WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

На правах рукописи

Румянцева Валентина Петровна

РОЛЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ СВОЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ И ПЕРЕНАШИВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ

14.01.01 – акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва – 2012

Работа выполнена на кафедре акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии факультета послевузовского профессионального образования врачей ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им.И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Баев Олег Радомирович доктор медицинских наук, профессор академик РАМН Сухих Геннадий Тихонович

Официальные оппоненты:

Сичинава Лали Григорьевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет Минздравсоцразвития России Петрухин Василий Алексеевич - доктор медицинских наук, профессор, руководитель акушерского физиологического отделения ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии Ведущее учреждение: ГБОУ ВПО Московский государственный медикостоматологический университет Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится «18» сентября 2012 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.125.01 при ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д.4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «___» ______________2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук Калинина Елена Анатольевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Механизм развития родовой деятельности остается одним из ключевых вопросов акушерской практики [Сидорова И.С., 2006; Абрамченко В.В., 2006;

Сичинава Л.Г. и соавт, 2007; Айламазян Э.К., 2010; Smith R., 2007]. В последние годы в мировой науке представлены новые концептуальные воззрения на ициниацию сократительной деятельности матки [Подтенев А.Д. и соавт., 2006; Mendelson CR., 2009]. В частности, внимание ученых привлекли вопросы участия иммунологических факторов (специфических субпопуляций лейкоцитов, цитокинов) в развитии родового процесса. Однако большинство исследований направлено на изучение механизмов, приводящих к преждевременным родам [Сидельникова В.М и соавт., 2006; Christiaens I. и соавт, 2008; Akgul Y. и соавт., 2012], тогда как до настоящего времени остаются не до конца изученными причины развития родовой деятельности при своевременных родах.

Имеются данные, свидетельствующие о возрастании уровня провоспалительных цитокинов в тканях маточно-плацентарного комплекса, при инициации родовой деятельности [Chevillard G. и соавт., 2007; Espejel Nez A., 2008; Houben M.L.и соавт., 2009]. Кроме того, особый интерес представляет взаимодействие и влияние определенных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ6) на известные активаторы и регуляторы сократительной активности матки (окситоцин, ионы кальция) [Кетлинский С.А. и соавт., 2008].

Учитывая отсутствие четкого понимания механизмов развития родовой деятельности в доношенном сроке, остаются неясными причины, приводящие к перенашиванию беременности. Вместе с тем частота переношенной беременности в популяции составляет от 3 до 10% и не имеет тенденции к снижению на протяжении длительного времени [Стрижаков А.Н. и соавт., 2006;

Чернуха Е.А., 2007]. Течение запоздалых родов в сравнении со своевременными сопровождается повышенной в 2-4 раза частотой материнских и перинатальных осложнений [Стрижаков А.Н. и соавт., 2006; Сичинава Л.Г. и соавт., 2007; Чернуха Е.А., 2007; Caughey A.B. и соавт., 2005, 2006; Cheng Y.W.

и соавт., 2008; Bruckner T.A. и соавт., 2008; Moster D.и соавт., 2010].

В настоящее время основными способами профилактики осложнений запоздалых родов являются подготовка шейки матки к родам и родовозбуждение.

В последние годы в акушерстве наблюдается увеличение частоты индукции родов и в развитых странах частота индуцированных родов достигает 20-25% [Петрухин В.А. и соавт., 2009; MacKenzie I.Z., 2006; WHO recommendations for induction of labour, 2011]. Следует отметить, что родовозбуждение не является безопасной процедурой, а его эффективность зависит от правильного выбора показаний и противопоказаний, времени проведения, применяемого метода [Петрухин В.А. и соавт., 2009].

Однако до настоящего времени остается неразработанным дифференциальный подход к выбору препаратов и методов индукции родов, не определены сроки беременности, являющиеся оптимальными для подготовки к родам и родовозбуждения.

Одним из важных условий успешности преиндукции и индукции родов является наличие объективных критериев оценки исходного состояния шейки матки, которые могут быть получены с помощью высокоинформативного ультразвукового исследования [Park K.H., 2007; Tan P.C. и соавт., 2007; Park K.H. и соавт., 2009; Tan P.C. и соавт., 2009].

Вышеизложенное обусловливает необходимость оптимизации подходов к подготовке шейки матки и родовозбуждению.

Цель исследования: изучение роли клинических факторов и системы цитокинов в инициации родов и перенашивании беременности, разработка дифференцированных подходов медикаментозной подготовки к родам и родовозбуждения.

Задачи:

1. Изучить особенности анамнеза, соматического и акушерскогинекологического статуса, течение беременности и родов и выявить клинические факторы риска перенашивания беременности.

2. Оценить динамику уровня цитокинов в периферической крови в доношенном сроке беременности и в процессе самопроизвольных родов.

3. Определить полиморфизмы генов цитокинов, ассоциированные с перенашиванием беременности.

4. На основе использования трансвагинальной эхографической диагностики дополнить традиционную оценку состояния шейки матки перед проведением преиндукции и индукции родов.

5. Усовершенствовать подходы к проведению и разработать современный эффективный алгоритм подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения.

