WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 
            1. На правах рукописи
              1. Шкитырь Зинаида Викторовна

«Тактика лечения детей с различными формами крипторхизма»

14.01.19 – детская хирургия

                  1. Автореферат
                  2. диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

              1. Москва – 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор   Файзулин Айвар Кабирович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Гельдт Вадим Георгиевич

Зав. отделением детской урологии

и нейрохирургии  ФГУ «Московского НИИ

педиатрии и детской хирургии

Минздравсоцразвития  России»

Доктор медицинских наук, профессор Окулов Алексей Борисович

Зав. отделением детской хирургии НИЦ РМАПО

Ведущее учреждение: ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского

Защита диссертации состоится «3» декабря 2012г в 14:00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.02 на базе «Российском национальном исследовательском медицинском университете имени Н.И Пирогова» Министерства  Здравоохранения Российской Федерации  по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке «Российского государственного медицинского университета имени Н.И Пирогова» Министерства  Здравоохранения Российской Федерации  по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1

Автореферат разослан  «….. »……………….  2012г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор  Н. П. Котлукова

Общая характеристика работы.



Актуальность проблемы:

Крипторхизм это аномалия развития, при которой одно или оба яичка во внутриутробном периоде не опустились в мошонку, а задержались на месте нижнего полюса первичной почки, в брюшной полости или паховом канале.

Современная медицина рассматривает крипторхизм как полиэтиологическое заболевание, обусловленное гормональными нарушениями, эктопией гунтерова тяжа, ятрогенными причинами, либо одним из проявлений генетических заболеваний, при которых чаще всего поражаются гормон-контролирующие механизмы опускания яичка. Однако окончательно точка в причинах развития данной патологии не поставлена.

Любая форма нарушения формирования пола заставляет задуматься о причинах приводящих к данной проблеме, в основе которых могут лежать ферментативные нарушения биосинтеза стероидов. Например, протеин INSL3 вероятно действует непосредственно на Gubernaculum. Его рецептор называется LGR8/GREAT («G-protein coupled receptor affecting testicular descent»). В одном из исследований взрослых мужчин с нарушениями сперматогенеза, у которых в детстве отмечалось высокое стояние яичек, у 10 из 135 обследованных была выявлена мутация генов INSL3 или LGR8. На основании чего авторы постулировали, что INSL3-LGR8/GREAT мутации характеризуются высоким стоянием яичек, не оказывая при этом значительного влияния на эндокринную функцию и сперматогенез.

Мутации в гене WT-1 тумор супрессора, который в качестве транскрипционного фактора задействован как в развитии гонад и почек, могут у мальчиков вызывать интерсексуальность в связи с ограничением эмбриональной функции яичек и проявляться микропенией, гипоспадией и высоким стоянием яичек. Иногда у пациентов данной группы развивается нефропатия или  опухоль почки (Wilms). Фенотипический спектр данной мутации весьма вариабелен и может включать и другие ассоциированные пороки, при которых генетические нарушения приводят к развитию патологии гениталий, возникающих  на основе взаимодействия антимюллерова гормона (АМН) и рецепторов, отвечающих за формирование гениталий.

Исходя из выше сказанного становится понятным, что важным компонентом в миграции яичка является взаимодействие андрогеновых рецепторов и гормонов. Однако следует заметить, что наличие мужских гормонов в нормальном титре не всегда приводит к миграции яичка.

Важным моментом механизма миграции яичка является взаимодействие андрогеновых рецепторов с дигидротестостероном, поскольку только в ассоциированном с рецептором состоянии гормон способен проникать в ядро клетки и инициировать ее деление. С точки зрения репродуктивной андрологии наличие мужских гормонов в идеальном взаимодействии  с рецепторным аппаратом организма мальчика приводит к правильному формированию гениталий и, напротив, любое нарушение в этом ключе может приводить к той или иной форме ретенции гонады.

В лечении крипторхизма так же остается ряд вопросов требующих осмысления. Особенно это касается такой проблемы, как комбинированное лечение заболевания в зависимости от формы патологии.

Сторонники консервативной терапии в качестве сильной стороны указывают на такие доводы, как отсутствие инвазивности в сочетании с эффективностью лечения (по различным данным от 5-60% больных) (О.И.Савченко, С.Н. Воложин, Л.Н. Самсонова, B.G.Gilento). Однако, не решенной проблемой, остается вопрос, почему у одних больных есть ответ на проведение гормональной терапии, а у других он частичен или полностью отсутствует.

Сторонники оперативного лечения считают, что только низведение яичка является радикальным методом лечения.

Таким образом, отсутствие полного понимания причин, приводящих к  развитию данной патологии, а также единого взгляда на лечение детей,  побудило нас к поиску ответов на поставленные вопросы.

Выше изложенное определяет цель и задачи нашего исследования.

Цель исследования:

Улучшение результатов лечения детей с различными формами крипторхизма, путем минимизации степени ишемии гонад на этапах лечения за счет применения комбинированного подхода лечения.

Задачи исследования:

1.Обосновать современную концепцию возникновения крипторхизма, основанную на предположении о наличии полного или частичного блокирования андрогеновых рецепторов.

2.Разработать алгоритм предоперационного обследования больных с различными формами  крипторхизма.

