WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


На правах рукописи

Марданова Ольга Андреевна

Состояние костного метаболизма у больных хронической обструктивной болезнью легких в зависимости от выраженности системного воспаления, дыхательной недостаточности и легочной гипертензии

14.01.04 – внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный консультант:

академик РАМН, доктор медицинских наук, Ивашкин профессор Владимир Трофимович

Официальные оппоненты:

Степанян Игорь Эмильевич, доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник ФГБУ Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза РАМН;

Дворецкий Леонид Иванович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии №2 ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Московский государственный медикостоматологический университет им. А.И. Евдокимова Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

Защита состоится «____» ___________ 2012 года в «14» часов на заседании диссертационного совета Д 208.040.13 в ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ по адресу: 119991, г.Москва, ул.Трубецкая, д.8, стр.2.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ по адресу:

117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д.49.

Автореферат разослан «__» _____________2012 года.

Ученый секретарь диссертационного совета: Архипов Владимир Владимирович

Актуальность темы исследования Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является широко распространенным заболеванием как в Российской Федерации, так и во всем мире. С 1970 по 2002гг. уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний снизился с 63% до 52%, в то время как смертность от ХОБЛ возросла вдвое [Jemal A. et al. 2005].

Согласно определению ХОБЛ, сформулированному в глобальной инициативе по диагностике, лечению и профилактике (GOLD), помимо поражения легких для нее характерно развитие системных проявлений [GOLD 2008], в частности, остеопороза. По данным ряда исследований, частота остеопороза при ХОБЛ больше, чем в популяции [Smith B.J et al. 2005, De Vries F. et al.

2007], не только в результате лечения, но и патогенетических особенностей заболевания. Было показано, что у мужчин с ХОБЛ частота переломов позвонков в 2,6 раза выше, а шейки бедра - в 1,4 раза выше, чем у мужчин того же возраста без ХОБЛ [Dam T.T. et al. 2010].

Российские эпидемиологические исследования показали, что среди населения старше 50 лет ежегодная частота переломов проксимальных отделов бедра составляет 105,9 на 100 000 населения [Насонов Е.Л. 2008].

Среди европейского населения у лиц старше 50 лет частота переломов шейки бедренной кости составляет около 290 на 100 000 населения, у женщин – более 400 на 100 000, у мужчин – около 140 на 100 000 [Dhanwal D.K. et al.

2011]. По данным национального фонда остеопороза США, около миллионов американцев имеют остеопороз, из них примерно 8 миллионов - женщины [Sweet M.G. et al. 2009].

В исследовании TORCH были определены основные причины смерти у больных ХОБЛ. На первом месте стоит дыхательная недостаточность (35%) в результате прогрессирования основного заболевания или присоединения осложнений, таких как пневмония. На втором месте – сердечно-сосудистые заболевания (26%), среди них инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения и внезапная сердечная смерть (16%). На третьем месте – онкологические заболевания (21%) как легких, так и другой локализации. На «другие известные причины» смерти приходится 10%. У 8% пациентов точную причину смерти установить не удалось. В эти суммарные 18% процентов, очевидно, и вошла смертность в результате переломов на фоне остеопороза у больных ХОБЛ [Lorcan P. et al. 2007].

Социальная значимость остеопороза определяется его последствиями - нетравматическими переломами позвоночника и трубчатых костей, в результате чего повышается заболеваемость, инвалидность и смертность среди лиц пожилого возраста. Таким образом, возрастают материальные затраты в области здравоохранения. Наличие остеопороза у пациента с ХОБЛ ухудшает его качество жизни и способно усугубить течение основного заболевания.

Было установлено, что среди всех больных с переломом шейки бедра более 6% имеют ХОБЛ. Смертность в течение первого года у больных ХОБЛ после перелома шейки бедра увеличивается в 3-5 раз по сравнению с больными ХОБЛ того же возраста и стадии заболевания без переломов [De Luise C.

2008].

Высокая частота ХОБЛ и остеопороза, социальная значимость и недостаточная изученность их сочетания определяют актуальность проведения данного исследования.

Цель исследования Цель исследования состояла в изучении метаболизма костного скелета у больных хронической обструктивной болезнью легких и сопоставления параметров этого метаболизма с выраженностью системного воспаления, тяжестью дыхательной недостаточности, степенью легочной гипертензии.

Задачи исследования 1. Выявление биохимических признаков системного воспаления при ХОБЛ: провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина 6), фибриногена, С-реактивного белка, лейкоцитов, СОЭ.

2. Оценка плотности костной ткани при помощи денситометрии у больных ХОБЛ и в группе сравнения.

3. Исследование показателей костного метаболизма (сывороточного остеокальцина и С-телопептидов) у больных ХОБЛ и в группе сравнения.