Научная новизна На основании проведенного исследования определена роль цитокинов в развитии родовой деятельности при своевременных родах. Обнаружена взаимосвязь между уровнем фактора некроза опухоли- периферической крови в доношенном сроке и перенашиванием беременности. Установлено, что в процессе родов по сравнению с доношенной беременностью происходит выраженное повышение концентрации интерлейкина-10 и фактора некроза опухоли- в периферической крови при сохранении стабильного уровня трансформирующего фактора роста-2. Вышеизложенное позволило сформировать представление об участии системы цитокинов как одной из составляющих процесса своевременного развития родовой деятельности.

Выявлен ряд новых факторов риска перенашивания беременности, в том числе обусловленный особенностями современных условий жизни: первые роды у женщин в возрасте 35 лет и старше, интервал между родами 15 лет и более у повторнородящих пациенток, наличие исходного ожирения.

Впервые установлено наличие специфических полиморфизмов генов провоспалительных цитокинов – ИЛ-6 и ФНО-, предрасполагающих к перенашиванию беременности.

Выделено три доминирующих клинических фактора, определяющих эффективность подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения: исходная зрелость шейки матки, паритет родов, срок родов, при котором начато проведение пре-/индукции.

В результате применения трансвагинальной эхографии, как вспомогательного метода оценки состояния шейки матки, выявлены критерии, позволяющие прогнозировать успешность и эффективность подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения.

Практическая значимость Разработанный подход позволяет провести клинико-лабораторные параллели с целью прогнозирования перенашивания беременности, выделить пациенток группы риска для проведения своевременной коррекции с помощью подготовки шейки матки и родовозбуждения.

Оценка клинических прогностических факторов, а также использование объективных эхографических критериев оценки состояния шейки матки, позволяет осуществлять дифференцированный выбор препаратов и методов для преиндукции и индукции родов, повышает эффективность проводимой терапии, уменьшает частоту осложнений и минимизирует необоснованное их применение.

Разработанные подходы к ведению женщин суммированы в виде алгоритма, который позволяет своевременно организовать диагностический и лечебный процессы, что улучшает исходы при пролонгированной и переношенной беременности.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту 1. Развитие родовой деятельности в доношенном сроке беременности представляет собой многофакторный процесс, важными составляющими которого являются изменения в системе цитокинов периферической крови, которые выражаются в повышении концентрации фактора некроза опухоли- накануне и в активную фазу родов, а также динамическом увеличении уровня интерлейкина-10 от беременности к родам.

2. В этиологии и патогенезе перенашивания беременности выявлена роль генетической предрасположенности к пониженному уровню синтеза провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли- и интерлейкина-6, вызванная наличием аллели С в промоторной области гена ИЛ-6 (-174) и аллели G в локусе -308 гена ФНО-. Также обнаружено, что низкий уровень фактора некроза опухоли- в периферической крови при доношенной беременности является прогностическим фактором запоздалых родов.

3. Новый комплексный подход к подготовке шейки матки и родовозбуждению, основанный на объективной (с учетом эхографических данных) оценке состояния шейки матки, паритета родов, имеющегося запаса времени и выборе оптимального срока беременности, позволяет снизить частоту неблагоприятных исходов, связанных с ее перенашиванием.

Личный вклад автора Личный вклад соискателя состоит в выборе направления исследования, постановке задач, непосредственном участии на всех этапах исследования, анализе и обобщении полученных результатов. Автором самостоятельно проведен сбор клинического материала и коллекций биологического материала, ведение и родоразрешение пациенток, участие в проведении ультразвуковых исследований и иммуноферментного анализа, статистическая обработка результатов диссертационной работы и анализ полученных данных.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 – «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1 и 4 паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация работы Основные положения диссертации были доложены на XI Всероссийском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2011), на V Региональном форуме «Мать и дитя» 2011г (Геленджик, 2011); 1-ом Национальном конгрессе «Дискуссионные вопросы современного акушерства» (СанктПетербург, 2011); зарубежных конгрессах: Birth. Clinical challenges in Labor and Delivery (Chicago, USA, 2011), Германо-Российском конгрессе (Berlin, Germany, 2011), XIII European Congress Perinatal Medicine (Paris, France, 2012), а также VI Международном конгрессе по репродуктивной медицине 2012 г.

Кроме того, положения данной работы были доложены на Научных чтениях, посвященных памяти академика В.И. Кулакова (Москва, 2012) и Всероссийском междисциплинарном образовательном конгрессе «Осложненная беременность и преждевременные роды: от вершин науки к повседневной практике» (Москва, 2012).

Обсуждение диссертации состоялось на кафедре акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППОВ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России 28 мая 2012 г., протокол №10.

Публикации результатов исследования По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе работ в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных ВАК.

Внедрение результатов работы в практику Алгоритм подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения, созданный на основании результатов исследования, используется в работе родильного отделения ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 144 страницах компьютерного текста. Работа состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты исследования и их обсуждение), выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 31 таблицей и 38 рисунками. Библиографический указатель включает 175 работ цитируемых авторов, из них на русском языке - 40, на иностранных языках – 135.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования Для решения поставленных задач нами были обследованы 4пациентки, поступившие для родоразрешения в родильное отделение ФГБУ «НЦАГиП» Минздравсоцразвития России в период с 2009 по 2011 гг.

