WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

Митрохина Татьяна Владимировна

Состояние сердечно-сосудистой системы и костной ткани у женщин в отдалённом периоде после хирургической менопаузы

14.01.05 – Кардиология (мед. науки)

14.01.01 – Акушерство и гинекология (мед. науки)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва – 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет»  Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И.Евдокимова Минздравсоцразвития России

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор МАЙЧУК Елена Юрьевна

доктор медицинских наук ЮРЕНЕВА Светлана Владимировна

Официальные оппоненты:

Арутюнов Григорий Павлович - доктор медицинских наук, профессор

(Московский ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Росздрава, профессор кафедры терапии).

Ткачёва Ольга Николаевна - доктор медицинских наук, профессор

(ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздравсоцразвития России).

Кузнецова Ирина Всеволодовна - доктор медицинских наук, профессор

(ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», профессор кафедры акушерства и гинекологии).

Ведущее учреждение:

ФГБУ Российский университет дружбы народов

Защита состоится  «  » _________________2012 года в_______часов на

заседании диссертационного совета Д 208. 041.01 при ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20/1)

Почтовый адрес: 127473, Москва, ул. Делегатская д. 20 стр.1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета» (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а)

Автореферат разослан «_____»_____________2012г.

Учёный секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Е.Н.Ющук

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Высокая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (CCЗ) [Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2007]  и остеопороза (ОП) [Лесняк О.М., 2011]  во всем мире приводит к росту затрат на их лечение. Имеется большое число работ, посвященных изучению проявлений атеросклероза  на ранних  этапах развития болезни, и в более поздние сроки, при возникновении таких грозных осложнений, как инфаркт миокарда и инсульт [Бокерия Л.А., Ступаков И.Н., Самородская И.В.,  2007].  Выявлена и доказана важная роль воспаления в процессе запуска механизмов атеросклеротического процесса и при его дальнейшем прогрессировании Подробно изучены и описаны местные факторы развития атеросклероза, доказана роль дислипидемии и дисфункции эндотелия в развитии атеросклероза. Основные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний являются  одинаковыми  как для мужчин, так и для женщин [Прохорович Е.А., Ткачёва О.Н., Адаменко А.Н., 2007]. Однако, у женщин есть дополнительный фактор риска – угасание функции яичников и развитие дефицита эстрогенов в постменопаузе [Сметник В.П., Ильина Л.М, 2008]. Дефицит эстрогенов существенно влияет на состояние сердечно-сосудистой системы и уровень минеральной плотности кости у женщин; в связи с этим фактором для женщин в постменопаузальном периоде характерен худший, по сравнению с мужчинами аналогичного возраста, прогноз по развитию остеопороза [Торопцева Н.В., Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., 2005]. По развитию сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) женщины в постменопаузальном периоде не уступают мужчинам. При проведении оперативного удаления яичников у женщин детородного возраста происходит резкое падение уровня половых гормонов в крови, в первую очередь, - эстрогенов [Кулаков В.И., Юренева С.В., Майчук Е.Ю., 2003]. У женщин, перенесших билатеральную овариоэктомию, дефицит половых гормонов приводит к развитию атеросклеротических и остеопоретических процессов в более раннем возрасте, по сравнению с их ровесницами с сохранёнными яичниками. Патогенетически обоснованным лечением  эстроген-дефицитных состояний, возникших в результате операции, является назначение заместительной гормональной терапии [Юренева С.В., 2004]. Изучение развития атеросклеротических и остеопоретических изменений у женщин с хирургической менопаузой является актуальным из-за высокой частоты оперативного удаления яичников в репродуктивном возрасте с ростом общего числа гинекологических заболеваний  во всем мире.

Ряд авторов считают, что между атеросклеротическим  и остеопоретическим процессами существуют определённые взаимосвязи с общим патофизиологическим механизмом развития обоих заболеваний [Rubin M.R., Demer L.L., 2004; Hamerman D, 2005].

В литературе приводится значительное количество сведений о проявлении сочетания атеросклеротического процесса и остеопороза на поздних стадиях их развития,  но практически отсутствуют сведения о сочетании на ранних «доклинических» стадиях.

  Женщины с хирургической менопаузой, наступившей в репродуктивном возрасте, представляют собой уникальную модель по изучению развития атеросклероза и остеопороза на ранних стадиях проявления обоих процессов для дальнейшей разработки первичных профилактических мероприятий. 

Цель исследования. Диагностика и прогностическая оценка риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза у женщин в отдалённом периоде хирургической менопаузы и возможности их медикаментозной коррекции заместительной гормональной терапией эстрогенами.

Задачи исследования:

  1. Исследовать  минеральную плотность кости у женщин с длительной хирургической менопаузой.
  2. Изучить  состояние сосудистой стенки у женщин в отдаленные сроки после билатеральной овариоэктомии.
  3. Провести анализ  возможной взаимосвязи  показателей  минеральной плотности кости  и состояния сосудов у женщин с хирургической менопаузой.
  4. Оценить влияние заместительной гормональной терапии эстрогенами на темпы прогрессирования атеросклеротического поражения сосудов и минеральную плотность кости.
  5. Провести  суммарную оценку рисков развития сердечно-сосудистых осложнений и возникновения переломов  у женщин с хирургической менопаузой с  определением долгосрочного прогноза.

Научная новизна работы. Впервые проведено длительное наблюдение за  пациентками  после билатеральной овариоэктомии с оценкой минеральной плотности кости и состояния сосудистой стенки на фоне длительной гормональной терапии эстрогенами в отдаленный период после операции. Изучено влияние длительной хирургической менопаузы на костную ткань, определены оптимальные режимы назначения заместительной гормональной терапии эстрогенами для минимизации негативного влияния дефицита эстрогенов на состояние костной ткани. Выявлены взаимосвязи между минеральной плотностью кости и длительностью существования хирургической менопаузы, некоторыми метаболическими характеристиками пациенток, липидным спектром  крови.

Обнаружены связи между минеральной плотностью кости и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, выявлено снижение уровня минеральной плотности кости при появлении и увеличении количества факторов риска ССЗ. Проведенный  анализ продемонстрировал  связь между развитием остеопоретических и атеросклеротических изменений у женщин с хирургической менопаузой, взаимозависимость снижения минеральной плотности кости при нарастании метаболических нарушений и атеросклеротических изменений.

Показано различное сочетание атеросклеротических  и остеопоретических изменений в зависимости от наличия (или отсутствия) заместительной гормональной терапии эстрогенами. Продемонстрирована эффективность раннего начала (в первый год после оперативного лечения) и длительного применения (более 10 лет) ЭГТ по предотвращению или снижению прогрессирования атеросклеротических и остеопоретических процессов.

  Практическая значимость . У пациенток с билатеральной овариоэктомией в репродуктивном возрасте необходимо проведение оценки появления и суммирования факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и переломов в ранние сроки после операции, независимо от возраста пациентки. В процессе динамического наблюдения выявлено нарастание количества факторов риска и нарастания их клинических проявлений. Дефицит эстрогенов в репродуктивном возрасте сопровождается развитием атеросклеротических изменений и потерей минеральной плотности кости. Длительная заместительная гормональная терапия позволяет замедлить развитие атеросклеротических изменений и остеопороза.

Проведение рекомендованного в данном исследовании комплекса диагностических мероприятий, направленных на раннее выявление и оценку при динамическом наблюдении факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и состояния минеральной плотности кости у пациенток после билатеральной овариоэктомии в репродуктивном возрасте, обеспечит доклиническую диагностику начальных проявлений атеросклероза и остеопороза. С целью получения наилучшего клинического эффекта ЭГТ рекомендовано соблюдение оптимального режима терапии с ранним назначением и длительным, многолетним её применением.

Разработан и применён метод суммарной оценки риска развития сердечно-сосудистых осложнений и риска переломов у женщин с хирургической менопаузой для  дальнейших рекомендаций по первичной профилактике раннего развития атеросклероза и остеопороза у женщин с хирургической менопаузой. 

Основные положения, выносимые на защиту

  1. Билатеральная овариоэктомия, выполненная  в репродуктивном возрасте у женщин, является фактором риска раннего развития атеросклеротического и остеопоретического процессов.
  2. Заместительная гормональная терапия эстрогенами существенно влияет на развитие атеросклеротического поражения сосудов и остеопороза, замедляя  их развитие.
  3. Эффективность защитного действия заместительной гормональной терапии эстрогенами в отношении  сердечно-сосудистой системы и минеральной плотности кости у женщин с хирургической менопаузой определяется сроком  ее начала  после операции и продолжительностью применения.
  4. При отмене заместительной гормональной терапии эстрогенами  ее защитный эффект по сохранению минеральной плотности кости  и развитию атеросклероза  со временем утрачивается.

Личный вклад. Автором проведено обследование 112 пациенток, включенных в исследование. Все результаты исследования занесены в компьютерную базу данных. Автором лично контролировалось проведение большинства исследований, а также проведен анализ и оценка статистически обработанных результатов, формулирование выводов и практических рекомендаций. Разработан метод суммарной оценки риска развития сердечно-сосудистых осложнений и риска переломов у женщин с хирургической менопаузой.

  Апробация диссертационного материала. Основные результаты работы доложены на IV Российском конгрессе по остеопорозу (Санкт-Петербург, 2010), на V Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения» (Москва, 2011),  на совместном заседании кафедр госпитальной терапии №1, терапии и семейной медицины ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России, кафедры неотложных состояний в клинике внутренних болезней ФППОВ Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, отделения гинекологической эндокринологии, научно-поликлинического отделения и отделения гравитационной хирургии крови ФГБУ  Научного  Центра  акушерства,  гинекологии  и  перинатологии им. В.И. Кулакова Минздравсоцразвития России 28 марта 2012 года.