4. Изучение корреляции между показателями спирометрии, бодиплетизмографии, активностью маркеров воспаления, выраженностью дыхательной недостаточности, легочной гипертензии, выявленной при ЭхоКГ с одной стороны, и характером и степенью нарушений костного метаболизма с другой.

5. Сравнение активности показателей костной резорбции и синтеза у больных ХОБЛ и женщин в постменопаузе.

6. Разработка рекомендаций для своевременной диагностики подобных нарушений, а также их предупреждения и лечения у больных ХОБЛ.

Научная новизна В проведенном исследовании впервые в нашей стране проведена комплексная оценка влияния выраженности системного воспаления и дыхательной недостаточности на развитие нарушений костного метаболизма у пациентов с ХОБЛ. Впервые изучалась возможная взаимосвязь между выраженностью легочной гипертензии и степенью нарушения костного метаболизма у больных ХОБЛ.

Впервые было установлено, что у мужчин с III-IV стадией ХОБЛ частота и выраженность остеопороза превосходит, а у мужчин со II стадией ХОБЛ – равна таковой у женщин в постменопаузе той же возрастной группы без заболеваний легких.

В данном исследовании впервые были определены особенности нарушения резорбтивной и синтетической активности костной ткани у больных ХОБЛ по сравнению с женщинами в постменопаузе, так как разработанные для диагностики и лечения постменопаузального остеопороза рекомендации не всегда оправданно используются для лечения остеопороза на фоне ХОБЛ в связи с отсутствием четких рекомендаций по диагностике и лечению остеопороза при этом заболевании.

Практическая значимость Выявлена необходимость проведения рентгеновской денситометрии пациентам с II-IV стадией ХОБЛ для ранней диагностики с целью начала профилактики и лечения остеопороза.

Описаны особенности нарушения резорбтивной и синтетической активности костной ткани у больных ХОБЛ, согласно которым рекомендовано применение стронция ранелата и витамина Д для профилактики и лечения остеопороза у данной группы пациентов.

Внедрение результатов в практику Основные положения диссертационной работы внедрены в работу пульмонологического и общетерапевтического отделения клиники пропедевтики внутренних болезней университетской клинической больницы №2 Первого Московского Государственного Медицинского Университета имени И.М. Сеченова (далее – УКБ №2 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова).

Основные положения, выносимые на защиту 1. Частота остеопении и остеопороза у пациентов с III-IV стадией ХОБЛ достоверно превышает таковую у больных со II стадией ХОБЛ.

2. Частота остеопении и остеопороза у мужчин старше 50 лет, страдающих ХОБЛ, сравнима с таковой у женщин того же возраста в постменопаузе без заболеваний легких в анамнезе.

3. Минеральная плотность костной ткани у больных ХОБЛ снижается вследствие хронического системного воспаления и дыхательной недостаточности.

4. Снижение минеральной плотности костной ткани у больных ХОБЛ характеризуется понижением активности остеобластов в сочетании с повышением активности остеокластов.

5. На активность остеобластов при ХОБЛ негативно влияет как системное воспаление, так и терапия 2-агонистами короткого действия.

Личный вклад автора Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализ полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах проведения работы:

от постановки задач, их реализации до обсуждения научных данных в научных публикациях и докладах и внедрения результатов исследования в практику.

Публикации По тем диссертации опубликовано 6 работ, из них 2 в научных журналах, входящих в перечень рецензируемых научных журналов, рекомендованных ВАК РФ.

Апробация работы Работа апробирована 19.03.12 на научно-методической конференции кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (протокол №12).

Основные положения работы доложены и обсуждены на конференциях:

1. Итоговая Всероссийская научная конференция молодых исследователей с международным участием «Татьянин день» (Москва, 2010 г.) 2. Итоговая Всероссийская научная конференция молодых исследователей с международным участием «Татьянин день» (Москва, 2011 г.).

Объем и структура работы Материалы диссертации изложены на 154 страницах машинописного текста, иллюстрированы 48 рисунками и 11 таблицами. Указатель литературы содержит 125 библиографических источников (10 отечественных и 1иностранных авторов).

Работа осуществлялась в период с октября 2008 года по июль 2011 года на базе пульмонологического (зав. отделением к.м.н. Н.И. Кокина), кардиологического (зав отделением д.м.н., профессор О.М. Драпкина), общетерапевтического (зав. отделением С.В. Миронов) отделений и отделения интенсивной терапии (зав. отделением Я.А. Либет) клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им.

В.Х. Василенко (директор – академик РАМН, профессор В.Т. Ивашкин) университетской клинической больницы №2 (главный врач – С.Ю. Карпов) Первого Московского Государственного Медицинского Университета им.