Критериями включения в исследование явились возраст пациенток от до 45 лет, самопроизвольно наступившая, одноплодная беременность, срок гестации 37 недель и более. Критериями исключения послужили: тяжелые системные заболевания, инфекционные и аутоиммунные болезни, аномалии развития матки, пороки развития плода, преэкламсия, суб- и декомпенсированная фето-плацентарная недостаточность.

Из всех обследованных женщин у 181 пациентки роды были со спонтанным началом, тогда как остальным 242 проводили подготовку шейки матки к родам и родовозбуждение.

Из 423 женщин у 238 роды произошли при сроке беременности от 37 до 40 недель 6 дней. У остальных 185 женщин - в сроке от 41 недели до 42 недель 4 дней. В зависимости от наличия признаков перезрелости у плода они были разделены на 2 подгруппы: с переношенной беременностью (критерий – наличие синдрома Беллентайна-Рунге, n=79) и пролонгированной беременностью (критерий – срок беременности 41 неделя и более при отсутствии перезрелости плода, n=106).

Все женщины, находившиеся под нашим наблюдением, прошли детальное обследование.

Клиническая часть включала сбор анамнеза, общий и акушерскогинекологический осмотр. В процессе объективного обследования особое внимание уделяли признакам готовности беременной к родам. Оценку состояния шейки матки осуществляли с помощью балльной шкалы E.H. Bishop (1964) в модификации принятой Королевским обществом акушеровгинекологов Великобритании (2008). При этом шейка матки была расценена как незрелая, если сумма баллов составляла от 0 до 4, недостаточно зрелая – 57 баллов, зрелая - 813 баллов.

Прицельное внимание было уделено расчету срока беременности и родов с учетом даты последней менструации, а также результатов ультразвуковых исследований в сроке 11-14 недель.

Инструментальные методы исследования Инструментальные методы исследования включали: ультразвуковое (оценка характера и количества околоплодных вод, измерение длины и переднезаднего размера шейки матки, оценка состояния цервикального канала и внутреннего маточного зева, измерение толщины миометрия в области нижнего маточного сегмента), допплерометрическое (СДО кровотока в маточных артериях, артерии пуповины и средней мозговой артерии плода) и кардиотокографию.

Кроме того, комплекс диагностических мероприятий включал:

1. Иммуноферментный анализ концентрации цитокинов (ИЛ-10, ФНО-, ТФР-2) периферической крови беременных (n=86).

Определение концентрации данных цитокинов было произведено с помощью наборов реактивов: «Интерлейкин-10-ИФА-БЕСТ», «ИнтерлейкинTNF--ИФА-БЕСТ», «Bender MedsistemsТФР-2», предназначенных для количественного определения интерлейкинов в биологических жидкостях человека и культуральных средах методом иммуноферментного анализа.

2. Молекулярно-генетический анализ полиморфизмов генов цитокинов (n=181).

ДНК для генотипирования выделяли из цельной крови с помощью системы выделения «Проба-ГС» (ООО «НПО ДНК-Технология», Россия).

Определение замен одиночных нуклеотидов проводили модифицированным методом «примыкающих проб» (adjacent probes, kissing probes), используя оригинальные олигонуклеотиды [Кофиади И.А., Ребриков Д.В., 2006].

Таблица Перечень исследованных полиморфизмов генов цитокинов Rs Тривиальное Нуклеотидная замена название rs1143627 ИЛ-1 -31 TC rs2234650 ИЛ1-RA -15858 C>T rs315952 ИЛ1-RN -390 TC rs187238 ИЛ-18 -137 GC rs3025039 СЭФР-А 936 C>T rs2010963 СЭФР-A -634 G>C rs1800872 ИЛ-10 -592 АC rs3212227 ИЛ-12 -1188 CA rs1800795 ИЛ-6 -174 GC rs1800629 ФНО- -308 GA Статистическая обработка материала Результаты клинических наблюдений и лабораторно-инструментальных методов исследования были подвергнуты статистической обработке, проведенной на персональном компьютере при помощи программных пакетов:

«Statictica 7.0», «MedCalc Statistical», «SPSS Statistics 17.0 for Windows».

Результаты исследования и их обсуждение Клиническая характеристика пациенток, течение и исходы беременности и родов Были изучены особенности исходного состояния и соматического статуса пациенток со своевременными и запоздалыми родами. Возраст обследованных колебался от 18 до 43 лет и не было выявлено статистически значимых различий в возрастных показателях у женщин со своевременными и запоздалыми родами (р=0,7). При изучении взаимосвязи между возрастом пациенток и паритетом родов было обнаружено, что перенашивание беременности было характерно для первородящих 35 лет по сравнению с обследуемыми младше 35 лет (RR=1,5, р=0,03, 95%CI 1,04-2,2).

При изучении данных соматического анамнеза не было выявлено различий у женщин со своевременными и запоздалыми родами. В дополнение к основным данным мы оценили исходный индекс массы тела женщин.

