WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

Камынина Людмила Леонидовна

РОЛЬ И МЕСТО ИНГИБИТОРОВ АЛЬФА-АМИЛАЗЫ

В КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ

САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА

14.01.02 – эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2012

Работа выполнена в ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России

Научный руководитель:                доктор медицинских наук, профессор

Аметов Александр Сергеевич

Официальные оппоненты:

Романцова Татьяна Ивановна доктор медицинских наук, ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им.И.М.Сеченова» Минздрава России, профессор кафедры эндокринологии

Дэпюи Татьяна Игоревна - доктор медицинских наук, ООО «Клиника эндокринного здоровья», главный врач

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» Минздрава России

Защита диссертации состоится «20» декабря 2012 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д.208.071.05 при ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная,  д.2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России по адресу:

125445, г. Москва, ул. Беломорская, д.19.

Автореферат разослан  « 19 » ноября 2012 года

Ученый секретарь

диссертационного совета        Низовцова Людмила Арсентьевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Пандемия сахарного диабета 2 типа (СД2) характеризуется прогрессирующим увеличением числа больных и квоты СД2, достигшей в структуре сахарного диабета 90-95%, выявлением заболевания со все большей частотой на ранних стадиях, а также увеличением популяции пожилых пациентов. Важно отметить, что возрастание численности пациентов с СД2 в значительной мере обусловлено неинфекционной эпидемией ожирения, которое рассматривается как модифицируемый фактор риска развития и прогрессирования СД2. Понимание этой патогенетической связи привело к появлению термина «diabesity» и прогнозируемой всемирной пандемии «диабетического ожирения» (Farag Y.M., 2011). В связи с этим актуальным при сочетании СД2 и висцерального ожирения является одновременное фармакологическое воздействие на оба механизма патогенеза. Такое воздействие возможно при использовании ингибиторов альфа-амилазы (ИАА). К настоящему времени эффективность применения ИАА оценена в 18, преимущественно зарубежных, клинических исследованиях, в которых приняли участие здоровые добровольцы и пациенты с ожирением без нарушения углеводного обмена, а также пациенты c СД2, придерживающиеся монодиетотерапии (Udani J.K., 2004, 2009,  Pagotto U., 2008, Мкртумян А.М., 2009, Доскина Е.В., 2011). В российской диабетологической популяции эффективность ИАА остается недостаточно изученной.

Представляет интерес оценка эффективности ИАА с точки зрения влияния на уровень постпрандиальной гипергликемии (ППГГ), предопределяющей развитие макрососудистых осложнений СД2 (Monnier, 2009). Вследствие этого сахароснижающие препараты, устраняющие ППГГ, способствуют значительному снижению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Показано, что изолированная ППГГ, сопровождающаяся нормальными показателями гликемии натощак (ГН), является характерной для пожилых пациентов (Шестакова М.В., 2011). В качестве перспективного направления клинической диабетологии рассматривается использование препаратов, одновременно воздействующих не только на уровень ППГГ, но и на снижение вариабельности гликемии (ВГл), вызывающей активацию процессов окислительного стресса.

В арсенал применяемых в терапии антигипергликемических пероральных препаратов, характеризующихся снижением ППГГ без набора массы тела и минимизацией риска развития гипогликемии, входят ингибиторы альфа-глюкозидазы (ИАГ), ингибиторы дипептидил-пептидазы-4 (иДПП-4) и ИАА. Необходимо также учитывать, что использование новых комбинаций сахароснижающих препаратов, в том числе – включение ИАА в схему сахароснижающей терапии, не должно оказывать отрицательное воздействие на липидный профиль, уровень артериального давления и качество жизни пациентов.

Механизм фармакотерапевтического действия ингибиторов альфа-амилазы основан на блокирующем эффекте альфа-амилазы - фермента, ответственного за расщепление сложных углеводов пищи на полисахариды. ИАА первого поколения были предложены в 1980-е гг. с целью снижения углеводной нагрузки пищи и устранения ППГГ. Первоначально использовался водный экстракт белой фасоли Phaseolus vulgaris, содержащий фазеоламин. Однако вскоре был обнаружен побочный эффект водного экстракта, обусловленный неселективностью, так как наряду с блокадой альфа-амилазы происходило нежелательное ингибирование других панкреатических ферментов. Ренессанс использования ИАА, отмечаемый в последние годы, обусловлен достижениями аналитической химии. Применение методов гель-фильтрации и колоночной хроматографии позволило выделить тонкую фракцию фазеоламина, обладающую стандартизированным ингибирующим эффектом. Установлено, что ИАА действуют интралюминарно, не обладают системным эффектом и характеризуются антигипергликемическим действием.

