WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

Сизов Кирилл Андреевич

структурная реорганизация
слизистой оболочки мочевого пузыря
при хроническом цистите
и его коррекции

14.03.02 патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации  на  соискание ученой  степени
кандидата медицинских  наук

Новосибирск 2012

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Алтайском государственном медицинском университете Минздравсоцразвития РФ (Барнаул) и ФГБУ Научно-исследовательском институте региональной патологии и патоморфологиии СО РАМН (Новосибирск)

Научные руководители:

доктор медицинских наук,

профессор  Неймарк Александр Израилевич

доктор медицинских наук                                        Бакарев Максим Александрович

 

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор                                        Криницына Юлия Михайловна

доктор медицинских наук                                        Кливер Евгений Эдуардович



 

Ведущая организация:

ФГБУ Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН (Новосибирск)

Защита диссертации состоится «_____» _____________________________________ 2012 г.  в ______ час. на заседании диссертационного совета Д 001.037.01

в НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (630117, Новосибирск, ул. Тимакова, 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (630117, Новосибирск, ул. Тимакова, 2).

Автореферат диссертации разослан  «_____» ________________________________ 2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета  Д 001.037.01

доктор биологических наук,

профессор Молодых Ольга Павловна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ



Актуальность темы. По статистическим данным, в России регистрируют 26-36 миллионов случаев заболевания острым циститом в год (Лопаткин Н.А., 2009). Установлено, что у 50% женщин после эпизода цистита в течение года развивается рецидив, у 27% молодых женщин рецидив возникает в течение 6 месяцев, причем у 50% больных рецидивы наблюдают более трех раз в год (Лопаткин Н.А. и др., 2000; Лоран О.Б. и др. 2000; Перепанова Т.С., 2004; Скрябин Г.Н. и др., 2006). Хронический цистит у женщин молодого и среднего возраста является в настоящее время распространенным заболеванием, отличается длительным упорным течением и может приводить к длительной или повторной нетрудоспособности вследствие частых обострений (Синякова Л.А., Косова И.В., 2005). Несмотря на пристальный интерес урологов, проблема лечения хронического цистита по-прежнему далека от окончательного решения.

Сложность заключается в полиэтиологической природе заболевания и множественности факторов, поддерживающих течение патологического процесса в стенке мочевого пузыря (Левин Е.И., 1991; Зайцев А.В., 1999). В отличие от острого цистита, роль инфекционного фактора при хроническом процессе отходит на второй план (Лоран О.Б., 2005; Ronald A., 2003). В то же время, существенное значение придается расстройствам кровообращения в области треугольника и шейки мочевого пузыря, которые являются следствием сопутствующих заболеваний, гормонального дисбаланса и повышения тонуса симпатической нервной системы (Лопаткин Н.А., 2000; Григорьева К.М., 2004; Мацаев А.Б., 2004). Ухудшение биоэнергетики и спазм детрузора в условиях ишемии может приводить к нарушению уродинамики с повышением давления в полости мочевого пузыря, усугублением тканевой гипоксии, повышением проницаемости уротелия (Неймарк А.И. и др., 2006).

Несмотря на значительный объем исследований, многие ключевые аспекты пато- и морфогенеза хронического цистита, в частности, касающиеся особенностей регионарной микроциркуляции, характера клеточных и внутриклеточных изменений в слизистой оболочке мочевого пузыря, остаются неясными. Это препятствует формированию рациональной стратегии лечебных мероприятий (Страчунский Л.С., 2000), одним из основных направлений которой (с учетом снижения роли инфекционного фактора и растущего числа побочных реакций в ответ на системную антибактериальную терапию), может быть устранение структурных и функциональных нарушений, способствующих развитию патологического процесса.

В этом аспекте, к перспективным методам местной терапии относится интравезикальное применение озонированных кристаллоидов, которые оказывают санирующее и противовоспалительное воздействие (Кузьменко В.В. и др., 2010; Clavo B. et al., 2005). Парентеральная озонотерапия в большинстве стран все еще относится к числу нетрадиционных методов. Между тем, отмечены ее положительные эффекты при ряде заболеваний (улучшение микроциркуляции, нормализация иммунных процессов и оксидантно-антиоксидантного состояния), возможно, связанные с умеренным контролируемым оксидативным стрессом – индуктором важных физиологических реакций (Sagai M., Bocci V., 2011).

Для выяснения механизмов развития хронического цистита, а также для оценки эффективности методов лечения большое значение имеет проведение комплексных исследований, предусматривающих изучение широкого спектра параметров – клинико-эндоско­пи­чес­ких, патоморфологических, микроциркуляторных и уродинамических, параллельный анализ которых может определять выбор наиболее оптимальной тактики терапии и способствовать включению в ее спектр новых патогенетических методов коррекции.

Цель исследования – изучить клинико-функциональные особенности, параметры микроциркуляции и патоморфологические изменения в слизистой оболочке мочевого пузыря при хроническом цистите в условиях его коррекции методами озонотерапии.

Задачи исследования.

  1. На основании комплексного патоморфологического (светооптического и электронно-микроскопического) исследования изучить структурную реорганизацию слизистой оболочки мочевого пузыря при хроническом цистите.
  2. Оценить выраженность микроциркуляторных изменений в слизистой оболочке мочевого пузыря и характер нарушений уродинамики нижних мочевых путей у женщин с хроническим циститом.
  3. Исследовать состав микрофлоры мочи при хроническом цистите.
  4. Оценить эффект комплексного лечения с использованием внутрипузырного и парентерального введения озонированных растворов на патоморфологические изменения и состояние микроциркуляции слизистой оболочки мочевого пузыря, уродинамику нижних мочевых путей и состав микрофлоры мочи у пациенток с хроническим циститом.

Научная новизна. Впервые при параллельном анализе клинико-функциональных показателей, параметров микроциркуляции и патоморфологических изменений в слизистой оболочке мочевого пузыря установлен комплекс светооптических, электронно-микроскопических и функциональных признаков, отражающих особенности патоморфогенеза хронического цистита у женщин.

Показано, что фенотип структурной перестройки слизистой оболочки мочевого пузыря при хроническом цистите определяется сочетанием деструктивных и компенсаторно-приспособи­тельных реакций, которые находят свое отражение в гетерогенности структуры эпителиального пласта – чередовании дистрофических изменений, участков десквамации, атрофии, гиперплазии и метаплазии уротелия, увеличении пролиферативной активности уротелиоцитов (по экспрессии Ki-67). В собственной пластинке слизистой оболочки доминируют диффузно-очаговая воспалительноклеточная инфильтрация с включением нейтрофилов, признаки нарушений гемодинамики, фиброзные изменения.

Выявлена взаимосвязь между различными перестройками эпителиального пласта (дистрофия, атрофия, метаплазия) и гетерогенной внутриклеточной организацией уротелиоцитов – колебаниями электронной плотности цитоплазмы и насыщенности ее цитоплазматическими органеллами, выраженностью их фокальной или тотальной альтерации, состоянием белоксинтезирующего компартмента и межклеточных контактов.

