WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

МАШТАЛОВА

Анастасия Алексеевна

РОЛЬ ФАКТОРОВ РОСТА И МАРКЕРОВ АПОПТОЗА В ПАТОГЕНЕЗЕ МАТОЧНЫХ КРОВОТЕЧЕНИЙ ПУБЕРТАТНОГО ПЕРИОДА

14.01.01 акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург

2012

Работа выполнена в акушерско-гинекологическом отделе Федерального государственного бюджетного учреждения «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Андреева Вера Олеговна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор  Гуркин Юрий Александрович,

профессор кафедры детской гинекологии и женской репродуктологии ФПК и ПП Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Доктор медицинских наук, профессор  Татарова Нина Александровна,

Заведующая кафедрой акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Северо-Западный государственный  медицинский университет им И.И.Мечникова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится «_____» ___________ 2012 г. в _____ часов на заседании совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 208.087.04 при ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России (194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России по адресу: 194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, д.16.

Автореферат разослан «______»___________ 2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

З.д.н. РФ, д.м.н., профессор В.К.Юрьев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ



Актуальность исследования. Несмотря на длительную историю изучения одной из актуальных медицинских проблем остаются маточные кровотечения пубертатного периода (МКПП), частота которых в структуре детских гинекологических заболеваний составляет от 10 до 37,5%. Не менее серьезной медицинской и социально-экономической проблемой являются рецидивы маточных кровотечений у 85% женщин в последующие годы их жизни (Уварова Е.В., 2008). В основе патогенеза МКПП лежат нарушения  гормонального гомеостаза, что проявляется ановуляцией, следствием которой является гиперэстрогения (абсолютная или относительная) и развитие гиперпластических процессов эндометрия (Гуркин Ю.А., 2010; Киселев В.И. с соавт., 2010).

В последнее время взгляды на патогенез пролиферативных заболеваний, в том числе и гиперплазии эндометрия, изменились. В частности, было выявлено, что имеет место не только гормон-зависимая, но и гормон-независимая пролиферация клеток-мишеней, стимулируемая факторами роста и цитокинами, наряду с прогрессирующим снижением апоптоза и усилением патологического неоангиогенеза (Киселев В.И., Сидорова И.С., 2010).

Основными модуляторами клеточного роста являются инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР1), эпидермальный и сосудисто-эндотелиальный факторы роста (ЭФР и СЭФР) (Nowak D., et al., 2010). При гиперплазии эндометрия наблюдается изменение их концентрации в плазме крови (Гаспарян Н.Д., Кареева Е.Н., 2004). 

В литературных обзорах показано, что гиперпластические процессы в эндометрии возникают на фоне прогрессирующего снижения способности клеток к апоптозу (Гаспарян Н.Д., с соавт. 2004). В формировании апоптотической реакции на разных этапах ее развития участвуют 3 ключевые компонента: 1) Фактор некроза опухоли- (TNF-)  и его рецепторы - р55 (TNFRI) и р75 (TNFII); 2). Система sFas-sFasL; 3). Каспаза 8. Роль растворимых форм мембранных молекул (sFas и sFasL) в патогенезе МКПП мало изучена, несмотря на то, что данное заболевание можно рассматривать как дебют ранней репродуктивной патологии, связанной с активацией пролиферативных процессов. Известно, что sFas,  взаимодействуя с FasL на поверхности клетки, ингибирует связывание Fas с FasL, то есть является «блокатором» апоптоза (Орлова О.В., Олефиренко Г.А., 2008). sFasL - «инициатор» апоптоза, циркулируя в крови, может провоцировать клетки, имеющие на своей поверхности Fas-рецепторы к апоптозу.

Вопросы лечения и реабилитации пациенток с МКПП являются постоянным предметом дискуссий. Несмотря на проводимое лечение с применением как высокодозированных, так и низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов (КОК), у 85% МКПП носят рецидивирующий характер, что объясняет невозможность использования для всех пациенток унифицированной схемы лечения. Применение гормонального гемостаза позволяет достичь быстрой остановки кровотечения. Однако, назначение больших доз КОК, особенно на продолжительное время (3–6 месяцев), оказывает выраженный блокирующий эффект на гонадотропную функцию гипофиза, что осложняет восстановление менструального ритма после отмены лечения и не устраняет основные причины заболевания. Более того, кратковременный лечебный эффект от приема КОК сменяется стойкими нарушениями менструальной функции в виде олиго- аменореи различной продолжительности или рецидивов МКПП. В связи с этим, дальнейшее изучение этиологии и патогенеза МКПП в аспекте нарушения равновесия системных процессов пролиферации и апоптоза, может помочь в дифференцированном выборе терапевтических мероприятий, определить показания к назначению гормональных препаратов, их состав и длительность приема.