В Российской Федерации линия по производству фазеоламина (средство «Фаза2») введена в эксплуатацию в 2008 году на ОЭО Заводе экологической техники и экопитания «Диод», г.Москва. «Фаза2» производится согласно ТУ 9197-047-17664661-08. Средство прошло санитарно-эпидемиологическую экспертизу и имеет свидетельство о государственной регистрации (СГР № 77.99.23.3.У.1578.1.08). Применение американского аналога “Phase2” было одобрено Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в 2003 году.

В связи с установленной фармакологической эффективностью ИАА представляет несомненный интерес оценка их эффективности и безопасности при сочетании СД2 и висцерального ожирения. Результаты проведенных в России исследований продемонстрировали эффективность использования Фаза2 лишь у пациентов с избыточной массой тела, ожирением, и при СД2, контролируемом монодиетотерапией. В связи с этим актуальной является оценка роли и места применения Фаза2 в комбинированном лечении больных СД2 российской популяции.

Цель исследования

Оценить роль и место ингибиторов альфа-амилазы в комбинированном лечении пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа на фоне ожирения

Задачи исследования

  1. Оценка эффективности и безопасности использования ИАА в комбинированном лечении пациентов, страдающих СД2 и ожирением, принимающих пероральные сахароснижающие препараты или находящихся на монодиетотерапии
  2. Исследование динамики метаболических (снижение уровней гликемии натощак, постпрандиальной гликемии, гликированного гемоглобина HbA1с, вариабельности гликемии, инсулинорезистентности, липидного спектра) и антропометрических показателей
  3. Оценка динамики вариабельности гликемии по данным CGM и самоконтроля гликемии (СКГ) у пациентов, получающих ИАА
  4. Рассмотрение эффективности назначения ИАА в зависимости от предшествующей схемы сахароснижающей терапии
  5. Оценка качества жизни пациентов, принимающих ИАА
  6. Оценка эффективности переключения с ИАА на другие антигипергликемические препараты (ИАГ и иДПП-4)

Научная новизна

•        Впервые в Российской Федерации изучена роль и определено место ИАА в комбинированном лечении пациентов, страдающих СД2 и висцеральным ожирением

•        Показано, что улучшение гликемического контроля при приеме ИАА обусловлено, прежде всего, снижением постпрандиальной гликемии и вариабельности гликемии

•        При использовании системы непрерывного мониторирования гликемии выявлена положительная динамика среднесуточной гликемии, почасовой гликемии, показателей MAGE и SD на фоне приема ИАА

•        Изучена динамика гликемических, негликемических метаболических параметров (липидограмма, артериальное давление), антропометрических показателей и диабет-зависимого качества жизни пациентов, принимавших ИАА

•        Определены клинические критерии максимально эффективного использования ИАА, соответствующие исходному уровню HbA1c 6,8-7,3% и ИМТ – 28,0-32,0 кг/м2

•        Исследована клиническая эффективность переключения ИАА на другие классы сахароснижающих препаратов, характеризующихся антигипергликемическим действием

Практическая значимость

•        Показана эффективность и безопасность включения ИАА в схему комбинированной сахароснижающей терапии у амбулаторных пациентов, страдающих СД2 на фоне висцерального ожирения и не придерживающихся инсулинотерапии

•        Установлено, что включение ИАА в схему комбинированной сахароснижающей пероральной терапии способствует положительной динамике гликемических и негликемических параметров не только при курсовом приеме ИАА, но и в отсроченный период (спустя полгода после отмены ИАА)

•        Выявлены амбулаторные клинические группы, пациентам которых назначение ИАА оказывается максимально эффективным - при впервые диагностированном СД2; находящимся на монотерапии МФ; пациентам пожилой возрастной группы

•        Установлено, что в амбулаторной диабетологической практике использование системы непрерывного мониторирования гликемии необходимо сочетать с рутинным расчетом показателя вариабельности гликемии MAGE по данным многоточечного самоконтроля гликемии

•        Показано, что использование ИАА (средство «Фаза2») значимо с точки зрения импортозамещения, т.к. «Фаза2» является отечественным аналогом американского средства «Phase2»

Положения, выносимые на защиту

  1. Включение ИАА в комбинированную схему терапии СД2 может способствовать устранению основных факторов развития окислительного стресса – постпрандиальной гипергликемии и высокой вариабельности гликемии
  2. ИАА обладают мягким терапевтическим эффектом, и их наибольшая эффективность отмечается у пациентов с умеренными нарушениями углеводного обмена на фоне избыточной массы тела или висцерального ожирения 1 степени, прежде всего – при впервые диагностированном СД2
  3. Вследствие антигипергликемического действия ИАА могут быть использованы у пожилых пациентов и при впервые диагностированном СД2
  4. ИАА у пациентов с СД2 способствуют достижению комплексных терапевтических целей – компенсации гликемических и негликемических показателей, сохранению качества жизни
  5. Наибольший эффект ИАА оказывают в комбинации с монодието-терапией, монотерапией метформином, схемой сахароснижающей терапии «метформин + препараты сульфонилмочевины»
  6. Прием ИАА, способствуя нормализации пищевого поведения, оказывает благоприятное воздействие на эффективность последующего приема ИАГ и иДПП-4
  7. Выявлена высокая корреляция показателей вариабельности гликемии MAGE, рассчитанных по данным CGM и СКГ

