WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

НА ПРАВАХ РУКОПИСИ

САВЕНКО ИВАН АНДРЕЕВИЧ

ИЗУЧЕНИЕ ГАСТРОПРОТЕКТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ КОГИТУМА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ГАСТРОПАТИИ

14.03.06 – ФАРМАКОЛОГИЯ, КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

А В Т О Р Е Ф Е Р А Т

ДИССЕРТАЦИИ

НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ

КАНДИДАТА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК

ПЯТИГОРСК – 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном
образовательном учреждении

высшего профессионального образования

«Пятигорская государственная фармацевтическая академия»

Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор биологических наук, профессор

Сергиенко Аэлита Валерьевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Болиева Лаура Зелимхановна

кандидат фармацевтических наук

Дьякова Ирина Николаевна

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО Курский ГМУ Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится  «21»  февраля  2012 г. в  9 00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.069.01 при ГБОУ ВПО Пятигорская ГФА Минздравсоцразвития России (357532, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Пятигорская ГФА Минздравсоцразвития России (357532, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11).

Автореферат разослан «20»  января 2012 г.

Учёный секретарь

диссертационного совета                                                Е.В. Компанцева

ВВЕДЕНИЕ



Актуальность исследования

Фармакотерапия язвенно-эрозивной патологии желудка - актуальная проблема фармакологии на современном этапе. Это определено большой степенью распространения гастропатий: на их долю приходится свыше 1/3 всех болезней гастроэнтерологического профиля. Согласно статистическим данным в мире язвой желудка страдает до 10% взрослого населения, приблизительно у 1/2 из них в течение 5 лет появляется осложнения в виде обострения процесса (Торгало В.В., 2008г.). При хронической гастропатии больные должны находиться под непрерывным контролем, диспансерным наблюдением, получать курс сезонного противорецидивного лечения (весной, осенью). Профилактическая фармакотерапия даже без выраженных обострений должна проводиться в течение 3-5 лет (Неумывакин И.П., 2005г.). Полиэтиологичность язвенно-эрозивной болезни желудка диктует необходимость ее разносторонней комплексной фармакотерапии, что могут обеспечить лекарственные средства разных фармакологических групп с разнонаправленными фармакодинамическими параметрами: антацидные, антисекреторные, гастропротекторные, противомикробные средства, препараты, влияющие нервную систему (Наумов А.В., 2011г.). Широкий арсенал медикаментов при данной патологии определен многообразием факторов, инициирующих и сопровождающих это заболевание, нередкими рецидивами, необходимостью комбинированной терапии (Kenneth R., 2008г.). Такое направление в фармакотерапии гастропатии актуально при постоянном наличии факторов агрессии, которые присутствуют в современной жизни человека, при нерациональном питании, применении лекарственных препаратов. Применение только антацидных и антисекреторных препаратов не приводит к полному избавлению от недуга, так как механизм организации язвенного процесса достаточно сложен и требует применения гастропротекторных средств с иным механизмом действия (Старченко В.В., 2010г.). Язвенно-эрозивное поражение желудка как причина, либо следствие патологии других органов и систем, характеризует последовательность образования морфологических и функциональных нарушений желудочно-кишечной системы, приводящая к эндоэкологическому дисбалансу, снижению тканевой резистентности, метаболическим нарушениям (Полунина Т.Е., 2011г.).

В связи с тем, что гастропатии любой этиологии сопровождаются катаболизмом и нейродепрессией, необходим поиск лекарственных средств, нивелирующих этот недостаток. Препараты аминокислотной структуры способны устранять метаболический дефицит в слизистой оболочке желудочно-кишечной системы, и наряду с этим, предотвращать нейрогенную дистрофию. Поэтому поиск средств метаболической коррекции из ассортимента известных препаратов актуально. Это определяет перспективность исследования препарата когитум (производное ацетиламиноянтарной кислоты) в данном направлении.

Цель исследования:

Изучение гастропротектного действия когитума при экспериментальном ульцерогенезе различной этиологии на лабораторных животных.