Цель исследования: оптимизировать тактику ведения пациенток с маточными кровотечениями пубертатного периода на основании изучения патогенетической, клинико-диагностической и прогностической роли нарушений системной продукции факторов роста и маркеров апоптоза.

Задачи исследования

1. Провести клинико-патогенетический анализ взаимосвязи элементов гормональной регуляции менструального цикла с системной продукцией некоторых факторов роста (ИФР-1, ИФР-1СП, СЭФР, ЭФР) у пациенток с МКПП.

2. Установить нарушения в системной продукции маркеров апоптоза - растворимых форм Fas-рецептора, Fas-лиганда, апоптозоспецифической протеазы (каспазы-8) и некоторых цитокинов – ИЛ-8, TNF-, растворимых форм рецепторов TNF— р55 (sTNFR1) и р75(sTNFR2) при МКПП.

3. Исследовать влияние низкодозированных КОК на системную продукцию исследуемых факторов роста и маркеров апоптоза в динамике лечения пациенток с МКПП.

4. Оценить прогностическую значимость маркеров Fas-опосредованного апоптоза - растворимых форм Fas-рецептора, Fas-лиганда и каспазы-8 - для определения длительности приема КОК с целью профилактики рецидивов и прогноза восстановления менструальной функции у пациенток с МКПП.

Научная новизна

Впервые выявлено, что значимыми причинами формирования ранней репродуктивной патологии, проявляющейся МКПП и олигоменореей в пубертате, является нарушение системной продукции факторов роста и дисбаланс растворимых форм маркеров апоптоза, определяющих однонаправленное снижение активности его этапа индукции и эффекторной фазы.

Получены новые данные, свидетельствующие о влиянии гемостатической дозы КОК на ингибирование этапа инициации и эффекторной фазы Fas-зависимого апоптоза при сохраняющейся высокой пролиферативной активности на системном уровне.

На основании проведенного исследования влияния низкодозированных КОК на системную продукцию факторов роста и апоптоза при различной длительности противорецидивного лечения пациенток, перенесших МКПП, впервые доказана целесообразность сокращения его сроков до 1 месяца.

Впервые установлено, что прогностическими признаками восстановления менструальной функции и критериями оценки эффективности терапии являются снижение сывороточного содержания ингибитора апоптоза – sFas и повышение показателя активности эффекторного этапа апоптоза - каспазы-8, на основании чего впервые разработан способ прогнозирования восстановления менструальной функции у подростков, перенесших МКПП.

Теоретическая и практическая значимость работы. Расширены представления о патогенетической роли нарушений взаимосвязи между элементами гормональной регуляции менструального цикла и системной продукцией факторов роста и апоптоза у пациенток с МКПП.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что нарушение паритета в системе sFas-sFasL со смещением конечного эффекта в сторону блокирования апоптоза, а также дефицит факторов апоптоза как на этапе инициации (TNF-, sFasL), так и в эффекторной фазе (каспаза-8), имеет патогенетическое значение в формировании гиперпластических процессов, лежащих в основе формирования ранней репродуктивной патологии, проявляющейся в виде МКПП.

Теоретическим вкладом в оптимизацию ведения пациенток с МКПП является проведенный сравнительный анализ динамики растворимых маркеров пролиферации и апоптоза при различной длительности применения КОК (1 и 3 месяца) с целью профилактики рецидивов МКПП, на основании которого доказана целесообразность сокращения сроков гормонального лечения до 1 месяца.

Разработанные прогностические критерии восстановления менструального цикла у девочек-подростков, перенесших МКПП, могут быть использованы для оценки эффективности проводимой терапии и прогнозирования рецидивов МКПП, что поможет оптимизировать тактику ведения данных пациенток.

Способ прогнозирования восстановления менструального цикла может применяться в специализированных гинекологических отделениях и перинатальных центрах, что позволит повысить уровень лечебно-диагностического процесса, приведет к снижению частоты гинекологической заболеваемости и восстановлению репродуктивного потенциала современной популяции девочек-подростков.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Высокий сывороточный уровень свободной (активной) формы ИФР-1 в сочетании со снижением системной продукции СЭФР, повышенной функциональной активностью гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и относительной гиперэстрогенией указывает на возможную роль дисбаланса системной продукции факторов роста в генезе ановуляции, гиперандрогении и в активации пролиферативных процессов в эндометрии - основных составляющих патогенеза МКПП.