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику Окружного эндокринологического отделения САО г.Москвы. Положения диссертационной работы включены в программу лекций и практических занятий на циклах общего и тематического усовершенствования врачей на кафедре эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России и используются при обучении клинических аспирантов и ординаторов.

Личный вклад соискателя

Автор провела набор пациентов, принявших участие в научном исследовании, их клинический осмотр. Активно участвовала в комплексном лабораторно-инструментальном обследовании, лично осуществляла наблюдение за пациентами в динамике, оценивала эффективность и безопасность лечения, а также уровень качества жизни и качества здоровья пациентов. Выполнила работу по анализу, систематизации, количественной оценке и статистической обработке полученных данных.

Апробация работы

Апробация работы состоялась на совместной научной конференции кафедр: эндокринологии и диабетологии;  детской эндокринологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России 04.06.2012.

Материалы и основные положения диссертации представлены в виде устных докладов на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Алмазовские чтения 2011» (Санкт-Петербург, 2011), XII и XIII Международных научно-практических конференциях «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2010, 2011).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 4 - в изданиях, рекомендуемых ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы (1 глава), описания материалов и методов исследования (2 глава), изложения результатов проведенного исследования (3 глава), их обсуждения (4 глава), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 117 публикаций (в т.ч. 15 отечественных и 102 зарубежных авторов), приложения. Диссертация иллюстрирована 28 рисунками, 9 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Открытое клиническое исследование проведено на базе кафедры эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России и Окружного эндокринологического отделения САО г.Москвы. В исследование включено 90 пациентов, страдающих СД2 в сочетании с ожирением или избыточной массой тела и не получающих инсулинотерапию. После проведения рандомизации пациенты интервенционной группы принимали ИАА фазеоламин 500 мг 3 р/сут в продолжение 3 месяцев. Динамика гликемических и негликемических параметров изучена по окончании приема. Отсроченные эффекты проведенной терапии оценены спустя еще 3 месяца. В дальнейшем пациенты интервенционной группы были рандомизированы на три равные подгруппы. Пациенты одной из них принимали ИАГ акарбозу (100 мг 3 р/сут), другой – иДПП-4 вилдаглиптин (50 мг 2 р/сут). Длительность приема составила 3 месяца. Третья подгруппа пациентов, с одной стороны, рассматривалась как контроль для приема препаратов сравнения, а с другой позволила оценить и отсроченные (уже через 6 месяцев) эффекты приема ИАА. Для трех последних подгрупп после проведения рандомизации были сформированы соответствующие контрольные подгруппы (рис.1).

       

Рис.1. Дизайн исследования

Клиническая характеристика пациентов основной и контрольной групп была сопоставимой по основным ключевым параметрам – возрасту, гендерным различиям, индексу массы тела (ИМТ), длительности диабета, качеству его контроля, получаемой пероральной сахароснижающей терапии (табл.1).

Параметр, медиана, единица измерения

Группа ИАА

(n=30)

Контрольная группа (n=30)

р

Возраст, годы

61,5

62,9

0,47

HbA1c, %

7,4

7,2

0,23

Длительность СД2, годы

5,5

6,2

0,64

Соотношение «мужчины:женщины»

16 : 14

15 : 15

0,33

Монодиетотерапия, чел

6

5

0,76

Один ПССП, чел

7

7

Комбинация ПССП, чел

17

18

Метформин + гликлазид

6

6

0,82

Метформин + глимепирид

5

6

Метформин + глибенкламид

6

6

ИМТ, кг/м2

33,8

32,8

0,54

Табл.1. Клиническая характеристика основной группы пациентов, принимающих ИАА, и контрольной группы перед началом исследования

У включенных в исследование пациентов получено информированное согласие. В работе использованы стандартизированные методы определения гликемических и негликемических параметров. Изучены гликемические кривые по данным непрерывного мониториро- вания гликемии, оценены данные дневников самоконтроля гликемии (СКГ) и пищевых дневников. Структура распределения жировой ткани оценивалась методом биоимпедансометрии. Для исследования уровня КЖ использован опросник ADDQoL19, оценивающий влияние диабета на КЖ в целом, а также в отношении 19 доменов. Получено разрешение автора, профессора Лондонского университета Клэр Брэдли на использование последней русскоязычной версии ADDQoL19 в данном исследовании. Для оценки качества здоровья использованы опросники NHP и SF-36.