Установлен важный в патогенетическом отношении факт сочетания выявленного комплекса структурных реакций с нарушениями микроциркуляции в стенке мочевого пузыря – снижением среднего потока крови и коэффициента вариации, указывающими на уменьшение перфузии ткани и дис­регуляцию тканевого кровотока, а также с нарушениями уродинамики нижних мочевых путей (в 40% наблюдений). На основании бактериологического исследования мочи в 55,4% случаев хронического цистита продемонстрировано наличие инфекционного фактора с преобладанием в микробном спектре условно-патогенной флоры, в первую очередь, E.coli.

Впервые показано, что включение в состав комплексного лечения метода внутрипузырной озонотерапии сопровождается наиболее выраженной положительной динамикой клинических, уродинамических и бактериологических показателей – значительным умень­­ше­нием частоты болевого синдрома и поллакиурии, восстановлением нормального мочеиспускания и подавлением патогенной микрофлоры у большинства пациенток. Отличительной чертой комбинации базисного лечения и парентеральной озонотерапии является достоверное улучшение показателя микроциркуляции слизистой оболочки мочевого пузыря с повышением коэффициента вариации, что может указывать на нормализацию вазомоторной активности микрососудов.

Впервые продемонстрировано, что положительная динамика структурных изменений слизистой оболочки мочевого пузыря наиболее выражена при использовании внутрипузырной озонотерапии и проявляется в ослаблении признаков воспаления и альтерации при одновременном усилении репаративных реакций: редукция явлений дистрофии и десквамации уротелия, уменьшение выраженности и изменение характера клеточной инфильтрации (приобретение ею мононуклеарного характера) сочетаются с достоверным повышением индекса пролиферации уротелиоцитов, признаками лимфангио- и неоангиогенеза, почти трехкратным увеличением относительной площади сосудов собственной пластинки.

Теоретическая и практическая значимость. Получены новые знания о состоянии микроциркуляции и характере поражения основных клеточных элементов слизистой оболочки мочевого пузыря, что имеет большое значение для понимания патоморфогенеза хронического цистита у женщин.

Продемонстрирована эффективность озонотерапии в комплексном лечении хронического цистита – применение озонированных растворов в сочетании с традиционной консервативной терапией позволяет добиться лучших результатов в купировании воспалительного процесса в мочевом пузыре и значительно снизить частоту рецидивов заболевания. Критериями выбора в пользу парентерального или внутриполостного введения озонированного раствора могут быть степень выраженности микроциркуляторных расстройств, тип микции и результаты посева мочи: применение внутривенной озонотерапии показано при выраженных расстройствах микроциркуляции слизистой оболочки мочевого пузыря; в случае превалирования признаков нарушенной уродинамики и бактериурии целесообразно внутрипузырное введение раствора.

Основные положения, выносимые на защиту.

  1. Основу структурной реорганизации слизистой оболочки мочевого пузыря при хроническом цистите составляют гетерогенные изменения уротелия (дистрофия, очаговая атрофия и гиперплазия, десквамация, метаплазия), субэпителиальная воспалительноклеточная инфильтрация с включением нейтрофилов, очаговые и диффузные фиброзные изменения.
  2. Развитие хронического цистита сопровождается функциональными изменениями на уровне микроциркуляторного русла слизистой оболочки мочевого пузыря, а также нарушениями уродинамики нижних мочевых путей (обструктивный тип мочеиспускания и признаки гиперактивности мочевого пузыря).
  3. Стандартная комплексная консервативная терапия хронического цистита характеризуется слабовыраженной позитивной динамикой клинических и патоморфологических показателей, недостаточной частотой элиминации патогенной микрофлоры и нормализации уродинамики, не влияет на показатели микроциркуляции.
  4. Включение в состав комплексного лечения метода внутрипузырной озонотерапии сопровождается наиболее выраженной положительной динамикой болевого и дизурического синдромов, подавлением патогенной микрофлоры и восстановлением нормальной уродинамики у большинства пациенток, незначительным увеличением показателя микроциркуляции слизистой оболочки.
  5. Парентеральное введение озонированного физиологического раствора в комбинации с базисным консервативным лечением обладает наиболее выраженным эффектом на показатели микроциркуляции, способствует раннему купированию некоторых симптомов дизурии, но, по сравнению с внутрипузырной озонотерапией, в меньшей степени влияет на элиминацию возбудителя и нормализацию основных клинических и уродинамических показателей.
  6. Положительная динамика структурных изменений слизистой оболочки мочевого пузыря наиболее выражена при использовании внутрипузырной озонотерапии и проявляется в редукции явлений дистрофии и десквамации уротелия, уменьшение выраженности клеточной инфильтрации и приобретении ею мононуклеарного характера, повышении индекса пролиферации уротелиоцитов, усилении лимфангио- и неоангиогенеза.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании Алтайского Краевого общества урологов (Барнаул, 2010); городской научно-практической конференции «Молодежь – Барнаулу» (Барнаул, 2010); Х региональной научно-практи­ческой конференции урологов Сибири (Барнаул, 2011); заседаниях кафедры урологии и нефрологии АГМУ (Барнаул, 2010, 2011); Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика – в эпицентре женского здоровья» (Москва, 2012); IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 2012); межлабораторной научной конференции в Научно-исследовательском институте региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск, 2012).

Внедрение в практику результатов исследования. Результаты исследований внедрены в клиническую практику и используются в урологических отделениях НУЗ Отделенческой клинической больницы на станции Барнаул филиала ОАО «РЖД» и Городской больницы № 11.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 9 работ, из них 3 – в рецензируемых журналах по списку ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация изложена на 160 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 29 таблицами и 74 рисунками. Список использованной литературы включает 262 источника, из них 176 отечественных и 86 иностранных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика клинических наблюдений. На клинической базе кафедры урологии и нефрологии АГМУ в условиях урологического отделения за период с января 2010 по декабрь 2011 г. нами проведено комплексное обследование и лечение 65 женщин с хроническим циститом и явлениями стойкой дизурии. Возраст пациенток составил от 20 до 75 лет (средний возраст 44,9±1,9 года).  У большинства пациенток заболевание возникло в возрасте от 25 до 50 лет. Длительность заболевания в исследуемых группах от десяти месяцев до двадцати лет.

Согласно проводимым видам лечения пациентки были разделены на три группы со сравнимой возрастной структурой, длительностью заболевания и клинико-эндоскопи–ческой картиной: I-я группа – 20 пациенток, которые получали базисную консервативную терапию и инстилляции в мочевой пузырь многокомпонентных растворов;  II-я группа – 30 пациенток, которым наряду с базисной терапией проводили внутрипузырные инстилляции озонированного раствора; III-я группа – 15 пациенток, в план лечения которых входило применение базисной терапии и парентерального введения озонированного физиологического раствора.





Контрольная группа представлена 13 женщинами в возрасте от 20 до 45 лет (средний возраст 34,2±2,7 года), у которых не было выявлено изменений в цистоскопической картине и результатах повторных анализов. С целью определения нормальных показателей микроциркуляции в данной группе проводили лазерную допплеровскую флоуметрию, выполняли уродинамическое обследование.