Основные задачи исследования:

  1. Изучить активность когитума при экспериментальной гастропатии на моделях: острого стероидно-этанолового, подострого аспирин-индуцированного, симпатолитического адельфан-индуцированного, пептического, стрессорного ульцерогенеза крыс и мышей.
  2. Ранжировать полученные данные с классическими противоязвенными препаратами: ранитидином, метилурацилом, облепиховым маслом и аналогом по структуре аспаркамом.
  3. Изучить влияние когитума на макро- и микроморфологические показатели состояния слизистой оболочки желудка при экспериментальных гастропатиях различной этиологии
  4. Изучить влияние когитума на секреторную активность желудка: количество и характер секреции на модели стероидно-этаноловой, аспириновой, пептической и стрессорной гастропатии крыс.
  5. Определить влияние когитума на моторно-эвакуаторную функцию ЖКТ мышей  in vivo, тонус отрезка изолированного кишечника крыс in vitro.

Научная новизна исследования

  1. Впервые экспериментально доказана гастропротекторная активность когитума на моделях гастропатий различного генеза: острый ульцерогенез (стероидно-этаноловый), субхронический (аспирин-индуцированный), симпатолитический (адельфан с системной гипотермией) ишемический (лигирование привратника) и стрессорный ульцерогенез (фиксация и антиортостаз).
  2. Впервые проведены сравнительные исследования показавшие, что по лечебному противоязвенному действию эффекты когитума достоверно превышают результаты препаратов сравнения: ранитидина, метилурацила, облепихового масла и аналога по строению аспаркама.
  3. Установлено, что когитум предотвращает дистрофические процессы в желудке, снижает по количеству и характеру язвенно-эрозивные повреждения. По механизму действия исследуемый препарат можно отнести к группе средств, повышающих регенеративную активность и резистентность слизистой оболочки желудка к факторам агрессии.
  4. Установлен дозозависимый антисекреторный эффект когитума, по снижению кислотности и количества секреции желудка крыс, а также снижение моторно-эвакуационной активности кишечника мышей.
  5. Впервые выявлено спазмолитическое влияние когитума на тонус интактного отрезка кишечника экспериментальных животных, на возникновение ацетилхолинового спазма когитум влияния не оказал.

Научно-практическая значимость исследования

Доказаны принципиально новые фармакологические свойства нейропротектора когитума – воздействия на патологии желудочно-кишечного тракта. Полученные данные о гастропротекторном эффекте когитума при воздействии на желудок различных ульцерогенов, влияние когитума на секреторную и моторно-эвакуаторную активность желудочно-кишечного тракта служит основой для дальнейших клинических исследований .

Основные положения, выносимые на защиту

        1. Когитум оказывает выраженное протекторное действие на слизистую оболочку желудка животных на различных моделях гастропатии (стероидно-этаноловая язва, адельфановая, аспириновая, пептическая и стрессорная гастропатия крыс и мышей).
        2. Когитум снижает тонус гладкой мускулатуры кишечника, количество и агрессивные свойства желудочного сока.
        3. Когитум предохраняет желудок от дистрофических процессов, снижает язвенно-эрозивные повреждения по количеству и характеру.
        4. По механизму действия когитум можно отнести к группе средств, повышающих регенеративную активность слизистой оболочки желудка и резистентность к факторам агрессии.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты проведенных исследований включены в план НИР кафедры биологии и физиологии Пятигорской ГФА (акт об использовании НИР, составленный на основе информационного письма «Гастропротекторный эффект аминокислотного препарата когитума» от 1 ноября 2011г.) и в лечебно-профилактическую деятельность МБУЗ Участковая больница « Старокорсунская» (акт об использовании НИР от 10 января 2012г.).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена в Пятигорской государственной фармацевтической академии в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии





Апробация и публикация результатов исследования

Материалы исследований, отраженные в диссертации доложены на 66-й межрегиональной конференции по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск 2011г.), 5-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 1-4 июня 2010 г.), 16th World Congress of Basis and Clinical Pharmacology (Copenhagen, Denmarc, 17-23 July 2010), 2-ой Международной конференции «Информация о лекарственных средствах – качественному использованию лекарств» (Казань, 15-16 октября 2010 г.), 17 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 12–16 апреля 2010 г.).