Статистическая обработка материала проведена с использованием программы Statistica6.0Soft для Windows. Для статистического обсчета массива данных CGM использован критерий нормального распределения (t-критерий Стьюдента), для оценки достоверности различия связанных групп - U-критерий Манна-Уитни, несвязанных групп – W-критерий Уилкоксона, нескольких групп – Т-критерий Круколиса. Данные CGMS были предварительно транспонированы в таблицы Excel. Степень достоверности различий оценивалась как статистически значимая при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

       В работе использован комплексный подход к оценке эффективности включения ИАА в схему сахароснижающей терапии у пациентов с СД2, развившимся на фоне висцерального ожирения или избыточной массы тела:

  1. Комплексный подход к оценке углеводного обмена (динамика ГН, ППГ,  HbA1c, ВГл)
  2. Комплексный подход к оценке метаболических нарушений (динамика параметров гликемического контроля, липидного обмена, антропометрических показателей, артериального давления)
  3. Комплексный подход к оценке динамики метаболических параметров и качества жизни пациентов
  4. Комплексная оценка отсроченных эффектов ИАА на гликемический контроль и массу тела
  5. Комплексный подход к оценке антигипергликемического действия ИАА и антигипергликемических препаратов других классов

Данный подход позволил раскрыть роль и очертить место ИАА в комбинированном лечении СД2.

Установлено, что гликемический контроль на фоне приема ИАА характеризуется снижением ГН, ППГ и HbA1c. Показано что динамика HbA1c, интегрального параметра гликирования, представлена U-образной зависимостью с максимальной динамикой, отмечаемой при исходном уровне HbA1c 6,8-7,2% (рис.2) и исходном ИМТ - 28,0-32,0 кг/м2 (рис.3).

Рис.2. Динамика HbA1c в зависимости от исходного ИМТ на фоне приема ИАА в сравнении с контрольной группой

Рис.3. Динамика HbA1c в зависимости от его исходного значения на фоне приема ИАА

       Показано превалирующее влияние ИАА на снижение ППГ в сравнении с ГН (медиана максимального снижения составила -2,0 и -0,6 ммоль/л соответственно, p<0,05). Выявлено, что динамика данных показателей зависит от их исходной величины и оказывается максимальной в интервале 7,0-8,0 ммоль/л для ГН и 7,5-9,5 ммоль/л – в случае ППГ. При этом выраженность снижения уровня HbA1c на фоне приема ИАА ассоциируется со снижением ППГ (рис.4) и зависит от квоты углеводов в питании. В качестве оптимального с точки зрения гликемического контроля расценивается содержание углеводов (преимущественно – медленноусвояемых), соответствующее 40-60%.

Рис.4. Изменение постпрандиальной гликемии в зависимости от квоты углеводов в питании на фоне приема ИАА

       Максимальное снижение HbA1c отмечено в группе монодиетотерапи и МФ, менее выраженное – у пациентов, принимавших ПСМ в сочетании с МФ. В сравнении с контрольной группой в группе ИАА отмечена лучшая динамика гликемии (рис.5а). Это обусловлено определяющим влиянием ИАА именно на уровень ППГ и совпадением точки приложения ИАА и секретагогов. Показано, что ПСМ обладают более выраженным влиянием на уровень ППГ в сравнении с ИАА, при этом эффект ИАА усиливается в ряду: «Глибенкламид+МФ» «Глимепирид +МФ» «Гликлазид +МФ» (рис.5б). При рассмотрении раздельного приема и фиксированной комбинации «ПСМ+МФ» в комбинации с ИАА не было зафиксировано статистически значимых различий.

а.

б.

Рис.5. Динамика HbA1c (медианы): а) на фоне приема ИАА (левые столбцы) в зависимости от предшествующей схемы сахароснижающей терапии в сравнении с контролем (правые столбцы); б) при базовой терапии различными представителями класса ПСМ в комбинации с МФ

р - достоверность различий в группе приема ИАА; р* - отсутствие достоверной динамики HbA1c у пациентов, принимавших глибенкламид и метформин в виде фиксированной комбинации или раздельно

Вариабельность гликемии на фоне приема ИАА характеризовалась положительной динамикой среднесуточной гликемии, отражающей уменьшение интенсивности процессов гликирования и ключевого показателя вариабельности SD, характеризующего амплитуду колебаний вокруг среднесуточного значения гликемии (рис.6). Выявлено снижение средней почасовой гликемии в продолжение каждого часа как ночного, так и дневного периода (рис.7).