2. Нарушение паритета в системе sFAS-sFASL со смещением конечного эффекта в сторону блокирования апоптоза, а также системный дефицит факторов апоптоза, как на этапе инициации (TNF-, sFASL), так и в эффекторной фазе (каспаза-8), может иметь патогенетическое значение в формировании ранней репродуктивной патологии.

3. Применение КОК в гемостатических дозах подавляет этап инициации и эффекторную фазу FAS-зависимого апоптоза, что в сочетании с сохраняющейся высокой пролиферативной активностью на системном уровне, позволяет рекомендовать проведение гормонального гемостаза лишь в исключительных случаях, требующих экстренной остановки кровотечения при неэффективности негормональных методов гемостаза.

4. Применение КОК в «контрацептивном» режиме в течение трех 21-дневных курсов вызывает прогрессирующее снижение уровня продукции ИФР-1СП, повышение биодоступности ИФР-1 и, связанное с этим, усиление его пролиферативных эффектов в органах-мишенях, что в сочетании с некорригируемым дефектом эффекторной фазы апоптоза свидетельствует о смещении равновесия между пролиферацией и апоптозом на системном уровне и обосновывает целесообразность сокращения длительности противорецидивной терапии до 1 месяца.

5. Прогностическими признаками восстановления менструальной функции и критериями оценки эффективности терапии у пациенток, перенесших МКПП, являются снижение сывороточного содержания ингибитора апоптоза – sFAS и повышение показателя активности эффекторного этапа апоптоза - каспазы-8.

Результаты исследования внедрены в практику работы МБУЗ «Городская больница скорой медицинской помощи» города Ростова-на-Дону (Акт № 2007/02 от 19.12.2011г), НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Ростов-Главный ОАО «РЖД», г. Батайск (Акт №396 от 19.12.2011г), Клиническую больницу №1 ФГБУЗ «Южный окружной медицинский центр ФМБА России» (Акт № 2324 от 19.12.11г). Результаты исследования используются при чтении лекций и практических занятий для клинических ординаторов в ФГБУ «РНИИАП» Минздравсоцразвития России (Акт № 1509 от 20.12.2011г).

Личный вклад автора. Автор принимала участие в выполнении всех подготовительных и основных этапов работы, включая анализ состояния вопроса по данным современной литературы и анализ полученных результатов исследования. В целом вклад автора составил 95%.

Апробация работы. Основные результаты  работы были доложены на заседаниях акушерско-гинекологического отдела и Ученого Совета РНИИАП, на IV съезде акушеров-гинекологов России, Москва, 2008г; на X Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя», 2009г;  на XI Всероссийском научном форуме «Мать и дитя», 2010г; на Всемирном конгрессе «Педиатрическая и подростковая гинекология», Монпелье, Франция, 2010г; на конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», Москва, 2011; на XII Европейском конгрессе «Педиатрия и подростковая гинекология», Болгария, 2011г; на I Международном Конгрессе по перинатальной медицине, Москва, 2011г; на XII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя», 2011г.

По теме диссертации опубликовано 27 работ, из них 12 – в изданиях ведущих рецензируемых журналов. Патенты на изобретение - 2, получена 1 приоритетная справка.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 195 страницах компьютерного текста и состоит из введения с обоснованием целей и задач исследования, обзора литературы, материалов и методов исследований и 4 глав собственных исследований. Завершают работу заключение, выводы, практические рекомендации и библиографический указатель, включающий 152 отечественных и 106 иностранных источников литературы. Диссертация содержит 19 таблиц и 38 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Клиническая характеристика обследованных больных.

Научно-исследовательская работа была проведена на базе ФГБУ «РНИИАП» Минздравсоцразвития России (директор – д.м.н., профессор В.А.Линде), одобрена локальным этическим комитетом.

Объектом исследования являлись 93 девочки-подростка, обратившиеся в гинекологическое отделение РНИИАП по поводу МКПП (N 92.2) и первичной олигоменореи (N 91.3) в период с 2009 по 2011гг.





Общие критерии включения в исследование: возраст не старше 18 лет, гинекологический возраст не более 3 лет; нарушение ритма менструаций; отсутствие специфических гинекологических воспалительных заболеваний, абортов или родов; нормальный уровень Prol; отсутствие хромосомной или моногенной патологии; индекс массы тела (ИМТ) 24,9 кг/м2.

В зависимости от клинической картины все пациентки были разделены на 2 группы. В основную группу (I группа) - вошли 60 девочек-подростков с МКПП – N 92.2 по МКБ-10. Группу сравнения (II группа) - составили 33 девочки-подростка с первичной олигоменореей (N 91.3 по МКБ-10). В группу контроля вошли 20 девочек-подростков без соматической патологии и нарушений менструальной функции. Группы были сопоставимы по возрасту и ИМТ.