3.Разработать четкие показания к применению гормонотерапии.

4.Провести сравнительный анализ результатов предоперационной гормональной терапии у больных с различными формами крипторхизма.

5.Разработать алгоритм лечения детей с различными формами крипторхизма.

Научная новизна исследования:

Впервые в хирургии выдвинуто предположение о блокировании андрогеновых рецепторов на тестикулярных сосудах, как о возможном механизме развития крипторхизма.

Впервые в представленной работе обосновано применение гормональной терапии на патогистохимическом уровне в предоперационном периоде при различных формах крипторхизма у детей.

Практическая значимость работы.

Внедрение в клиническую практику алгоритма лечения детей с  различными формами крипторхизма, основанного  на патогенетическом обосновании проведения консервативной терапии, позволило улучшить отдаленные результаты оперативного лечения, снизив частоту послеоперационных осложнений.

Положения, выносимые на защиту.

  1. Показания к комбинированному методу лечения.
  2. Эффективность комбинированный метод лечения, включающего предоперационное назначение гормональной терапии.
  3. Объяснение отсутствия эффекта от  проведенной гормональной терапии у детей с различными формами крипторхизма на патогенетическом уровне.
  4. Алгоритм лечения детей с различными формами крипторхизма
  5. Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в практику отделения плановой хирургии  Измайловской детской городской клинической больницы (главный врач Жарков А. П.), ЦГБ им. Р.П. Аскерханова г. Хасавюрта Министерства Здравоохранения республики Дагестан  (главный врач Ханакаев  З.А.).

Апробация результатов.

Диссертация апробирована 15 марта 2012 года на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры детской хирургии ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России, кафедры Репродуктивной медицины и хирургии ФПДО МГМСУ, сотрудников Измайловской детской городской клинической больницы.

Материалы диссертации доложены на:

1. 10-ом Юбилейном российском научно-образовательном Форуме «Мужское здоровье и долголетие» М.-2012

Публикации:

По теме диссертации опубликованы 2 научные работы.

Объем и структура диссертации:

Диссертация построена по традиционному плану и состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы.

Работа изложена на 120 страницах машинописного текста, иллюстрирована рисунками и таблицами. Указатель литературы содержит ссылки 73 отечественных и 82 зарубежных источников.

Работа выполнена в 2007-2012 годах на кафедре детской хирургии ГБОУ ВПО МГМСУ им А.И. Евдокимова. Минздравсоцразвития России. Заведующий кафедрой доктор медицинских наук, профессор И.В. Поддубный.

Материалы и методы исследования:

1. Общая характеристика больных.

За период с 2004-2011 год на базе первого хирургического отделения Измайловской детской городской клинической больницы было обследовано 282 мальчиков в возрасте от 6 мес до 17 лет с различными формами крипторхизма. Большинство детей было в возрасте до 3-х лет Таблице №1

Таблица.№1. Распределение мальчиков с крипторхизмом по возрасту.

Возраст

1-3 года

4-9 лет

10-14 лет

15-17 лет

Количество

144 (51%)

93 (33%)

31 (11%)

14 (5%)

Распределение детей по форме крипторхизма представлено в таблице№2.

Таблица.№2. Распределение мальчиков с крипторхизмом по форме заболевания.

Форма

Односторонний

паховый

Двусторонний

паховый

Односторонний

Абдоминальный

Двусторонний

абдоминальный

Количество

138 (49%)

71 (25%)

48(17%)

25(9%)

Всем детям был проведен комплекс диагностических исследований, направленный на оценку анатомического и функционального состояния яичек и влияния гормональной терапии на локализацию и структуру гонад.

Детям проводилось клиническое обследование, включающее:

  • Данные анамнеза;
  • Физикальное  исследование (осмотр, пальпация);
  • Эндокринологическое исследование (уровень лютетропного гормона, фолликулостимулирующего гормона, тестостерона);
  • Кариотипирование;
  • Ультразвуковое исследование гонад и паховых областей (УЗИ);
  • Диагностическая лапароскопия.

Все мальчики были разделены на две группы.

В I группу (исследуемую) - 143 мальчика (51%)- вошли дети с различными формами крипторхизма, которые получали предоперационную консервативную терапию - курс человеческого хорионического гонадотропина (ХГЧ) 8- 10 инъекции 2 раза в неделю в возрастной дозировке, в четко определенное время. Дозировки, представленной в таблице №3

Таблица №3. Разовая доза ХГЧ в зависимости от возраста.

Возраст

1-3 года

4-10 лет

Разовая доза

500МЕ

750МЕ

После курса ХГЧ всем детям I группы с целью определения динамики показателей структуры и функции яичка проводилось дополнительное исследование: определение уровня тестостерона, УЗИ гонад и паховой области, ЦДК (определялась лишь у детей старшей возрастной группы). Далее в зависимости от формы крипторхизма проводилась одна из следующих схем лечения:

  • Операция (низведение и фиксация яичка по Петривальскому-Шумахеру)
  • Диагностическая лапароскопия  + ХГЧ + операция;
  • Диагностическая лапароскопия  + ХГЧ + диагностическая лапароскопия  + операция.