Внедрение результатов в практику. Полученные результаты исследования и основные рекомендации внедрены в клиническую практику кардиологического и терапевтического отделений ГКБ № 14 им. В.Г.Короленко, а также в научный и педагогический процесс кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета МГМСУ.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 20 научных работ, в том числе 10 из них в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа представлена на 280 страницах машинописного текста, иллюстрирована 42 рисунками, 69 таблицами, 2 клиническими примерами. Библиографический указатель включает 500 источников литературы, из которых: 203 -  отечественных и 297 иностранных авторов.

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось в ГКБ  № 14 им. В.Г.Короленко, на кафедре госпитальной терапии №1 лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета.

Критерии включения в исследование:

  1. Подписание информированного согласия.
  2. Наличие в анамнезе билатеральной овариэктомии с гистерэктомией.
  3. Возраст на момент операции до 45 лет, на момент обследования до 55 лет.
  4. Отсутствие противопоказаний к заместительной гормональной терапии эстрогенами (ЭГТ).

Критерии невключения в исследование:

  1. Отказ пациентки от участия в исследовании.
  2. Наличие у добровольцев сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний костной ткани на момент операции.
  3. Отсутствие у добровольцев подтвержденного диагноза билатеральной овариэктомии.

Пациентки после оперативного лечения – билатеральной овариоэктомии (с тотальной или субтотальной  гистерэктомией по поводу доброкачественных заболеваний) перед  назначением заместительной гормональной терапии проходили комплексное клиническое обследование на кафедре госпитальной терапии №1 лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета, расположенной на базе  городской клинической больнице №14 им. В.Г.Короленко.

  Всего было оперировано, обследовано и получили ЭГТ  96 пациенток, подходившие по критериям включения в наше исследование.  Всем пациенткам после операции назначалась ЭГТ (в различные сроки после операции, при отсутствии противопоказаний). Оценка гинекологического, гормонального статуса, а также назначение  индивидуально подобранной ЭГТ при исключении к ней противопоказаний, контроль безопасности ЭГТ проводились совместно с сотрудниками отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ «Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И.Кулакова» Минзравсоцразвития РФ, - ведущим научным сотрудником,  д.м.н. С.В. Юреневой. При этом была индивидуально подобрана ЭГТ:

- 17b-эстрадиола валериат микроионизированный (2 мг/сутки) в виде таблетированной формы,

- 17b-эстрадиол  трансдермальный пластырь  (50 мкг/сутки) 1 раз в неделю,

- 0,1% эстрадиола гемигидрат в виде накожного геля (1,0 г/сутки).

Для участия в повторном исследовании в отдаленные сроки после операции (через 10 лет)  были письменно приглашены 96 оперированных ранее пациенток;

- откликнулись на приглашение – 94 пациентки;

- получены сведения о смерти за истекший период времени после операции  -2-х пациенток (причиной смерти в обоих случаях явились сердечно-сосудистые заболевания – ишемическая болезнь сердца);

- согласились участвовать в исследовании – 80 пациенток;

- явились на все запланированные исследования – 50 пациенток.

Был проведён статистический анализ группы из 50 женщин на репрезентативность выборки (из 96 женщин). Выборка оказалась репрезентативной, статистически достоверных различий между группой из 50 человек и группой из 96 человек по данным проведённого исходного обследования не было, р > 0,05.

Основную группу (1-я группа) составили 50 пациенток  длительно принимавших (в среднем, в течение 8,5±3,5 лет) ЭГТ. Клиническое обследование им проводилось дважды – до назначения ЭГТ  (1-я группа –исходные данные) и через 12,3±1,3 лет после операции (1-я – отдалённый период). 

В группу сравнения (2-я группа) вошли 37 пациенток с билатеральной овариэктомией и гистерэктомией, не получавших ЭГТ, сопоставимых по продолжительности хирургической  менопаузы (11,0±1,1 лет). Показаниями к оперативному лечению в 1-й и 2-й группах послужили доброкачественные заболевания матки и придатков. По объему хирургического вмешательства: у 83% была выполнена тотальная гистерэктомия с билатеральной овариоэктомией, а у 17% - субтотальная гистерэктомия с билатеральной овариоэктомией. Средний возраст на момент операции в 1-й и 2-й группах составил: 39,2±3,5 лет и  41,4±2,7 лет, соответственно, а средний возраст на момент обследования: 51,5±3,6 лет  и 52,5±2,6 лет, соответственно. Ретроспективный анализ клинико-анамнестических данных позволил исключить у пациенток 1-й и 2-й  групп патологию сердечно-сосудистой системы и костной ткани до операции.

Контрольную группу (3 группа) составили 25 «условно здоровых» женщин, средний возраст которых составил - 49,4+1,73 (от 45 до 50 лет). У всех женщин группы на момент проведения исследования была сохранена менструальная функция. Через 2,9+0,87 лет после первоначального определения МПК у 3-й группы пациенток была выполнена повторная денситометрия; к этому времени у всех женщин 3-й группы наступила менопауза, которая была установлена ретроспективно на основании сведений о прекращении менструальной функции 12 и более месяцев назад. Ко времени проведения повторного исследования средний возраст 3-й группы пациенток составил 52,3+1,6 года.

Женщины в группу «условно здоровых» были набраны случайным образом методом опроса, без заранее известных заболеваний сердечно-сосудистой системы и костной ткани; с подписанием информированного согласия на участие в исследовании.

Общее количество участников исследования трех групп составило 112 женщин – из них 87 с хирургической менопаузой (после билатеральной овариэктомии с гистерэктомией) и 25 «условно здоровых» женщин.

Проведение исследования одобрено межвузовским комитетом по этике при
ассоциации медицинских и фармацевтических ВУЗов.

Все пациентки обследованы с включением следующих методик:

  1. Сбор анамнеза жизни и заболевания, в том числе наличие факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ФР ССЗ) и факторов риска остеопороза. Антропометрические показатели путем измерения окружности талии – ОТ (абдоминальный тип при ОТ>88 см) и расчета индекса массы тела по формуле Кетле: ИМТ=масса тела (кг)/рост (м)2, избыточная масса тела при ИМТ от 25,0 до 29,9 кг/м2, ожирение при ИМТ30 кг/м2.
  2. Биохимические показатели: общий холестерин (ОХС), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицериды (ТГ), глюкоза крови натощак, С-реактивный белок.
  3. Ультразвуковое допплерографическое исследование магистральных сосудов головы (УЗДГ МАГ), а именно общих, наружных и внутренних сонных артерий  на экстракраниальном уровне с двух сторон, проводили линейным датчиком с частотой 10 МГц по стандартной методике на УЗИ-аппарате «General Electric’s Vivid 3» (Япония). С целью выявления признаков атеросклероза сосудистой стенки оценивали ее толщину, а именно – толщину комплекса интима-медиа (КИМ), эхоструктуру, эхогенность и форму поверхности. Измерение толщины КИМ проводилось на 1-1,5 см проксимальнее бифуркации по задней (по отношению к поверхности датчика) стенке общих сонных артерий с обеих сторон. 
  4. Измерение скорости пульсовой волны (СПВ) осуществлялось с помощью прибора Pulse Trace PWV (Micro Medical, United Kingdom), который измеряет артериальную ригидность между двумя точками артериальной  системы. Значение СПВ вычисляется как отношение полученной временной разницы к внешне измеряемому расстоянию между двумя точками артерии. При проведении исследования используются три отведения ЭКГ и допплеровский датчик с частотой 4 МГц,  позволяющий получить сигнал от сонной и бедренной артерий. Пульсовые волны на двух разных участках последовательно регистрируются и сопоставляются с R-зубцом на ЭКГ.
  5. Определение минеральной плотности костной ткани (МПК) проводилось методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА)  с помощью прибора «Lunar prodigy» (США) Scaner ID: DF-13113, Spina Phantom ID:11897.  МПК определяли в области поясничных позвонков (L2 - L4) и в трех точках проксимального отдела бедра: шейке бедра, большом вертеле и в области Варда. Были получены показатели МПК в сканируемой площади в абсолютных единицах (г/см2), производились расчеты Т и Z-критериев в стандартных квадратичных отклонениях (SD). Учитывались данные следующих областей скелета: поясничного отдела позвоночника, области шейки бедра и периферического отдела бедра в целом в абсолютных значениях и по Т-критерию.

Анализировались данные представленной пациентками медицинской документации за 10 лет хирургической менопаузы. Для уточнения наличия или отсутствия сердечно-сосудистых заболеваний пациенткам в отдалённом периоде хирургической менопаузы проводилось:

6. Суточное мониторирование ЭКГ (СМ ЭКГ) при помощи  прибора Кардиотехника-4000 (Россия) с использованием 3-х канального записывающего устройства, ведением дневника физической и эмоциональной активности. Анализировались ЧСС, наличие нарушений ритма, изменений сегмента ST.

7. Суточное мониторирование артериального давления (АД) с использованием комплекса АВРМ-04 фирмы «Meditech» (Венгрия), регистрирующий АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) осциллометрическим методом, с системой математического анализа ритма сердца. В дневное время (с 06.00 до 24.00) интервал измерений составил 15 минут, в ночное (с 00.00 до 06.00) – 30 минут. Анализировались средние показатели систолического АД (САД), диастолического АД (ДАД), пульсового давления (ПАД), индекса времени (ИВ) и площади нагрузки (ИП). Все перечисленные параметры рассчитывались за сутки, в дневные и ночные часы.