Сочетание исходно имеющегося ожирения и первых предстоящих родов в 1,раза чаще встречалось в группе запоздалых родов (RR=1,7, p=0,009, 95%CI 1,15-2,6) по сравнению с первородящими с показателями ИМТ, находящимися в пределах нормы (20,1-24,9 кг/м2). Обнаруженные закономерности подтверждают данные литературы, свидетельствующие о повышении частоты акушерских осложнений у женщин с ожирением (преэклампсии, частоты родовозбуждения и родоразрешения путем операции кесарева сечения) [Чулков В.С. и соавт., 2011; Addo V.N., 2010; Arrowsmith S. и соавт., 2011; Manzanares S.G. и соавт., 2011, Halloran D.R. и соавт., 2012].

При изучении гинекологического анамнеза были выявлены особенности менструального цикла. У женщин с перенашиванием беременности дисфункция яичников и длинный цикл (34 дня и более) встречались статистически значимо чаще (р=0,008 и 0,0001, соответственно).

Длительность перерыва между предыдущими и настоящими родами у повторнородящих женщин варьировала от 2 до 19 лет. Дифференцированное изучение различной продолжительности перерыва между родами и сроков развития родовой деятельности при последующей беременности позволило обнаружить, что перенашивание беременности было характерно для повторнородящих с перерывом между родами 15 лет и более (RR=2,0, р=0,002, 95%CI 1,3-3,2). Также выявлено, что перенашивание при последующей беременности встречается в 2,4 раза чаще при наличии запоздалых родов в анамнезе (RR=2,36, р0,0001, 95%CI 1,6-3,4).

К особенностям течения беременности и родового процесса при перенашивании относились: увеличение частоты маловодия в 3,4 раза и мекониального окрашивания околоплодных вод в 7,8 раза (р=0,006 и р=0,0004, соответственно). Уменьшение количества околоплодных вод может быть связано со снижением скорости кровотока в почечных артериях плода, что приводит к снижению фильтрационной функции почек [Oz A.U. и соавт., 2002;

Cunningham F.G. и соавт., 2005]. Типичной для течения запоздалых родов явилась тенденция к увеличению частоты первичной слабости родовой деятельности (р=0,06) и возрастание частоты осложнений III и раннего послеродового периодов (плотное прикрепление плаценты, дефект последа) в 3,4 раза (р=0,053).

При изучении общей частоты абдоминального разрешения у обследованных женщин было обнаружено, что при перенашивании беременности частота кесарева сечения была в 4,7 раза выше по сравнению с таковой при своевременных родах (RR-4,7, p=0,0001, 95%CI 2,1-10,4).

Во всех наблюдениях родились живые дети. Была выявлена тенденция к снижению балльной оценки по шкале Апгар на 5 минуте жизни новорожденных при запоздалых родах (р=0,06). Кроме того, частота рождения крупных детей была в 2,7 раза выше, чем при своевременных родах (p=0,01).

Содержание цитокинов в периферической крови в доношенном сроке беременности и активной фазе своевременных и запоздалых родов В настоящее время большой интерес вызывает изучение роли эндогенных медиаторов межклеточного взаимодействия – цитокинов, обеспечивающих протекание ряда физиологических функций в организме, к которым относится и своевременное развитие родовой деятельности.

В доношенном сроке беременности уровень трансформирующего фактора роста-2 варьировал от 207,5 до 535,7 пг/мл, при этом медиана его концентрации составила 331,3 пг/мл (293,5-448,4). Не было обнаружено различий в содержании данного цитокина в зависимости от времени развития родовой деятельности (своевременного или запоздалого) (р=0,5).

Также не выявлено изменений концентрации ТФР-2 в активную фазу родов у обследуемых пациенток (331,3 vs 383,4; р=0,6).

Иммуноферментный анализ сывороток крови, взятых у женщин в доношенном сроке беременности, выявил, что концентрация интерлейкина-варьировала от 3,6 до 42,7 пг/мл. Не было обнаружено статистически значимых различий в содержании данного цитокина во время беременности у пациенток со своевременными и запоздалыми родами (р=0,7).

Характерным для активной фазы родов явилось трехкратное повышение уровня ИЛ-10 по сравнению с доношенным сроком беременности (11,7 vs 29,9 пг/мл;

р=0,03), как при своевременных(от 10,6 до 23 пг/мл; р=0,01), так и запоздалых родах (12,2 vs 54 пг/мл, р=0,06).

Уровень фактора некроза опухоли- в доношенном сроке беременности составил 2,06 пг/мл (1,97-3,97) для пациенток со своевременными родами и 0,пг/мл (0,42-1,7) у женщин с запоздалыми родами (р=0,003). С помощью ROCанализа было обнаружено, что концентрация ФНО-0,946 пг/мл с 80% чувствительностью и 100% специфичностью позволяет выделить пациенток, имеющих риск перенашивания беременности (р=0,015, площадь под кривой – 86%).

В активной фазе родов имелась тенденция к повышению уровня данного цитокина по сравнению с доношенным сроком беременности.