Курс базисной терапии проводили на протяжении 10 дней. В состав схемы лечения были включены антибактериальные препараты – аминогликозиды, цефалоспорины, фтор­хино­ло­ны, назначаемые эмпирически, с последующей коррекцией при необходимости; нестероидные противовоспалительные и антигистаминные препараты; витамины группы В и С; магнитотерапия на область проекции мочевого пузыря.

Внутрипузырные инстилляции многокомпонентных растворов (чередование S. Novocaini 0,25% 50,0 c Lin. synthomycini 5,0 и S. Novocaini 0,25% 50,0, S. Dimexidi 4,0, S. Dimedroli 1% 2,0, S. Analgini 50% 4,0) у пациенток I-й группы проводили по 1 разу в день ежедневно на протяжении всего курса лечения.

Курс внутрипузырных инстилляций озонированного физиологического раствора в концентрации 2000-4000 мкг/л пациенткам II-й группы составлял 10 процедур (по 1 разу в день ежедневно в объеме 50 мл). Барботирование 0,9% раствора хлорида натрия выполняли на установке «Медозонс БМ» (Россия) путем пропускания озоно-кислородной газовой смеси до достижения требуемой концентрации на протяжении 20 минут. Введение озонированного раствора осуществлялось непосредственно после приготовления.

Приготовление озонированного физиологического раствора для парентерального применения у пациенток III-й группы производили в течение 15 минут, введение осуществляли струйно, не позднее 10 минут после окончания барботажа. При первом введении проводили биологическую пробу с концентрацией раствора 400 мкг/л. Последующие парентеральные инъекции проводили в концентрации 1000 мкг/л. Число внутривенных процедур составляло 7 – 10 (по 1 разу в день ежедневно в объеме 200 мл).

Общеклинические и лабораторные показатели. Диагностику заболевания проводили на основании совокупности анамнестических и объективных клинических данных, лабораторных методов. Основное внимание при сборе жалоб уделяли интенсивности и выраженности болевого синдрома, частоте мочеиспускания, чувству неполного опорожнения мочевого пузыря, эпизодам неудержания мочи.

Для оценки динамики болевого синдрома в ходе лечения использована шкала оценки императивных позывов и болевого синдрома, разработанная в урологической клинике МГМСУ (Мацаев А.Б., 2004), которая включает 5 характерных вариантов, отражающих различную степень его выраженности (от 1 до 5 баллов). О динамике дизурических расстройств судили по показателям кратности микций и количества выделяемой мочи, полученным на основании анализа дневников мочеиспускания, которые все пациентки вели на протяжении курса терапии.

Всем пациенткам двукратно при поступлении и по окончании проведения курса лечения проводили исследование показателей общего анализа крови и мочи, бактериологического посева мочи с определением чувствительности к антибиотикам. Биохимический анализ крови включал определение мочевины и креатинина. Через 3 месяца после курса проведенной терапии все пациентки трех групп были анкетированы с целью установления наличия обострения заболевания за данный период времени.

Уродинамическое обследование. Диагностику проводили на аппарате Delphis IP (фирма Laborie, США), посредством которого выполняли урофлоуметрию и цистоманометрию для оценки сократительной способности детрузора и выявления нарушений уродинамики нижних мочевых путей. Исследование проводили до выполнения эндоскопического обследования при поступлении и по окончании курса терапии.

Эндоскопическое обследование. Обязательным этапом обследования являлась цисто­скопия для определения состояния слизистой оболочки мочевого пузыря и выполнения ее биопсии для проведения морфологического и ультраструктурного исследования. Цистоскопию с биопсией проводили в день поступления в стационар и на 13-14-е сутки после проведенной терапии.

Метод лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) инвазивный метод оценки микроциркуляции слизистой оболочки мочевого пузыря. Нами использовался лазерный анализатор микроциркуляции крови ЛАКК-02 (НПП «ЛАЗМА», Россия). По окончании осмотра слизистой оболочки мочевого пузыря выполняли проведение зонда через рабочий канал цистоскопа в полость пузыря. Зонд, работающий через инфракрасный канал, устанавливали по условной срединной линии в области шейки мочевого пузыря. ЛДФ-граммы регистрировались в течение 3 минут с соблюдением общепринятых условий. Обработку кривых с использованием программного обеспечения производили непосредственно после каждого проведенного исследования. Определяли средний поток крови в перфузионных единицах (пф. ед.), коэффициент вариации (%), среднеквадратическое отклонение (пф. ед.), показатель шунтирования (у.е.), нейрогенный тонус (отн. ед.), миогенный тонус (отн. ед.), индекс эффективности микроциркуляции (у.е.).

Средний поток крови, или показатель микроциркуляции (ПМ), характеризует поток эритроцитов в единицу времени через единицу объема ткани и отражает уровень перфузии тканей. Среднеквадратическое отклонение (СКО) – статистически значимые колебания скорости эритроцитов, характеризует временную изменчивость микроциркуляции. Чем выше СКО, тем лучше функционируют механизмы модуляции тканевого кровотока.

Соотношение между перфузией ткани и величиной ее изменчивости  характеризуется коэффициентом вариации Кv (Kv = СКО/ПМ × 100%). Чем выше коэффициент вариации, тем лучше выражена вазомоторная активность микрососудов (Козлов В.И., 2000).

Методы светооптического и электронно-микроскопического исследования. Для патоморфологического исследования, включавшего световую и электронную микроскопию, по строгим медицинским показаниям под анестезией отсекали фрагмент слизистой оболочки мочевого пузыря из области треугольника Льето (размерами 1 мм3). Образцы ткани мочевого пузыря помещали в 10% раствор нейтрального формалина при комнатной температуре, фиксировали не менее 2 сут.

Проводку осуществляли в автомате для проводки тканей STP («Carl Zeiss», Германия), затем образцы заливали в смесь воска и парафина. Парафиновые срезы толщиной 5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином с постановкой реакции Перлса, по методу ван Гизона с докраской эластических волокон резорцин-фуксином Вейгерта, ставили PAS-реакцию. 

Светооптическое исследование и морфометрический анализ проводили в универсальном микроскопе «Leica DM 4000B» (Германия). Микрофотографии получали с использованием цифровой фотокамеры «Leica DFC 320» (Германия) и компьютерной программы «Leica QWin V3».

Для электронно-микроскопического исследования образцы слизистой оболочки мочевого пузыря размерами не более 1 мм3 первоначально фиксировали в 4% растворе параформальдегида (рН 7,2), пост­фиксировали в 1% растворе четырехокиси осмия. После обезвоживания образцы заливались в смесь эпона и аралдита. Полутонкие и ультратонкие срезы получали на ультратомах LKB III и Leica ULTRACUT EM UC7 (Leica, Германия). Полутонкие срезы окрашивали капельным способом 1% раствором азура II; ставили PAS-реакцию с докраской раствором азура II. Полутонкие срезы использовали для морфологического описания, морфометрического и стереологического анализа. Ультратонкие срезы контрастировали в насыщенном спиртовом растворе уранилацетата и цитрате свинца. Исследовали ультратонкие срезы в электронном микроскопе JEM 1400 (фирмы «Jeol», Япония) при ускоряющем напряжении 80 кВ. Фотографирование осуществляли с помощью цифровой камеры Veleta и программного обеспечения iTEM (Olympus, Япония, Германия).