  Статистическая обработка данных выполнена на персональном компьютере «VAIO»  фирмы SONY с использованием набора программ STATISTICA 5.0 (StatSoft Inc., США). Описательная статистика и статистический анализ данных проводился в зависимости от типа признака (количественный, качественный), вида распределения (параметрический анализ для нормально распределенных количественных признаков, непараметрический анализ – для анализа количественных признаков независимо от вида их распределения и для анализа качественных признаков). Сравнение зависимых групп по количественным переменным выполнено с помощью среднего арифметического значения (М) ± стандартное отклонение (),  при параметрическом распределении данных выполнялось с использованием t-критерия Стьюдента, при непараметрическом распределении – с использованием теста Смирнова-Колмогорова. Для сравнения качественных переменных применялся классический критерий (хи-квадрат). Взаимосвязь между признаками оценивали методом регрессионного анализа, силу взаимосвязи (r) для количественных признаков оценивали с помощью коэффициента корреляции Пирсона и коэффициента ранговой корреляции Спирмена (для количественных и порядковых признаков при нелинейной связи). Для характеристики взаимосвязей между параметрами использовали корреляционный регрессионный анализ по уравнениям линейной  регрессии с принятием достоверности менее 0,05  (р<0,05). Все статистические тесты выполнялись для двустороннего уровня статистической значимости (р<0,05).

       

Результаты исследования и их обсуждение

За время существования хирургической менопаузы (ХМ) у пациенток 1-й группы, получавших заместительную гормональную терапию эстрогенами ЭГТ, отмечен некоторый прирост индекса массы тела (ИМТ), хотя и без достоверной разницы в сравнении с исходными данными. Тогда как во 2-й группе пациенток (не получавших ЭГТ), показатели ИМТ были существенно выше. Отмечены достоверные различия в показателях ИМТ (кг/м), объема талии - ОТ (см) и соотношения объема талии к объему бедер – ОТ/ОБ между пациентками 1 группы (через 10 лет после операции)  и 2-й группы. Избыточная масса тела и ожирение встречались достоверно чаще у пациенток 2-й группы (табл.1). При отсутствии отклонений от нормальных значений средних величин  систолического и диастолического артериального давления, отмечено  увеличение встречаемости артериальной гипертензии у пациенток 1-й группы в динамике (16%-исходно и 46%-в отдалённом периоде),  во 2-й группе этот показатель составил 59,4%.

  Курение встречалось в равном соотношении в исследованных группах женщин: 24% исходно, 22% - в динамике у пациенток 1-й группы (1 женщина прекратила курить);  21,6% - у пациенток 2-й группы.

Таблица 1.  Клиническая характеристика пациенток

Показатель,

ед. измерения

1 группа  n=50 (М ± )

2

группа

n=37

(М ± )

исходные данные

через

10 лет

ИМТ средний, кг/м

27,1±4,9

28,7±3,9

30,7±6,3*

Избыточная масса тела, %

22,0

22,0

32,4*

Ожирение, %

18,0

32,0

48,6*

Абдоминальное ожирение, %

22,0

32,0

43,2

ОТ средняя, см

83,0±11,7

85,7±11,9

94,4±14,9*

ОБ средняя, см

103,15+10,9

108,48+9,9

111,05+4,7

ОТ/ОБ среднее

0,78±0,06

0,79±0,06

0,85±0,08*

Курение,  чел. –  %

12 - 24%

11 - 22%

8 – 21,6%

Систолическое АД, мм рт. ст.

Диастолическое АД, мм рт. ст.

116,5+8,1

70,3+7,6

118,5+11,2

75,2+9,5

124,5+16,0

79,6+8,7

* - наличие достоверных различий (p<0,05) между 1-й группой (в отдалённом периоде после операции)  и 2-й группой

  Одной из задач нашего исследования было исследование минеральной плотности костной ткани у женщин с длительной хирургической менопаузой как по сравнению с исходными показателями, так и в зависимости от проводимой заместительной терапии. Для оценки динамики МПК за время существования хирургической менопаузы у пациенток  1-й группы использовали абсолютные значения (в г/см2), при сравнении результатов у пациенток 1-й и 2-й групп использовали Т-критерий (в стандартных отклонениях - SD). Анализ результатов проводили для области поясничного отдела позвоночника, шейки бедра и периферического отдела бедренной кости в целом (как в абсолютных значениях, так и по Т-критерию) - табл.2.

  Таблица 2.  Изменения МПК в исследованных группах женщин

МПК

(ед. измерения)

  1 группа  n=50

 

2 группа

n=37

(М ± )

исходные данные

(М ± )

в отдалённый период

(М ± )

BMD L2-L4

(г/см2)

 

  1,160+0,162

1,051+0,215*

 

  0,778+0,213

BMD Neck

(г/см2)

 

  0,932+0,131

 

  0,890+0,127*

  0,748+0,120

BMD Total

(г/см2)

 

  0,999+0,142

 

  0,945+0,148*

  0,851+0,106

T L2-L4 (SD)

- 0,253+1,293

  - 0,713+1,444*

  - 2,138+0,964

T Neck  (SD)

- 0,388+1,041

  - 0,743+0,951*

  - 1,075+0,886

T Total  (SD)

  0,021+1,090

  - 0,275+1,063*

  - 1,561+0,918

- достоверность различия в основной группе на фоне длительного приема 

ЭГТ, р<0,05,

* - достоверность различий с группой без ЭГТ (между 1-й группой в отдалённом периоде  и 2-й группой), р<0,05

За время существования хирургической менопаузы у женщин основной группы, несмотря на прием ЭГТ, произошли изменения МПК как в абсолютных единицах, так и по Т-критерию. В среднем МПК в области поясничного отдела позвоночника (L2 - L4) достоверно снизилось с 1,160+0,162 г/см2  до 1,051+0,215 г/см2. В шейке бедра и в периферическом отделе бедренной кости  в целом также отмечено снижение показателей МПК в абсолютных единицах, но оно не имело достоверного значения.

  По данным денситометрии в 2-й группе женщин,  никогда не принимавших ЭГТ, показатели МПК во всех исследованных отделах скелета были достоверно ниже, чем в основной группе – на фоне ЭГТ.

  Выявлена динамика МПК по Т-критерию у женщин, получавших ЭГТ (табл.3).  Во 2-й группе (без ЭГТ) показатели Т-критерия были достоверно ниже. Так, снижение МПК до уровня остеопении и остеопороза (по Т-критерию) были выявлены у 91,8% женщин во 2-й группе, из них до уровня остеопороза – у 43,3%, в нормальные значения МПК по Т-критерию имели только 3 пациентки (8,1%). В то же время, в 1-й группе (с ЭГТ) в отдалённый период хирургической менопаузы нормальные значения МПК имели 42% женщин, остеопения – у 40%, а остеопороз – у 18% пациенток.

Таблица 3. Динамика МПК у обследованных женщин по Т-критерию 

МПК по

Т-критерию

1 группа, n=50

2 группа,

n=37

абс. (%)

исходные данные,

количество женщин

абс. (%)

данные

в отдалённом периоде,

количество женщин

абс. (%)

Норма  – Н от +2,5 до -1

  31 (62%)

21  (42%)

3 ( 8,1%)

Остеопения – О1 от -1,0 до -2,5

  16 (32%)

20  (40%)

18 (48,6%)

Остеопороз – О2 от -2,5 и ниже

  3 (  6%)

  9 (18%)

16 (43,3%)

  За время хирургической менопаузы у 2-х пациенток 2-й группы  (5,4%), были переломы костей,  тогда как в 1-ой группе на фоне приема ЭГТ за все время наблюдения не было выявлено ни одного перелома.

  Согласно концепции унитарной патофизиологической модели формирования ОП при дефиците половых гормонов  [Беневоленская Л.И., 2003], процесс патофизиологических изменений костной ткани условно разделен на 2 фазы – ускоренную и медленную  (позднюю). Ускоренная фаза возникает в ближайшее время после снижения уровня половых стероидов, и характеризуется потерей плотности в первую очередь именно губчатого костного вещества, из которого преимущество построены позвонки. Длится эта фаза около 10 лет после падения уровня эстрогенов. В течение последующей медленной фазы отмечается пропорциональное истончение губчатой и компактной костной ткани. Медленная фаза формирования остеопороза длится все оставшиеся годы жизни женщины. В нашем исследовании наибольшие потери МПК отмечены в поясничном отделе позвоночника, а в шейке бедра снижение МПК происходило значительно медленнее, что согласовывалось с унитарной патофизиологической моделью формирования остеопороза при дефиците половых гормонов (рис.1). 

Рис. 1  Показатели  МПК в области позвоночника у обследованных женщин

  Данные нашего исследования подтвердили, что, несмотря на системный характер остеопоретического процесса, снижение МПК с течением хирургической менопаузы происходит неравномерно в различных частях скелета.

Нами было  проведено изучение МПК в зависимости от сохранения заместительной гормональной терапии эстрогенами (ЭГТ) к моменту обследования пациенток. К этому времени прекратили прием ЭГТ 63,8% пациенток, из них 48,2% - в связи с достижением 50-тилетнего возраста; а 38,2% - продолжали приём ЭГТ.  Прекратили прием ЭГТ по следующим причинам: увеличение веса, которое пациентки ассоциировали с терапией – 4,1%, аллергические кожные реакции – 1,8%, снижение приверженности – 3,7%, появление отрицательной динамики по данным маммографического исследования в виде усиления фиброза – 2,5%, холелитиаз – 1,8%. Всего – 13,9%.