И.М. Сеченова, а также на базе рентгенологического отделения (зав отделением – Е.В. Боева) Электростальской центральной городской больницы (главный врач – А.В. Афонин) Для статистической компьютерной обработки данных применялся пакет программ “Statistica for Windows 6.0” (StatSoft, Inc., 2001, USA).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика больных В период с октября 2008 года по июль 2011 года на базе клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им.

В.Х.Василенко (директор – академик РАМН, профессор В.Т. Ивашкин) университетской клинической больницы №2 (главный врач – С.Ю. Карпов) Первого Московского Государственного Медицинского Университета им.

И.М. Сеченова проводился набор пациентов в основную группу и в группу сравнения.

В основную группу были включены мужчины и женщины старше 55 лет, имевшие хроническую обструктивную болезнь легких II-IV стадии (ОФВ1<80%, ОФВ1/ФЖЕЛ<70%), которая развилась в результате табакокурения. Длительность менопаузы у женщин – более 5 лет.

Критериями невключения как в основную, так и в группу сравнения служили:

1. Сочетанные заболевания органов дыхания (рак, туберкулез, бронхиальная астма, пневмония, пороки развития легких и др.).

2. Прием системных ГКС до поступления в клинику.

3. Злокачественные новообразования любой локализации.

4. Заболевания паращитовидных желез, в том числе в анамнезе.

5. Острые или обострившиеся хронические воспалительные заболевания других органов и систем.

6. Хроническая систолическая и диастолическая сердечная недостаточность, осложненная легочной гипертензией, а также другие причины развития легочной гипертензии, кроме ХОБЛ в основной группе.

7. Хроническая печеночная и почечная недостаточность.

8. Прием препаратов для профилактики и лечения остеопороза до поступления в клинику (бисфосфонатов, препаратов стронция, кальция, витамина Д, кальцитонина).

9. Ранняя менопауза у женщин (до 45 лет).

10. Злоупотребление алкоголем (более 400 мл в пересчете на чистый этанол в неделю).

11. Прием препаратов, влияющих на метаболизм кальция:

антиконвульсантов, гепарина, анаболических стероидов, заместительная гормональная терапия половыми гомонами у женщин.

В соответствии с критериями в основную группу было отобрано 43 пациента (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика больных основной группы Основная Основная группа группа (выполнено N=43 определение МПК), N=Мужчины/женщины, n (%) 33 (76,7%) / 21 (70,0%) / 10 (23,3%) 9 (30,0%) Возраст, лет 65 ± 8,7 65,7 ± 9,Индекс курящего человека (ИКЧ) 298 ± 112 276 ± Индекс пачко-лет (ИПЛ) 49 ± 23 45 ± Стадия ХОБЛ, n (%):

II 20 (46,5%) 15 (50,0%) III 11 (25,6%) 7 (23,3%) IV 12 (27,9%) 8 (26,7%) Дыхательная 17 (39,5%) 11 (36,7%) недостаточность I степени, n (%) Отсутствие дыхательной 26 (60,5%) 19 (63,3%) недостаточности, n (%) Среднее давление в легочной артерии (СрДЛА), n (%) нормальное (ниже 16 мм рт.ст.) 10 (23,3%) 6 (20,0%) умеренное повышение (16-20 мм рт.ст.) 21 (48,8%) 16 (53,3%) легочная гипертензия (выше 20 мм рт.ст.) 12 (27,9%) 8 (26,7%) Длительность постменопаузы у женщин, 15,5 ± 8,6 13,4 ± лет Прием ингаляционных глюкокортико- 10 (23,3%) 8 (26,7%) стероидов (ИГКС) в анамнезе, n (%) Прием 2-агонистов в анамнезе, n (%) Отсутствует 9 (20,9%) 6 (20%) эпизодически, короткого действия (реже 1 10 (23,3%) 9 (30%) раза в неделю) систематически, короткого действия 8 (18,6%) 4 (13,3%) (чаще 1 раза в неделю) Систематически, длительного и короткого 4 (9,3%) 3 (10%) действия (ежедневно) менее 1 года Систематически, длительного и короткого 12 (27,9%) 8 (26,7%) действия (ежедневно) более 1 года В группу сравнения было включено 35 пациентов (таблица 2).

Дополнительная группа сравнения была набрана при ретроспективной обработке протоколов денситометрии на базе Электростальской центральной городской больницы (главный врач – А.В. Афонин) (табл. 2).