Рис.6. Положительная динамика среднесуточной гликемии и вариабельности гликемии SD на фоне приема ИАА

Рис.7. Динамика средней почасовой и среднесуточной гликемии по данным CGM на фоне приема ИАА

Динамика гликемических доменов на фоне приема ИАА характеризовалась достоверным снижением времени нахождения в состоянии гипергликемии. Эпизоды гипогликемий, редко отмечаемые на фоне приема ИАА, расценивались как легкие и были зарегистрированы лишь у пациентов, принимавших секретагоги (рис.8).

Рис.8. Динамика гликемических доменов на фоне приема ИАА (данные CGM)

       Выявлена высокая корреляция показателей MAGE, рассчитанных по данным CGM и СКГ (r=0,92, p<0,01) (рис.9). При ухудшении метаболического контроля MAGE_cgm, как правило, превышал MAGE_скг. В 2 случаях ВГл была расценена как невысокая согласно MAGE_скг при выявленном высоком MAGE_cgm (ложноположительный результат). Таким образом, высокий MAGE_скг свидетельствует о плохом гликемическом контроле, а низкий MAGE_скг должен быть подтвержден целевым уровнем HbA1c и невысокими значениями MAGE_скг в серии последовательных определений.

       

Рис.9. Соответствие MAGE_cgms и MAGE_скг на фоне приема ИАА при хорошем (круги) и плохом (звездочки) гликемическом контроле

       Включение ИАА в схему сахароснижающей терапии способствовало устранению эндогенной гиперинсулинемии и снижению инсулинорезистентности (ИР), оцениваемой по уровню тощакового ИРИ (табл.2). Наиболее выраженное снижение ИР отмечено в группе пациентов с СД2 с длительностью менее года с момента установления диагноза, имевших HbA1c<7%. Показан нейтральный характер динамики функциональной активности -клеток на фоне приема ИАА (табл.3).

Показатель

До приема ИАА

После приема ИАА

Норма

р

ИРИ, мкЕд/мл

20,4 [17,3; 21,8]

13,8 [10,5; 14,8]

3-20

0,0069

С-пептид, нг/мл

4,51 [3,96; 5,13]

3,47 [3,01; 4,09]

0,9-4,0

0,0007

Табл.2.Динамика уровня иммунореактивного инсулина и С-пептида на фоне приема ИАА

Группа

НОМА-ИР

до

НОМА-ИР после

p

НОМА-

до

НОМА-

после

p

ИАА-общая

5,02

[2,78;7,34]

3,93

[2,68;5,21]

0,023

76,5

[35,8;117,0]

73,7

[51,7;102,0]

0,781

ИАА-ВД

7,14

[3,09;7,99]

3,56

[2,63;5,31]

0,124

76,3

[54,8;104,4]

93,2

[62,6;143,5]

0,674

ИАA (СД2>1 г и HbA1c<7)

4,99

[2,78;5,83]

2,84

[2,44;3,98]

0,037

117,4

[28,8;165,9]

96,3

[89,4;110,8]

0,959

ИАA (СД2>1 г  и HbA1c>7)

4,97

[3,07;5,97]

4,60

[3,87;5,50]

0,583

74,7

[44,2;81,9]

45,7

[36,0;64,2]

0,209

СД2-ВД – впервые диагностированный СД2;

Длительность СД2: более 1 года (СД2>1г), менее 1 года (СД2<1г)

Табл.3. Динамика показателей модели гоместаза глюкозы HOMA-ИР и HOMA- на фоне приема ИАА

Показано, что динамика снижения массы тела и ИМТ на фоне приема ИАА рассматривается как ключевой параметр, количественно характеризующий динамику ожирения (рис.10). Снижение массы тела, максимальное на 4 кг в течение 3 месяцев, выявлено при исходном ИМТ 26-36 кг/м2. При этом наиболее выраженная степень снижения массы тела отмечена при исходном ИМТ 28-33 кг/м2. Динамика массы тела и ИМТ зависела от квоты углеводов в питании и была максимальной при ее величине 40-55% (рис.11). Необходимо отметить, что снижение массы тела было обусловлено уменьшением объема депо как общей жировой ткани с 32,0% до 31,5%, так и ее висцерального депо – с 16 до15 Ед OMRON. Отмечено более значительное уменьшение окружности талии в сравнении с окружностью бедер.

Рис.10. Динамика массы тела на фоне приема ИАА в зависимости от исходного ИМТ. Пунктирная линия группа контроля. р= 0,001

Рис.11. Динамика ИМТ на фоне приема ИАА в зависимости от квоты употребляемых углеводов в сравнении с контролем (пунктир)

       Установлено, что повышенный уровень артериального давления характерен для пациентов с метаболическим синдромом, даже не имеющих нарушений углеводного обмена. При СД2 вследствие выраженной эндотелиальной дисфункции отмечаются более высокие показатели артериального давления. На фоне приема ИАА выявлена тенденция к нормализации систолического артериального давления (САД). При этом динамика САД у пациентов с впервые выявленным СД2 характеризовалась достоверным снижением (рис.12).