Во II группу (контрольную) 139 мальчиков (49%)-  вошли дети, которым не проводилась консервативная терапия в предоперационном периоде. Им выполнялась:





  • Операция (низведение и фиксация яичка по Петривальскому-Шумакхеру);
  • Диагностическая лапароскопия  + операция.

Оценка результатов комбинированного лечения и андрогенновой чувствительности рецепторов на тестикулярных сосудов проводилась по следующим критериям:

  • по продвижению  яичка в мошонку
  • лабораторным данным (уровню ТС)
  • УЗИ данным
  • удлинению семенного канатика при лапароскопии.

2. Методы и результаты обследования пациентов.

Комплексное исследование больных с различными формами крипторхизма было направлено на изучение андрогеновой чувствительности рецепторов тестикулярных сосудов неопущенного яичка.

Осмотр. При осмотре детей обращалось внимание: на признаки тестикулярной недостаточности, особенности телосложения, местные признаки отсутствия яичка в мошонке. При пальпации мы акцентировали свое внимание на расположение яичка, его размеры, консистенцию, подвижность яичка, возможность его низведения в мошонку при пальпации.

Эндокринологическое обследование проводилось на базе ИДГКБ.

Исследование проводилось натощак, кровь забиралась из периферической вены, в которой измерялся уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеотропного гормона (ЛГ), тестостерона (Тс) у детей в возрасте до 6 месяцев и старше 11 лет, а также исследование уровня тестостерона и тест на чувствительность к ХГЧ проводили всем детям с выявленной гипоплазией гонад.

Полученные данные сопоставлялись с нормальными значениями уровня гормонов с учетом возраста.

У детей, которым мы назначали гормональную терапию, тестостерон оценивался в динамике (до и после курса терапии ХГЧ).

Ультразвуковое исследование гонад. В ходе выполнения указанной работы УЗ исследование выполнялось на аппарате «Voluson 730 pro» с использованием линейного датчика 3-5МГц. Исследование гонад проводилось полипозиционно с продольным и поперечным сканированием в сагиттальной, фронтальной и горизонтальной плоскостях. Оценивались: его локализация, форма и размеры, структура паренхимы, размеры и структура придатка. Эти параметры составили исследование гонад в В-режиме. При одностороннем крипторхизме исследовалась сначала здоровая половина мошонки, а затем паховый канал со стороны поражения. У детей с абдоминальной ретенцией точность ультразвуковой диагностики невелика, однако его проведение необходимо для исключения наличия дериватов Мюллеровых протоков. Цветовое доплеровское картирование (ЦДК) детям до достижения пубертатного возраста не проводили.

Отсутствие яичек в мошонке и паховых каналах по данным УЗИ являлось показанием к диагностической лапароскопии.

Если при диагностической лапароскопии яичко не выявлялось, то диагностировалась агенезия гонады. Таким детям рекомендовалась имплантация силиконового протеза яичка в возрасте 14 лет. В наше исследование данная группа пациентов не включена.

Исследование андрогеновых рецепторов. Проводилось выделение РНК и синтез кДНК  путем полимеразной цепной реакции (ПЦР.)  Выделение специфических праймеров проводилось при помощи амплификатора Eppendorf Mastercycler. Оценку интенсивности свечения ПЦР-продуктов проводили на УФ-трансиллюминаторе (BIO-RAD, США), оснащенном видеосистемой для регистрации гель-электрофореграмм с помощью программы для анализа электрофоретического изображения QuantityOne (BIO-RAD, США).

При конструировании праймеров использовались данные о структуре исследуемых генов, полученные из международной базы данных NCBI (США) и  компьютерной программы DNAStar (США). Для исключения получения ПЦР-продукта на матрице хромосомной ДНК, праймеры конструировали на основе нуклеотидной последовательности из разных экзонов.

Оперативное лечение.

Было выполнено 349 операции по методу Петривальского-Шумакхера, 57 диагностических лапароскопий с одноэтапным низведением яичка и 10 двухэтапных орхиопексий по методу Fowler-Stephens, в 21  случае выполнено удаление гонад в связи с их атрофией.

3. Результаты собственных наблюдений.

3.1.1 Обследование мальчиков с синдромом пальпируемого яичка (N=219).

При обследовании детей с односторонним крипторхизмом мы проводили сравнение пораженной гонады с гонадой расположенной в мошонке. При двустороннем крипторхизме сравнение проводилось с использованием возрастных таблиц.

3.1.1.1 Ультразвуковое  исследование гонад.

При сравнении размеров пораженных гонад отмечено, что объем пораженного яичка меньше, чем объем нормального, и с возрастом эта разница может нарастать.

Таблица №1. Характеристика размеров пораженных яичек у детей с односторонним паховым крипторхизмом (N= 138).

Возраст

Размеры гонад

Объем неопущенных гонад, см 3

Норма, см3

1-3 года

0,48±0,18

0,72±0,16

4-9 лет

0,73±0,17

0,94-1,14±0,39

10-14 лет

1,18±0,56

4,3-12,9±3,6

Таким образом, очевидно, что с годами развитие неопущенного яичка все больше отстает от нормального; объем его паренхимы, а, следовательно, и количество сперматогенного эпителия уменьшается.

Таблица №2. Характеристика размеров мошоночных гонад у детей с односторонним паховым крипторхизмом (N= 138).