Таблица 2. Характеристика групп сравнения Группа сравнения Дополнительная группа сравнения Мужчины/женщины, n (%) 2 (5,6%) / 33 (94,4%) 2 (4,6%) / 41 (95,3%) Возраст, лет 62,13 ± 6,3 64,6 ± Длительность постменопаузы у 11,7 ± 6,3 14 ± 7,женщин, лет Подобный состав групп сравнения был выбран в соответствии с одной из задач исследования - сравнить показатели костной резорбции и синтеза у больных ХОБЛ и женщин в постменопаузе. Это связано с тем, что у женщин в постменопаузальном периоде доказана более высокая частота развития остеопороза, чем в популяции, а также лучше изучены механизмы его развития. Именно для постменопаузального остеопороза разработаны наиболее четкие рекомендации по диагностике и лечению, которые не всегда обоснованно применяются при других видах остеопороза.

Группы различались по половому составу. Достоверного различия в возрасте, длительности менопаузы у женщин, ИМТ, частоте сопутствующих сердечнососудистых заболеваний не найдено. Все пациенты в письменной форме согласились на участие в исследование.

Методы исследования Пациентам основной группы проводилось общеклиническое обследование, которое включало расспрос, осмотр, пальпацию, перкуссию, аускультацию. С целью объективизации жалоб использовался опросник госпиталя святого Георгия для оценки дыхательной функции (SGRQ).

Для оценки уровня повседневной активности больных, выраженности дыхательной недостаточности проводился тест шестиминутной ходьбы в соответствии со стандартным протоколом.

Проводился клинический анализ крови, биохимический анализ крови.

Определялся уровень сывороточного фибриногена, С-реактивного белка.

Сатурация кислорода капиллярной крови измерялась при помощи напалечного пульсоксиметра MD300 C1C.

Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) при помощи спирографии и бодиплетизмографии проводила врач отделения функциональной диагностики Л.Л. Шептулина.

Оценка МПК выполнялась 30 пациентам основной группы (таблица 1) и всем пациентам групп сравнения при помощи рентгеновской двухэнергетической абсорбциометрии (DEXA) на базе отделения лучевой диагностики клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им.

В.Х. Василенко УКБ №2 (зав. отделением – к.м.н. И.А. Соколина), а также на базе отдела лучевой диагностики (зав. отделом – к.м.н. Е.В. Фоминых) УКБ №1 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. В дополнительной группе сравнения - в рентгенологическом отделении (зав. отделением – Е.В. Боева) Электростальской центральной городской больницы.

Для выявления легочной гипертензии больным выполнялась ЭхоКГ (врач Ю.А. Бурмакин).

На базе межклинической иммунологической лаборатории Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (заведующая лабораторией – врач А.Г. Серова) проводилось определение фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), интерлейкина 6 (ИЛ-6), остеокальцина в сыворотке крови больных.

С-телопептиды в сыворотке крови определяли в отделе молекулярной диагностики и эпидемиологии ФБУН Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора методом иммунохемофлуоресценции.

Для статистической компьютерной обработки данных применялся пакет программ “Statistica for Windows 6.0” (StatSoft, Inc., 2001, USA). Выявленные различия считались достоверными при значении p<0,05.

Результаты исследований Показатели денситометрии В основной группе 30 пациентам (22 мужчин и 8 женщин) была проведена DEXA, по результатам которой у 7 больных (23,3%) показатели МПК были в пределах нормы, у 10 больных (33,3%) была выявлена остеопения, у больных (43,3%) – остеопороз. В группе сравнения нормальные показатели МПК были у 15 пациентов (42,8%), остеопения – у 10 (28,6%), остеопороз – у 10 (28,6%). В дополнительной группе сравнения нормальная МПК была у пациентов (34,8%), остеопения – у 12 (27,9%), остеопороз – у 16 (37,2%) (рис.

1).

* различие достоверно Рисунок 1. Распределение пациентов трех групп в зависимости от МПК В основной группе количество пациентов со снижением МПК (остеопения и остеопороз) было достоверно выше, чем в группе сравнения (р=0,047), с дополнительной группой сравнения достоверных различий выявить не удалось.

При оценке показателя Т-критерия шейки бедра было выявлено достоверно более низкое его значение в основной группе по сравнению с группой сравнения, среднее значение -1,05 стандартных отклонений (SD) против -0,SD (р=0,014) (рис. 2).

* различие достоверно Рисунок 2. Т-критерий шейки бедра в основной группе и в группе сравнения В дополнительной группе сравнения этот показатель также оказался в среднем выше, чем в основной группе, и составил -0,63 SD (р=0,13).

Достоверных различий МПК поясничных позвонков в трех группах выявить не удалось.

При сравнении следующих двух групп: мужчин с ХОБЛ (n=22) и женщин в постменопаузе без заболеваний легких из обеих групп сравнения (n=68) различия в МПК позвонков не отмечалось. Т-критерий шейки бедра был несколько ниже у мужчин с ХОБЛ, среднее значение -1,05±0,85 SD против 0,5±1,21 SD у женщин, р=0,09.

