триместра по сравнению со здоровыми беременными нарушается функция канальцевого аппарата нефрона (по суточной экскреции аминного азота и аммиака с мочой) (U=8,00, р=0,001 и U=22,00, р=0,01, соответственно). В третьем триместре у беременных с МАУ при введении инсулина в режиме МПИИ по сравнению со здоровыми беременными и пациентками из группы на ППИИ повышены показатели дестабилизации почечных цитомембран (по суточной экскреции ЭА с мочой) (U=8,00, р=0,01 и U=2,00, р=0,03 соответственно).

У беременных с ПУ из группы ППИИ при сравнении с контрольной группой здоровых беременных СКФ снижается начиная с третьего триместра (U=3,00, р=0,006), а не со второго, как в группе МПИИ (U=14,00, р=0,13 и U=40,00, р=0,04 у пациенток ППИИ и МПИИ соответственно). В третьем триместре показатели стабильности почечных цитомембран у беременных с ПУ группы ППИИ сопоставимы с данными контрольной группы здоровых беременных (р>0,05), в отличие от пациенток группы МПИИ (U=27,5, р=0,03 по суточной экскреции ФЛ с мочой), что может указывать на деструкцию цитомембран почек у пациенток на МПИИ.

ВЫВОДЫ

  1. Гиперфильтрации, возникающей при физиологической беременности, соответствует увеличивающаяся нагрузка на проксимальные канальцы. Баланс функций проксимальных и дистальных отделов канальцев сохранен на всем протяжении физиологической беременности. Цитомембраны почек у здоровых женщин во время беременности остаются стабильными.
  2. Функциональное состояние почек у больных сахарным диабетом 1 типа в течение беременности нарушается даже при исходном отсутствии клинико-лабораторных проявлений диабетической нефропатии. Стабильность почечных цитомембран у беременных с сахарным диабетом 1 типа с диабетической нефропатией стадии протеинурии нарушается со второй половины беременности.
  3. Отсутствие компенсации диабета, наличие артериальной гипертензии и длительность диабета свыше 5 лет ухудшают функциональное состояние почек и стабильность цитомембран у больных СД 1 типа на фоне беременности начиная со второго триместра даже при начальных признаках диабетической нефропатии.
  4. Использование режима постоянных подкожных инфузий инсулина, в сравнении с режимом многократных подкожных инъекций инсулина, у больных с СД 1 типа на фоне беременности  позволяет уменьшить нарушение функций почек. Стабильность почечных цитомембран сохраняется даже при явлениях тяжелой нефропатии, если инсулин вводится при помощи носимого дозатора.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Необходимо выделять в группу риска по значительному ухудшению функции почек на фоне беременности пациенток с сахарным диабетом 1 типа с длительностью заболевания свыше 5 лет и наличием артериальной гипертензии даже в отсутствие клинико-лабораторных признаков нефропатии.
  2. Целесообразно вынашивание беременности пациентками с СД 1 типа с использованием носимого дозатора в режиме постоянных подкожных инфузий инсулина.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Канальцевые нарушения в патогенезе развития диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 1 типа / З.Р. Алиметова, Г.Р. Газизова, Т.Ю. Куфелкина, Ф.В. Валеева // 12 Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые ученые в медицине»: Тезисы докладов. – Казань, 2007. – С. 207.
  2. Состояние почечных цитомембран у больных сахарным диабетом во время беременности / Ф.В. Валеева, З.Р. Алиметова //  Практическая медицина. – 2008. - №1 (25). – С. 42-43.
  3. Диабетическая нефропатия и беременность / З.Р. Алиметова // Казанский медицинский журнал. 2010. Т. 9, №6. С.826-830.
  4. Изменения частоты пиелонефрита и осложнений беременности у больных сахарным диабетом 1 типа в зависимости от длительности заболевания / Г.А. Шакирова, З.Р. Алиметова // 84-я Всероссийская студенческая научная конференция: сборник тезисов. – Казань, 2010. – с. 56.