Возраст

Размеры гонад

Объем мошоночных гонад, см 3

Норма, см3

1-3 года

0,72±0,13

0,72±0,16

4-9 лет

0,92±0,3

0,94-1,14±0,39

10-14 лет

2,89±2,4

4,3-12,9±3,6

Как видно из приведенных данных, в пубертатном периоде у мальчиков с односторонним крипторхизмом нарастает поражение здорового яичка и  достигает уровня пораженного. Таким образом, у данной группы больных мы можем прогнозировать с большой вероятностью нарушение фертильности.

3.1.1.2. Эндокринологическое исследование.

Средний уровень тестостерона, ЛГ, ФСГ в разных возрастных группах представлен в таблицах № 3,4,5.

Таблица №3. Уровень тестостерона в разных возрастных группах у детей с односторонним паховым крипторхизмом.

Возраст

Тестостерон нмоль/л

ТС После курса ХГЧ

норма

1-3 года

0,016±0,009

0,07±0,003

0,1-2,0

4-9 лет

0,18±0,03

1,2±0,02

0,1-2,0

10-11 лет

0,51±0,25

0,7±0,35

0,52-9,72

12-14 лет

2,95±1,4

5,25±1,6

3,64-18,91

Таблица №4. Уровень ЛГ в разных возрастных группах у детей с односторонним паховым крипторхизмом.

Возраст

ЛГ  нмоль/л

Норма

1-9 лет

0,07±0,006

1-14

10-14 лет

0,19±0,05

2-9

Таблица №5. Уровень ФСГ в разных возрастных группах у детей с односторонним паховым крипторхизмом.

Возраст

ФСГ  нмоль/л

Норма

1-9 лет

0,51±0,3

<2

10-14 лет

0,51±0,35

2-10

Полученные данные указывают на минимальное снижение как уровня тестостерона, так и уровней гонадотропных гормонов, однако нельзя дать однозначную трактовку данных показателей. До пубертатного возраста такое снижение гормонов может носить и  транзиторный характер. Исключение составляет первичный гипогонадизм, в нашем исследовании мы его не учитывали.

Таким образом, по базовому уровню гормонов трудно объективно оценить гормональный статус ребенка. Так как сниженный уровень гонадотропных гормонов может быть обусловлен нарушением функции контралатерального яичка, так и наоборот нормальный их уровень может быть результатом усиленной работы здорового яичка.

Сразу после проведения курса ХГЧ во всех возрастных группах отмечено повышение уровня тестостерона, что указывает на состоятельность стероидогенеза, а, следовательно, эндокринологическая причина  не играет ведущей  роли в развитии  данной формы крипторхизма.

3.1.2 Обследование мальчиков с односторонним абдоминальным крипторхизмом (N=48).

Среди детей с данной формой патологии в основном были дети от 1 года до 12 лет. При  обследовании данной группы больных мы не могли  определить ни размеры, ни структуру неопущенного яичка, так как оно не визуализировалось при УЗ исследовании. В этой группе пациентов  оценивалась  функциональная значимость опущенной гонады,  используя пробу с ХГЧ.

3.1.2.1 Ультразвуковое исследование гонад.

При абдоминальной форме крипторхизма невозможно исследовать не опустившееся яичко, следовательно, оценивалось опустившееся. Иногда  абдоминальное яичко определялось  у входа в паховый канал.  В таблице № 6  представлены данные размеров яичек со здоровой стороны.

Таблица № 6. Характеристика размеров опустившихся яичек у детей с односторонним абдоминальным крипторхизмом (N=48).

Возраст

Размер гонады

V мошоночных гонад, см3

Норма, см3

1-3 года

0,93±0,3

0,72±0,16

4-9 лет

0,92±0,3

0,94-1,14±0,39

10-12 лет

2,8±2,1

4,3-12,9±3,6

Как видно из приведенной таблицы, у детей с данной формой  крипторхизма в подавляющем большинстве случаев размер опущенного яичка в пределах возрастной нормы.

В 2,5 % случаях отмечалась верильная гипертрофия, что в свою очередь теоретически могло быть признаком агенезии или выраженной дисплазии неопущенной гонады. У 8 % детей старшей группы отмечалась гипоплазия опущенной гонады.

3.1.2.2. Эндокринологическое исследование.

При определении уровня гормонов в крови мы заметили, что у мальчиков в данной группе уровень тестостерона находиться на нижней границе возрастной нормы. Предположительно нарушения со стороны гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы у детей с абдоминальной формой крипторхизма не происходит.

После проведения пробы с ХГЧ отмечалось повышение уровня тестостерона во всех возрастных группах, что  свидетельствует о состоятельности стероидогенеза  в большей и меньшей степени.

3.1.3 Обследование мальчиков с двусторонним паховым крипторхизмом (N=71).

В данную группу вошли дети от 1 года до 12 лет. Группа была разбита на 3 возрастные категории. В 1-ой (1-3 года) возрастной группе изменений со стороны  размеров гонад не отмечалось. Во второй (4-9 лет) и третей группе (10-14 лет) выявлена гипотрофия гонад у 7%, что, по-видимому, при данной форме крипторхизма, может указывать на диспластические процессы, происходящие в паренхиме яичек.