Не была найдена связь МПК со стажем курения и количеством выкуриваемых в день сигарет. Различия МПК у мужчин и женщин в основной группе не отмечено.

Была выявлена тенденция к снижению МПК с усилением бронхообструкции, но величина Т-критерия шейки бедра коррелировала с ОФВ1 не достоверно (r=0,36, р=0,07).

Вместе с тем была выявлена достоверная отрицательная корреляционная связь Т-критерия шейки бедра с Rtot (n=30, r=-0,42, p=0,04), и Т-критерия поясничных позвонков с Rtot (n=30, r=-0,49, p=0,014).

В зависимости от стадии ХОБЛ по GOLD, у больных со II стадией (n=15) частота остеопении и остеопороза была достоверно ниже в 64% случаев, чем при III-IV стадии ХОБЛ (n=15) - 91%, р=0,0437. Достоверно различалась МПК шейки бедра у больных со II (n=15) и III (n=7) стадией (р=0,005), МПК поясничных позвонков (L2-L4) со II (n=15) и IV (n=8) стадией ХОБЛ (р=0,0067).

Следует отметить, что частота остеопении и остеопороза у больных со II стадией ХОБЛ (n=15) и в группе сравнения (n=35) достоверно не различалась, 64,3% против 57,2%, р=0,693.

ИГКС получали 8 пациентов основной группы, приблизительная суммарная доза варьировала от 20 до 15000 мг. Достоверной связи с величиной МПК не отмечено. Также не было выявлено достоверной корреляционной связи МПК с приемом 2-агонистов.

В основной группе была выявлена тенденция к снижению Т-критерия шейки бедра при снижении диффузионной способности легких по СО (DLCO) (r=0,34, p=0,10).

При оценке влияния на МПК дыхательной недостаточности по величине SpO2, была выявлена тенденция к снижению МПК шейки бедра при снижении SpO2 (r=0,37, p=0,06) При разделении пациентов с ХОБЛ на группы с дыхательной недостаточностью (ДН) I степени и без нее при достоверно не различающейся величине ОФВ1 (51,7±14,7% в группе с ДН I степени и 57,8±15,6% в группе без ДН) было отмечено, что в группе с дыхательной недостаточностью Т-критерий шейки бедра достоверно ниже, -1,56±0,25 SD (n=11) против -0,73±0,2 SD (n=19) у пациентов без дыхательной недостаточности, р=0,016 (рис. 3).

* различие достоверно Рисунок 3. Т-критерий шейки бедра в группе больных ХОБЛ с дыхательной недостаточностью I степени (1) и без нее (0) Достоверной корреляции МПК с величиной СрДЛА выявить не удалось.

Однако при делении больных на группы с нормальным СрДЛА (n=6), умеренным повышенным СрДЛА от 16 до 20 мм рт.ст. (n=16) и легочной гипертензией (n=8), отмечалось снижение Т-критерия шейки бедра в группах с более высоким СрДЛА, хотя различие было не достоверным, р=0,31.

Далее изучалось влияние хронического воспаления на МПК. Была отмечена достоверная отрицательная корреляция между Т-критерием шейки бедра и СОЭ (n=30, r=-0,49, p=0,013), а также уровнем фибриногена (n=30, r=-0,43, p=0,044) Выявлена тенденция к снижению МПК, главным образом шейки бедра, при повышении количества лейкоцитов, в частности нейтрофилов, крови. В группе больных ХОБЛ с остеопорозом отмечалось более высокое количество лейкоцитов, чем у больных с нормальной МПК, но выявленное различие было не достоверным. Также отмечалась тенденция к снижению МПК шейки бедра при повышении СРБ (r=-0,28, p=0,16). Достоверной корреляции МПК шейки бедра и позвонков с уровнем ИЛ-6 и ФНО-альфа выявлено не было (р>0,05).

Маркеры костного метаболизма: остеокальцин и С-телопептиды Определение сывороточного остеокальцина было проведено 43 пациентам основной группы, получены значения от 1,34 до 38,07 нг/мл, среднее - 14,19±9,4 нг/мл. В группе сравнения остеокальцин определяли 35 пациентам, его количество составило от 4,37 до 64,56 нг/мл, среднее - 20,45±12,5 нг/мл.

Уровень остеокальцина был достоверно выше в группе сравнения, большую часть которой составили женщины в постменопаузе (р=0,02).

При сравнении группы мужчин с ХОБЛ (n=33) и женщин в постменопаузе без заболеваний легких (n=33), сопоставимых по возрасту, различие оказалось еще большим (13,03±9 нг/мл и 21,02±12,7 нг/мл соответственно, р=0,01) (рис. 4).