  5. Канальцевая реабсорбция (по эндогенному креатинину) у больных сахарным диабетом 1 типа в зависимости от выраженности суточной экскреции альбумина с мочой и срока беременности / З.Р. Алиметова, Ф.В. Валеева // Межрегиональная научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы современной эндокринологии»: материалы конференции. – Томск, 2010. – С.3-4.
  6. Сахарный диабет и беременность / З.Р. Алиметова // 54 Научно-практическая конференция с международным участием «Украинская школа эндокринологии»: сборник лекций. – Харьков, Украина, 2010. – С. 11-15.
  7. Скорость клубочковой фильтрации у больных сахарным диабетом 1 типа в зависимости от срока беременности и выраженности нефропатии / З.Р. Алиметова, Г.А. Шакирова // 15 Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые ученые в медицине»: Тезисы докладов. – Казань, 2010. – С. 202.
  8. Течение диабетической нефропатии у пациенток с сахарным диабетом 1 типа в зависимости от наличия беременности в анамнезе / З.Р. Алиметова, Ф.В. Валеева // Пятый Национальный конгресс терапевтов: сборник материалов. – Москва, 2010. – с. 9.
  9. Частота развития пиелонефрита и осложнений беременности у больных сахарным диабетом 1 типа в зависимости от длительности заболевания / З.Р. Алиметова, Ф.В. Валеева, Л.Т. Бареева // Уникальные случаи в клинической практике. В помощь практикующему врачу: сборник трудов. – Казань, 2010. – С. 59-61.
  10. Экскреция аминного азота и аммиака с мочой у беременных с сахарным диабетом 1 типа / З.Р. Алиметова, Ф.В. Валеева // 5 Всероссийский диабетологический конгресс: сборник тезисов. – М., 2010. – с. 348.
  11. Сахарный диабет и беременность / Ф.В. Валеева, З.Р. Алиметова, Г.В. Хамитова // Учебно-методическое пособие. – Казань, 2010. – 34 с.
  12. Экскреция аминного азота и аммиака с мочой у беременных с сахарным диабетом 1 типа / З.Р. Алиметова, Ф.В. Валеева // Сахарный диабет. 2010. - №4 (49). С. 84-86.
  13. Пролонгирование беременности у пациенток с протеинурической стадией диабетической нефропатии с помощью помповой инсулинотерапии / Ф.В. Валеева, З.Р. Алиметова // Удостоверение на рационализаторское предложение № АСР-004 от 28.02.2011 выдано ГОУ ВПО Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.
  14. Анемии у пациенток с сахарным диабетом 1 типа в зависимости от выраженности диабетической нефропатии и срока беременности / Г.А. Шакирова, З.Р. Алиметова // XVI Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые ученые в медицине»: материалы конференции. – Казань, 2011. – С. 108.
  15. Выраженность изменений в плаценте в зависимости от наличия анемии у беременных с сахарным диабетом 1 типа / Г.Р. Гайнутдинова, З.Р. Алиметова // XVI Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые ученые в медицине»: материалы конференции. – Казань, 2011. – С. 100.
  16. Оценка скорости клубочковой фильтрации во время беременности / З.Р. Алиметова, Ф.В. Валеева // Практическая медицина. 2011. - №3 (51). С. 158-161.
  17. Парциальные функции почек во время беременности у пациенток с сахарным диабетом 1 типа и здоровых женщин / З.Р. Алиметова // Республиканский конкурс работ студентов и аспирантов на соискание премии им. Лобачевского: сборник материалов. – Казань, 2011. – С.82-83.
  18. Парциальные функции почек у больных сахарным диабетом 1 типа на фоне беременности при нормальной экскреции альбумина с мочой в зависимости от длительности заболевания / З.Р. Алиметова // II Межрегиональная научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы современной эндокринологии»: материалы конференции. – Томск, 2011. – С.3-4.
  19. Парциальные функции почек у здоровых женщин на фоне беременности / З.Р. Алиметова, Ф.В. Валеева // Сборник научных трудов V региональной конференции ПФО по вопросам нефрологии и заместительной почечной терапии. – Казань, 2011. – с. 11-14.