Методика морфометрического и количественного анализа. Оценивали толщину уротелия (в мкм), площадь кровеносных сосудов в собственной пластинке слизистой оболочки (в процентах к общей площади).

В качестве интегрального показателя процессов пролиферации уротелиоцитов рассматривали процент меченых Ki-67 клеток. Ядерный маркер клеточной активности (пролиферации) Ki-67 определяли в ткани мочевого пузыря путем непрямого двухшагового иммуногистохимического окрашивания с применением коммерческого набора фирмы Spring Bioscience (USA). После стандартной процедуры депарафинации в ксилолах и спиртах нисходящей концентрации на парафиновых срезах проводили блокировку эндогенной пероксидазы. Демаскировку проводили кипячением стекол в микроволновой печи LG 1744U при мощности 420W в течение 20 мин в цитратном буфере (pH 6.0). Для блокировки неспецифических сайтов связывания с антителами наносили козеинсодержащий раствор (Protein Block).

Инкубацию с первичными антителами (в разведении 1:100) проводили во влажной камере при температуре 25°С в течение 45 мин. Наносили Complement для усиления сигнала на 10 мин при комнатной температуре, после чего срезы осушали и наносили вторичные антитела, коньюгированные с пероксидазой хрена (HRP Conugate). Хромоген 3,3’-диаминобензидин (DAB) наносили на срез на 5 мин (разведение 1 мкл DAB plus Chromogen к 50 мкл DAB plus Substrat), после чего срезы промывали дистиллированной водой, деактивируя DAB в емкости с раствором перманганата калия. Срезы докрашивали гематоксилином и для завершения реакции помещали в проточную воду с дальнейшей дегидратацией в спиртах возрастающей концентрации, просветлением в ксилоле и заключением в полистирол. Результаты иммуногистохимической реакции (в процентах) оценивали путем подсчета количества меченых ядер на 1000 клеток с использованием универсального микроскопа «Leica DM 4000B» (Германия). Микрофотографии получали с использованием цифровой фотокамеры «Leica DFC 320» (Германия) и компьютерной программы «Leica QWin V3».

Статистическая обработка данных. Сравнительный анализ количественных переменных проводили методами описательной статистики. Для оценки нормальности распределения признаков использовали показатели эксцесса и асимметрии. В случаях нормального распределения, а также равенства выборочных дисперсий, для сравнения средних применяли t-критерий Стьюдента. В случае распределений, не соответствующих нормальному, а также при неравенстве дисперсий, использовали непараметрические U-критерий Манна-Уитни (для независимых выборок) и T-критерий Вилкоксона (для связанных выборок). Обработку и графическое представление данных проводили с помощью компьютерных программ Statistica 6.0 и Excel 2003.

Результаты исследования и их обсуждение

Клинико-функциональная характеристика хронического цистита. Динамика клинических проявлений заболевания оценивалась на основании анализа жалоб, дневников мочеиспускания, а также результатов лабораторных и инструментальных исследований.

При поступлении в стационар наиболее характерными жалобами пациенток были боли в проекции мочевого пузыря, дизурические расстройства – частое мочеиспускание малыми порциями, ощущение дискомфорта в уретре, болезненное или с чувством дискомфорта мочеиспускание, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря.

Болевой синдром отмечался в 45 (69,2%) наблюдений, при этом его интенсивность до лечения, как правило, была высокой – доля пациенток с жалобами на постоянную или периодическую сильную боль в надлобковой области (3-5 баллов) в среднем составила 73,3%.

В I-й группе на фоне базисной терапии регресс болевого синдрома затягивался: на 10-е сутки у 40% пациенток оставались жалобы на боли в надлобковой области, в половине случаев – сильные (рис. 1). Наиболее выраженное уменьшение частоты и интенсивности болевого синдрома наблюдалась во II-й группе: в конце курса болевой синдром отмечен в 20% случаев, а в его спектре преобладали более легкие формы. В III-й группе динамика болевого синдрома отставала от показателей II-й группы – на 10-е сутки боли сохранялись в одной трети случаев, а их интенсивность уменьшалась незначительно.

Дизурический синдром при поступлении в среднем наблюдался почти в 90% случаев (рис. 2). По данным дневников мочеиспускания за первые двое суток средняя частота мочеиспусканий колебалась от 9,8±1,5 до 26,3±1,9 раз в сутки.

В I-й группе на фоне базисной терапии заметное уменьшение частоты поллакиурии наступало только к концу лечения, при этом в 30% случаев кратность микций оставалась увеличенной (рис. 3). В 25% наблюдений сохранялись и другие симптомы дизурии.

Анализ дневников мочеиспускания в III-й группе не выявил существенных различий с I-й группой по частоте поллакиурии на завершающем этапе лечения (26,7%), однако темпы ее снижения в первую половину курса были  более высокими (см. рис. 3), при этом другие признаки дизурии практически полностью отсутствовали уже на 5-е сутки терапии.

Болевой синдром
(баллы)

5 – постоянные императивные позывы, сливающиеся в сильную боль

4 – сильные постоянные боли над лоном

3 – периодические сильные боли, снимающиеся приемом лекарственных препаратов

2 – постоянные тянущие боли в проекции мочевого пузыря

1 – чувство тяжести над лоном

0 – отсутствие боли

Рис. 1. Характеристика болевого синдрома у пациенток исследуемых групп на фоне лечения (%).

Рис. 2. Частота микций у пациенток исследуемых групп на фоне лечения (%).

Рис. 3. Частота поллакиурии у пациенток исследуемых групп на фоне лечения (%).

Наиболее выраженная динамика показателя поллакиурии наблюдалась у пациенток II-й группы – более чем двукратное его снижение отмечалось уже на 4-е сутки, а к концу лечения умеренное повышение кратности микций наблюдалось лишь у 10% женщин. Сохранение в небольшом числе случаев на протяжении лечения других дизурических явлений (жжение в уретре, рези при мочеиспускании и др.) можно объяснить ежедневной катетеризацией мочевого пузыря в совокупности с явлениями тригонита и цистоуретрита.

Микрофлора мочи. По данным бактериологического исследования мочи инфекционный фактор выявлен в 55,4% случаев (рис. 4), в спектре возбудителей преобладала условно-патогенная флора (37%  – E.coli). Степень бактериурии колебалась от 1000 до 200000 в 1 мл.

Эффективность базисной терапии в отношении выделенного возбудителя в I-й группе составила 50% (5 из 10 пациенток с бактериурией на момент поступления). На фоне комбинации базисного лечения с внутрипузырной  и парентеральной озонотерапией (II-я и III-я группы) элиминация выявленного при поступлении инфекционного агента отмечалась в 83,3% (15 из 18) и 75% (6 из 8) случаев соответственно (рис. 5).

Рис. 4. Общий микробный спектр по результатам посева мочи.

Рис. 5. Динамика показателей бактериологического посева мочи на фоне лечения (%).

Учитывая эти результаты, можно отметить максимальную эффективность сочетания базисной терапии с внутрипузырным введением озонированного физиологического раствора в отношении микробных агентов.