* различие достоверно 1 – мужчины с ХОБЛ, 2 - женщины в постменопаузе без заболеваний легких Рисунок 4. Уровень остеокальцина у мужчин с ХОБЛ и женщин в постменопаузе без заболеваний легких В основной группе прием ИКГС не оказал достоверного влияния на активность остеобластов, чего нельзя сказать о 2-агонистах. У лиц, систематически принимавших 2-агонисты как короткого, так и длительного действия (n=12) более 1 года, уровень остеокальцина был достоверно ниже, чем у принимавших менее длительный период (n=31): 9,19±7,6 нг/мл против 16,3±9,45 нг/мл, р=0,022.

При сравнении уровня остеокальцина у мужчин с ХОБЛ, принимавших 2агонисты менее 1 года (n=24), и женщин в постменопаузе (n=33) различие осталось достоверным (р=0,044).

Достоверного различия в основной группе и группе сравнения по уровню Стелопептидов выявлено не было, р=0,099.

Но при сравнении группы мужчин с ХОБЛ (n=33, медиана 0,55 нг/мл, интерквартильный размах от 0,29 до 0,65 нг/мл) и женщин в постменопаузе без заболеваний легких (n=33, медиана 0,45 нг/мл, интерквартильный размах от 0,18 до 0,52 нг/мл) разница оказалась значимой, р=0,044, причем у мужчин уровень С-телопептидов был выше (рис. 5).

* различие достоверно 1 - мужчины с ХОБЛ, 2 - женщины в постменопаузе без заболеваний легких Рисунок 5. Уровень С-телопептидов у мужчин с ХОБЛ и женщин в постменопаузе без заболеваний легких Прием ИГКС и 2-агонистов не оказал существенного влияния на уровень Стелопептидов.

Полученные данные подтверждают выраженную активацию остеокластов при ХОБЛ, что соответствует данным, представленным в научной литературе. По данным отдела молекулярной диагностики и эпидемиологии ФБУН Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, где проводилось определение С-телопептидов, для мужчин нормальные значения составляют менее 0,30 нг/мл, для женщин в репродуктивном возрасте показатель ниже – менее 0,28 нг/мл, а в постменопаузе верхней границей нормы считается 0,32 нг/мл. Показатели у мужчин с ХОБЛ превышали верхнюю границу нормы в 2 раза.

Достоверной корреляции сывороточного остеокальцина и С-телопептидов с показателями МПК выявлено не было. Отмечалась лишь тенденция к снижению остеокальцина и повышению С-телопептидов при снижении МПК шейки бедра (r=0,32 и -0,406 соответственно, p>0,05).

В основной группе уровень остеокальцина у больных со II стадией ХОБЛ был достоверно выше, чем у больных с III-IV стадией (p<0,05). Подобных различий для С-телопептидов выявлено не было.

Не отмечалось корреляционной связи уровня С-телопептидов и остеокальцина с SpO2 и величиной СрДЛА.

При сравнении пациентов с ХОБЛ с нулевым (n=27) и положительным (n=16) уровнем ИЛ-6 было выявлено достоверно более низкое значение остеокальцина у больных с положительным уровнем ИЛ-6: медиана 18,нг/мл против 12,2 нг/мл (р=0,041).

Связь между уровнем ИЛ-6 и С-телопептидами выявлена не была.

При оценке корреляции маркеров костного метаболизма с другими провоспатительными показателями, отмечалась достоверная отрицательная корреляция уровня остеокальцина с количеством лейкоцитов, в частности, нейтрофилов (табл. 3).

Таблица 3. Корреляционная связь между уровнем С-телопептидов и остеокальцина и маркерами воспаления С-телопептиды, n 43 p Остеокальцин, n 43 р Лейкоциты r= -0,12 0,68 r= -0,403 0,013* Нейтрофилы r= 0,08 0,79 r= -0,49 0,002* СОЭ r= 0,49 0,08 r= -0,27 0,0Фибриноген r= 0,16 0,57 r= -0,01 0,СРБ r= 0,11 0,69 r= -0,0002 0,*различие достоверно, р<0,Обсуждение результатов В проведенном исследовании выявлено, что частота остеопении и остеопороза при ХОБЛ составляет 33,3% и 43,3% соответственно. По данным литературы, остеопению у больных ХОБЛ обнаруживают в 35-72% случаев, остеопороз – в 30-60% [Lehouck A. 2011, Nuti R. et al. 2009].