Рис.12. Динамика систолического артериального давления в основной группе и у пациентов с впервые диагностированным СД2 на фоне приема ИАА

       На фоне приема ИАА отмечена тенденция к устранению свойственной СД2 «липидной триады» (рис.13) и снижению суррогатных показателей – коэффициента атерогенности, риска ИБС и риска окклюзии (рис.14).

Рис.13. Динамика уровня холестерина, его фракций и триглицеридов на фоне приема ИАА

Рис.14. Динамика коэффициента атерогенности, индекса развития ишемической болезни сердца и риска окклюзии на фоне приема ИАА

(Me; 25%, 75%)

Максимальное снижение уровня лептина на фоне приема ИАА было отмечено у пациентов с длительностью СД2 0-2 года, продемонстрировавших максимальное снижение массы тела и достижение целевых значений гликемического контроля. В случае впервые диагностированного СД2 прием ИАА способствовал сочетанному устранению лептинорезистентности и ИР (медиана HOMA-ИР снизилась с 7,14 до 3,56; р<0,05), при этом медиана снижения объема висцерального жира составила 1,5 Ед OMRON.

Улучшение качества жизни на фоне приема ИАА, количественно оцениваемое по опроснику ADDQoL19, отмечено в 10 из 19 доменов (аспектов) КЖ, нейтральное влияние обнаружено в 7, ухудшение выявлено в 2 доменах. Важно, что улучшение КЖ отмечалось в домене «свобода в питании», что свидетельствовало о стойком принятии пациентом правил рационального питания. Гендерные различия не были установлены. Анализ динамики среднего средневзвешенного балла КЖ на фоне приема ИАА в подгруппах пациентов с длительностью СД2 0-1, 1-7 и более 7 лет представлен на рис.15.

Рис.15. Динамика аспектов КЖ по опроснику ADDQoL19 у пациентов с СД2, принимающих ИАА. Домены: 1 - досуг; 2 - трудовая жизнь; 3 - путешествия; 4 - общественная жизнь; 5 физические возможности; 6 отношения с дальними родственниками; 7 социальная жизнь; 8 отношения с близкими родственниками; 9 половая жизнь; 10 - внешность; 11 уверенность в способности делать что-либо; 12 - мотивация; 13 реакция общества; 14 будущее; 15 финансы; 16 бытовые условия; 17 - зависимость; 18 - свобода в питании; 19 - свобода в напитках

У пациентов с впервые диагностированным СД2 выявлено достоверное улучшение КЖ (р=0,020). Напротив, у пациентов с длительностью СД2 1-7 и более 7 лет динамика КЖ оказалась отрицательной (p=0,004 и 0,420 соответственно) за счет достоверной отрицательной динамики средневзвешенных баллов аспектов «финансы», «будущее», «свобода в питании» и «свобода выбора напитков» (рис.16). В продолжение первого года заболевания у пациентов был сформирован стереотип субъективных представлений о СД2, разрушение которого и переход к правильному управлению СД2 рассматривался ими как ограничение их свободы, способствуя ухудшению КЖ.

Рис.16. Динамика показателей среднего средневзвешенного балла по опроснику ADDQoL19 на фоне приема ИАА в зависимости от длительности СД2

В течение 6 месяцев после отмены ИАА тенденция к снижению массы тела и улучшению метаболических показателей сохранялась у пациентов, отметивших субъективное улучшение КЖ (рис.17).

Рис.17. Отсроченная динамика HbA1c и ИМТ у пациентов, отметивших субъективное улучшение КЖ, на фоне приема ИАА в продолжение 3 месяцев курсового приема и 6 месяцев после отмены ИАА.        * - HbA1c;  ^ - ИМТ

Динамика показателей общего здоровья на фоне приема ИАА согласно опросникам SF-36 и NHP была нейтральной. Между тем, данные опросники могут быть успешно использованы при СД2 для стратификации групп пациентов с более тяжелым течением заболевания и прогнозирования динамики метаболических показателей.

Необходимо также отметить и хорошую переносимость ИАА, о чем свидетельствовало отсутствие гипогликемических состояний и нежелательных гастроинтестинальных симптомов (тошноты, метеоризма, флатуленции).

Динамика HbA1c и ИМТ при переключении (после «отмывочного периода») с ИАА фазеоламина (ФА) на акарбозу (100 мг 3 р/сут), вилдаглиптин (50 мг 2 р/сут) и в соответствующих контрольных подгруппах представлена на рис.18.