По материалам исследований опубликовано 15 печатных работ, в том числе 5 в журналах, рекомендуемых ВАК РФ

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 151 странице компьютерного текста, иллюстрирована 25 таблицами и 57 рисунками. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), собственных результатов исследований (глава 3, 4, 5, 6, 7, 8), заключения, общих выводов и списка литературы. Список литературы включает 167 источников, в том числе 44 зарубежных автора.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Экспериментальные исследования проведены на 194 бодрствующих и наркотизированных белых крысах линии Wistar массой 220 - 250 г, на 108 белых мышах обоего пола 20 – 22 г. В качестве наркозного средства использовали хлоралгидрат в дозе 350,0 мг/кг, внутрибрюшинно. Исследованию подвергался лекарственный препарат – когитум (двукалиевая соль ацетиламиносукцината). Когитум (Патеон Франс, Франция) выпускается в виде 2,5% раствора для приема внутрь в ампулах по 10 мл. Препарат вводили однократно методом принудительного зондирования per os с учетом межвидового коэффициента пересчета доз в экспериментальной дозе 1,0 мл/кг, 2,0 мл/кг и 3,0 мл/кг веса животного. В качестве препаратов сравнения использовались официнальные препараты: тканевой регенератор растительного происхождения – облепиховое масло (ООО НПФ «Алтайский букет», г. Барнаул, Россия) в дозе 2,0 мл/кг, тканевой регенератор синтетического строения – метилурацил (ОАО “Биохимик”, г. Саранск, Россия) 170,0 мг/кг, блокатор Н2 – гистоминовых рецепторов – ранитидин (ОАО «Мосхимфармпрепараты» им. Н.А. Семашко», г. Москва, Россия) 25,0 мг/кг, и аналог по строению – аспаркам (ОАО «Луганский Химфармзавод», г. Луганск, Украина) 120,0 мг/кг. Приготовление растворов препаратов сводилось к механическому растиранию в керамической ступке и добавлению рассчитанного объёма изотонического раствора Рингера-Локка. Контрольной группе животных вводили изотонический раствор Рингера-Локка. Все животные получали исследуемые препараты в эквиобъемном количестве 3,0 мл/кг.

Эксперимент начали с изучения влияния исследуемого препарата в разных дозах на формирование острой стероидно-этаноловой гастропатии. Острый стероидно – этаноловый ульцерогенез крыс моделировали путем однократного интрагастрального введения 20,0 мг/кг преднизолона, в 80% этаноле (фактор агрессии) в объеме 8 мл/кг (Зупанец Н.Б.,1993г., Каратеев А.Е., 2006г.). На следующем этапе моделировали подострую НПВС-гастропатию. Субхроническое повреждение слизистой оболочки желудка вызывали введением крысам в желудок 150,0 мг/кг аспирина дважды с интервалом в четыре часа (Лычкова А.Э., 2002г). Далее исследовали влияние когитума на острое симпатолитическое повреждение слизистой оболочки желудка вызванное интрагастральным введением адельфана. Адельфан вводили однократно (в пересчете на резерпин) в дозе 2,5 мг/кг в водном растворе с последующим системным охлаждением животных в холодовой камере до 7С в течение двух часов (Сперанская А.С., 2004г.).

Следующим этапом нашего исследования явилось изучение влияния когитума на стрессорную гастропатию, которую моделировали путем иммобилизации крыс самцов на спине в условиях антиортостаза (угол наклона составлял 450) и затемнения в течение 5 часов, вследствие чего у животных развивался эмоционально-болевой стресс «безвыходной ситуации» (Рапопорт С.И., 2009г.).

Далее исследовали действие когитума на ишемическую (пептическую) гастропатию, которую моделировали по (H.Shay et al., 1945г.), что выражалось в полной 3х часовой перевязке лигатурой пилорической части желудка крыс. (Тарасенко Л.М., 2001г., Рапопорт С.И., 2009г.). Перед воспроизведением экспериментальных язвенно-эрозивных поражений слизистой оболочки желудка животных лишали пищи за 24 ч до воздействия ульцерогена для активации фактора агрессии (Голиков С.Н., 1993г.). Для выявления действия когитума на тканевом уровне проводилось гистологическое исследование. Изъятый желудок после макроскопической оценки состояния взвешивания фиксировали в нейтральном 10% растворе формалина, обезвоживали в спиртах возрастающей концентрации, заливали в парафин. Готовили микротомом ультратонкие срезы, фиксировали, окрашивали гематоксилином и эозином (Улумбеков Э.Г., 2001г.). Изучение гистологических срезов желудков крыс проводили с использованием светового микроскопа ЛОМО при увеличении х150, в проходящем свете. (Автандилов Г.Г., 1990г.). Состояние кинетической активности желудка и кишечника при введении изучаемых препаратов изучено на беспородных белых мышах массой 20-24 г методом «меток». В качестве метки в пищеварительный тракт вводили 10% взвесь активированного угля, приготовленного на 2% слизи картофельного крахмала, в объеме 0,5 мл. Когитум в дозах 1,0 мл/кг, 2,0 мл/кг и 3,0 мл/кг вводили за 2 ч до введения активированного угля, однократно через зонд интрагастрально (Масловский Л.В., 2008г.).