У женщин, прервавших ЭГТ, МПК была достоверно ниже в поясничном отделе (p < 0,05), тогда как у женщин, продолжающих приём ЭГТ до времени повторного исследования, - достоверной разницы МПК в сравнении с их  исходными данными  не получено (табл.3).

Таблица 3.  Динамика МПК у женщин в зависимости от продолжения приёма ЭГТ (n=50)

Показатели МПК 

(ВМD в г/см2

Т-критерий в SD)

 

  исходные данные

данные

в отдалённом периоде

Продолжающие

ЭГТ  (n=18)

  М ±

  Отменившие

  ЭГТ  (n=32)

  М ±

Продолжающие

ЭГТ  (n=18)

  М ±

Отменившие

  ЭГТ  (n=32)

  М ±

BMD  L2-L4

  1,163+0,151

  1,158+0,173

  1,114+0,231

  1,004+0,195* 

BMD  Neck

  0,960+0,150

  0,913+0,114

  0,930+0,129

  0,862+0,121

BMD  Total

  0,991+0,158

  0,930+0,396

  0,977+0,162

  0,844+0,402

T  L2-L4

- 0,305+1,260

- 0,216+1,339

- 0,286+1,469

- 1,020+1,373*

T  Neck

- 0,216+1,148

- 0,507+0,966

- 0,476+0,972

- 0,936+0,906

T  Total

  0,011+1,249

  0,028+0,991

- 0,035+1,114

- 0,448+1,012

* - достоверные отличия у подгруппы женщин, отменивших ЭГТ в сравнении с их исходными данными (p < 0,05)

  Важно отметить, что средние показатели по Т-критерию соответствовали нормальным значениям как у продолжающих, так и у прервавших ЭГТ женщин основной группы. Сохранение МПК по Т-критерию в пределах нормальных значений может свидетельствовать в пользу проведения длительной ЭГТ как таковой, независимо от того, была ли данная терапия отменена или она продолжалась до времени проведения исследования. Хотя, данные денситометрии женщин, прекративших ЭГТ, демонстрируют снижение МПК после отмены лечения.

  Была выявлена достоверная отрицательная  корреляция между длительностью менопаузы (в годах) и МПК в области периферического отдела бедренной кости в целом (в г/см2):  r = - 0,450, p=0,001, что свидетельствует о несомненном влиянии продолжительного дефицита половых гормонов на состояние костной ткани.

  Время начала и продолжительность заместительной гормональной терапии у больных с хирургической менопаузой, остается предметом дискуссии. В нашем исследовании в первый год после операции ЭГТ назначалась 72,1% пациенток, остальным 29,9% – в более поздние сроки. Средняя продолжительность приема ЭГТ составила  8,5±3,5 лет. Большинство пациенток (36,2%) принимали ЭГТ более 10 лет (табл. 4).

Таблица 4. Распределение обследованных пациенток в зависимости от сроков начала и  продолжительности приема ЭГТ

Сроки начала ЭГТ после операции


первые 3мес.  16 чел. (32,1 %)

от  1 года до 3 лет 7 чел. (13,9%)

от 3 мес. до 6 мес.  9 чел. (17,8 %)

от  3 лет до 5 лет 3 чел.(  6,1 %)

от 6 мес. до 12 мес. 11 чел.(22,2 %)

более 5 лет 4 чел.(  7,9 %)

  Продолжительность ЭГТ

 

Отмена ЭГТ

от 1 года до 5 лет  12 чел.(23,9%)

не принимают  ко времени повтор.обследования  38 чел.(63,8 %)

от 5 лет до 10 лет  20 чел.(39,9%)

принимают до сих пор  18 чел.(36,2%)

более 10 лет 18 чел.(36,2%)

Раннее время начала терапии – в 1-й год после оперативного лечения, приводило к достоверному большему сохранению МПК в области шейки бедра и в периферическом отделе бедренной кости в целом (рис.2).

Рис.2  Уровень МПК (в г/см2) у женщин в отдаленный период после билатеральной овариоэктомии при  разных сроках  начала ЭГТ, p<0,05 для BMD Neck  и  BMD Total

В области позвоночника - имелась тенденция к лучшему сохранению МПК при более раннем начале ЭГТ, но без достоверных различий с данными пациенток, начавших терапию более чем через 1 год после операции.

В зависимости от  продолжительности приема ЭГТ обнаружены достоверно значимые отличия в сохранении МПК во всех областях скелета. Для области позвоночника эти различия наступали при длительности ЭГТ от 5 лет, а для шейки бедра и периферического отдела бедренной кости в целом – от 10 лет, в пользу более продолжительного приема терапии (рис.3). 

Рис.3  Сравнение показателей МПК (в г/см2) в  области L2-L4

в подгруппах с различной длительностью ЭГТ, p<0,05 между подгруппами с длительностью менее 5 лет и более 5 лет

По данным нашего исследования, более раннее начало обоснованной ЭГТ - в первый год после выполнения операции, и длительное ее проведение - более 10 лет,  значительно улучшало прогноз оперированных женщин по развитию остеопороза.

  Одной из задач нашего исследования было выявление возможных общих связей или зависимостей между развитием атеросклеротического и остеопоретического процессов у женщин с хирургической менопаузой. Есть сведения о наличии некоторых связующих звеньях патогенеза, например, окисленных липидах, которые одновременно влияют на сосудистые и костные клетки [Yamaguchi T. et al., 2002]. Нами обнаружены различия в показателях липидного спектра крови при различном уровне МПК, и получены достоверные  коррелятивные связи между МПК (в области  L2-L4 и Neck) и уровнем ХС ЛПВП у пациенток, получавших ЭГТ (табл.5).

Таблица 5. Коррелятивные связи между МПК и ХС ЛПВП у пациенток основной группы

BMD

L2 - L4,

(г/см2)

BMD Neck,

(г/см2)

BMD

Total,

(г/см2)

T

L2 - L4,

(SD)

Т

Neck,

(SD)

T

Total,

(SD)

ХС ЛПВП

ммоль/л

r = 0,503

p = 0,012

r = 0,506

p = 0,011

r = 0,304

p = 0,149

r = - 0,563

p = 0,004

r = - 0,538

p = 0,007

r = - 0,334

p= 0,115

Примечание: значимые корреляции  при p<0,05

Выявление такой корреляционной связи дает возможность предположить, что ХС ЛПВП является  универсальным маркером «защиты» не только сосудистого русла, но и маркером сохранения костной ткани. Либо, имеется, какой-то третий участник общего процесса, который влияет как на уровень ХС ЛПВП, так и на уровень МПК. Некоторые авторы считают, что это влияние осуществляется через систему  Т-лимфоцитов [Udagawa N., 2003] или через систему рецептора активатора ядерного фактора–каппа- и остеопротегерина (RANK-RANKL-OPG)  [Jono S. et al., 2002]. 

  Хирургическая менопауза в репродуктивном возрасте приводит к раннему развитию атеросклеротического процесса, о чем имеется достаточное количество сведений; есть единичные исследования по определению доклинического поражения артерий у женщин с ХМ [Mack W.J. et al., 2004],  показано, что перенесённая в прошлом овариоэктомия увеличивала значения доклинических маркёров.

  С целью уточнения наличия доклинического поражения сосудов атеросклеротическим процессом мы провели обследование у женщин с ХМ с помощью измерения толщины комплекса интима-медиа (толщина КИМ) и определения скорости пульсовой волны (СПВ). Выявлено статистически значимое различие средних значений толщины КИМ и показателей СПВ у женщин с хирургической менопаузой в зависимости от приема (или отсутствия) ЭГТ, худшие показатели (p<0,05) раннего доклинического атеросклеротического поражения сосудистого русла по результатам обоих исследований имели пациентки 2-й группы, не получавшие ЭГТ (табл.6).

Таблица 6. Маркеры ранних проявлений атеросклероза у женщин

с хирургической менопаузой

Показатели,

ед. измерения

  1. группа

отдалённый период

после операции

n=50 (М ± )

2 группа

n=37

(М ± )

СПВ,

м/сек

11,38+3,16

13,98+2,92*

КИМ ОСА ср,

мм

0,91+0,11

0,97+0,15*

Извитость

(в % от группы)

20,4%

73,1%*

Бляшки 

(в % от группы)

-

16,2%*

Неравномерное

утолщение

(в % от группы)

2%

59,45%*

* - (p<0,05) – достоверность различия между группами с ХМ

  Во 2-й группе пациенток достоверно чаще выявлялись атеросклеротические изменения в виде извитости и неравномерного утолщения сосудов, и, в отличие от 1-й группы, в отдалённом периоде хирургической менопаузы у пациенток без ЭГТ  были обнаружены атеросклеротические бляшки (в 16,2%). Это свидетельствовало о наличии субклинического атеросклероза у пациенток, не получавших ЭГТ, в большей степени, в сравнении с женщинами, получавшими данную терапию (рис.4).

Рис.4  Показатели СПВ для групп обследованных женщин

В Национальных клинических рекомендациях 2009 года указано, что высокие уровни ХС ЛПНП и низкие уровни ХС ЛПВП являются двумя важнейшими детерминантами высокого риска развития атеросклероза.

  Нами были изучены показатели липидного спектра у женщин с хирургической менопаузой (табл.7).  Результаты нашего исследования показали некоторый прирост ХС ЛПНП у женщин основной группы за время существования хирургической менопаузы, но средние показатели у всей группы не выходили за рамки  рекомендуемых нормальных значений. Важно  отметить, что у обследованных нами оперированных женщин за длительный период существования хирургической менопаузы не произошло снижения ХС ЛПВП,  несмотря на возникший дефицит эстрогенов.