Полиморфизмы генов цитокинов у женщин со своевременными и запоздалыми родами На основании анализа полученных данных было обнаружено, что у пациенток со своевременным и запоздалым развитием родовой деятельности нет различий в частоте встречаемости аллелей и генотипов следующих генов:

ИЛ-12 в локусе -1188 (CA), ИЛ-10 в области -592 АC и в двух позициях гена СЭФР-А (936 C>T и -634 G>C). Кроме того, определение полиморфизмов генов цитокинов, относящихся к членам семейства интерлейкина-1, не выявило их клинической значимости в отношении перенашивания беременности.

Проведенный генетический скрининг выявил специфические различия в полиморфизмах генов, кодирующих белки провоспалительных цитокинов - ИЛ6 и ФНО- в группах пациенток со своевременными и запоздалыми родами.

У пациенток со своевременными родами частота встречаемости аллели С в гене ИЛ-6 (-174 GC) составила 39%, у женщин с запоздалым развитием родовой деятельности - 56%. Проведенный анализ показал, что перенашивание беременности встречается в 2 раза чаще у женщин, имеющих в генотипе данный полиморфный аллель (р=0,01).

Также нами было выявлено, что для пациенток со своевременным развитием родовой деятельности был характерен гомозиготный вариант аллели G гена ИЛ-6. В то время как перенашивание беременности встречалось в 5 раз чаще у женщин с наличием генотипов С/С и G/C по сравнению с G/G (OR=4,9, p=0,01, 95%CI 1,4-17,8) Точечная замена нуклеотидов (GA) в районе промотора гена ФНО- в позиции -308 встречалась у 13% женщин, родивших своевременно и у 4% пациенток с запоздалыми родами. В тоже время пациентки гомозиготные по аллели G в подавляющем большинстве наблюдений (95,8%) перенашивали беременность (р=0,02).

Сочетание в генотипе женщин выявленных особенностей генов ИЛ-(аллель С в области-174) и ФНО- (генотип GG в позиции -308) сопровождалось повышением частоты запоздалых родов в 7,4 раза (OR=7,4, р=0,0007, 95%CI 2,3-23,6).

Индукция родов: методы, эффективность, предикторы успешности Нами были изучены результаты подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения у 223 пациенток.

В зависимости от балльной оценки мы разделили женщин на 3 группы: с незрелой, недостаточно зрелой и зрелой шейкой матки. Для преиндукции и индукции родов были использованы: антипрогестин - мифепристон, аналог простагландина Е2 - динопростон (0,5 мг) и амниотомия.

Незрелая шейка матки В зависимости от используемых препаратов пациентки были разделены на 2 подгруппы: с преиндукцией мифепристоном (n=67) и простагландинсодержащим гелем (n=21).

В результате проведения подготовки шейки матки у 59% женщин самостоятельно развилась родовая деятельность. В 26% наблюдений у беременных было отмечено созревание шейки матки, при этом увеличение балльной оценки по шкале Bishop произошло в среднем на 2,2 балла. У остальных женщин (14,8%) эффект от проводимой преиндукции не был достигнут и изменений в состоянии шейки матки не было.

После преиндукции мифепристоном у 61% первородящих и 75% повторнородящих женщин развилась регулярная родовая деятельность, при введении динопростона - у 50% и 42,9% пациенток, соответственно. После применения мифепристона по сравнению с аналогом ПГЕ2 у первородящих регулярная родовая деятельность развивалась в 1,6 раза чаще (RR=1,6, p=0,02, 95%CI 1,1-2,3).

Дифференцированный анализ эффективности подготовки шейки матки позволил обнаружить, что у первородящих женщин частота продолжения преиндукции в связи с недостаточным эффектом после применения мифепристона и динопростона не различалась. Тогда как для повторнородящих пациенток после использования динопростона необходимость в дополнительных методах возникала в 2 раза чаще (p=0,03). После продолжения подготовки шейки матки при изначально недостаточном эффекте от преиндукции, роды через естественные родовые пути после мифепристона происходили в 2 раза чаще по сравнению с динопростоном (RR=1,9, p=0,04, 95% CI 1,04-3,3).

После преиндукции мифепристоном отсутствие влияния на состояние шейки матки было отмечено у 11,7% первородящих пациенток, после введения простагландинсодержащего геля – у 28,6%.

В процессе родов после преиндукции динопростоном слабость родовой деятельности у пациенток развивалась в 2 раза чаще, чем при использовании мифепристона (RR-2,0, p=0,04, 95%CI 1,04-3.7).

В подгруппе мифепристона роды через естественные родовые пути произошли у 65% женщин, в подгруппе динопростона – в половине наблюдений (50%).

Остальные пациентки были родоразрешены путем кесарева сечения.

Основными показаниями к операции послужили аномалии родовой деятельности, клинически узкий таз, признаки гипоксии плода по данным КТГ.

С целью подготовки к родам у пациенток с недостаточно зрелой шейкой матки применяли мифепристон, динопростон и амниотомию.

У первородящих женщин после преиндукции мифепристоном и динопростоном родовая деятельность развилась в 82,6% и 62,5% наблюдений, соответственно.