Влияние когитума на моторику гладкой мускулатуры тонкой кишки крысы in vitro изучали на отрезках тонкой кишки крыс длинной 4 см. Для моделирования кишечного спазма использовали ацетилхолин в рекомендуемой концентрации 1:2000000 (Гацура В.В.. 1974г., Каркищенко Н.Н., 2007г.).

Статистическую обработку опытов проводили с использованием t-критерия Стьюдента для независимых рядов с учетом поправки Бонферрони. Изменение исследуемых показателей считали статистически значимыми при p< 0,05 (Беленький М.Л., 1963г., Реброва О.Ю., 2003 г.). Расчёты результатов проводились в пакете компьютерной программы Microsoft Excel Ver 9, 2000 (Макарова Н.В., 2002г.).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние когитума на острую стероидно-этаноловую гастропатию

В ходе изучение влияния когитума на макроморфологические характеристики слизистой оболочки желудка установлено, что когитум в экспериментальной дозе для крыс 3,0 мл/кг практически полностью предотвращал язвенно-эрозивное повреждение на 99,7% (p<0,05), а в дозе 2,0 мл/кг на 89,4% (p<0,05). По площади, глубине и весу язвенно-эрозивных дефектов гастропротективный эффект когитума достоверно превышал результаты препаратов сравнения: блокатора Н2-гистаминовых рецепторов - ранитидина, тканевых регенераторов синтетического и растительного происхождения (метилурацил и облепиховое масло) и аналога по строению аспаркама. Изучение гистоморфологической картины состояния тканей желудка подтвердило, что наилучший протективный эффект продемонстрировал исследуемый препарат в дозе 3,0 мл/кг превосходя показатели препаратов сравнения. Состояние слизистой оболочки желудка на тканевом уровне в данной группе приближено к интактной группе животных.

Проведенное исследование позволило ранжировать исследуемые препараты по сохранению массы желудка и весу язвенно-эрозивных дефектов. Результат представлен на рисунках № 1, № 2, № 3.

Примечание:        1. $ - достоверно относительно интактных животных; 

2. * - достоверно относительно контрольной группы

Рисунок 1 - Ранжирование по соотношению веса желудка и веса язвенных дефектов при стероидно-этаноловом ульцерогенезе

Контроль                         Ранитидин                Облепиховое масло

Метилурацил                 Аспаркам                Когитум 1,0мл/кг

Когитум 2,0мл/кг        Когитум 3,0мл/кг

Рисунок 2 - Цифровое фото слизистой желудка под влиянием препаратов при стероидно-этаноловой гастропатии крыс

Интакт                 Контроль          Ранитидин

  Облепиховое масло Метилурацил          Аспаркам

  Когитум 1,0мл/кг  Когитум 2,0мл/кг        Когитум 3,0мл/кг

Рисунок 3 гистологическая картина слизистой желудка под влиянием препаратов при стероидно-этаноловой гастропатии крыс

При изучении влияния когитума установлено, что на данной модели гастропатологии когитум дозозависимо снижал секреторную функцию желудка, наиболее выраженный эффект наблюдался при применении дозы 3,0 мл/кг. Объем секреции под действием препарата снижался в 8,3 раза, а кислотность составила 6,0ед рН, что на 20,0% (p<0,05) ниже показателей контрольной группы. Изучаемый препарат препятствовал развитию дистрофических процессов в слизистой оболочке желудка при иммунодепрессии. Результаты представлены на рисунке № 4.