Частота и структура перенесенных детских инфекционных заболеваний была практически одинаковой в каждой из исследуемых групп. В структуре соматической заболеваемости у пациенток I группы на I месте были болезни органов дыхания, выявленные в 40% случаев, представленные хроническим тонзиллитом. У пациенток I и II клинических групп был отмечен высокий уровень заболеваний ЖКТ, в том числе печени (в I группе – в 20% случаев, во II группе – в 30,3% случаев), за счет воспалительных процессов, дискинезии желчевыводящих путей. Частая заболеваемость и высокий инфекционный индекс подразумевали высокую лекарственную нагрузку, что могло оказывать токсическое воздействие на печень и привести к снижению ее белковосинтетической функции, в том числе в отношении синтеза факторов роста, а также протеинов, связывающих половые стероиды.  В структуре заболеваний пациенток II группы I место занимали болезни щитовидной железы, выявленные у 27 больных - 81,82%.

Средний возраст наступления менархе не различался во всех группах пациенток. В контрольной группе менструальный цикл был регулярным в 100% случаев, что являлось одним из критериев отбора.

Для решения поставленных задач были использованы клинические и инструментальные методы исследования. Оценка полового развития проводилась по градациям Дж. Таннера (1979), антропометрическое исследование включало определение веса и роста с расчетом ИМТ. Степень выраженности гирсутизма  оценивается по диаграмме и шкале Ferriman D. и Gallwеy J. (1967). Гинекологическое обследование пациенток включало ректоабдоминальный осмотр и вагиноскопию. Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза проводилось при помощи аппарата «Combison» 320-5 (Австрия). Все пациентки были консультированы педиатром, эндокринологом и генетиком.

Гормональное исследование включало определение плазменных концентраций тропных гормонов гипофиза – лютеинизирующего (ЛГ), фолликулостимулирующего (ФСГ), тиреотропного (ТТГ), адренокортикотропного (АКТГ) и пролактина (Prol), половых стероидов - эстрадиола (Э2), прогестерона (Рg), тестостерона (Ts), надпочечниковых - 17-гидроксипрогестерона (17 ГОП), кортизола (Cort), тиреоидных гормонов - свободных форм тироксина (Т4 св.) и трийодтиронина (Т3 св.) методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием тест-систем Delfia (Wallac Oy, Turku, Finland).

Методом ИФА определялось содержание ИФР-1, ИФР-1СП, СЭФР,
ЭФР, ИЛ-8, TNF-, sTNFR1 и sTNFR2, sFas, sFasL и каспазы-8 в сыворотке крови. Забор крови для исследования производился у пациенток  I и II групп на 2 день госпитализации - утром, натощак, в контрольной группе - однократно, в интервале с 5 по 9 день менструального цикла. В соответствии с целью и задачами исследования нами проведено изучение терапевтического влияния низкодозированных КОК на динамику сывороточного содержания факторов роста и маркеров апоптоза у пациенток с МКПП. Мы использовали КОК, содержащие 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела, как рекомендуемые для проведения гормонального гемостаза и профилактики дальнейших рецидивов МКПП (Кулаков В.И., Богданова Е.А., 2005). Суммарная гемостатическая доза этинилэстрадиола составила 90-120 мкг с последующим постепенным снижением до 30 мкг - 1 таблетка в сутки. Длительность приема составляла 21 день. Для профилактики дальнейших рецидивов МКПП данный препарат назначался в режиме контрацепции в течение 2 последующих менструальных циклов. Этот фрагмент исследования проводился только в основной группе - забор крови производился до начала лечения (I визит), через 7 дней от начала гормонального гемостаза КОК (II визит), через 30 дней от начала лечения (3-5 день менструации после отмены 1 курса приема КОК - III визит) и через 3 месяца от начала лечения – (IV визит).

Математические и статистические методы обработки данных.

Общая статистика оценена с применением следующего формата результатов – медиана, интерквартильный размах (Ме, Kv 75%, Kv 25%) (Реброва О.Ю., 2006). Для оценки связи между исследуемыми параметрами на первом этапе использовался корреляционный анализ по Спирмэну, с  допустимой ошибкой р0,05. Исследование различий данных для различных (несвязанных) групп пациенток проводилось с использованием критерия Манна-Уитни, а для зависимых (связанных) групп - критерия Вилкоксона в пакете прикладных программ Statistica 6.0. Классификация данных проводилась с помощью бинарного дерева решений, для построения которого применялся алгоритм CART (Classification and Regression Tree).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой, гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем у пациенток с МКПП. Анализ полученных результатов показал, что гормональный статус девочек-подростков I и II групп характеризовался нормоэстрогенией и дефицитом Pg, нормальными показателями гонадотропинов и их соотношения, тиреоидных гормонов и ТТГ, Ts и Prol (табл. № 1). Средние значения АКТГ, Cort и 17-ГОП превышали показатели здоровых девочек, что указывало на активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.