Цистоскопическое исследование. Наиболее характерные изменения цистоскопической картины, представленные в таблице 1, в большинстве случаев затрагивали область мочепузырного треугольника и шейки мочевого пузыря. Слизистая оболочка в пораженных участках теряла блеск, приобретала темно-красный цвет, становилась отечной, легко кровоточила.

Таблица 1. Цистоскопическая картина у пациенток с хроническим циститом (n=65)

Критерий

Абс.

%

Гиперемия шейки мочевого пузыря

58

89,2

Ворсинчатые разрастания в зоне треугольника Льето

22

33,8

Фолликулярные разрастания

31

47,7

Белесоватые разрастания в области шейки

5

7,7

Трабекулярная исчерченность слизистой оболочки

7

10,8

Петехиальные кровоизлияния

9

13,8

Буллезный отек слизистой оболочки

37

56,9

Основными признаками, отражающими обострение патологического процесса и подвергавшимися регрессу на 13-14-е сутки по завершении курса терапии, были гиперемия шейки и буллезный отек слизистой оболочки. Для пациенток I-й группы была характерна умеренная динамика частоты этих показателей – в пределах 40% по отношению к исходным значениям (рис. 6). Во II-й и III-й группах положительные изменения были значительно более выражены: уменьшение частоты гиперемии на 72% и 80%, отека – на 86,6% и 63,6% соответственно (по отношению к исходным показателям).

Рис. 6. Частота встречаемости основных цистоскопических признаков у пациенток исследуемых групп на фоне лечения (%).

Показатели микроциркуляции слизистой оболочки мочевого пузыря. При проведении лазерной допплеровской флоуметрии до начала лечения основные показатели микроциркуляции слизистой оболочки мочевого пузыря, отражающие перфузию ткани (средний поток крови) и состояние механизмов модуляции тканевого кровотока (коэффициент вариации), были достоверно снижены у пациенток всех групп по сравнению с контролем (табл. 2).

При повторной регистрации ЛДФ по окончании курса традиционной терапии в I-й группе статистически значимого улучшения микроциркуляции не выявлено – значения среднего потока крови и коэффициента вариации соответствовали показателям до лечения. Во II-й группе на фоне базисного лечения в сочетании с внутрипузырными инстилляциями озонированного раствора выявлена тенденция к увеличению среднего потока крови (39,6±1,09 против 38,5±1,3 пф. ед. до лечения). В III-й группе (парентеральная озонотерапия) оба показателя существенно возросли и составили 40,7±1,1 и 10,1±0,5, приблизившись к контрольным значениям (41,9±1,4 и 11,3±0,7 соответственно) (см. табл. 2).

Показатели уродинамики нижних мочевых путей. При проведении уродинамического исследования, у ряда пациенток по данным цистометрии выявлены признаки гиперактивности. Цистометрическая емкость мочевого пузыря у пациенток в среднем составила 200-300 мл. Результаты урофлоуметрии показали наличие обструктивного типа мочеиспускания в среднем у 40% пациенток исследуемых групп, что, вероятно, было обусловлено явлениями тригонита.

При анализе изменений показателей урофлоуметрии на фоне различных режимов лечения у пациенток с исходными нарушениями уродинамики, восстановление нормального мочеиспускания к концу курса терапии отмечено у 3 из 7 пациенток (42,8%) I-й группы, в 10 из 15 наблюдений (66,7%) II-й группы и у 2 из 4 пациенток (50%) III-й группы. Таким образом, сочетание базисного лечения и внутрипузырной озонотерапии сопровождалось наиболее выраженной положительной динамикой уродинамических показателей.

Таблица 2. Показатели микроциркуляции слизистой оболочки стенки мочевого пузыря

Показатели

Контрольная группа

(n=13)

I-я группа (n=20)

II-я группа (n=30)

III-я группа (n=15)

до лечения

после лечения

до лечения

после лечения

до лечения

после лечения

Средний поток крови, пф. ед.

41,9±1,2

38,4±1,2*

38,5±1,3*

38,5±1,3*

39,6±1,09*

38,3±0,9*

40,7±1,1**

Среднее квадратичное отклонение, пф. ед.

5,34±0,87

5,15±0,61

5,4±0,70

5,16±0,81

5,22±0,89

5,14±0,9

5,28±0,9

Коэффициент вариации, %

11,3±0,7

8,7±0,7*

8,9±0,6*

8,8±0,5*

8,9±0,6*

8,8±0,6*

10,1±0,5*, **

Миогенный тонус, отн. ед.

0,86±0,11

0,85±0,05

0,88±0,08

0,84±0,07

0,83±0,07

0,85±0,06

0,85±0,06

Нейрогенный тонус, отн. ед.

0,81±0,06

0,78±0,11

0,79±0,11

0,77±0,12

0,82±0,1

0,79±0,08

0,84±0,08

Показатель шунтирования, у.е.

1,04 ±0,06

1,06 ±0,07

1,09 ±0,07

1,05 ±0,08

1,05 ±0,07

1,06 ±0,09

1,14 ±0,09

Индекс эффективности микроциркуляции, у.е.

1,28±0,11

1,16±0,14

1,17±0,13

1,17±0,1

1,18±0,13

1,16±0,11

1,22±0,1

Примечание. * – p<0,05 по сравнению с контролем; ** – р<0,05 по сравнению с показателями до лечения.

В целом, при сравнительной оценке методов комплексного консервативного лечения пациенток с хроническим циститом установлено, что 10-дневный курс стандартной (базисной) терапии (I-я группа) приводит к недостаточно полному регрессу клинических симптомов и уродинамических нарушений, в половине случаев оказывается неэффективным в отношении выделенного возбудителя, не влияет на восстановление микроциркуляторных показателей.

Включение в состав комплексного лечения метода внутрипузырной озонотерапии (II-я группа) сопровождается наиболее выраженной положительной динамикой болевого и дизурического синдромов, подавлением патогенной микрофлоры и восстановлением нормального мочеиспускания у большинства пациенток, незначительным увеличением показателя микроциркуляции слизистой оболочки.

В сравнении с I и II группами, комбинация базисного лечения и парентеральной озонотерапии (III-я группа) занимает промежуточное место по степени снижения частоты основных клинических, уродинамических и бактериологических показателей, при этом отсутствие ежедневных катетеризаций мочевого пузыря приводит к более быстрому купированию некоторых симптомов дизурии. Отличительной чертой данного терапевтического режима является достоверное улучшение показателей микроциркуляции слизистой оболочки мочевого пузыря. Тот факт, что увеличение среднего потока крови (потока эритроцитов в единицу времени через единицу объема ткани) в III-й группе сопровождалось существенным повышением коэффициента вариации, характеризующим соотношение между перфузией ткани и величиной ее изменчивости (Козлов В.И., 2000), может указывать на нормализацию механизмов регуляции тканевого кровотока.