3.1.3.2 Эндокринологическое обследование.

Таблица № 7. Показатели уровня тестостерона в разных возрастных группах у детей с двусторонней паховой формой крипторхизма (N=71).

Возраст

Тестостерон нмоль/л

ТС После курса ХГЧ

Норма

1-9 года

0,076±0,0018

0,078±0,002

0,1-2,0

10-11 лет

0,48±0,22

0,49±0,01

0,52-9,72

12-14 лет

2,71±1,2

2,70±1,23

3,64-18,91

Из приведенной таблицы видно, что у детей всех возрастных групп уровень тестостерона снижен по сравнению с возрастной нормой, что может говорить о неком эндокринологическом нарушении, однако сказать первичное  оно, или связано с прогрессирующим поражением гонады сложно.  После проведения курса ХГЧ  во всех возрастных группах уровня тестостерона практически не повышается у подавляющего большинства пациентов, что может свидетельствовать  о нарушении  стероидогенеза.

3.1.4 Обследование мальчиков с двусторонним, абдоминальным крипторхизмом (N=25).

В данную группу вошли дети от 1 года до 6 лет. При обследовании данной группы детей мы не могли определить ни размеры, ни структуру яичек, так как по данным УЗ исследования они не визуализировались. Всем детям с данной формой крипторхизма проводилась диагностическая лапароскопия.

Таблица № 8. Показатели уровня тестостерона у детей с двусторонней абдоминальной  формой  крипторхизма (N=6).

Возраст

Тестостерон нмоль/л

норма

1-6 года

0,007±0,0018

0,1-2,0

В данной группе пациентов так же  как  при двустороннем паховом крипторхизме, выявлено снижение уровня тестостерона. Однако при проведении теста с ХГЧ у 10% мальчиков отмечалось повышение уровня  тестостерона в крови.

Для данной формы крипторхизма характерно системное поражение репродуктивных органов, которые не редко сопровождаются различными формами гипоспадии, гипоплазии кавернозных тел, дисплазией гонады в большей или меньшей степени, а так же выраженным укорочением яичковых сосудов.

Таким образом, первичное обследование больных с различными формами крипторхизма показало, что в раннем возрасте состояние пораженного яичка остается удовлетворительным. С возрастом нарастают диспластические процессы в паренхиме патологического яичка, на что указывает уменьшение его размеров, сепарации придатка и неоднородность структуры гонады. Эти изменения сопровождаются нарушением  функции гонад.  Доказано, что с возрастом патологические процессы определяются и в опущенном яичке. Это еще более ухудшает прогноз заболевания, приводя к снижению фертильности (4,35,46,112)

Следовательно, лечение детей с различными формами крипторхизма надо начинать с возраста 6 месяцев  и стараться завершить к 1,5 годам.

4.2 Анализ отдаленных результатов.

4.2.1 Исследование детей I группы через 1 год после комбинированного лечения (N=140).

У всех детей I группы после комплексного лечения через 1 год гонады определялись в мошонке (N=140).

Ультразвуковое исследование

Поскольку у детей  младшей возрастной группы оценивать состояние яичек по данным  гормонального профиля  нецелесообразно, поэтому для косвенной оценки мы использовали УЗ исследование органов мошонки  до и после проведенного лечения (оценивается размер, структуру, однородность гонады, состояние придатка).

Динамика размеров оперированных гонад по данным УЗИ представлена в таблицах № 10, №11, №12,№13.

Таблица №10. Динамика размеров паховой гонады у детей I группы с односторонним паховым крипторхизмом (N=69).

Возраст

Размеры гонад, см3

Критерий Стьюдента

До лечения

Ч/з1годпосле лечения

1-3 года

0,48±0,18

0,92±0,3

2,68

4-9 лет

0,73±0,17

1,7±0,20

2,53

10-14 лет

1,18±0,56

5,3±2,7

2,74

Таблица №11. Динамика размеров патологической гонады у детей I группы с односторонним абдоминальным  крипторхизмом (N=25).

Возраст

Размеры гонад, см3

Критерий

Стьюдента

Р

До операции

Через 1 год после лечения

1-3 года

0,5±0,31

0,7±0,23

3,6

0,053

4-9 лет

0,9±0,32

1,1±0,20

3,53

0,051

10-14 лет

1,0±0,32

1,2±0,31

3,52

0,054

Таблица №12. Динамика размеров патологической гонады у детей I группы с двусторонней паховой формой  крипторхизмом (N=35).

Возраст

Размеры гонад, см3

Критерий

Стьюдента

До лечения

Через 1 год после лечения

Справа

слева

справа

слева

справа

р

слева

р


4-9 лет

0,9±0,32

1,0±0,23

1,1+0,28

1,2+0,26

2,2

0,051

2,4

0,053


10-14 лет

1,0±0,32

1,0±0,22

1,3+0,30

1,5+0,30

2,1

0,055

2,2

0,052


Таблица №13. Динамика размеров патологической гонады у детей I группы с двусторонней абдоминальной  формой  крипторхизмом (N=14).