После амниотомии - у 72,2% пациенток, остальным родовозбуждение было продолжено инфузией окситоцина. При использовании мифепристона родовая деятельность у первородящих пациенток развивалась в 2 раза чаще, чем при интрацервикальном введении динопростона (RR=1,9, p=0,01, 95%CI 1,2-3,3).

У повторнородящих при использовании вышеуказанных методов родовая деятельность развилась в 63,6%, 50% и 81,8% наблюдений, соответственно.

Частота аномалий родовой деятельности возрастала от 11,5% до 20,7% и 31,8% при использовании мифепристона, ПГЕ2 и амниотомии, соответственно. При этом родовозбуждение амниотомией сопровождалось достоверным увеличением частоты слабости родовой деятельности в 1,7 раза по сравнению с мифепристоном (RR=1,9, 95%CI 1,1-3,1, p=0,02).

Роды через естественные родовые пути произошли у 84,6% пациенток после применения мифепристона, у 90% после динопростона и в 77,3% после амниотомии. Остальные пациентки были родоразрешены путем операции кесарева сечения. Применение амниотомии с целью родовозбуждения увеличивало риск абдоминального родоразрешения в 1,7 раза по сравнению с медикаментозными методами (RR=1,7, p=0,03, 95% CI 1,1-2,8).

У первородящих женщин частота кесарева сечения была одинаковой после преиндукции мифепристоном и динопростом (15,8% и 15%, соответственно), тогда как родовозбуждение амниотомией приводило к ее увеличению более чем в 2 раза (38,5%).

Большинству пациенток со зрелой шейкой матки была произведена амниотомия (80%), при этом лишь у 1 женщины возникла необходимость в продолжении родовозбуждения путем внутривенного капельного введения окситоцина.

После родовозбуждения мифепристоном и динопростоном активной фазы родов достигли все пациентки. Кроме того, ни в одном из наблюдений не было аномалий родовой деятельности. В подгруппе амниотомии у 1 женщины была диагностирована вторичная слабость родовой деятельности, которая была купирована введением утеротоников.

Ультразвуковые предикторы успешности подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения Как свидетельствуют данные литературы, общепринятое клиническое определение зрелости шейки матки является субъективным и, несмотря на применение балльной оценки, которая позволяет обобщить ряд клинических критериев, имеется необходимость в стандартизации и уточнении данных. В связи с этим для объективизации параметров оценки состояния шейки матки применяют эхографическое исследование.

С целью выявления эхографических показателей, которые имеют наибольшую практическую значимость в оценке состояния шейки матки и нижнего маточного сегмента, нами были обследованы 100 женщин, которым перед подготовкой шейки матки к родам и родовозбуждением проводили ультразвуковое исследование.

При анализе данных было обнаружено, что при наличии длины шейки матки 26 мм необходимость в дополнительных методах индукции возникала в 1,4 раза чаще (p=0,02), чем при наличии более короткой шейки матки (25 мм и менее) Кроме того, частота кесарева сечения в связи с отсутствием эффекта от пре- или индукции родов, была выше в 1,6 раза при длине шейки матки 26 мм (р=0,003).

При сомкнутом цервикальном канале по сравнению с открытым, имелось статистически значимое увеличение частоты неэффективности подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения (RR=1,3, p=0,03, 95%CI 1.02-1,5).

Детальный анализ взаимосвязи между наличием открытого внутреннего зева и успешности подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения выявил следующие закономерности. При наличии сомкнутого внутреннего зева по сравнению с открытым, отсутствие эффекта, необходимость применения дополнительных методов, а также аномалии родовой деятельности встречались в 3-4,1 раза чаще по сравнению с открытым (p<0,0001).

При толщине миометрия в области нижнего маточного сегмента 3 мм и более неэффективность применяемых методов подготовки к родам встречалась в 1,7 раза чаще (p=0,002).

Трансабдоминальное сканирование с оценкой количества околоплодных вод позволило выявить, что при маловодии риск кесарева сечения в связи с отсутствием эффекта от подготовки шейки матки возрастает в 1,5 раза (p=0,029). Следует отметить, что кардиотокографические признаки нарушений сердечного ритма плода появлялись в 1,7 раза чаще у пациенток с диагностированным маловодием по сравнению с женщинами, количество околоплодных вод у которых было нормальным (RR=1,7, p=0,04, 95% CI 1,022,9).

ВЫВОДЫ 1. Факторами риска перенашивания беременности являются нарушения менструального цикла, самопроизвольный выкидыш и запоздалые роды в анамнезе, прибавка веса за время беременности 20 кг. Кроме того, у первородящих женщин - возраст старше 35 лет и исходное ожирение, у повторнородящих - перерыв между родами 15 лет и более.

2. Для переношенной беременности и запоздалых родов характерно увеличение частоты маловодия и мекониального окрашивания околоплодных вод в 3,4 и 7,8 раза, первичной слабости родовой деятельности в 2,5 раза, осложнений III и раннего послеродового периода (дефект последа и плотное прикрепление плаценты) в 3,4 раза, частоты родоразрешения путем операции кесарева сечения в 4,7 раза, рождения крупных детей в 2,7 раза по сравнению со своевременными родами.