В нынешнем исследовании были подтверждены полученные прежде данные о хроническом системном воспалении при ХОБЛ. У больных ХОБЛ оказался более высоким уровень лейкоцитов, фибриногена, СОЭ, СРБ и циркулирующего ИЛ-6, чем в группе сравнения (р<0,05). В зависимости от стадии ХОБЛ, отмечался достоверно более высокий уровень лейкоцитов и фибриногена у больных с III-IV по сравнению со II стадией (р<0,05). Без достоверных различий был также более высоким уровень СОЭ, СРБ, фибриногена (р>0,05) Кроме того, была выявлена связь между повышением уровня ИЛ-6 и СрДЛА (р<0,05).

В проведенном исследовании рассматривались следующие возможные механизмы развития остеопороза при ХОБЛ: воздействие системного воспаления и гипоксии.

В представляемой нами работе усредненное значение Т-критерия шейки бедра оказалось наиболее информативным и чувствительным к действию факторов риска развития остеопороза, в частности, низкой массы тела и бронхообструкции, показателем (р<0,05). Корреляции с показателями выраженности эмфиземы (RV, DLCO) не выявлено.

В проведенном нами исследовании была выявлена достоверная корреляция снижения МПК шейки бедра с уровнем лейкоцитов, СОЭ и фибриногена (р<0,05). МПК поясничных позвонков коррелировала с количеством лейкоцитов и фибриногена (р<0,05). Достоверной корреляции МПК с уровнем ИЛ-6 отмечено не было (р>0,05).

В настоящем исследовании выявлена достоверно меньшая МПК шейки бедра при наличии ДН (р<0,05). Кроме того, отмечалась тенденция к снижению МПК шейки бедра с возрастанием СрДЛА (р=0,31).

Если суммировать полученные данные, то на МПК у больных с ХОБЛ негативно повлияли следующие факторы: длительность постменопаузы у женщин, стадия ХОБЛ, масса тела больных, наличие дыхательной недостаточности, систематический прием 2-агонистов, количество нейтрофилов в крови, уровень СОЭ и фибриногена.

В проведенном нами исследовании у больных ХОБЛ уровень остеокальцина был достоверно ниже (р<0,05), чем у женщин в постменопаузе, что, вероятно, свидетельствовало об угнетении синтетической активности ОБ. Уровень Стелопептидов, напротив, был достоверно выше (р<0,05), следовательно, ОК были активированы сильнее.

Уровень остеокальцина был достоверно ниже у лиц, систематически получавших 2-агонисты (р<0,05).

Для профилактики и лечения остеопороза при ХОБЛ, вероятно, показано назначение препаратов, активирующих остеосинтетическую активность ОБ, так как она угнетена в результате и основного заболевания, и проводимого лечения. К таким препаратам относится стронция ранелат и активные метаболиты витамина D. Данные препараты имеют как антирезорбтивные, так и остеосинтетические свойства. Их назначение может быть рекомендовано пациентам с ХОБЛ для профилактики развития остеопороза и его осложнений.

Выводы 1. Признаки системного воспаления, оцениваемые по уровню лейкоцитов, фибриногена, СОЭ и циркулирующего ИЛ-6, у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) достоверно более выражены, чем в группе сравнения (р<0,05). У больных с III-IV стадиями ХОБЛ отмечаются достоверно более высокое содержание лейкоцитов (р<0,05) и тенденция к более высокому уровню СОЭ, СРБ и фибриногена по сравнению с пациентами, имеющими II стадию заболевания.

2. Частота остеопении и остеопороза у пациентов с ХОБЛ достоверно превышает таковую в группе сравнения и составляет соответственно 33,3% и 43,3%, против 28,6% и 28,6% (р<0,05). При этом у больных со II стадией ХОБЛ частота остеопении и остеопороза достоверно не отличается от таковой в группе сравнения. У пациентов с III-IV стадией ХОБЛ частота остеопении и остеопороза достоверно выше, чем в группе сравнения (р<0,05). Среднее значение Т-критерия шейки бедра оказалось у больных ХОБЛ достоверно ниже, чем в группе сравнения (р<0,05).

3. Частота остеопении и остеопороза у мужчин, страдающих ХОБЛ, достоверно не отличалась от таковой у женщин того же возраста с длительностью постменопаузы более 5 лет без заболеваний органов дыхания (р<0,05). Среднее значение Т-критерия шейки бедра у мужчин с ХОБЛ было достоверно ниже, чем у женщин в постменопаузе (р<0,05).

4. Выявлена достоверная корреляционная связь между снижением минеральной плотности кости (МПК) шейки бедра и поясничных позвонков с повышением уровня фибриногена и СОЭ (р<0,05). Отмечены более низкие значения МПК при наличии у больных ХОБЛ признаков дыхательной недостаточности (р<0,05) и тенденция к снижению МПК шейки бедра при повышении среднего давления в легочной артерии.