При проведении УЗИ органов малого таза у пациенток I группы обращало на себя внимание увеличение размеров М-эхо в 2,5 раза по сравнению с группой контроля (р<0,05), и в 1,5 раза относительно значений II группы (р<0,05), что, наряду с уменьшением передне-заднего размера матки – в 1,2 раза относительно значений группы контроля (р<0,05), являлось проявлением феномена «относительной гиперэстрогении». У пациенток I группы в одном из яичников выявлялось эхо-негативное образование, диаметр которого в среднем составлял 18 мм, что превышало средние размеры фолликулов II и контрольной групп соответственно в 1,5 (р<0,05) и 2,6 (р<0,05) раза. Таким образом, клинико-гормональной характеристикой состояния репродуктивной системы пациенток I и II клинических групп является нормоэстрогения в сочетании с дефицитом прогестерона и гиперплазией эндометрия, что в сочетании с гипоплазией матки, активацией гипофизарно-адреналовой оси и ановуляцией, являлось проявлением феномена «относительной» гиперэстрогении, андрогенной дисфункции яичников и клинически манифестировалось как МКПП, так и олигоменореей.

Таблица №1. Результаты исследования гормональных показателей пациенток с МКПП  (I группа), олигоменореей (II группа)  и здоровых девочек (группа контроля)

Показатели

I группа (n=60)

II группа (n=33)

Группа контроля (n=20)

ЛГ  (мМЕ/л)

5,05 (8,15; 2,33)

8,1 (10,6; 3,55)

5,7 (7,5; 4,7)

ФСГ (мМЕ/л)

5,95 (7,75; 4,6)

5,1 (6,9; 3,7)

6,15 (7,2; 4,95)

ЛГ/ФСГ

0,88 (1,28; 0,43)

1,14 (2,37; 0,82)

1,0 (1,45; 0,71)

Prl  (мМЕ/л)

447,5 (534,8; 376,0)

495 (693,5; 346,5)

454 (562,5; 367,75)

E 2 (пг/мл)

68 (100; 57) •

73 (105,0; 40,33) •

48 (62; 39,75)

Pg (нмоль/л)

0,6 (0,73; 0,46) •

3,6 (5; 1,1)

2,25  (3; 1,2)

АКТГ (пг/мл)

60 (69; 24) •

16,4 (16,7; 13,45)

23,9 (27; 21,15)

Cort  (нмоль/л)

575 (869,0; 528,0) •

530 (789,5; 468,5)

521,0 (605,25; 473,0)

Ts (нг/мл)

0,6 (0,73; 0,46)

0,8 (1,25; 0,57)

0,49 (0,68; 0,4)

17 ГОП (нг/мл)

1,4 (1,5; 1,2) •

1,4 (1,5; 1,1) •

0,83 (0,99; 0,72)

Т3 св. (пг/мл)

2,6 (3,1; 2,2)

2,7 (2,85; 2,4)

2,3 (2,45;2,23)

Т4 св. (пмоль/л)

14,7 (16,3; 13,5)

15,9 (17,2; 13,25)

16 (17,55; 14,6)

ТТГ (мкМЕ/мл)

3,7 (4,5; 1,5) •

3,9 (5,55; 2,48) •

1,2 (1,6; 0,98)

Условное обозначение статистически обоснованных различий (р < 0,05):

• с показателями контрольной группы девочек-подростков 

с показателями группы сравнения

Межгрупповые различия двух исследуемых групп заключались в превалировании гиперплазии эндометрия и признаков активации гипофизарно-адреналовой оси, на что указывало наиболее высокое сывороточное содержание АКТГ, Cort и 17-ГОП у пациенток с МКПП по сравнению с пациентками с олиго- аменореей.

Роль факторов роста в патогенезе МКПП. Для определения роли нарушения системной продукции факторов пролиферации в патогенезе МКПП и олигоменореи в пубертате нами исследовано содержание ИФР-1, ИФР-1СП, СЭФР, ЭФР и ИЛ-8 в сыворотке крови у пациенток I и II групп, а также в группе контроля (результаты представлены в табл. № 2).