Рис.18. Динамика HbA1c (а) и ИМТ (б) при переключении c ИАА фазеоламина на акарбозу, вилдаглиптин и в соответствующих контрольных подгруппах

Вследствие развития гастроинтестинальных жалоб только 30% пациентов, которым при отсутствии противопоказаний был назначен ИАГ акарбоза, смогли завершить трехмесячный курс приема препарата. При этом предшествующее назначение ИАА способствовало повышению этого показателя до 80%.

Выводы

  1. Применение ИАА в виде монотерапии или в составе комбинированной сахароснижающей пероральной терапии у больных СД2 на фоне висцерального ожирения является рациональным и эффективным. Наиболее эффективно применение ФА у тучных пациентов с СД2 при исходном уровне HbA1c 6,8-7,3% и ИМТ – 28-32 кг/м2,  а также при впервые диагностированном СД2 и у пожилых
  2. На фоне приема ИАА у пациентов с СД2 отмечена положительная динамика показателей углеводного и липидного обмена, тенденция к нормализации  артериального давления, что является отражением достижения комплексных целей в управлении СД2
  3. ИАА способствуют нормализации не только параметров «диабетической гликемической триады» (HbA1с, ГН, ППГ), но и показателей ВГл
  4. В зависимости от предшествующей схемы сахароснижающей терапии эффективным является использование ИАА на фоне  монодието-терапии или в комбинации с метформином и «метформин + препараты сульфонилмочевины». Предпочтительна комбинация ИАА с менее мощными секретагогами
  5. Прием ИАА оказывает положительное влияние на диабет-зависимое КЖ и нейтральное – на качество здоровья. Нежелательные побочные явления при назначении ИАА развиваются редко.
  6. Переключение с ИАА на другие антигипергликемические препараты характеризуется тенденцией к достижению большей эффективности ИАГ и иДПП-4 в сравнении с их стартовым назначением, что обусловлено адаптацией пациента к менее калорийному питанию на фоне приема ИАА

Практические рекомендации

  1. С целью устранения негативных последствий окислительного стресса у пациентов, страдающих СД2 в сочетании с избыточной массой тела или висцеральным ожирением 1 степени и не получающих инсулинотерапию, рекомендуется использование ИАА, которые оказывают одновременное положительное влияние на основное и фоновое заболевание и способствуют улучшению как углеводного и липидного обмена, так и КЖ пациентов
  2. В амбулаторной клинической практике назначение ИАА рекомендуется пациентам, придерживающимся монодиетотерапии, монотерапии метформином и комбинированной терапии «метформин + препарататы сульфонилмочевины»
  3. Включение ИАА в схему сахароснижающей терапии рекомендуется с целью устранения постпрандиальной гипергликемии - предиктора  фатальных сердечно-сосудистых осложнений СД2
  4. Использование ИАА показано с целью снижения ВГл, обусловленной пиками постпрандиальной гипергликемии
  5. Применение ИАА рекомендуется при высоком потенциальном риске развития гипогликемических состояний, прежде всего - у пожилых пациентов со сниженными мнестическими способностями
  6. Непрерывное мониторирование гликемии у пациентов с СД2 и ожирением, в том числе - на фоне приема ИАА, необходимо проводить в режиме ретроспективного раскрытия данных и их последующего обсуждения совместно с пациентом, что способствует его формированию активного отношения к своему заболеванию. С этой же целью рекомендуется внедрение в амбулаторную диабетологическую практику рутинного расчета показателя вариабельности гликемии MAGE_скг по данным многоточечного СКГ
  7. Использование ИАА рекомендуется с целью нормализации пищевого поведения пациентов (в частности – устранения избыточного калоража питания, использования адекватного объема употребляемой пищи с учетом квоты углеводов) и формирования у них приверженности к соблюдению правил рационального питания, что является неотъемлемым компонентом управления СД2
  8. Пациентам с впервые диагностированным СД2 рекомендуется корректировать рацион питания на фоне приема ИАА, что способствует более быстрому изменению пищевого поведения, нормализации параметров углеводного обмена и негликемических показателей, улучшению качества жизни
  9. Использование ИАА, предваряющее стартовое назначение ИАГ, рекомендуется с целью максимально эффективного снижения уровня гликемии и минимизации нежелательных побочных явлений, развивающихся при приеме ИАГ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