  20. Сахарный диабет и беременность / З.Р. Алиметова, Ф.В. Валеева, И.Р. Галимова // Медико-фармацевтический вестник. – 2011. - №3. – С.18-19.
  21. Влияние артериальной гипертензии на изменение парциальных функций почек на фоне беременности у больных сахарным диабетом 1 типа / З.Р. Алиметова, Ф.В. Валеева // Сибирский медицинский журнал. 2011. - №4 (26). С. 71-75.
  22. Частота пиелонефрита у больных с сахарным диабетом 1 типа в зависимости от возраста начала заболевания / З.Р. Алиметова, Г.А. Шакирова // XVI Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые ученые в медицине»: материалы конференции. – Казань, 2011. – С. 97.
  23. Состояние детей, рожденных в срок, у больных сахарным диабетом 1 типа в зависимости от метода введения инсулина / Ф.В. Валеева, З.Р. Алиметова, Г.Р. Газизова // VI Всероссийская научно-практическая конференция молодых ученых-медиков, организованной воронежским, курским, казанскими медицинскими вузами: материалы конференции. – Казань, 2012. – С. 22-23.
  24. Выраженность изменений в плаценте у больных сахарным диабетом 1 типа в зависимости от режима введения инсулина и стадии диабетической нефропатии / З.Р. Алиметова, Г.Р. Гайнутдинова, Ю.У. Шарипова // Вестник Российского государственного медицинского университета. Материалы VII Международной Пироговской научной медицинской конференции  студентов и молодых ученых. Москва, 2012. С. 35.
  25. Влияние способа введения инсулина на исходы беременности у больных сахарным диабетом 1 типа / Г.Р. Газизова, З.Р. Алиметова, Ю.У. Шарипова // Вестник Российского государственного медицинского университета. Материалы VII Международной Пироговской научной медицинской конференции  студентов и молодых ученых. Москва, 2012. С. 111.
  26. Функциональное состояние почек у больных сахарным диабетом 1 типа при нормальной суточной экскреции альбумина с мочой на фоне беременности в зависимости от степени компенсации углеводного обмена / З.Р. Алиметова // XVII Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые ученые в медицине»: материалы конференции. – Казань, 2012. – С. 97.
  27. Влияние способа введения инсулина у матери на состояние детей, рожденных в срок, у больных сахарным диабетом 1 типа / З.Р. Алиметова // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины - тезисы докладов XIII Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием. – Владивосток, 2012. – С. 264.
  28. Помповая инсулинотерапия и исходы беременности у больных сахарным диабетом 1 типа в зависимости от стадии нефропатии / З.Р. Алиметова, Ф.В. Валеева, Г.Р. Газизова // VI Всероссийский конгресс эндокринологов, материалы конгресса – Москва, 2012. – с. 52.
  29. Стабильность цитомембран почек у беременных с сахарным диабетом 1 типа в зависимости от способа введения инсулина / З.Р. Алиметова // VI Всероссийский конгресс эндокринологов, материалы конгресса – Москва, 2012. – с. 51.
  30. Efficacy of insulin pump therapy in improvement of pregnancy outcomes / F. Valeeva, Z. Alimetova // International Diabetes Federation 2011, World Diabetes Congress: Abstract book. -  Dubai, 2011. – Р. 502.
  31. Insulin pump therapy in improvement of pregnancy outcomes / I. Galimova, Z. Alimetova, F. Valeeva // The 9th Congress of the European Society of Gynecology: abstracts. - Copenhagen, Denmark. – 2011. – Р. 170.
  32. Methods of GFR evaluation in pregnant women / F. Valeeva, Z. Alimetova // International Diabetes Federation 2011, World Diabetes Congress: Abstract book. -  Dubai, 2011. – Р. 503.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертензия

ДН диабетическая нефропатия

МАУ - микроальбуминурия

МПИИ многократные подкожные инъекции инсулина

НАУ - нормоальбуминурия

НвА1с гликированный гемоглобин

ППИИ постоянные подкожные инфузии инсулина

ПУ - протеинурия

СД сахарный диабет

СКФ скорость клубочковой фильтрации

ФЛ фосфолипиды

ЭА этаноламин




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.