Этот эффект объясняется приёмом ЭГТ, действующим положительно на липидный спектр плазмы крови, снижая показатели холестерина липопротеидов низкой плотности, но, зачастую, повышая уровня триглицеридов. По данным проведённых ранее исследований повышенный уровень ТГ вносит более существенный вклад в увеличение риска развития ССЗ и смертности от них у женщин, чем у мужчин [Tankor L.B. et al., 2005].

Таблица 7. Изменения биохимических показателей крови

в исследованных группах женщин

Показатель,

единицы измерения

1

группа

n=50 (М ± )

2

группа

n=37

(М ± )

исходные данные

в отдалённом периоде

ОХС, ммоль/л

5,46+1,15

5,65+2,62

5,69+0,78

ЛПНП, ммоль/л

2,45±1,01

3,40±0,62*

3,33±0,67

ЛПВП, ммоль/л

1,56±0,46

1,63±0,58

1,56±0,38

КА

2,66±1,07

3,09±1,02

2,85±0,99

ЛПНП/ЛПВП

1,58±0,83

2,29±0,51*

2,28±0,72

ОХС/ЛПВП

3,66±1,07

3,94±0,92

3,85±0,99

Триглицериды, ммоль/л

1,45±1,02

1,31±0,82

1,35±0,56

Глюкоза, ммоль/л

5,17±0,76

5,34±1,01

5,84±1,13**

СРБ, мг/л

3,0±1,12

1,72±3,71

3,11±3,37**

* - достоверность различия в 1-й группе в сравнении с исходными  (p< 0,05),

** - достоверность различия между 1-й группой в отдалённый период

и 2 группой  (p< 0,05)

  В нашем исследовании не отмечено повышения ТГ у пациенток основной группы на фоне длительного приёма ЭГТ, что согласуется с данными некоторых исследователей [Сметник В.П., 2006]. Кроме того, у обследованных нами женщин основной группы не изменился уровень глюкозы за 10 лет. Это подтверждает данные о благоприятном влиянии ЭГТ  на углеводный обмен [Bingol B. et al., 2010].

  Результаты изучения липидного спектра у продолжающих и у прервавших прием ЭГТ женщин могут свидетельствовать в пользу  более длительного проведения ЭГТ после выполнения двусторонней овариоэктомии. Так, получены достоверные различия в уровне соотношений ХС ЛПНП / ХС ЛПВП между продолжающими и отменившими ЭГТ: 1,99+0,43 против 2,39+0,51, в пользу продолжающих прием женщин (p<0,05).

  Были выявлены достоверные коррелятивные связи между биохимическими параметрами и антропометрическими данными на фоне приёма ЭГТ (табл.8). 

Таблица 8. Коррелятивные связи между некоторыми биохимическими параметрами и ИМТ у пациенток основной группы

ИМТ,

кг/м2

ОТ,

см

ОХС,

ммоль/л

ХС

ЛПНП,

ммоль/л

ХС

ЛПВП,

ммоль/л

ТГ,

ммоль/л

ТГ, ммоль/л

r = 0,399

p = 0,012

r = 0,47

p = 0,002

r = 0,328

p = 0,041

r = 0,329

p = 0,050

r = -0,152

p = 0,510

r = 1,0

p = 0

Глюкоза,

ммоль/л

r = 0,467

p = 0,002

r = 0,460

p = 0,002

r = 0,437

p = 0,004

r = 0,536

p = 0,003

r = - 0,495

p =  0,007

r = 0,378

p = 0,017

Примечание: значимые корреляции при p<0,05

Выявлена положительная коррелятивная связь между уровнем  ХС ЛПНП и уровнем глюкозы, и в то же время обнаружена отрицательная коррелятивная связь между уровнем ХС ЛПВП и уровнем глюкозы крови в основной группе женщин, получавших ЭГТ.

По данным нашего исследования, длительный прием ЭГТ, как минимум, тормозил развитие метаболических нарушений. Тогда как у женщин с хирургической менопаузой в отсутствии коррекции эстроген-дефицитного состояния, прогрессировали негативные метаболические изменения, что привело к достоверно более частому развитию ожирения, повышения уровня глюкозы крови, развитию сердечно-сосудистых заболеваний у пациенток 2-й группы.

Выявлены коррелятивные связи между показателями «ранних»  (доклинических) маркеров атеросклеротического процесса (по СПВ и толщине КИМ ОСА) и длительностью хирургической менопаузы, а также - с некоторыми метаболическими параметрами (табл.9). С  увеличением длительности менопаузы  и при увеличении ИМТ повышаются значения КИМ ОСА средняя, а значения СПВ имеют прямую коррелятивную связь с уровнем ХС ЛПНП,  и обратную – с уровнем ХС ЛПВП (p<0,05). При увеличении ХС ЛПНП происходило увеличение показателя толщины КИМ.

Таблица 9. Коррелятивные связи между ранними «доклиническими» маркерами атеросклероза и возрастом менопаузы, индексом массы тела и липопротеидами

Длительность

менопаузы, лет

ИМТ,

кг/м2

ХС ЛПНП,

ммоль/л

ХС ЛПВП,

ммоль/л

СПВ,

м/сек

r = 0,08

p= 0,62

r = 0,32

p= 0,073

r = 0,40

p = 0,041

r = - 0,396

p= 0,045

КИМ,

мм

r = 0,447

p = 0,002

r = 0,361

p = 0,014

r = 0,37

p= 0,040

r = - 0,312

p= 0,071

Примечание: значимые корреляции при p<0,05        

Для выявления возможной взаимосвязи атеросклеротических и остеопоретических процессов нами было проведено оригинальным способом сопоставление изменений сосудов и костной ткани (с присвоением буквенных обозначений) - табл.10. Подобный способ анализа  позволил  выявить изменения, свидетельствующие об особенностях сочетания и возможной взаимосвязи атеросклеротических и остеопоретических изменений.

  Сочетание атеросклеротических и  остеопоретических изменений в отдаленный период после операции  было выявлено в 1-й группе у 67,8%, тогда как во 2-й группе – у 87,1%. Изолированный остеопороз имели 3,9% пациенток 1-й группы, 10,8% - 2-й группы, а изолированный атеросклероз – 3,9% - в 1-й группе, и 5,4% - во 2-ой группе.

Таблица 10. Показатели СПВ и толщины КИМ, уровень МПК у женщин основной группы (n=50)

Данные СПВ

Результаты УЗДГ (КИМ)

Показатели МПК

по Т-критерию

в отдалённом периоде

Буквенные

обозначения

норма

Н

12м/с

П

норма

Н

9мм

П

норма

Н

остеопения

О1

остеопороз

О2

Число пациенток

  27

23

  7

  43

  21

  20

9

%

53,7

  46,3

  13,8

86,2

42,3

39,9

  17,8

Большинство пациенток, принимавших ЭГТ, имели пограничные изменения (по одному из показателей доклинического поражения сосудов) – 24,3%, тогда как во 2-ой группе таких женщин было только 2,7%.

Остеопоретические изменения  были выявлены у женщин, начавших прием ЭГТ в более поздние сроки после операции, и получавшие терапию в течение меньшего, по длительности,  периода времени, p<0,05 (рис.5).

Рис. 5  Остеопоретические изменения в зависимости от начала  и длительности приема ЭГТ пациентками основной группы

Нами была подтверждена связь атеросклеротических изменений с увеличением возраста пациенток основной группы (p< 0,05). Но, несмотря на несомненное влияние возраста пациенток на момент обследования, существовали и иные факторы, влияющие на развитие сосудистых и костных изменений. Так, обнаружена тенденция к обратной связи между началом и продолжительностью приема ЭГТ и развитием атеросклеротического процесса. Женщины без признаков атеросклеротического поражения сосудов по толщине КИМ и СПВ начали прием ЭГТ в более ранние сроки после билатеральной овариоэктомии, в среднем, через 0,8+0,4 лет, и получали ЭГТ наиболее длительный период, в среднем - 11,7+2,55 лет, в сравнении с женщинами, имевшими атеросклеротические изменения, p<0,05.

  Интересно отметить тот факт, что нормальных показателей по всем трем исследованиям (ННН) у женщин с хирургической менопаузой не было, также  отсутствовало сочетание нормальных показателей по состоянию сосудов с одновременным наличием остеопороза (ННО2) и сочетание ПНО2, т.е. патологические показатели СПВ при нормальных значения ТИМ и наличии остеопороза, что косвенно свидетельствует о параллелизме развития обоих метаболических процессов (атеросклеротического и остеопоретического). 

  Хирургическая менопауза, наступившая в репродуктивном периоде, ассоциируется с большим числом факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ФР ССЗ). Ретроспективный анализ клинико-анамнестических данных позволил исключить у пациенток 1-й и 2-й групп патологию сердечно-сосудистой системы до операции.

При анализе факторов риска у обследованных женщин в динамике (1 группа) и в отдалённом периоде (1 и 2 группа) было выявлено, что у пациенток 1-й группы за время существования хирургической менопаузы произошло как появление ФР ССЗ, так и их увеличение, не достигающее, однако, выявленного количества ФР ССЗ во 2-й группе пациенток (рис.6).