Рисунок 4 - Влияние лекарственных средств на секреторную функцию желудка при стероидно-этаноловом ульцерогенезе

Обсуждая результаты, представленные на данных рисунках, следует отметить, что превентивное применение лекарственного препарата когитум существенно повышает защитные свойства слизистой оболочки желудка и ее устойчивость к воздействию фактора агрессии, которым в данной модели является этиловый спирт высокой концентрации (80%) на фоне смоделированной иммунодепрессии желудка крыс преднизолоном. Моделирование язвенной патологии не только снижает защитные функции слизистой оболочки, но и кровоснабжение желудка, о чем свидетельствуют дистрофические процессы в данном органе, зарегистрированные нами как по результатам измерения массы желудка, так и с использованием цифрового микрофотографирования. Учитывая коэффициент переноса физиологических параметров с организма человека на организм животного и обратно, язвенное поражение формируется за 3 часа в организме крыс, для человека этот показатель составит 120 часов или 5 суток. В течение этого времени дистрофические изменения желудка могут быть, как сформированы, так и предотвращены. Именно это обстоятельство побуждает нас к рекомендации целесообразности приема лекарственного средства когитум в качестве гастропротекторного средства на раннем этапе состояния, сопровождающегося угнетением работы иммунной системы и не снижающихся факторов агрессии, что обусловлено особенностями жизни современного человека. Данная модель адекватна ситуации нарушения диеты и злоупотребления алкоголя на фоне сниженного иммунитета.

Влияние когитума на субхроническую НПВС-индуцированную  гастропатию

При моделированной НПВС-гастропатии наиболее благоприятная картина без отрицательного влияния на трофику желудка и состояние его слизистой оболочки отмечена при воздействии когитума в экспериментальной дозе 3,0 мл/кг. Модель адекватна клинической ситуации, при которой человек принимает НПВС курсом 6-7 дней (160ч).

При введении когитума в экспериментальной дозе 2,0 мл/кг, язвенные дефекты были снижены по площади и количеству на 82,0% (p<0,05), что превосходило результаты препаратов сравнения. В группе животных, получавших когитум 1 мл/кг, язвообразование было снижено на 51,0% (p<0,05), что по гастропротекторной активности сопоставимо с препаратами сравнения. Предотвращение изменений в тканях желудка при применении когитума подтверждено при изучении микроморфологических препаратов. Ранжирование препаратов по гастропротективному эффекту представлено на рисунке № 5.

Примечание:        1. $ - достоверно относительно интактных животных;

2. * - достоверно относительно контрольной группы

Рисунок 5 - Ранжирование по соотношению веса желудка и веса язвенных дефектов при аспирин-индуцированном ульцерогенезе

При моделированной НПВС-гастропатии наиболее благоприятная картина без отрицательного влияния на трофику желудка и состояние его слизистой оболочки отмечена при воздействии когитума в экспериментальной дозе 3,0 мл/кг. Выявлен дозозависимый эффект когитума. Эрозивные повреждения в слизистой оболочке экспериментальных животных, получивших изучаемый препарат в дозе 3,0 мл/кг, полностью отсутствовали.

В ходе эксперимента по влиянию препаратов на секреторную активность желудка при данной модели было установлено что, когитум в дозах 3,0 и 2,0 мл/кг значимо снижает кислотность желудка на 66,6% (p<0,05) относительно контрольных животных, объем секреции также снижался на 44,4% (p<0,05). Когитум в дозах 3 и 2 мл/кг значимо снижает объем секреции, кислотность содержимого желудка и сохраняет его от дистрофических изменений.

Результаты исследования представлены на рисунке № 6.

Рисунок 6 - Влияние лекарственных средств на секреторную функцию желудка при аспирин-индуцированном ульцерогенезе

На основании выше изложенного, можно сделать предположение о целесообразности применения когитума в клинической практике в качестве профилактического средства при НПВС-индуцированной гастропатии пациентам с пониженной резистентностью слизистой оболочки желудка, вынужденным принимать нестероидные противовоспалительные препараты.