Нами установлено увеличение сывороточного содержания свободной формы ИФР-1 у пациенток I и II клинических групп, что было обусловлено сниженной продукцией ИФР-1СП. В настоящее время ИФР-1СП отводится самостоятельная роль в воздействии на клеточную пролиферацию, миграцию и апоптоз, а также в блокировании эффектов ИФР-1 (Clemmons D.R. et al., 2010). Синтез ИФР-1СП, в свою очередь, регулируется Э2, Pg, специфическими протеазами и самими ИФР (Бочкарева Н.В., Кондакова И.В., 2008). При гиперэстрогении, обусловленной ановуляцией,  повышение интенсивности пролиферативных процессов происходит за счет снижения продукции ИФР1СП, что в нашем исследовании подтверждено корреляционными взаимосвязями между ИФР-1СП и Э2 (=0,4 при р=0,018), ИФР-1СП и ЛГ (=0,4 при р=0,006) у пациенток с МКПП.

Высокий уровень свободной (активной) формы ИФР-1 у пациенток с олиго-аменореей и МКПП может свидетельствовать об активации пролиферативных процессов в эндометрии, а также о нарушении фолликулогенеза в яичниках, на что указывают установленные корреляционные связи между ИсИФР1 и толщиной М-эхо (=0,43 при р=0,009), ИсИФР1 и размерами фолликула (= 0,53 при р=0,006).

Наряду с участием в регуляции процессов клеточной пролиферации, миграции, адгезии и ограничения апоптоза (Киселев В.И., 2005; Иленко Е.В., 2008), ИФР-1 также стимулирует продукцию СЭФР (D.G. Nowak, et al., 2010). Нами выявлено снижение сывороточного содержания СЭФР у пациенток с МКПП и нормальный уровень данного фактора в группе сравнения. Установленная корреляционная взаимосвязь между СЭФР и ИсИФР-1 в группе контроля (=0,5 при р=0,002) подтверждает участие ИФР-1 в регуляции продукции СЭФР, отсутствие данных корреляционных взаимоотношений у пациенток с МКПП и олигоменореей может косвенно указывать на патогенетическую роль нарушенной взаиморегуляции продукции факторов роста и их дисбаланса в формировании ранней репродуктивной патологии, но это требует проведения дальнейших исследований.

В физиологических условиях процессы циклического ангиогенеза происходят ежемесячно только в эндометрии и яичниках и находятся под контролем ЛГ (Бурлев В.А., Ильясова Н.А., 2006; Villasante А., Pacheco А., 2007). На взаимосвязь нарушений системной выработки СЭФР и продукции гонадотропинов указывают установленные прямые корреляционные связи между СЭФР и ЛГ (=0,32 при р=0,033), СЭФР и ФСГ (=0,3 при р=0,041) у пациенток с МКПП. Изменение процессов циклического ангиогенеза приводит к неадекватной васкуляризации фолликулов, что нарушает их рост и способствует как атрезии, так и персистенции на различной стадии зрелости. Уменьшение системной продукции СЭФР у пациенток с МКПП косвенно свидетельствуют о дизрегуляции циклического ангиогенеза, что проявляется неполноценной пролиферацией и секреторной трансформацией эндометрия, нарушением процессов фолликулогенеза в яичниках и взаимосвязано с ановуляцией и гиперэстрогенией (относительной или абсолютной). При неадекватной васкуляризации желтого тела развивается недостаточность лютеиновой фазы, приводящая к патологии, ассоциированной с дефицитом Pg. На ассоциированность сниженного сывороточного содержания Pg и СЭФР в группе пациенток с МКПП указывают установленные корреляции между данными показателями (=0,4 при р=0,004).

В стимуляции ангиогенеза, наряду с СЭФР, принимает участие ИЛ-8, который является фактором роста для эндометриальных клеток, участвует в индукции пролиферативных процессов и в неоангиогенезе, что имеет значение для развития аномального гистогенеза (Ярмолинская М.И., Сельков С.А., 2007; Ахметова Е.С., 2008). Нами установлено, что показатели ИЛ-8 у пациенток I и II групп, так же, как и уровень СЭФР, были снижены относительно группы контроля, что, возможно, было обусловлено нарушением гипофизарной регуляции яичникового стероидогенеза. Эндогенные стероидные гормоны являются отрицательным регулятором синтеза ИЛ-8 (Симбирцев А.С., 1999), что подтверждается установленными нами обратными тесными корреляционными связями между Э2 и ИЛ-8 (= -0,64 при р=0,048), ИЛ-8 и ЛГ (= -0,64 при р=0,005), а также  между ИЛ-8 и пролактином (= -0,51 при р=0,035). Межгрупповых различий в сывороточном содержании ЭФР мы не установили.

Таким образом, на основании изучения сывороточных маркеров активности пролиферации, мы установили взаимосвязь гипофизарной дизрегуляции овариального стероидогенеза с нарушением равновесия в системе факторов роста и формированием ранней репродуктивной патологии, связанной с ановуляцией, гиперэстрогенией и дефицитом прогестерона и проявляющейся в виде МКПП и олиго- аменореи.