3. Уровень ФНО- в сыворотке крови при доношенной беременности, у женщин которые впоследствии родили своевременно был в 3,4 раза выше, чем у тех, кто перенашивал беременность (2,06 vs. 0,6 пг/мл). Концентрация ФНО- 0,946 пг/мл c чувствительностью 80% и специфичностью 100% прогнозирует перенашивание беременности.

4. По сравнению с доношенной беременностью при развитии родов в периферической крови наблюдается повышение концентрации фактора некроза опухоли- и интерлейкина-10 при сохранении стабильного уровня трансформирующего фактора роста-2.

5. Наличие аллели С в гене ИЛ-6 (-174) и гомозиготного генотипа по аллели G гена ФНО- (-308) связано с перенашиванием беременности.

Сочетание данных генетических особенностей повышает шансы запоздалых родов в 7,4 раза.

6. Ультразвуковыми признаки эффективности преиндукции и индукции родов являются: длина шейки матки 25 мм и менее, наличие открытого цервикального канала и внутреннего маточного зева, толщина миометрия в области нижнего маточного сегмента3 мм.

7. Маловодие (индекс амниотической жидкости 8см) повышает риск неэффективности родовозбуждения и вероятность развития гипоксии плода в процессе его проведения в 1,5-2 раза.

8. Дифференцированный подход к выбору метода подготовки к родам должен учитывать клиническую и эхографическую оценку зрелости шейки матки, паритет родов, срок беременности и имеющийся запас времени.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Для улучшения материнских и перинатальных исходов, связанных с перенашиванием беременности рекомендовано:

выделять пациенток группы риска по перенашиванию беременности:

первородящие 35 лет и старше; с наличием исходного ожирения;

повторнородящие женщины с перерывом между родами 15 лет и более, с выкидышами и/или запоздалыми родами в анамнезе, дисфункцией яичников, длинным менструальным циклом; полиморфизмом генов цитокинов – интерлейкина-6 (-174 GC) и фактора некроза опухоли- (-308 GA);

в группе риска рекомендовано определение уровня ФНО- в сроке беременности 39-40 недель. При этом его значение 0,946 пг/мл c чувствительностью 80% и специфичностью 100% позволяет прогнозировать риск перенашивания беременности, что следует учитывать при определении тактики ведения пациенток.

с целью уточнения предполагаемой даты родов (40 недель) необходимо учитывать длительность и регулярность менструального цикла, клиниколабораторные данные, подтверждающие дату овуляции, а также использовать результаты ранних ультразвуковых исследований (11-14 недель), что позволяет предотвратить ошибочную постановку диагноза перенашивания беременности;

при наличии показаний к индукции родов уточнить данные анамнеза, провести полное клинико-лабораторное и инструментальное обследование пациенток с целью выявления противопоказаний со стороны матери и плода к проведению подготовки шейки матки и родовозбуждения.

для оценки степени готовности матки к родам следует дать ее клиническую характеристику в баллах по шкале Бишоп; провести измерение длины шейки матки, оценить состояние цервикального канала и внутреннего зева, толщины миометрия в области нижнего маточного сегмента с помощью трансвагинального ультразвукового исследования. Прогностически благоприятными критериями являются оценка 8 баллов и более по шкале Бишоп, длина шейки матки 25 мм и менее, открытый цервикальный канал и внутренний зев, толщина миометрия нижнего сегмента 3 мм.

Подготовку шейки матки и родовозбуждение следует проводить с учетом следующих общих принципов (рисунки 1, 2, 3):

при наличии незрелой шейки матки вне зависимости от паритета родов преимущественным методом преиндукции является использование мифепристона при наличии недостаточно зрелой шейки матки выбор препарата определяется паритетом родов у женщины. Первородящим пациенткам рекомендовано применение мифепристона, для повторнородящих с одинаковой степенью эффективности можно использовать мифепристон и динопростон. Амниотомия не рекомендована пациенткам с недостаточной зрелостью шейки матки.

при наличии зрелой шейки матки с равной степенью эффективности могут быть использованы все методы, при этом выбор определяется запасом времени: для максимально быстрого получения эффекта применима амниотомия, следующим по длительности подготовки является преиндукция динопростоном и наиболее длительное время по сравнению с предыдущими методами занимает мифепристон.

Каждый этап проведения подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения должен сопровождаться тщательной оценкой состояния матери и плода с ежедневным кардиомониторным контролем.

Незрелая шейка матки Рисунок 1. Алгоритм преиндукции 1-4 балла при незрелой шейке матки.

Мифепристон Спонтанные Недостаточный Нет эффекта роды эффект Динопростон Зрелая шейка Нет эффекта Кесарево матки сечение Механические Амниотомия методы Недостаточно зрелая Рисунок 2. Алгоритм преиндукции при шейка матки 5-7 баллов недостаточно зрелой шейке матки Первородящие Повторнородящие Мифепристон Недостаточный Спонтанные Спонтанные эффект роды роды Динопростон Зрелая шейка Амниотомия Зрелая шейка матки Рисунок 3. Алгоритм индукции при зрелой шейке матки 8 баллов и более амниотомия Примесь мекония в водах Чистые воды Наблюдение 4-6часов Повторная оценка ситуации, степень окрашивания, данные КТГ Нет родовой Нет родовой деятельности деятельности Эффективная окситоцин родовая деятельность Кесарево Нет эффекта, сечение недостаточный СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Румянцева В.П., Баев О.Р. Родовозбуждение и исходы родов при перенашивании беременности // Мать и дитя: материалы XI Всероссийского научного форума. - М., 2010.- С.209-210.