Действие когитума при симпатолитической гастропатии мышей

На модели симпатолитической гастропатии мышей, индуцированной адельфаном (в пересчете на резерпин) 2,5 мг/кг в водном растворе с последующим охлаждением животных до 7С в течение двух часов. Установлено, что на трофику желудка все исследуемые препараты (когитум, метилурацил, облепиховое масло и ранитидин) практически не оказали существенного влияния. Язвообразование в группе животных получавших когитум 3,0 мл/кг снижалось на 79,4% (p<0,05), а в группе получивших когитум 2,0 мл/кг на 74,0% (p<0,05) и превосходило показатели препаратов сравнения. Изучение микроморфологических показателей состояния тканей желудка подтверждает способность когитума защищать слизистую оболочку желудка от органических изменений. Ранжирование препаратов по гастропротекторному действию на модели симпатолитической гастропатии см. рисунок № 7.

Примечание:        1. $ - достоверно относительно интактных животных;

2. * - достоверно относительно контрольной группы

Рисунок 7 - Ранжирование по соотношению веса желудка и веса язвенных дефектов при адельфановом ульцерогенезе

Установлено, что когитум обладает выраженной гастропротекторной активностью. Препарат может использоваться для защиты слизистой оболочки желудка и кишечника от негативного воздействия симпатолитиков при длительной антигипертензивной терапии. Наилучший защитный эффект когитума был отмечен при применении дозы 3,0мл/кг, который превосходил по показателям препараты сравнения как из группы тканевых регенераторов, синтетического – метилурацил и растительного происхождения – облепихового масла так и блокатора Н2-гистаминовых рецепторов ранитидина.

Изучение влияния когитума на пептическую гастропатию

При моделированной пептической язве крыс, когитум в дозах 3 и 2 мл/кг снижал язвообразование на 100,0% (p<0,05), а в дозе 1 мл/кг на 99,6% (p<0,05), при этом превосходя показатели по площади поражения ранитидин, метилурацил, облепиховое масло и аналог по строению аспаркам. При пептической язве когитум сохранил трофику желудка практически полностью. Изучение гистологических препаратов тканей желудка позволяет подтвердить выраженный гастропротекторный эффект когитума при пептической гастропатии. Применение когитума позволяет защитить ткани желудка от повреждающего действия собственных протеолитических ферментов. По результатам макро- и микроскопического исследования препараты были распределены по гастропротекторной активности см. рисунок № 8.

Примечание:        1.$ - достоверно относительно интактных животных;

2.* - достоверно относительно контрольной группы

Рисунок 8 - Ранжирование по соотношению веса желудка и веса язвенных дефектов при пептическом ульцерогенезе

При изучении влияния препарата на секреторную активность желудка на данной модели экспериментальной гастропатии изучаемый препарат – когитум не оказывает значимого влияния на объем и кислотность содержимого желудка, не проявляя дозозависимый эффект, несмотря на это, при применении когитума снижается количество животных с эрозивными повреждениями слизистой оболочки желудка, что имеет благоприятный фармакотерапевтический прогноз для лечения гастрита и язвенно-эрозивного повреждения желудка. Изучаемый препарат препятствует развитию дистрофических процессов в слизистой оболочке желудка при ишемии привратника. Модель адекватна состоянию у человека дискинезии желчевыводящих путей, застою желчи, спазму кишечника, гиподинамии и обстипации. Результаты исследования представлены на рисунке № 9.

Рисунок 9 - Влияние лекарственных средств на секреторную функцию желудка при пептическом ульцерогенезе

Учитывая полученные данные, можно предположить, что гастропротективный эффект исследуемого препарата когитум связан с активацией местных и системных механизмов защиты и, улучшением микроциркуляции, стимуляцией метаболических процессов в слизистой оболочке желудка, что, вероятно и является одним из механизмов гастропротекторной активности когитума.

Исследование действия когитума при стрессорной гастропатии

При изучении влияния когитума на модели стрессорной гастропатии установлено, что когитум снижал язвообразование в дозе 3,0мл/кг на 85,4% (p<0,05), в дозе 2,0 мл/кг на 69,9% (p<0,05), при этом превосходя результаты препаратов сравнения. Модель адекватна нейропсихическому перенапряжению и стрессу у человека.

Результаты, полученные при изучении микропрепаратов желудков при моделированной стрессорной гастропатии, подтверждают выраженный гастропротекторный эффект препарата когитум, его способность предотвращать развитие органических изменений на тканевом уровне. Это наилучшим образом проявилось при применении препарата в дозе 3,0 мл/кг. Ранжирование препаратов по противоязвенному эффекту на модели стресс-язвы представлено на рисунке №10.