Роль факторов апоптоза в патогенезе МКПП. Исследования последних лет убедительно доказывают важную роль нарушений процессов апоптоза в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия. Механизмы регуляции апоптоза универсальны и не имеют тканевой специфичности (Сотникова Н.Ю., Кудряшова А.В., 2007). С целью выявления наиболее значимых факторов, регулирующих системный апоптоз при МКПП, нами были выбраны TNF-  и его рецепторы - р55 (TNFRI) и р75 (TNFRII), система sFas-sFasL и  Каспаза 8.

TNF- является цитокином, действие которого на клетки опосредуется специфическими рецепторами – р55 (sTNFR1) и р75(sTNFR2) (TanakaY., 2010; Silva L., Ortigosa L., 2010). Мы выявили системный дефицит синтеза TNF- при некоторой гиперпродукции sTNFR1 у пациенток I и II групп. Одним из возможных механизмов снижения уровня TNF- может быть возрастание содержания sTNFR, которые, конкурируя с соответствующими рецепторами на поверхности клеток, играют роль антагонистов биологической функции TNF- даже в физиологических концентрациях и могут ингибировать TNF-опосредованный апоптоз (Silva L.,  Ortigosa L., 2010).

По мнению Л.В. Кирковского и С.Т. Акалович (2008), только соотношение уровней рецепторов TNF- и концентрации самого TNF- определяют окончательный эффект комплекса лиганд-рецептор. Для проверки данной гипотезы мы исследовали соотношение TNF- и sTNFR. Данное соотношение у пациенток I и II групп не различалось и было снижено более, чем в 3 раза по сравнению со здоровыми девочками (р<0,05).

Следовательно, у пациенток I и II групп с разнонаправленным нарушением менструального цикла выявлен системный дефицит продукции TNF-, а влияние TNF- на индукцию апоптоза было блокировано комплексом растворимого рецептора и лиганда. Наряду с дефицитом продукции TNF- нами было установлено снижение уровня ИЛ-8 в I и II группах пациенток, что совпадает с мнением А. Рабсон, А. Ройт, П. Дэлвз (2006) и Г.Н. Сеитовой с соавт. (2010) о взаимосвязи продукции ИЛ-8 и TNF-, а также о взаимоингибировании провоспалительных цитокинов. Также описана способность Э2 ингибировать секрецию TNF- (Алешкин В.А. с соавт., 2004), в связи с чем уменьшенная выработка данного цитокина может быть обусловлена относительной гиперэстрогенией, выявленной нами как в I, так и во II группах пациенток.

Нами установлено достоверное снижение сывороточного содержания обоих маркеров FAS-опосредованного апоптоза – как блокатора (sFas), так и индуктора (sFasL) в обеих группах по сравнению с группой контроля. Уровень sFas статистически обоснованно не различался в  I и II группах больных, а сывороточное содержание sFasL имело наиболее низкие значения у пациенток с олиго-аменореей, что указывало на  выраженное угнетение процессов апоптоза на системном уровне.

Основываясь на оппортунистических эффектах sFAS и sFASL, представлялось значимым найти показатель для оценки конечного эффекта их разнонаправленного взаимодействия. В работе C.  Nadal, J. Maurel, R. Gallego et al. (2005) доказано, что соотношение sFAS/sFASL позволяет оценить активность апоптоза, а динамика этого показателя указывает на эффективность/неэффективность проводимой терапии. У пациенток I и II групп, величина индекса sFAS/sFASL превышала показатель группы контроля, что отражало превалирование процессов ингибирования апоптоза над его индукцией.

Каспаза-8 является инициаторным фрагментом каспазного каскада эффекторного этапа апоптоза при его запуске как через TNF-, так и через СD95 (Ashton S.V. et al, 2005). Нами выявлен дефицит сывороточного уровня каспазы-8 у пациенток I и II групп, что может свидетельствовать об ослаблении инициации эффекторного этапа апоптоза.

Динамика факторов роста  и апоптоза у пациенток с МКПП на фоне лечения КОК. В соответствии с целью и задачами нашего исследования мы провели изучение влияния низкодозированных КОК на динамику сывороточного содержания факторов роста и маркеров апоптоза у пациенток с МКПП.