Возраст

Размеры гонад, см3

Критерий

Стьюдента

До лечения

Через 1 год после лечения

Справа

слева

справа

слева

справа

р

слева

р


1-6 лет

0,9±0,32

1.0±0,29

1,0±0,3

1,1±0,27

3,6

0,054

3,53

0,052


Выше описанные данные свидетельствуют о статистически достоверном росте гонад у детей I группы с различными формами крипторхизма.

Эндокринологическое обследование.

Уровень тестостерона у мальчиков от 6 мес. до 11 лет после проводимого лечения не оценивали, так как с учетом физиологических особенностей данного возраста достоверного повышения его не происходит.

Оценка уровня тестостерона у мальчиков от 11-14 лет представлена в таблице №14.

Таблице № 14. Уровень тестостерона у мальчиков 11-14 лет (N=10).

Односторонний паховый

Двусторонний паховый

Односторонний абдоминальный

До лечения

2,95±1,4

2,73±1,2

2,71±1,2

Через 1 год после лечения

3,21±1,4

3,18±1,2

2,98±1,2

Как видно из приведенной таблицы у пациентов 11-14 лет отмечается рост  уровня тестостерона, в связи с пубертатным возрастом. Так же отмечено, что у детей I группы, в 3 % случаев после проведения консервативной терапии яички опустились в мошонку, что позволило избежать оперативного лечения.  У 70 % детей яички сместились дистально, но не достигли мошонки. Из них в 8 % случаев при абдоминальной форме крипторхизма яичко достигло пахового канала, что облегчило выполнение оперативного пособия и позволило уменьшить степень натяжения сосудов яичка. У 27% пациентов ответа на проведение предоперационной гормональной терапии роста сосудов неопущенного яичка не отмечалось.

Рисунок 1 Сводная диаграмма локализации гонады у детей I группы после проведения предоперационной гормональной терапии

Таким образом, при контрольном обследовании мальчиков I группы выявлен положительный эффект при использовании человеческого хорионического гонадотропина в предоперационном периоде при всех формах крипторхизма.

4.2. Исследование детей II группы через 1 год после оперативного лечения без применения ХГЧ (N= 139).

У 99,3% детей II группы после оперативного лечения через 1 год гонады определялись в мошонке. У одного пациента - выявлена ретракция яичка в область пахового канала.

Динамика размеров оперированных гонад представлена в таблицах № 15, №16, №17, №18.

Таблица №15. Динамика размеров паховой гонады у детей II группы с односторонним паховым крипторхизмом (N= 69).

Возраст

Размеры гонад, см3

Критерий

Стьюдента

Р

До лечения

Через 1 год после лечения

1-3 года

0,43±0,19

0,45±0,13

1,6

0,47

4-9 лет

0,68±0,17

0,74±0,23

1,79

0,049

10-14 лет

1,14±0,22

1,2±1,3

2,86

0,05

Таблица №16. Динамика размеров патологической гонады у детей II группы с односторонним абдоминальным  крипторхизмом (N=23)

Возраст

Размеры гонад, см3

Критерий

Стьюдента

Р

До операции

Через 1 год после лечения

1-3 года

0,5±0,23

0,55±0,28

3,34

0,041

4-9 лет

0,66±0,17

0,71±0,19

3,23

0,049

10-14 лет

1,0±0,23

1,3±28

3,56

0,052

Таблица №17. Динамика размеров патологической гонады у детей II группы с двусторонней паховой формой  крипторхизмом (N=36).

Возраст

Размеры гонад, см3

Критерий

Стьюдента

До лечения

Через 1 год после лечения

Справа

слева

справа

слева

справа

р

слева

р

4-9 лет

0,9±0,23

1,1±0,19

1,1±0,28

1,2±0,22

1,59

0,047

1,62

0,041

10-14 лет

1,12±0,26

1,2±0,23

1,2±=,19

1,25±0,17

2,2

0,053

2,23

0,055

Таблица №18.Динамика размеров патологической гонады у детей II группы с двусторонней абдоминальной  формой  крипторхизмом (N=11).

Возраст

Размеры гонад, см3

Критерий

Стьюдента

До лечения

Через 1 год после лечения

Справа

слева

справа

слева

справа

р

слева

р

1-6 лет

0,9±0,32

1,0±0,19

1,1±0,23

1,3±0,17

3,31

0,041

3,29

0,04

Как видно из представленных таблиц размеры гонад практически не изменились у детей II группы с различными формами крипторхизма в течение года. Эти данные показывают, что без применения гормональной терапии восстановление яичка идет гораздо медленнее. У детей пубертатного возраста мы выявили статистически достоверный рост гонад, что связано с повышением уровня тестостерона, характерным для пубертатного периода.

Динамика уровня тестостерона представлена в таблице №19.

Таблица №19. Динамика уровня тестостерона с односторонним паховым крипторхизмом у детей II группы 10-14 лет (без проведения ХГЧ) (N=12).

Возраст

Уровень тестостерона

Критерий

Стьюдента

Р

До лечения

После лечения

10-14 лет

0,26±0,033

0,23±0,054

3,15

0,042

Из приведенной таблицы видно, что статистически достоверного роста уровня тестостерона у мальчиков пубертатного возраста не происходит, что может указывать на сниженную скорость восстановления функции гонад в послеоперационном периоде у мальчиков II группы.