Примечание:        1. $ - достоверно относительно интактных животных;

2.* - достоверно относительно контрольной группы

Рисунок 10 - Ранжирование по соотношению веса желудка и веса язвенных дефектов при стрессорном ульцерогенезе

При изучении секреторной функции желудка на модели стрессорного ульцерогенеза установлено, что когитум не оказывает значимого влияния на кислотность и объем содержимого желудка и предотвращает развитие дистрофических изменений в нем. Результаты представлены на рисунке № 11.

Рисунок 11 - Влияние лекарственных средств на секреторную функцию желудка при стрессорной гастропатии при стрессорном ульцерогенезе

Изучение влияния когитума на моторно-эвакуаторную функцию кишечника

На кинетические свойства кишечника мышей когитум оказывал дозозависимое влияние, что важно при курсовой гастропротекторной терапии. Препарат когитум обладает дозозависимым обстипационным эффектом, проявляя тенденцию к замедлению эвакуаторной функции кишечника. В дозе 1,0 мл/кг он снижает моторику кишечника на 11,6% (p<0,05), в дозе 2,0 мл/кг – 26,8% (p<0,05), а в дозе 3,0 мл/кг замедляет моторику кишечника на 38,9% (p<0,05) относительно контрольной группы животных. Результаты представлены на рисунке № 12.

Примечание:        1. результаты эксперимента считать достоверными при p<0,05

2. * - достоверно относительно контрольной группы животных

Рисунок 12 - Влияние лекарственных средств на
моторно-эвакуаторную функцию кишечника мышей

Это свойство препарата может быть использовано для нормализации моторно-эвакуаторных компонентов функционирования желудочно-кишечного тракта при повышенной моторике, что приведет к ускорению процессов рубцевания при таких состояниях как дисбиоз, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника. Препарат когитум может использоваться как средство выбора для рациональной фармакотерапии заболеваний ЖКТ.

По результатам исследования влияния когитума на тонус изолированного участка тонкого кишечника крыс установлено, что тонус изолированного отрезка интактного кишечника под влиянием когитума снижался: при введении 0,1 мл на 18,75% (p<0,05), 0,2 мл на 28,3% (p<0,05), 0,3 мл 48,0% (p<0,05). Влияние на возникновение ацетилхолинового спазма исследуемый препарат когитум не оказал.

ВЫВОДЫ:

  1. На основании системного анализа и выбора адекватных биомоделей экспериментально доказана гастропротекторная активность когитума при экспериментальных гастропатиях: острый ульцерогенез (стероидно-этаноловый), субхронический (аспирин-индуцированный), симпатолитический (адельфан с системной гипотермией) ишемический (лигирование привратника) и стрессорный ульцерогенез (фиксация и антиортостаз).
  2. Сравнительные исследования показали, что по лечебному противоязвенному действию эффекты когитума достоверно превышает результаты препаратов сравнения: ранитидина, метилурацила, облепихового масла и аспаркама.
  3. Когитум предотвращает дистрофические процессы в желудке, снижает по количеству и характеру язвенно-эрозивные повреждения и предотвращает развитие дистрофических изменений в слизистой оболочке. Препарат можно отнести к группе средств, повышающих регенеративную активность слизистой оболочки желудка и резистентность к факторам агрессии.
  4. Установлен дозозависимый антисекреторный эффект когитума по снижению кислотности и количества секреции желудка крыс, а также снижение моторно-эвакуационной активности кишечника мышей.
  5. Установлено спазмолитическое влияние когитума на тонус интактного отрезка кишечника экспериментальных животных.


СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

  1. Влияние когитума на состояние слизистой оболочки желудка крыс при экспериментальной стероидно-этаноловой гастропатии / А.В. Сергиенко, И.А. Савенко, Ю.А. Огурцов [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. – 2011. - № 5 (128). – С. 150 – 154.
  2. Изучение гастропротекторной и гепатопротекторной активности лекарственных средств при моделированной патологии / А.В. Сергиенко, И.А.Савенко, Ю.С. Струговщик [и др.] // Аллергология и иммунология. - 2011. - Т. 12, № 1. - С. 43-44.
  3. Сергиенко, А.В. Протективный эффект когитума при экспериментальной гастропатологии / А.В. Сергиенко, И.А. Савенко, // Клинич. фармакология и терапия. - 2010. – Т. 19, № 6. - С. 83 - 85.
  4. Фармакологическое исследование влияния когитума на моделированную патологию желудка крыс / И.А.Савенко [и др.] // Биомедицина. – 2010. - № 5. – С. 123 – 125.
  5. Савенко, И.А. Энтеропротекторное действие когитума на моделированный спазм в эксперименте / И.А.Савенко // Биомедицина. – 2010. - № 5. – С. 120 – 122.
  6. Савенко, И.А. Новый эффект когитума при моделированной гастропатии крыс / И.А. Савенко, А.В. Сергиенко, В.П. Анисимова // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2010. – С. 76.
  7. Фармакологическое исследование биологически активных соединений на кафедре фармакологии в 2010 году М.Н. Ивашев, А.М. Куянцева, И.А. Савенко [и др.]: под ред. М.В.Гаврилина // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр.- Пятигорск: Пятигорская ГФА, 2011. – Вып. 66. – С. 521 – 522.
  8. Савенко, И.А. Перспективы использования когитума при гастропатии / И.А. Савенко, А.В. Сергиенко; под ред. М.В.Гаврилина // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр.- Пятигорск: Пятигорская ГФА, 2010. - Вып. 65. - С. 497 - 498.
  1. Савенко, И.А. Восстановление нормальной физиологии слизистой оболочки желудка крыс при НПВС-индуцированном ульцерогенезе препаратом когитум / И.А. Савенко, А.В. Сергиенко // Современные проблемы системной регуляции физиологических функций: тез. докл. Междунар. междисциплин. конф. 10 - 21 дек. 2010 г. - Сафага, 2010. - С.164 - 165.
  2. Savenko, I.A. Cogitum effects at the experimental gastropathy / I.A. Savenko, A.V. Sergienko // Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology. - 2010. – V. 107. - P. 563.
  3. Савенко, И.А. Целесообразность использования когитума в лечении НПВС-индуцированных гастропатий крыс / И.А. Савенко, А.В. Сергиенко // Бюл. Федерального Центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова. - 2010. - № 2. – С. 202.
  4. Перспективы применения когитума при патологии слизистой оболочки желудка, возникающей при лечении ревматоидных заболеваний / А.В. Сергиенко, И.А. Савенко, М.У. Алиева [и др.] // Актуальные проблемы современной ревматологии: сб. науч. тр. – Волгоград: НИИ клинич. и эксперим. ревматологии РАМН, 2010. - Вып. 27. – С. 83 – 84.
  5. Савенко, И.А. Гастропротекторный эффект когитума при острой стероидно-этаноловой гастропатии крыс / И.А. Савенко, А.В. Сергиенко //. Человек и лекарство: тез. докл. 16 Рос. нац. конгр. 12 - 16 апр. 2010 г. - М., 2010. - С. 713.
  6. Фармакологическое изучение аминокислотных препаратов при моделированной патологии / А.В. Сергиенко, М.У. Алиева, И.А. Савенко [и др.] // Человек и лекарство: тез. докл. 16 Рос. нац. конгр. 12 - 16 апр. 2010 г. - М., 2010. - С. 716.
  7. Савенко, И.А. Применение когитума при адельфан-индуцированной гастропатии крыс / И.А. Савенко // Экология и здоровье: сб. науч. тр. - Ессентуки: Ассоциация мед. центров ЮНЕСКО, 2009. – Вып. 13. - С. 47 - 60.

САВЕНКО ИВАН АНДРЕЕВИЧ

ИЗУЧЕНИЕ ГАСТРОПРОТЕКТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ КОГИТУМА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ГАСТРОПАТИИ

14.03.06 – ФАРМАКОЛОГИЯ, КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

А В Т О Р Е Ф Е Р А Т

ДИССЕРТАЦИИ

НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ

КАНДИДАТА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК

Подписано к печати «20» января  2012 г.

Формат бумаги 60х84 1/16

Бумага книжно – журнальная. Печать ротапринтная.

Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ №____

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пятигорская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

(357532, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11)






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.