Патоморфологический анализ слизистой оболочки мочевого пузыря при хроническом цистите. До лечения рельеф слизистой оболочки в биоптатах мочевого пузыря пациенток с хроническим циститом был значительно нарушен – дистрофические изменения и участки атрофии уротелия чередовались с очагами гиперплазии эпителиоцитов с формированием многослойного эпителия даже в пределах одного биоптата. Дистрофически измененные поверхностные клетки подверга­лись десквамации; с большой частотой встре­чался внутриэпителиальный диапедез лимфоцитов и нейтрофилов. Эрозивные изменения слизистой оболочки сопровождались выраженным фиброзированием стромы, значительными нарушениями гемодинамики, атипичной васкуляризацией в виде ангиоматоза кровеносных сосудов, диффузной и очаговой (фолликулярной) клеточной инфильтрацией как макрофагально-лимфоцитарной природы, так и с включениями нейтрофилов. В зонах атрофии пласт уротелия выглядел истонченным и состоял из 1-2 слоев клеток неправильной формы, толщина его не превышала 30 мкм. В редких случаях в биоптатах встречались признаки железистой метаплазии уротелия.

В биоптатах из области треугольника Льето в собственной пластинке слизистой оболочки регистрировались многочисленные гнезда Брунна, состоящие из 1-2 рядов клеток. Рельеф слизистой оболочки из этой зоны мочевого пузыря был сглажен, участки умеренной плоскоклеточной метаплазии (толщина эпителиального пласта 121 – 200 мкм) сочетались с локусами выраженной гиперплазии эпителиоцитов и формированием очагов многослойного ороговевающего эпителия с явлениями паракератоза (толщина эпителиального пласта достигала 360 мкм). На поверхности эпителия внутри слоя плоских клеток отмечалось формирование огромных пузырей, содержащих элементы крови с обилием лейкоцитов.

Гетерогенность уротелия находила свое отражение в неоднородном характере его пролиферативной активности. В зонах атрофии, а также в небольших участках железистой метаплазии, в которых имелась выраженная секреция бокаловидных клеток, пролиферативная активность уротелия практически полностью отсутствовала. В очагах гиперплазии и плоскоклеточной метаплазии индекс пролиферации уротелиоцитов (по экспрессии Ki-67) достигал высоких значений и составлял в среднем 19,0±2,6%; в пролиферацию включались преимущественно уротелиоциты 2 – 3 рядов без существенных цитологических аномалий.

У пациенток I-й группы через 13-14 дней, по окончании курса базисной терапии с внутрипузырными инстилляциями многокомпонентных растворов, наблюдалось восстановление общего плана строения слизистой оболочки мочевого пузыря при сохранении очаговых и диффузных воспалительных проявлений, дистрофически-атрофических изменений уротелия. У всех пациенток встречались участки компенсаторной гиперплазии уротелия – число рядов клеток в таких зонах достигало 10, а толщина пласта колебалась от 40 до 70 мкм. В очагах плоскоклеточной метаплазии (преимущественно в области треугольника Льето) толщина уротелия достигала 220 мкм. В участках гиперплазии и плоскоклеточной метаплазии пролиферативная активность уротелиоцитов имела тенденцию к увеличению по сравнению с показателями до лечения (21,1±2,4%).

Диффузно-очаговая субэпителиальная клеточная инфильтрация уменьшалась незначительно и сохраняла полиморфный характер с относительно большим содержанием нейтрофилов. Разрешение воспалительного процесса сопровождалось образованием в собственной пластинке и подслизистом слое грубых прослоек фиброзной ткани. На фоне выраженного фиброзирования в собственной пластинке слизистой оболочки фиксировалось значительное число расширенных лимфатических сосудов и небольших кровеносных капилляров – наблюдался выраженный лимфоангиогенез. Площадь кровеносных сосудов собственной пластинки составляла 3,9±0,9%.

Во II-й группе на 13-14 сутки, по окончании курса базисного лечения в сочетании с внутрипузырной озонотерапией, слой переходного эпителия равномерно выстилал поверхность слизистой оболочки мочевого пузыря, зоны десквамации были единичными. Уротелий состоял в основном из 6 – 8 рядов клеток, однако встречались участки его значительной гиперплазии. Толщина уротелиального пласта колебалась от 30 до 130 мкм.

Отмечалась выраженная пролиферативная активность промежуточных клеток уротелия (преимущественно 2 – 4 ряда) независимо от зоны биоптата (из тела мочевого пузыря или треугольника Льето). Индекс пролиферации уротелиоцитов (по экспрессии Ki-67)  достигал 28,5±2,8% и достоверно превышал соответствующие значения до лечения и в I-й группе. Признаки дисплазии отсутствовали.

В строме отмечались участки неоангиогенеза с большим количеством близко расположенных сосудов мелкого калибра. Наблюдалось полнокровие кровеносных сосудов, дилатация венул; относительная площадь сосудов собственной пластинки составляла 10,6±1,3% и почти в 3 раза превышала соответствующий показатель в группе с базисной терапией. Диффузно-очаговая субэпителиальная клеточная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки уменьшалась – скопления воспалительного  инфильтрата средней величины преимущественно состояли из лимфоцитов и макрофагов, реже встречались плазматические клетки. Тем не менее, отмечалась значительная концентрация нейтро­филов в сосудах, расположенных в очагах лимфоцитарной инфильтрации.

Анализ экспрессии Ki-67 показал очаговую пролиферативную активность клеток лимфоидного и макрофагального рядов в лимфоцитарных инфильтратах (фолликулах) собственной пластинки слизистой оболочки. У некоторых пациенток отмечалась выраженная пролиферативная активность миофибробластов в очагах мононуклеарной инфильтрации.

Фиброз собственной пластинки слизистой оболочки после проведения внутрипузырной озонотерапии сохранялся и носил умеренный, иногда выраженный характер. Среди соединительнотканных клеток, представленных в собственной пластинке, многочисленной была популяция тучных клеток, макрофагов и миофибробластов. Периваскулярно регистрировалась выраженная активность тучных клеток (обилие клеток с гранулами и свободных гранул в строме).

В III-й группе на 13-14 сутки, после курса базисного лечения в сочетании с парентеральной озонотерапией, эпителиальная выстилка мочевого пузыря в значительной степени восстанавливалась. Толщина уротелия в среднем была несколько меньшей, чем во II-й группе (до 7 рядов клеток, 40 – 90 мкм). Зоны выраженной десквамации уротелия встречались редко, однако сохранялись участки его плоскоклеточной метаплазии и выраженной гиперплазии, преимущественно в области мочепузырного треугольника, с утолщением эпителиального пласта до 220 мкм. В цитоплазме поверхностных клеток из таких зон выявлялась PAS-положи­тельная зернистость.

Существенно (но в меньшей степени, чем во II-й группе) активизировалась пролиферативная активность уротелиоцитов (индекс пролиферации – 24,3±2,2%), а также миофибробластов и макрофагов в собственной пластинке слизистой оболочки. Субэпителиальная клеточная инфильтрация носила лимфоплазмоцитарный характер – на фоне умеренных диффузных разрастаний фиброзной ткани в строме мочевого пузыря регистрировались преимущественно лимфоидные скопления диффузного или очагового характера, иногда с образованием лимфоидных фолликулов.