В 21 (7,4%) случае  выявлена атрофия яичка, из них 8 при паховой и 13 при абдоминальной форме ретенции. Всем этим детям  выполнено удаление атрофированной гонады с забором тестикулярных сосудов для выявления адрогеновых рецепторов. Сравнение проводили с ранее выявленными андрогеновыми рецепторами на тестикулярных сосудах при варикацеле.

Результаты:

Рисунок 2. ПЦР свечение андрогеновых рецепторов.

На рисунке №2, можно видеть, что при паховой форме крипторхизма (3,7,15,16,20) отмечается слабое ПЦР-свечение, что указывает на блокирование андрогенового рецептора; при абдоминальной форме (2,10,13,14,17) свечение практически не выражено, что свидетельствует об отсутствии андрогеновых рецепторов на тестикулярных сосудах. В отличии от детей, оперированных по поводу варикоцеле (4,5,8,9,19), где ПЦР- свечение яркое, а, следовательно, андрогенновые рецепторы присутствуют.

Проанализировав полученные данные в клинике был разработан следующий алгоритм лечения детей с различными формами ретенции яичка.

       

Обсуждение полученных результатов.

Правильный выбор метола лечения у детей с различными формами крипторхизма определяет прогноз сохранения фертильности в будущем. Однако большое количество схем гормональной терапии и различных видов оперативного вмешательства указывают на недостаточную эффективность имеющихся методов лечения.

Применение лишь гормональной терапии в ряде случаев приводит к опущению яичка в мошонку, однако, в большинстве случаев, такого эффекта получить не удается.

Применение лишь хирургических методов лечения не всегда приводит к улучшению оперированной гонады. Часто после проведенной операции яичко продолжает отставать в развитии.

До сих пор в отечественной и зарубежной литературе практически отсутствуют данные о комбинированном лечении различных форм крипторхизма.

Таким образом, остается немало открытых вопросов в данной проблеме, недостаточность освещения вопроса о причинах, приводящих к развитию крипторхизма у мальчиков. Неясен вопрос относительно положительного результата гормональной терапии у одних и отсутствие результатов у других мальчиков, все это обусловило наш интерес к данной проблеме.

По результатам первичного обследования больных с различными формами крипторхизма мы выявили возрастные изменения размеров гонад.

Среди детей с односторонним паховым крипторхизмом неопущенные яички отставали в развитии в 30% случаев у детей от 1-3 лет. С возрастом отставание паховых гонад нарастает и в пубертатном возрасте достигает уже 70%. Более того, яички контралатеральной стороны так же отстают в развитии, причем с возрастом доля таких изменений возрастает. При двустороннем крипторхизме, в возрасте от 1до3 лет у 60% мальчиков гонады отставали в развитии. У детей старшего возраста доля таких больных возрастает до 90%.

При назначении гормональной терапии у 70 % детей яички сместились дистально, но не достигли мошонки. Из них в 8 % случаев при абдоминальной форме крипторхизма яичко достигло пахового канала, что облегчило выполнение оперативного пособия и позволило уменьшить степень натяжения сосудов яичка. У 3% из этой группы детей яички полностью опустились в мошонку и оперативного лечения в дальнейшем не потребовалось.

Опускание гонад под действием гонадотропина объяснялась многими авторами (4,35,111,118) следующим образом: тестостерон, выработка которого стимулируется ХГЧ, способствует деполяризации и лизису соединительнотканной хорды в составе семенного канатика. В результате тестикулярные сосуды и семявыносящий проток становится менее извитым и их относительная длинна увеличивается, происходит стимуляция васкулярного фактора роста, что приводит к удлинению сосудов. При этом рассасываются также соеденительно-тканные перегородки, препятствующие движению яичка во внутриутробном развитии. Тестостерон способствует рассасыванию соединительной ткани не только в составе семенного канатика, но и в паренхиме яичка. разрушая переваскулярные соединительнотканные футляры. В результате чего повышается проницаемость сосудов, что приводит к улучшению газообмена и трофики ткани яичка, в том числе и клеток Лейдига, вырабатывающих тестостерон, и клеток сперматогенного эпителия. Однако если механизм действия тестостерона сводится к описанному выше, то по чему не у всех детей гормональная терапия оказывается эффективной?

По результатам проведенного исследования в 27% случаев положительного эффекта от проведенной консервативной терапии не было. На наш взгляд это обусловлено блоком андрогенновых рецепторов на яичковых сосудах.

Одной из причин приводящей к развитию крипторхизма может быть нарушение механизма миграции яичка вследствие поломки взаимодействия андрогеновых рецепторов с дигидротестостероном. ХГЧ опосредованно увеличивает уровень тестостерона в крови, где последний для перемещения к клеткам-мишеням соединяется с протеинсвязывающим белком. Диссоциируя от белка-носителя, свободный тестостерон проникает в клетки, где под воздействием 5альфа-редуктазы метаболизируется в ДГТ, который имея оптимальную изомерную конфигурацию, подходит к андрогеновым рецепторам, как ключ к замку. А поскольку только в ассоциированном с рецептором состоянии гормон способен проникнуть в ядро клетки и инициировать ее деление, то любая мутация в одном из этих звеньев может привести к задержке гонады на пути ее нормального следования.