Рис. 6  Наличие ФР  в динамике у пациенток на фоне ЭГТ (1 группа в динамике: 1А - исходно и 1Б – в отдалённом периоде)  и без ЭГТ – 2 группа (в % от общего числа пациенток в группах)

  Исходно у женщин 1-й группы по частоте встречаемости 1-е место занимала гиперхолестеринемия (42%), 2-е – абдоминальное ожирение, 3-е место-артериальная гипертония. Во 2-й группе - среди женщин, не принимавших ЭГТ, преобладали пациентки с 3 и более факторами риска, тогда как в 1-й группе в отдалённом периоде (с  ЭГТ) число женщин с 3 ФР ССЗ было существенно ниже  (50% против 34%, соответственно).

  Имеется небольшое число работ, посвященных оценке МПК при наличии ФР ССЗ [Скрипникова И.А., 2010; Платицына Н.Г., 2010; Царева В.М., 2010]. Нами, наряду с изучением структуры факторов риска у пациенток с хирургической менопаузой, был проведен поиск возможной зависимости значений МПК от наличия и количества факторов ФР ССЗ. По нашим данным установлено, что МПК изменялась в зависимости от наличия и увеличения количества ФР ССЗ в сторону снижения уровня МПК  (как в абсолютных единицах, г/см2, так и по Т-критерию, SD) при появлении ФР ССЗ и суммировании их количества (рис.7 и рис.8). 

Рис.7  Значения МПК (в г/см2) при различном количестве ФР ССЗ в 1-й группе в отдалённом периоде

Рис.8  Значения МПК (в г/см2) при различном количестве ФР ССЗ во 2 группе

  Тенденция к снижению МПК при увеличении количества ФР ССЗ имела место как в 1-й, так и во 2-й группах пациенток в отдалённом периоде хирургической менопаузы. Особенно следует обратить внимание, что  значения МПК у пациенток при наличии ЭГТ (в 1-й группе в отдалённом периоде) оставались на значимо более высоком уровне (до 1,1 г/см2), чем в отсутствии такой терапии у пациенток 2-й группы (до 0,86 г/см2), p< 0,05.

Нами был проведен анализ значений доклинических маркеров атеросклероза в зависимости от  наличия и количества ФР  ССЗ. (рис.9).

Рис. 9  СПВ в 1-й и 2-й группах при различном  количестве ФР ССЗ

  Было обнаружено нарастание как показателей СПВ, так и толщины КИМ ОСА средняя в зависимости от количества факторов риска ССЗ, что подтверждает прогрессирование атеросклеротического процесса при увеличении (зачастую, суммировании) ФР  ССЗ.

  В нашем исследовании отмечались достоверные различия в уровне ХС ЛПНП и ТГ только у женщин при наличии ожирения. Так ТГ были достоверно выше при ожирении как в группе женщин, принимавших ЭГТ, так и без ЭГТ, а ХС ЛПНП имели достоверно выше женщины с ожирением, максимальный уровень которого отмечен у женщин 2-й группы. Были выявлены достоверные положительные коррелятивные связи между показателем объема талии и уровнем глюкозы крови;  а также между объемом талии и уровнем триглицеридов в  группе женщин, принимавших ЭГТ в течение ряда лет  (в обоих случаях: r=0,47; p=0,002). Есть мнение, что одной из основных причин отказа пациенток от терапии является уверенность в прибавке массы тела на фоне её приёма.  Но, в ряде работ указано, что на фоне приёма ЗГТ у пациенток отмечено достоверное снижение ИМТ [Сметник В.П., 2006; Gambacciani M., 2011].  В нашем исследовании женщины 1-й группы, получавшие ЭГТ, имели в отдалённом периоде хирургической менопаузы достоверно лучшие показатели ИМТ в сравнении с женщинами 2-й группы, без ЭГТ (рис.10), что демонстрировало положительное влияние длительной ЭГТ на ИМТ.

Рис. 10 Ожирение в динамике в 1-й группе (1А - исходно и 1Б - в отдалённый период) и во 2-й группе  (в % от общего числа пациенток в группах)

Если роль ожирения в развитии ССЗ доказана, а риски ССЗ возрастают, начиная со значений ИМТ более 25 кг/м2, то роль ИМТ в развитии остеопороза неоднозначна. В Российских клинических рекомендациях по остеопорозу 2009 года низкий ИМТ (менее 20 кг/м2) относится к основным факторам риска переломов (уровень доказательности А). В то же время, в последние годы появились сведения о негативном влиянии  избыточной массы тела на костную массу, снижении МПК у лиц с метаболическим синдромом [Greco E.A. et al., 2010].

  В нашем исследовании нормальные значения МПК были ассоциированы с более высокими значениями ИМТ, и сохранялись  у женщин, имеющих показатели  ИМТ в пределах от 25 до 29 кг/м2. Но, при развитии ожирения (ИМТ > 30 кг/м2)  выявлена тенденция к понижению МПК, что является неблагоприятным фактором в отношении прогноза для женщин с хирургической менопаузой, ассоциирующимся с увеличением риска развития остеопороза.

  Проведённые ранее исследования показали, что у женщин, принимающих ЭГТ в постменопаузальном периоде, снижается частота сердечно-сосудистых заболеваний, в связи с этим в настоящее время имеются рекомендации по применению ЭГТ в рамках «окна терапевтических возможностей».

  Для женщин с хирургической менопаузой проведение заместительной гормональной терапии является жизненно важным компонентом в связи с ускоренным развитием остеопороза, увеличением ССЗ  и смертности от них и потребности в коррекции «постовариоэктомического синдрома». По данным исследований проведение ЭГТ у женщин с ХМ замедляет  развитие атеросклеротического процесса и снижает риски возникновения осложнений ССЗ и сердечно-сосудистую смертность [Rivera C.M. et al., 2009].

  В нашем исследовании за время существования ХМ у пациенток 2-й группы, не получавших ЭГТ, возникли ССЗ в 89,1% случаев, что  превосходило по количеству ССЗ, возникшие у пациенток 1-й группы, принимавших ЭГТ (66%). Осложнения ССЗ, в виде инфаркта миокарда, появились только у пациенток 2-й группы (5,4%), тогда как у женщин, принимавших ЭГТ, осложнений ССЗ за время длительного наблюдения не было (табл.11).

Таблица 11.  Частота встречаемости ССЗ и сахарного диабета II типа

в 1-й и 2-й группах

Группа 1

  Группа 2

исходно

через 10 лет

чел.

%

чел.

%

чел.

%

Артериальная

гипертензия

8

16

23

46

22

59,4

ИБС.Стенокардия

(из них - инфаркт миокарда)

-

-

-

-

6

-

12

-

8

из них-

2

21,6

из них-

5,4

Сахарный диабет II типа

-

-

4

8

3

8,1

Всего ССЗ и СД II типа

8

16

33

66

33

89,1

  Для всех обследованных женщин был подсчитан индивидуальный риск развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений (ССО) на ближайшие 10 лет жизни: по шкале SCORE и по Фремингемским таблицам. Так как ко времени повторного исследования у ряда пациенток 1-й и 2-й групп возникли ССЗ (см. табл.11), то эти пациентки были исключены из анализа.  Сравнение рисков в 1-й и во 2-й группах в отдалённом периоде продемонстрировало значимое различие. Так, пациенток с риском <1% в группе без ЭГТ оказалось только 9,7%, тогда как в группе с ЭГТ - в 3,9 раза больше, 2/3 группы  имеют риск 1% и каждая шестая - с риском 2%. Количество пациенток с риском 2 % значимо превалировало во 2 группе (16,1% против 6,8% в 1-й группе). Распределение пациенток по Фремингемской шкале дало результаты, аналогичные полученным по шкале SCORE, то есть была выявлена динамика  роста риска по мере наблюдения за пациентками с хирургической менопаузой, с превалированием рисков у пациенток без ЭГТ.

По программе FRAX™ был подсчитан индивидуальный риск развития переломов в течение последующих 10 лет жизни для пациенток 1-й группы (исходно) и для 2 группы. Подсчет по программе FRAX™ для 1-й группы в отдалённом периоде не мог быть проведен, т.к. в рекомендациях по использованию программы указано, что она может применяться только для женщин, ранее не получавших терапию, сохраняющую МПК, а женщины 1-й группы получали ЭГТ. Большинство пациенток 1-й группы при исходном обследовании имели  низкий риск переломов < 10% (62%). Среди пациенток 2-й группы женщин с низким риском в отдалённом периоде ХМ  не было. 

  Исходя из факта, что в реальной жизни для каждого конкретного пациента зачастую приходится оценивать индивидуальный суммарный риск обоих заболеваний (ССЗ и ОП) и их осложнений, и учитывая, что новая парадигма профилактики переломов сходна с современными подходами к профилактике ССЗ [Скрипникова И.А., 2010]; нами был выработан и применен метод суммарной оценки риска развития ССО и риска переломов. В соответствии с этим методом мы провели распределение пациенток 1-й группы в таблицу, состоящую из двух осей координат: на оси абсцисс фиксировался результат, полученный для каждой пациентки по шкале SCORE, а по оси ординат – по программе FRAX™ (табл.12).

Таблица 12 . Сопоставление  рисков ССО и риска переломов у 1 группы женщин  с хирургической менопаузой, исходно (n=50)

FRAX™





40 % - Super high

0

  0

  0

  0

30-40% - High

3 -  6 %

  0

  0

  0

20-30% - Moderate

  6 12 %

  0

  0

  0

10-20% - Modest

  10 20 %

  0

  0

  0

< 10% - Low

  19 38 %

12   24 %

  0

  0

<1%, Score 0

1 %, Score 1

2 %, Score 2

3-4 %, Score 3

В следующей таблице представлены показатели 2-й группы женщин (без ЭГТ), распределённые указанным выше методом (табл.13).