Электронно-микроскопическое исследование биоптатов слизистой оболочки моче­вого пузыря при хроническом цистите. Ультраструктурные особенности уротелия во всех группах стереотипны и определяются локализацией клеток в зонах атрофии, плоскоклеточной метаплазии или дистрофии переходного эпителия, а также выраженностью и распространенностью изменений.

Для биоптатов, взятых у пациенток до лечения, а также после базисной терапии (I-я группа), характерна особенно выраженная гетерогенность. В участках сохранения общего строения переходного эпителия клетки, имеющие нормальную ультраструктуру, чередовались со значительно измененными уротелиоцитами c признаками фокальной и тотальной альтерации. В эпителиальном пласте имелись группы клеток с крупными электронно-прозрачными вакуолями и липидными каплями. Определенное число эпителиоцитов, практически лишенных микроворсинок, имели электронно-плотную цитоплаз­му, в которой плохо различимы цитоплазматические органеллы.

В участках атрофии переходного уротелия преобладали эпителиоциты кубической или несколько уплощенной формы, гетерогенность которых была связана с различиями в электронной плотности ядер и цитоплазматического матрикса. Для них характерны уменьшение числа митохондрий и белоксинтезирующих структур, нередко – изменения ядрышек (лизис, коллапс или сегрегация). В наибольшей степени полиморфны эпителиоциты базального и промежуточного слоев, сохранившиеся покровные («зонтичные») клет­ки уплощены и иногда вакуолизированы.

В участках плоскоклеточной метаплазии среди поверхностных и промежуточных клеток отмечалось обилие специализированных контактов в форме дес­мосом и гемидесмосом. Многие уротелиоциты имели полигональную или вытянутую форму с многочисленными отростками, преимущественно электронно-плотную цитоплазму с массивными отложениями гликогена, значительной вакуоли­зацией цитоплазматической сети, деструкцией крист митохондрий, мно­жественными полиморфными фагосомами. Плоский эпителий содержал минимальное число мембранных цитоплазматических органелл и большое количество тонофиламентов, участвующих в формировании десмосом. В некоторых участках в связи с отеком были расширены межклеточные пространства. 

В II-й и III-й группах (после внутрипузырной и парентеральной озонотерапии) значительная часть клеток сохраняла нормальную ультраструктурную орга­низацию. Измененные уротелиоциты часто имели признаки фокальной альтерации – нарушение регулярного расположения микро­ворсин, фокальную дезорганизацию и деструкцию цитоплазматических органелл, начинающуюся с расширения и вакуолизации цитоплазматичес­кой сети.

Таким образом, к основным факторам, определяющим фенотип структурной перестройки слизистой оболочки мочевого пузыря при хроническом цистите, относятся состояние уротелия, распространенность и состав воспалительноклеточной инфильтрации, степень фиброзирования собственной пластинки.

Сочетание деструктивных и компенсаторно-приспособи­тельных реакций находит свое отражение в гетерогенности структуры эпителиального пласта – чередовании дистрофических изменений, участков атрофии, гиперплазии и метаплазии. Нормальный уротелий представляет собой относительно стабильную ткань с индексом пролиферации (по экспрессии Ki-67) порядка 1% (Cina S.J. et al., 2001; Shie J.-H., Kuo H.-C. et al., 2010). Резкое увеличение пролиферативной активности уротелиоцитов  в биоптатах II и, в меньшей степени, III группы данного исследования, при отсутствии цитологических признаков атипии и дисплазии, указывает на возможную роль озонотерапии в интенсификации репаративных процессов в слизистой оболочке мочевого пузыря.

Вместе с элементами собственной пластинки слизистой оболочки уротелий образует единую барьерную и сигнальную систему (Birder L.A., 2011), одним из определяющих компонентов которой является субэпителиальное микроциркуляторное русло. Нарушения микроциркуляции, выявленные в настоящей работе при помощи лазерной допплеровской флоуметрии, могут быть одним из факторов, способствующих поддержанию хронического патологического процесса в стенке мочевого пузыря (Мацаев А.Б., 2004). Признаки лимфангио- и неоангиогенеза, наиболее выраженные после внутрипузырной озонотерапии, в совокупности с почти трехкратным увеличением относительной площади сосудов собственной пластинки (обусловленным не только их полнокровием и дилатацией) можно рассматривать в аспекте компенсаторно-приспособитель­ных реакций, направленных на улучшение дренирования слизистой оболочки в условиях хронического воспаления.

В целом, положительная направленность структурных изменений слизистой оболочки мочевого пузыря во всех группах выражается в ослаблении признаков воспаления и альтерации (редукции явлений дистрофии и десквамации уротелия, уменьшении выраженности клеточной инфильтрации, приобретении ею мононуклеарного характера) при одновременном усилении репаративных процессов. Данные изменения наиболее выражены при использовании в лечебном комплексе методов внутрипузырной и, в меньшей степени, парентеральной озонотерапии. Однако даже в этих группах патоморфологическая динамика по окончании 10-дневного курса носит незавершенный характер – сохраняются признаки неполного купирования обострения патологического процесса (например, значительная концентрация нейтрофилов в сосудах, расположенных в очагах лимфоцитарной инфильтрации), а также явления, отражающие его хроническую природу – плоскоклеточная метаплазия уротелия, умеренный или выраженный фиброз собственной пластинки слизистой оболочки.

По результатам анкетирования, проведенного через 3 месяца после окончания курса терапии, обострение хронического цистита за этот период отмечали 40% пациенток I-й, 10% – II-й и 20% – III-й группы. Таким образом, сочетание комплексной консервативной терапией с озонотерапией позволяет значительно снизить частоту рецидивов заболевания.