Другими словами, при проведении стандартной предоперационной гормональной терапии, при нормальном уровне гормонов, положительной пробе с ХГЧ эффекта у этой группы детей не будет, так как точка приложения гормона будет заблокирована. Все это указывает на сложность понимая причин блокирования андрогеновых рецепторв на тестикулярных сосудах и объясняет причину неоднозначности эффективности гормональной терапии.

Причинами отсутствия эффективности гормональной терапии по нашему мнению являются:

  • Блокирование андрогеновых рецепторов на тестикулярных сосудах
  • .Первичный гипогонадизм, обусловленный выработкой тестостерона (нарушение дифференцировки клеток Лейдига, нарушение функциональной состоятельности клеток Лейдига, необратимые дистрофические процессы, недостаточность ферментов в цепи стеройдогенеза).
  • Врожденные генетические и системные аномалии, сопровождающиеся гипоплазией гонад, гипофиза, а так же нарушением дифференцировки половой и эндокринной ткани.

ВЫВОДЫ.

1. На наш взгляд, одной из современных концепций  приводящей к развитию крипторхизма может  быть нарушение механизма миграции яичка вследствие полного или частичного блока андрогеновых рецепторов.

2. Пациенты с различными формами крипторхизма до оперативного лечения, требуют полного, детального обследования эндокринологами, андрологами, генетиками и, в ряде случаев, психологами.

3. Комплексное лечение крипторхизма, включающее в себя гормональную терапию в предоперационном периоде с последующей оперативной коррекцией, показано при всех формах ретенции яичка.

4.Сравнительный анализ предоперационной гормональной терапии у детей с различными формами крипторхизма показал: при паховой форме ретенции - в 3 % после проведения консервативной терапии яички опустились в мошонку, что позволило избежать оперативного лечения. У 70% детей яички мигрировали более дистально от первоначального положения. У 27% пациентов ответа на проведение предоперационной гормональной терапии не выявлено.

5.Причиной отсутствия положительного эффекта от гормональной терапии в большинстве случаев является блокирование андрогеновых рецепторов на тестикулярных сосудах.

6. По результатам исследования разработан алгоритм лечения детей с различными формами ретенции яичка.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для диагностики различных форм крипторхизма показано применение ультрасонографии паховых областей, мошонки и органов малого таза. При достижении ребенком пубертатного возраста показано проведение допплерогафии сосудов паренхимы гонад, для объективной оценки состояния яичек.

2. Оптимальным сроком лечения крипторхизма является возраст от 6 месяцев до 1,5 лет

3. Детям с гипоплазией гонад показано исследование половых гормонов, определения их базового уровня с последующим проведением пробы с ХГЧ, для оценки функциональной  состоятельности яичек.

4. Детям  с нарушением формирования пола, показано полное, детализированное обследование у генетиков, эндокринологов, андрологов и,  в ряде случаев, у психологов.

5. При любой форме ретенции показано комплексное лечение, включающее применение гормональной терапии в предоперационном периоде по схеме: курс человеческого хорионического гонадотропина  (ХГЧ) 8 – 10 инъекции 2 раза в неделю в возрастной дозировке, в четко определенное время внутримышечно (1-3года-500 МЕ, 4-10 лет -750МЕ). С последующим  лечением, согласно приведенного нами алгоритма.

6. При отсутствии эффекта от гормональной терапии в большинстве случаев, обусловленное блоком  андрогеновых рецепторов является показанием к оперативному лечению, выбор которого, определялся степенью ретенции, опытом хирурга и технической оснащенностью клиники.

7. После окончания лечения показано динамическое наблюдение за пациентами ежегодно до 17 лет, когда объективно можно оценить качество спермы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Шкитырь З.В. Лечение детей с различными формами крипторхизма/ А.К.Файзулин, И.ВПоддубный, Е.В Федорова, З.В. Шкитырь, П.А.Колосова.// Журнал андрология генитальная хирургия. М.-2012.-№3.-С. 77-80.

2. Шкитырь З.В. Лечение детей с различными формами крипторхизма/ А.К.Файзулин, И.ВПоддубный, Е.В Федорова, З.В. Шкитырь, П.А.Колосова. //Мужское здоровье и долголетие Москва,- 2012 года .-С 100.

3. Шкитырь З.В. Хирургическое лечение различных форм гипоспадии с применением непрерывного возвратного шва /Файзулин А.К., Петрова М.Г. Шкитырь З.В. // Журнал андрология и генитальная хирургия. М.-2011.-№2.-С. 77-80.

4. Шкитырь З.В. Современные методы хирургической коррекции  пороков наружных гениталий у девочек с врожденной дисфункцией коры надпочечников /Файзулин А.К.,  Батыгин М.П. Глыбина Т.М. Шкитырь З.В. // Журнал андрология и генитальная хирургия. М.-2011.-№3-С. 69-73.

Список сокращений.

ТС – тестостерон.

ДТС-дегидротестостерон

ЛГ - лютеотропный гормон.

ЛГРГ - релизинг-фактор лютеотропного гормона

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФСГ – фолликулостимулирующий гормон

ХГЧ - хорионический гонадотропин человека

АР - андрогеновые рецепторы

ПЦР-полимеразноцепная реакция






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.