Таблица 13 . Сопоставление  рисков ССО и риска переломов у пациенток  2 группы , не получавших ЭГТ, в отдалённом периоде (n=37)

FRAX™





40 % - Super high

0

  2 -  5,4 %

0

0

30-40%  - High

1 - 2,7 %

11 - 29,7 %

  4 - 10,8 %

1 - 2,7 %

20-30% - Moderate

2 - 5,4 %

12 - 32,4 %

2 -  5,4 %

0

10-20% - Modest

0

1 -  2,7 %

1 -  2,7 %

0

< 10% - Low

0

  0

0

0

<1%, Score 0

1 %, Score 1

2 %, Score 2

3-4 %, Score 3

У пациенток 2-й группы отмечается «сдвиг» суммарного показателя по 2-м осям (абсциссе и ординате): вправо и вверх, что демонстрирует  возрастание рисков  ССО и риска переломов в ближайшие 10 лет жизни у пациенток с ХМ, не получавших корректирующей ЭГТ (рис.11).

                       

Рис.11 Схематическое распределение пациенток 1-й группы (исходно) и 2-й группы (большинства пациенток - 72,9%) по суммарному риску: ССО и переломов, в ближайшие 10 лет жизни

Проведен расчет оценочных рисков (ОР) развития переломов у пациенток с ХМ, длящейся 10 и более лет,  а также в зависимости от наличия (или отсутствия) корректирующей заместительной гормональной терапии эстрогенами.

Показатель оценочного риска развития переломов при отсутствии корректирующей заместительной терапии за 10-летний период ХМ (группа 2) составил = 0,054, т.к. у двух пациенток из 37 женщин этой группы возникли переломы после билатеральной овариоэктомии.

Общий оценочный риск развития переломов у пациенток с длительной (более 10 лет) хирургической менопаузой (для всех женщин 1-й и 2-й групп) составил = 0,023 (2 пациентки с переломами из 87 наблюдавшихся женщин).

Т.к. в нашем исследовании переломов у пациенток, получавших ЭГТ, за 10-летний срок наблюдения - не было (0 переломов в 1-й группе), то риск развития переломов для пациенток этой группы не мог быть рассчитан.

При сравнении оценочных рисков мы видим, что  соотношение общего оценочного риска переломов к оценочному риску в группе без ЭГТ составил (0,054:0,023)=2,3. Данный показатель свидетельствует в пользу проведения ЭГТ, и оценивает возрастание риска возникновения перелома в отдаленные сроки после билатеральной овариоэктомии при отсутствии корректирующей дефицит эстрогенов терапии в 2,3 раза.

  В наше исследование была включена 3-я группа пациенток, группа «условно здоровые», то есть женщины, сохранившие ко времени проведения исследования менструальную функцию.

  Так как пациентки 1-й и 2-й групп имели хирургическую менопаузу, факт наличия которой сам по себе является риском возникновения атеросклеротических и остеопоретических процессов, нам было крайне интересно получить данные об исследованных параметрах атеросклероза и остеопороза у женщин с сохраненными репродуктивными органами и наличием менструальной функции в возрасте, предшествующем наступлении менопаузы.

Обследованные нами женщины 3-й группы имели оптимальные антропометрические показатели - ИМТ (в кг/м2) и ОТ (в см), в среднем по группе, соответствовали 24,3±2,9 кг/м2  и  75,2±7,9 см.

У двух женщин  3-й группы при измерении артериального давления (АД) в амбулаторных условиях впервые в жизни были выявлены повышенные показатели. Большинство исследованных биохимических показателей крови, в среднем, соответствовали нормальным значениям.

У представительниц 3-й группы показатели «доклинических» маркеров атеросклеротического поражения сосудов соответствовали нормальным значениям как по СПВ, так и толщине КИМ (рис.12), в отличие от женщин с длительно существующей хирургической  менопаузой (1-й и 2-й групп), p< 0,05.

Рис. 12  Показатели КИМ для обследованных женщин

В структуре ФР CCЗ у пациенток 3 группы наиболее часто встречались: дислипидемия (у 6 человек), курение – у 5 человек, выявленная при обследовании артериальная гипертония – у 2-х человек, повышенный ИМТ (24-29 кг/см2) у 10 человек. Эти показатели были существенно ниже, чем у пациенток с хирургической менопаузой 1-й и 2-й групп.

  Нами было проведено изучение МПК в зависимости от наличия и  количества факторов риска ССЗ у женщин группы «условно здоровых». Выявлено, что при отсутствии ФР ССЗ значимых отличий в показателях МПК в исследованных областях скелета в группе «условно здоровых женщин» не было, а  при появлении  ФР ССЗ и увеличении их количества  отмечены значимые различия в уровне показателей МПК (в сторону их снижения) при увеличении количества ФР ССЗ, различия достоверны (p< 0,05) в МПК в области шейки бедра и в периферическом отделе бедренной кости в целом (как в абсолютных цифрах, так и по  Т-критерию). В области поясничного отдела позвоночника при нарастании факторов риска ССЗ отмечается тенденция к снижению МПК, но без достоверных различий.

  Повторное исследование МПК было выполнено у женщин 3-й группы после развития естественной менопаузы; при этом отмечено снижение, в среднем,  показателей МПК во всех исследованных областях скелета. Хотя средние значения не были ниже нормативных показателей, тем не менее, по Т-критерию  остеопения была выявлена  у 44% пациенток, а у 8% – данные соответствовали остеопорозу, у остальных женщин уровень МПК снизился незначительно (табл.14).

Таблица 14  Изменения МПК в 3-й группе женщин за 3 года

  МПК

  (ед.измерения)

3 группа

n=25

Исходные

данные (М ± )

Через 3 года

(М ± )

BMD

L2-L4 (г/см2)

1,163+0,152

1,073+0,521

BMD

Neck  (г/см2)

1,024+0,102

0,904+0,123

BMD

Total  (г/см2)

1,056+0,130

0,956+0,210

T L2-L4 (SD)

- 0,068+1,114

  - 0,678+0,145

T Neck (SD)

- 0,068+0,743

  - 0,62+0,789

T Total (SD)

0,472+0,961

  - 0,071+0,683

  При первичном исследовании у 5 пациенток (20%) 3-й группы  были выявлены значения МПК, соответствовавшие остеопении, у остальных женщин МПК соответствовала нормальным значениям. Всем 5-ти женщинам после выполненной денситометрии были даны рекомендации по усиленному употреблению кальция с пищей, дополнительно - ежедневный прием препаратов кальция в дозе 1000мг в сутки, но при повторном исследовании  женщины указали, что не следовали рекомендации по приему препаратов, хотя старались включать в  рацион питания продукты, богатые кальцием. Через 3 года при повторном  исследовании остеопения (по Т-критерию) выявлена у 11 пациенток (44%), а у 2-х пациенток (8%) – остеопороз, у остальных женщин уровень МПК снизился, но остался в пределах нормальных показателей. Можно отметить, что появление естественной менопаузы со снижением уровня эстрогенов оказывает негативное действие на уровень МПК у «условно здоровых женщин», приводя за незначительный промежуток времени к снижению МПК. 

  В соответствии с предложенным методом сопоставления риска возникновения фатальных ССО и риска остеопоретических переломов пациентки 3-й группы были распределены в суммарную таблицу (рис. 13).

Рис.13 Схематическое распределение пациенток 3 группы (в динамике) по суммарному риску: ССО и переломов, в ближайшие 10 лет жизни

Из распределения пациенток 3-й группы в двухмерную таблицу по суммарным рискам ССО и переломов в ближайшие 10 лет видно, что через 3 года после исходного обследования суммарные риски пациенток увеличились, произошло перемещение пациенток по занимаемым позициям вправо и вверх. Полученные результаты свидетельствуют о нарастании сердечно-сосудистых рисков и рисков возникновения переломов, хотя и в небольшом процентном отношении, у женщин данной группы за время появления естественной менопаузы.