  1. Камынина Л.Л. Эффективность применения ингибитора альфа-амилазы у пожилых пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа и ожирением// Материалы XV Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни»/ Клиническая геронтология.- 2010.- Т.16, № 9-10.- С.35-36.
  2. Аметов А.С., Камынина Л.Л. Ингибирование интестинальных сахараз в терапии сахарного диабета и висцерального ожирения// Аметов А.С. «Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения».- М., ГЕОТАР.- 2011.-С. 380-404.
  3. Аметов А.С., Карпова Е.В., Мельник А.В., Камынина Л.Л. Вариабельность гликемии – важная составляющая системного подхода к качеству контроля и компенсации сахарного диабета // Аметов А.С. «Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения».- М., ГЕОТАР.- 2011.-С. 144-182.
  4. Аметов А.С., Камынина Л.Л. Эффективность включения ингибитора альфа-амилазы в схему терапии амбулаторных пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа и висцеральным ожирением// Материалы XVIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство».- М.- 2011.- С.15-16.
  5. Аметов А.С., Камынина Л.Л. Непрерывное мониторирование гликемии и самоконтроль гликемии у больных сахарным диабетом (оценка вариабельности гликемии)// Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием  «Алмазовские чтения 2011», посвященной 80-летию со дня рождения академика РАМН В.А. Алмазова.- СПб.- 2011.- С.48-49.
  6. Аметов А.С., Камынина Л.Л. Эффективность фармакологического ингибирования интестинальных сахараз у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и/или висцеральным ожирением// Терапевтический архив.- 2011, № 5.- С.76-81.
  7. Камынина Л.Л. Динамика уровня лептина на фоне приема фазеоламина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, не получающих инсулинотерапию// Материалы международной научно-практической конференции "Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии, фармакологии и медицине".- СПб.- 2011.- Т.2.- С.199-200.
  8. Аметов А.С., Камынина Л.Л. Влияние ингибитора альфа-амилазы фазеоламина на качество жизни пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа// Врач-аспирант.- 2011, № 5.4(48).- С.541-550.
  9. Аметов А.С., Камынина Л.Л. Вариабельность гликемии ключ к успешному управлению сахарным диабетом 2 типа на фоне ожирения// Русский медицинский журнал.- 2011.- №7 (Эндокринология).- С.1673-1677.
  10. Аметов А.С., Камынина Л.Л. Улучшение комфорта питания при переключении ингибиторов альфа-амилазы и альфа-глюкозидазы в составе комбинированной схемы терапии сахарного диабета 2 типа// Материалы XIII Всерос. конгресса диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье».- Вопросы диетологии.- 2011.- Т.1, №2.- С.7.
  11. Камынина Л.Л. Вклад ингибиторов альфа-амилазы в формирование правильного пищевого поведения при сочетании сахарного диабета 2 типа и ожирения// Материалы XIII Всерос. конгресса диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье».- Вопросы диетологии.- 2011.- Т.1, №2.- С.46.
  12. Камынина Л.Л. Оптимизация оценки гликемического контроля у пожилых пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа (расчет вариабельности гликемии)// Материалы XVI Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни».- Клиническая геронтология.- 2011.- Т.17, № 11-12.- С.63.
  13. Аметов А.С., Камынина Л.Л. Динамика инсулинорезистентности и функциональной активности бета-клеток на фоне приема ингибитора альфа-амилазы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и висцеральным ожирением// Материалы XIX Российского Национального конгресса «Человек и лекарство».- М.- 2012.- С.17.
  14. Камынина Л.Л. Уменьшение вариабельности гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, не получающих инсулинотерапию, при приеме ингибиторов альфа-амилазы и альфа-глюкозидазы// Материалы Всероссийской научно-практической конференции c международным участием «Инновационные технологии в диабетологии и гематологии».- СПб.- 2012.- С.19-20.
  15. Аметов А.С., Камынина Л.Л. Эффективность и безопасность ингибитора альфа-амилазы фазеоламина в терапии сахарного диабета 2 типа// Врач-аспирант.- 2012, № 4.1(53).- С.190-198.

Список сокращений:

ГН – гликемия натощак

ИАА – ингибиторы альфа-амилазы

ИАГ – ингибиторы альфа-глюкозидазы

иДПП-4 – ингибиторы дипептидилпептидазы-4

ИМТ – индекс массы тела

ИР – инсулинорезистентность

ИРИ – иммунореактивный инсулин

KА - коэффициент атерогенности

ППГ – постпрандиальная гликемия

ППГГ – постпрандиальная гипергликемия

СД2 – сахарный диабет 2 типа

СКГ – самоконтроль гликемии

ФА - фазеоламин

ЛПВП – холестерин в составе липопротеинов высокой плотности

ЛПНП – холестерин в составе липопротеинов низкой плотности

ЛПОНП – холестерин в составе липопротеинов очень низкой плотности

CGMS – система непрерывного мониторирования глюкозы

НbA1c – гликированный гемоглобин

HOMA-ИР – индекс инсулинорезистентности модели гомеостаза HOMA

HOMA- – индекс функциональной активности -клеток поджелудочной железы

MAGE – средняя амплитуда колебаний гликемии

MAGE_cgms – средняя амплитуда колебаний гликемии по данным CGMS

MAGE_скг – средняя амплитуда колебаний гликемии по данным самоконтроля

SD - стандартное отклонение от среднего значения гликемии




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.