2. Иммунокомпетентные клетки децидуальной ткани при перенашивании беременности / В.Н. Верясов, О.Р. Баев, В.П. Румянцева, Н.К.

Матвеева // Мать и дитя: материалы XI Всероссийского научного форума. - М., 2010.- С.41-42.

3. Румянцева В.П. Ультразвуковые предикторы эффективности индукции родов // Мать и дитя: материалы XII Всероссийского научного форума.

- М., 2011. - С.184.

4. Интерлейкин-10 и трансформирующий фактор роста – 2 в периферической крови женщин при своевременных и запоздалых родах / В.П.

Румянцева, Г.Т. Сухих, О.Р. Баев, В.Н. Верясов // Мать и дитя. Материалы XII Всероссийского научного форума. М., 2011.- С.184-185.

5. Баев О.Р., Румянцева В.П., Бурдули Г.М. Результаты применения миферистона в пре-/индукции родов // Мать и дитя: материалы XII Всероссийского научного форума. - М., 2011. - С.15-16.

6. Прогностические факторы эффективности мифепристона в подготовке к родам / О.Р. Баев, Румянцева В.П., Г.М. Бурдули, О.Л.

Полянчикова // Акушерство и гинекология. 2011. - №8.- С.91-95.

7. Продолжительность «нормальных» родов в современных условиях / О.Р. Баев, С.В. Рубцова, О.Н. Васильченко, В.П. Румянцева, Н.В. Александрова // Акушерство и гинекология. 2012.- №1.- С. 49-54.

8. Баев О.Р., Румянцева В.П. Мифепристон в преиндукции и индукции родов // Фарматека. - 2011. - №13. С.75-79.

9. Особенности течения родов на фоне аналгезии / С.В. Рубцова, О.Р.

Баев, С.В. Сокологорский, В.П. Румянцева // Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы: сб. тезисов. М., 2011.- С.63-64.

10. Румянцева В.П., Рубцова С.В., Баев О.Р. Эффективность преиндукции и течение родов при пролонгированной беременности // Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы: сб. тезисов.

М., 2011.- С.64-66.

11. Интерлейкин-10 и трансформирующий фактор роста – 2 в периферической крови женщин при своевременных и запоздалых родах. / В.П.

Румянцева, Г.Т. Сухих, О.Р. Баев, В.Н. Верясов //Мать и дитя: материалы XII Всероссийского научного форума. М., 2011. - С.184-185.

12. Баев О.Р., Румянцева В.П., Бурдули Г.М. Результаты применения мифепристона в пре-/индукции родов // Мать и дитя: материалы XII Всероссийского научного форума. М., 2011. - С.15-16.

13. Особенности течения самопроизвольных родов в современных условиях / С.В. Рубцова, О.Р. Баев, О.Л. Полянчикова, О.Н. Васильченко, В.П.

Румянцева, Н.В. Александрова // Мать и дитя: материалы V Регионального научного форума. Геленджик, 2011. - С. 116-117.

14. Преиндукция и индукция родов у пациенток с предполагаемыми крупными размерами плода / В.П. Румянцева, Г.М. Бурдули, О.Р. Баев, С.В.

Рубцова // Мать и дитя: материалы V Регионального научного форума. – Геленджик, 2011. - С.117-118.

15. Динамика содержания интерлейкина-10 в периферической крови в доношенном сроке беременности и родах / В.П. Румянцева, Г.Т. Сухих, О.Р.

Баев, В.Н. Верясов, О.Н. Васильченко, О.А. Козлова // Материалы VI Международного конгресса по репродуктивной медицине. - М., 2012. - С. 88-89.

16. Румянцева В.П., Баев О.Р. Эффективность и исходы родовозбуждения при пролонгированной и переношенной беременности // Акушерство и гинекология. - 2011.- № 6. - С. 47-52.

17. Баев О.Р., Румянцева В.П., Верясов В.Н. Роль лейкоцитов и цитокинов в развитии и регуляции родовой деятельности // Акушерство и гинекология. - 2011. - №8. - С.11-15.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ИЛ- интерлейкин ИЛ-1РА – интерлейкин-1 рецепторный антагонист ИМТ – индекс массы тела ММП-9 - матриксная металлопротеиназа-мРНК – матриксная рибонуклеиновая кислота ПГЕ2 - простагландин ЕПГF2 – простагландин F2альфа СДО – систоло-диастолическое отношение СЭФР – сосудисто-эндотелиальный фактор роста ТФР-2 – трансформирующий фактор роста- 2 бета ФНО- – фактор некроза опухоли-альфа CI – confidence interval, доверительный интервал OR – odds ratio, отношение шансов ROC – receiver operating system RR – relative risk, относительный риск




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.