ВЫВОДЫ

  1. Билатеральная овариоэктомия в репродуктивном возрасте вызывает ускоренное снижение минеральной плотности кости (МПК), которое происходит неравномерно в различных частях скелета. По данным длительного многолетнего наблюдения (более 10 лет после операции) наибольшие и достоверные потери (p<0,05) отмечены в поясничном отделе позвоночника, в периферическом отделе бедра потеря  МПК происходит значительно медленнее.
  2. У получавших заместительную гормональную терапию женщин сохранение минеральной плотности кости в пределах нормальных значений (по Т-критерию) отмечено в 5 раз чаще (42% против 3%), а остеопороз  развивался в 2,4 раза реже (18% против 43%) в сравнении с  женщинами, не получавшими лечения. Доказано существенное влияние заместительной гормональной терапии эстрогенами на снижение риска остеопоретических переломов: показатель оценочного риска развития переломов при отсутствии корректирующей заместительной терапии  за 10-летний период хирургической менопаузы составил = 0,054.
  3. У женщин,  прервавших  гормональное лечение, достоверно чаще при последующем наблюдении отмечали потерю костной ткани в  поясничном отделе позвоночника в сравнении  с исходными  показателями (p<0,05). Длительный прием заместительной гормональной терапии (более  8,5 лет) уменьшает потерю МПК во всех областях скелета по сравнению с пациентками, прервавшими лечение.
  4. Максимальный терапевтический эффект в поддержании МПК во всех отделах скелета отмечен при раннем назначении заместительной гормональной терапии эстрогенами и длительном ее проведении: начало терапии – до 1 года после операции приводит к достоверно большему сохранению МПК в области бедренной кости (1,009 против 0,904 г/см2 при позднем начале терапии); а продолжительность терапии имеет значение для сохранения минеральной плотности кости как в области поясничного отдела позвоночника, так и в области бедренной кости, с максимальным эффектом при лечении свыше 10 лет (p<0,05).
  5. Выявлена зависимость выраженности атеросклеротического поражения сосудов у женщин  от срока после овариоэктомии и наличия заместительной гормональной терапии эстрогенами. Была обнаружена прямая коррелятивная связь толщины комплекса интима-медиа с длительностью менопаузы, p<0,05. Показатели скорости пульсовой волны и толщина комплекса интима-медиа были существенно ниже у женщин,  получавших  терапию эстрогенами,  p<0,05.
  6. Развитие  атеросклеротических и остеопоретических процессов происходило параллельно  и  было взаимосвязано друг с другом:  при наличии повышенных показателей «ранних» маркеров атеросклероза – скорости пульсовой волны (СПВ) и толщины комплекса интима-медиа (КИМ ОСА) средняя, – отмечено прогрессирующее снижение МПК, остеопоретические  изменения выявлялись у  большинства пациенток  с хирургической менопаузой (от 90% до 96%).
  7. Обнаружены достоверные отличия в уровне минеральной плотности кости в зависимости от наличия и количества факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Появление факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и увеличение их количества сопровождалось снижением минеральной плотности кости во всех отделах скелета, p< 0,05.
  8. У женщин с хирургической менопаузой с нормальными значениями минеральной плотности кости (по Т-критерию) отмечено  более высокие показатели холестерина липопротеидов высокой плотности на фоне приема терапии эстрогенами, p< 0,05. Были выявлены достоверные положительные коррелятивные связи между минеральной плотностью кости и холестерином липопротеидов высокой плотности у пациенток, получавших заместительную терапию, p< 0,05.
  9. Женщины, не получавшие заместительной гормональной терапии эстрогенами, имели в отдалённом периоде хирургической менопаузой (в преобладающем большинстве - 72,9%) средний и высокий риск  возникновения остеопоретических переломов, а также, -  повышенный риск фатальных сердечно-сосудистых осложнений в ближайшие 10 лет жизни (на основании совмещения программы FRAX™ и шкалы SCORE в единой системе координат).

Практические рекомендации

  1. В перечень обязательного обследования всех пациенток с ранней менопаузой, независимо от причин ее возникновения, необходимо включить проведение денситометрии, с контролем в динамике показателей минеральной плотности кости у этой категории пациенток.
  2. У пациенток с билатеральной овариэктомией, выполненной в репродуктивном возрасте, при наличии любого числа факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний показано определение инструментальных маркеров атеросклеротического поражения сосудов (толщина комплекса интима-медиа и скорость пульсовой волны), для проведения мероприятий по снижению дальнейшего развития атеросклероза.
  3. Пациенткам с хирургической менопаузой целесообразно рекомендовать раннее (с первого года после операции) и продолжительное (от 5 лет и более) назначение заместительной гормональной терапии с целью предотвращения  раннего развития атеросклероза и остеопороза.
  4. В клинической практике рекомендуется применять метод суммарной оценки риска развития сердечно-сосудистых осложнений и  переломов у женщин с ранней менопаузой для своевременного проведения профилактических мероприятий в отношении развития  атеросклероза и остеопороза.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

  1. Митрохина Т.В., Майчук Е.Ю., Воеводина И.В., Сапунова Д.А.  Патофизиологическая взаимосвязь атеросклероза и остеопороза // Медицинская помощь - 2008.- N 5.- С. 11-16.
  2. Моисеенко С.В., Воеводина И.В., Митрохина Т.В. Анализ клинических изменений и факторов риска у женщин с хирургической менопаузой, результаты десятилетнего наблюдения // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова. – Спец. выпуск. – 2009. - С.273-274.
  3. Воеводина И.В., Митрохина Т.В., Тыкоцкая  М.А., Сапунова Д.А. Артериальная ригидность у женщин менопаузального возраста // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова. – Спец. выпуск. – 2009. -  С.184-189.
  4. Майчук Е.Ю., Юренева С.В., Митрохина Т.В., Воеводина И.В., Моисеенко С.В. Сопоставление маркёров атеросклероза с развитием остеопороза у женщин с хирургической менопаузой // Проблемы женского здоровья. -  № 3(5) -  2010 – С. 18-22.
  5. Майчук Е.Ю., Юренева С.В., Митрохина Т.В., Воеводина И.В., Моисеенко С.В. Развитие атеросклероза и остеопороза у женщин // Проблемы женского здоровья. - № 3(5) -  2010 – С. 51-55.
  6. Майчук Е.Ю., Моисеенко С.В., Воеводина И.В., Митрохина Т.В. Динамика факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с длительной хирургической менопаузой // Проблемы женского здоровья. - № 4(5) -  2010 – С. 25-30.
  7. Митрохина Т.В., Юренева С.В., Майчук Е.Ю., Кузнецов С.Ю, Моисеенко С.В. Сопоставление маркёров атеросклероза с развитием остеопороза у женщин после овариоэктомии // Проблемы репродукции. - №4. – 2010. – С.105-112.
  8. Митрохина Т.В., Моисеенко С.В., Майчук Е.Ю., Сапунова Д.А., Воеводина И.В., Юренева С.В. Сопоставление ранних маркёров атеросклероза и проявленияй остеопороза у женщин с хирургической менопаузой // Материалы XVII Россйского национального конгресса «Человек и лекарство». – М. 2010. – С.188-189.
  9. Майчук Е.Ю., Моисеенко С.В., Воеводина И.В., Митрохина Т.В., Тыкоцкая М.А. Анализ клинических изменений и факторов риска у женщин с 10-летней длительностью хирургической менопаузы // Материалы Всероссийского научно-образовательного форума «Профилактическая кардиология 2010», М., 2010. – С.80.
  10. Моисеенко С.В., Воеводина И.В., Митрохина Т.В. Стратификация факторов риска атеросклероза у женщин с длительным течением хирургической менопаузы // Материалы 10-й дорожной научно-практической конференции врачей учреждения здравоохранения Московской железной дороги, М.2010. – С.90-93.
  11. Митрохина Т.В., Моисеенко С.В., Майчук Е.Ю., Воеводина И.В., Юренева С.В., Кузнецов С.Ю. Сопоставление маркёров атеросклероза с развитием остеопороза у женщин с хирургической менопаузой // Материалы IV Российского конгресса по остеопорозу, СПб., 2010. – С.66-67.
  12. Майчук Е.Ю., Воеводина И.В., Моисеенко С.В., Митрохина Т.В., Сапунова Д.А., Юренева С.В. Особенности кардиалгии у женщин с хирургической менопаузой на фоне приёма заместительной гормональной терапии // Профилактическая и клиническая медицина.- Спец. выпуск. – 2010. -  С.164-169.
  13. Скрипникова И.А., Птичкина П.А., Митрохина Т.В., Колтунов И.Е. Метаболические эффекты менопаузы: роль маркёров жирового обмена в развитии остеопороза // Профилактическая медицина. – Том 14, №2. -  2011. – С.11-15.
  14. Майчук Е.Ю., Воеводина И.В., Митрохина Т.В., Птичкина П.А., Моисеенко С.В., Юренева С.В., Скрипникова И.А. Состояние сердечно-сосудистой системы у женщин перименопаузального периода в зависимости от наличия или отсутствия менструальной функции и приёма заместительной гормональной терапии// Профилактическая медицина. – Том 14, №2. -  2011. – С.39-45.
  15. Майчук Е.Ю., Воеводина И.В., Митрохина Т.В., Моисеенко С.В., Скрипникова И.А., Сапунова Д.А. Влияние хирургической менопаузы на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза (Клинические наблюдения).// Остеопороз и остеопатии. - №1.– 2011. – С.33-37.
  16. Yureneva S., Maychuk E., Moiseenko S., Mitrokhina T., Voevodina I. Long term effects of estrogen therapy on cardiovascular factors (Влияние длительной заместительной гормональной терапии эстрогенами на факторы  риска сердечно-сосудистых заболеваний.)// Menopause. State of the Art. International up to Date/ Selected papers/ - 262; Rome.2011: P. 520-532.
  17. Митрохина Т.В., Юренева С.В., Майчук Е.Ю., Кузнецов С.Ю., Моисеенко С.В., Воеводина И.В. Состояние сердечно-сосудистой системы и показатели минеральной плотности костной ткани у женщин после двусторонней овариоэктомии // Проблемы женского здоровья. - №3, Том 6. – 2011. – С.42-49.
  18. Майчук Е.Ю., Моисеенко С.В., Воеводина И.В., Юренева С.В., Митрохина Т.В., Тыкоцкая М.А. Структура факторов риска и риск сердечно-сосудистой патологии у пациенток с билатеральной овариоэктомией в репродуктивном возрасте // Проблемы репродукции. - №5, Том 17. – 2011. – С.104-108. 
  19. Митрохина Т.В., Майчук Е.Ю., Юренева С.В., Моисеенко С.В. Динамика минеральной плотности костной ткани в зависимости от приёма заместительной гормональной терапии // Проблемы женского здоровья. Материалы  VI Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения». - №4. Том 6. – 2011. – С.73-74.
  20. Майчук Е.Ю., Воеводина И.В., Митрохина Т.В., Моисеенко С.В. Менопаузальный метаболический синдром и риск развития заболеваний сердечно-сосудистой системы у женщин с хирургической менопаузой // Проблемы женского здоровья. Материалы VI Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения». - №4. Том 6. – 2011. – С.72.



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.