ВЫВОДЫ

  1. Фенотип структурной перестройки слизистой оболочки мочевого пузыря при хроническом цистите определяется сочетанием деструктивных и компенсаторно-приспо­со­би­­тельных реакций, которые находят свое отражение в гетерогенности структуры эпителиального пласта – чередовании дистрофических изменений, участков десквамации, атрофии, гиперплазии и метаплазии уротелия, увеличении пролиферативной активности уротелиоцитов (по экспрессии Ki-67) при отсутствии явных цитологических признаков атипии и дисплазии. В собственной пластинке слизистой оболочки доминируют диффузно-очаговая субэпителиальная воспалительноклеточная инфильтрация с включением нейтрофилов, признаки нарушений гемодинамики (полнокровие, ангиоматоз кровеносных сосудов, кровоизлияния), фиброзные изменения.
  2. Ультраструктурные характеристики уротелия при хроническом цистите отличаются полиморфизмом и определяются доминирующим направлением и выраженностью локальных структурных перестроек. В участках дистрофии нарастают признаки фокальной дезорганизации и деструкции цитоплазматических органелл, появляются электронно-плотные клетки с плохо структурированной цитоплазмой. Атрофические изменения сопровождаются уменьшением числа митохондрий и белоксинтезирующих структур, изменениями ядрышек. Эпителиоциты в состоянии плоскоклеточной метаплазии характеризуются полигональной или вытянутой формой, редукцией мембранных органелл и большим количеством тонофиламентов, участвующих в образовании десмосом.
  3. По данным бактериологического исследования мочи инфекционный фактор при хроническом цистите у женщин выявляется в 55,4% случаев, в спектре возбудителей преобладает условно-патогенная флора (37% – E.coli). Развитие хронического цистита сопровождается нарушениями уродинамики (обструктивный тип мочеиспускания и признаки гиперактивности мочевого пузыря), а также функциональными изменениями на уровне микроциркуляторного русла слизистой оболочки мочевого пузыря – достоверным снижением среднего потока крови и коэффициента вариации, что указывает на уменьшение перфузии ткани и нарушение механизмов модуляции тканевого кровотока.
  4. Десятидневный курс стандартной (базисной) терапии хронического цистита с внутрипузырными инстилляциями многокомпонентных растворов приводит к недостаточно полному регрессу клинических симптомов и уродинамических нарушений – частота болевого синдрома, поллакиурии и обструктивного типа уродинамики уменьшается на 38,5, 66,7 и 42,8% по отношению к показателям до лечения. Базисная терапия в половине наблюдений оказывается неэффективной в отношении выделенного возбудителя, не влияет на восстановление микроциркуляторных показателей, характеризуется высокой частотой рецидивов заболевания в 3-месячный период после курса лечения (40% случаев).
  5. Включение в состав комплексного лечения метода внутрипузырной озонотерапии сопровождается наиболее выраженной положительной динамикой клинических, уродинамических и бактериологических показателей – значительным уменьшением частоты болевого синдрома и поллакиурии (на 71,4 и 88,9% соответственно), восстановлением нормальной уродинамики в 66,7% наблюдений, подавлением патогенной микрофлоры у боль­шинства (83,3%) пациенток, минимальной частотой рецидивов хронического цистита в течение 3 месяцев по окончании курса терапии (10% случаев).
  6. Комбинация базисного лечения и парентеральной озонотерапии занимает промежуточное место по частоте купирования болевого синдрома и поллакиурии (54,5 и 69,2%), восстановления нормальной уродинамики (50%), элиминации патогенной микрофлоры (75%), а также частоте рецидивирования (20%); при этом отсутствие ежедневных катетеризаций мочевого пузыря приводит к более раннему исчезновению некоторых симптомов дизурии. Отличительной чертой данного терапевтического режима является достоверное увеличение показателя микроциркуляции (среднего потока крови) слизистой оболочки мочевого пузыря при значительном повышении коэффициента вариации.
  7. Положительная динамика структурных изменений слизистой оболочки мочевого пузыря наиболее выражена при использовании внутрипузырной озонотерапии и проявляется в ослаблении признаков воспаления и альтерации при одновременном усилении репаративных реакций: редукция явлений дистрофии и десквамации уротелия, уменьшение выраженности клеточной инфильтрации, приобретение ею мононуклеарного характера сочетаются с достоверным повышением индекса пролиферации уротелиоцитов, признаками лимфангио- и неоангиогенеза, почти трехкратным увеличением относительной площади сосудов собственной пластинки. Регресс патоморфологических изменений при всех методах терапии носит незавершенный характер.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Пациентам с хроническим циститом необходимо проведение патоморфологического исследования биоптатов стенки мочевого пузыря для определения степени повреждения клеточных структур.
  2. Для выявления механизмов развития и выбора рациональной терапии хронического цистита у женщин  показано комплексное исследование микроциркуляции, уродинамики и микробного пейзажа мочевого пузыря.
  3. Степень поражения клеточных структур, микроциркуляторных, уродинамических  изменений, характеристика состава и количества микрофлоры у женщин с хроническим циститом обусловливает выбор тактики: базисная консервативная терапия или включение в стандартное лечение методики парентеральной или внутрипузырной озонотерапии.
  4. Показаниями к назначению комбинации базисной консервативной терапии с парентеральным введением озонированного физиологического раствора в концентрации 400-1000 мкг/л пациенткам с хроническим циститом (курс от 7-10 инъекций однократно каждый день в объеме 200 мл) являются выраженная клиническая картина заболевания, отсутствие бактериурии и отрицательный результат бактериологического посева мочи, явные нарушения микроциркуляции слизистой оболочки мочевого пузыря, умеренные уродинамические расстройства и патоморфологические изменения.
  5. Комплексная консервативная терапия в сочетании с внутрипузырным введением озонированного физиологического раствора в концентрации 2000-4000 мкг/л (10 инстилляций на курс лечения ежедневно в объеме 50 мл) показана пациенткам с яркой картиной заболевания и стойкими дизурическими расстройствами, наличием бактериурии или положительным результатом посева мочи на флору, расстройствами уродинамики нижних мочевых путей, выраженными изменениями морфологии покровного эпителия, умеренными нарушениями микроциркуляции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Горленко В.Н., Горленко О.В., Круглякова Л.В., Лежнин С.И., Сизов К.А. Еще раз к вопросу о диагностике и лечении хронических циститов // Пленум правления Российского общества урологов: Материалы. – Нижний Новгород, 2009. – С. 63 – 64.
  2. Неймарк А.И., Раздорская М.В., Сизов К.А.  Принципы терапии женщин с дизурическими расстройствами в климактерии // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2010. Т. 9, № 4. С. 49 52.
  3. Неймарк А.И., Неймарк Б.А., Сизов К.А., Ряполова М.В., Мазырко А.В. Комплексная терапия больных хроническим циститом с применением методики озонотерапии // Совершенствование высокотехнологической урологической помощи от регионов до федерального  центра: IX региональная научно-практическая конференция урологов Дальнего Востока.  – Хабаровск, 2010. – С. 103 – 104.
  4. Сизов К.А. Применение озонотерапии при лечении больных хроническим циститом // Молодежь – Барнаулу: XII научно-практическая конференция. – Барнаул, 2010. – С. 64 – 65.
  5. Неймарк А.И., Неймарк Б.А., Сизов К.А., Снегирев И.В. Терапия пациенток  с хроническим циститом с применением методики озонотерапии // Актуальные вопросы диагностики и лечения урологических заболеваний: Х региональная научно-практическая конференция урологов Сибири. – Барнаул, 2011. – С. 201 – 203.
  6. Неймарк А.И., Кондратьева Ю.С., Сизов К.А. Использование лазерной допплеровской флоуметрии в оценке  микроциркуляторных расстройств у больных с хроническим циститом на фоне озонотерапии // Лазерная медицина. 2011. № 4. С. 18 22.
  7. Неймарк А.И., Раздорская М.В., Сизов К.А. Коррекция нарушений микроциркуляции в стенке мочевого пузыря у женщин с расстройствами мочеиспускания // Казанский медицинский журнал. 2012. Т. 93, № 1. С. 48 52.
  8. Сизов К.А., Лушникова А.К., Неймарк А.И., Раздорская М.В. Нарушения микроциркуляции в стенке мочевого пузыря у женщин с расстройствами мочеиспускания // Всероссийский конгресс с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика – в эпицентре женского здоровья». – М., 2012. – С. 338 – 341.
  9. Сизов К.А., Неймарк А.И., Лушникова А.К., Абдуллаев Н.А. Коррекция клинических проявлений нарушений мочеиспускания // IV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов». – Новосибирск, 2012. – С. 266 – 267.

Соискатель К.А. Сизов






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.