5. У больных ХОБЛ наблюдается достоверно более низкий уровень остеокальцина (р<0,05) и достоверно более высокий уровень С-телопептидов (р<0,05) по отношению к группе сравнения, что свидетельствует об угнетении активности остеобластов и повышении активности остеокластов у таких пациентов. При этом активность остеобластов оказалась достоверно ниже у больных с признаками системного воспаления (повышенным уровнем лейкоцитов и ИЛ-6); у пациентов с III-IV стадиями ХОБЛ по сравнению с пациентами, имеющими II стадию заболевания; у пациентов, систематически принимающих 2-агонисты короткого действия.

Практические рекомендации 1. Практическому врачу целесообразно учитывать, что пациенты со II-IV стадией ХОБЛ относятся к группе риска развития нарушения костного метаболизма, такого как остеопороз, для выявления которого показано проведение рентгеновской денситометрии. Особого внимания требуют больные женского пола, с дыхательной недостаточностью, сниженной массой тела, повышенным уровнем нейтрофилов крови, СОЭ, фибриногена, систематически принимающие 2-агонисты.

2. Мужчинам старше 55 лет, страдающим ХОБЛ, показано проведение исследования МПК, так как частота остеопороза у них превосходит таковую у женщин с длительностью постменопаузы более 5 лет без заболеваний легких, которым, согласно международным и отечественным рекомендациям, показано обследование с целью выявления, профилактики и лечения остеопороза.

3. У больных ХОБЛ причиной резистентности дыхательной недостаточности к проводимой терапии могут служить боли в грудной клетке, вызванные переломами позвонков на фоне остеопороза. Таким пациентам, помимо собственно терапии дыхательной недостаточности, показана обезболивающая терапия и назначение лечения остеопороза для профилактики развития повторных переломов.

4. Для профилактики и лечения остеопороза у больных ХОБЛ показано назначение препаратов, обладающих, помимо антирезорбтивной активности, способностью к усилению остеосинтеза.

Список опубликованных работа по теме диссертации:

1. Марданова О.А., Захаркина Т.И., Bals R., Ивашкин В.Т. Выявление микроорганизмов в конденсате выдыхаемого воздуха при обострении ХОБЛ.

// Сборник трудов конгресса. XIX Национальный конгресс по болезням органов дыхания. – Москва, 2009 год. – С. 381.

2. Zakharkina T, Koczulla AR, Mardanova O, Hattesohl A, Bals R. Detection of microorganisms in exhaled breath condensate during acute exacerbations of COPD // Respirology. – 2011. - №16 – Р. 932-938.

3. Марданова О.А., Кокина Н.И., Рощина Т.В., Ивашкин В.Т.

Зависимость нарушения костного метаболизма у больных хронической обструктивной болезнью легких от наличия дыхательной недостаточности. // Сборник трудов конгресса. XXI Национальный конгресс по болезням органов дыхания. – Москва, 2011 год. – С. 379.

4. Марданова О.А., Кокина Н.И., Рощина Т.В., Ивашкин В.Т. Связь между системным воспалением и степенью нарушения костного метаболизма у больных хронической обструктивной болезнью легких. // Сборник трудов конгресса. XXI Национальный конгресс по болезням органов дыхания. – Москва, 2011 год. – С. 380.

5. Марданова О.А., Кокина Н.И., Шептулина Л.Л., Соколина И.А., Серова А.Г., Ивашкин В.Т. Различия в метаболизме костной ткани у мужчин, страдающих хронической обструктивной болезнью легких, и женщин в постменопаузе. //Клиницист. – 2012. - №1. – С. 48-52.

6. Марданова О.А., Кокина Н.И., Шептулина Л.Л., Соколина И.А., Ивашкин В.Т. Остеопороз при хронической обструктивной болезни легких. // Российские медицинские вести. – 2012. - №1. – С. 58-61.

Список сокращений ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения ГКС – глюкокортикостероиды ДН – дыхательная недостаточность ЖЕЛ – жизненная емкость лёгких ИГКС – ингаляционные глюкокортикостероиды ИКЧ – индекс курящего человека ИЛ – интерлейкин ИМТ – индекс массы тела ИПЛ – индекс пачко-лет КТ – компьютерная томография МПК – минеральная плотность кости ОФВ – объем форсированного выдоха за первую секунду СрДЛА – среднее давление в легочной артерии ФВД – функция внешнего дыхания ФНО-альфа – фактор некроза опухоли альфа ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких DEXA – двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, костная денситометрия DLСО – газовая диффузия по СО Rtot – общее бронхиальное сопротивление SD – стандартное отклонение SGRQ – опросник госпиталя святого Георгия SpO – сатурация кислорода капиллярной крови







© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.