I. Проведение гормонального гемостаза не изменило сывороточное содержание Э2 и толщину эндометрия, а также высокую пролиферативную активность, обусловленную высоким сывороточным уровнем свободной (активной) формы ИФР-1. Гемостатическая доза КОК не влияла на сниженную системную продукцию ИЛ-8 и TNF-, а также гиперпродукцию рецептора TNF- – sTNFRI. Следовательно, на фоне гормонального гемостаза ингибирующий эффект sTNFRI на активность TNF- в отношении индукции апоптоза сохранялся, что нашло отражение в расчетных значениях их соотношения. Наряду с этим, выявлено усиление ингибирующих влияний sFas при сохраняющейся низкой индукции апоптоза со стороны sFasL и низкой активности его эффекторного этапа, обусловленной сниженным сывороточным уровнем каспазы-8. Следовательно, воздействие гемостатической дозы КОК усугубило низкую активность процесса апоптоза на системном уровне при сохраняющемся высоком уровне факторов пролиферации.                        

       

Таблица 2. Сывороточное содержание факторов роста и апоптоза у пациенток I, II и контрольной групп. Динамика сывороточного содержания факторов роста и апоптоза у пациенток с МКПП на фоне приема КОК

Показа-тели

I группа (n=60)

II группа (n=33)

Контроль (n=20)

1 визит

2 визит

3 визит

4 визит

TNF- (пг/мл)

1,82 (2,7; 1,2) •

1,89 (2,78; 1,33) •

3,2 (4,67; 1,45) ∇•

2,5 (4,1; 1,8) •∇2∇

1,53 (2,22; 1,27) •

6,175 (7,71; 3,29)

р55 (нг/мл)

1,95 (2,4;1,67) •

1,99 (2,27; 1,76) •

1,58 (2,19; 1,39) 2∇

1,59 (1,99; 1,4) ∇2∇

2,05 (2,44; 1,81) •

1,765 (1,91; 1,44)

Р75 (нг/мл)

5,67 (6,34; 4,0)

5,36 (6,67; 4,39)

5,12 (7,66; 4,26)

5,11 (6,13; 4,06)

5,73 (6,52; 4,44)

4,91 (6,35; 4,51)

TNF- /р55

0,87 (1,31; 0,61) •

0,85 (1,43; 0,54) •

1,45 (2,83; 1,01) •

1,69 (2,85; 1,09) •∇2∇

0,82 (0,99; 0,63) •∇2∇

2,88 (5,27; 1,81)

ИЛ-8 (пг/мл)

18,5 (36,78; 12,56) •

23,47 (30,0; 18,6) •

22,4 (45,0; 11,78) •

26,01 (74,5; 18,75) •

15,94 (17,43; 14,44) •

81,16 (98,1; 66,8)

sFas (пг/мл)

414,5 (494,4; 306,9)•

426,4 (550,7; 352,7) •∇

433,4 (572,3; 372,25) ∇

448,9 (516,6; 341,35)∇

339 (485,85; 248,9) •

525 (624,5; 450,88)

sFasL (нг/мл)

0,063(0,11; 0,03)•

0,07 (0,11; 0,02) •

0,09 (0,18; 0,06) ∇2∇

0,09 (0,19; 0,07) ∇2∇

0,02 (0,06; 0,01) •

0,135 (0,18; 0,1)

sFas/sFasL

5,46 (17,41; 3,36) •

8,51 (20,3; 4,8) •

5,55 (6,26; 3,1)

5,06 (8,53; 1,93)

13,74 (34,33; 6,77) •

4,29 (6,49;3,11)

Каспаза-8 (нг/мл)

0,07 (0,09; 0,05) •

0,07 (0,11; 0,02) •

0,12 (0,14; 0,07) ∇•

0,09 (0,13; 0,06) ∇•

0,06 (0,1; 0,05) •

0,21 (0,39; 0,094)

СЭФР (пг/мл)

148,6 (235,1; 93,8) •

202 (277,8;

104,4) ∇

176,4 (286,1; 133,8) ∇

171,6 (385,2; 121,1) ∇

219,4 (252,7; 117,85)

228 (466,7; 141,2)

ЭФР (пг/мл)

447 (523,05; 357,8)

475,2 (524,8; 397,2)

522,4 (604,4; 466,8) •

430,0 (497,4; 390,8)

450,2 (505,9; 394,3)

380,1

(502,4;322,7)

ИФР-1 (нг/мл)

283,1 (357,9; 201,2) •

204,9 (296,3; 140,6) •∇

306,3 (429,9; 258,2) 2∇

440,9 (534,8; 331,4)∇2∇3∇

259,5 (318,2; 148,25) •

402,1 (498,0; 292,6)

ИФР-1СП (нг/мл)

18,55 (33,4; 9,95) •

23,26 (33,2; 14,9) •

40,74 (48,5; 24,74) ∇

20,26 (37,88; 13,89) •3∇

13,82 (20,24; 9,73) •

39,52 (57,82; 27,73)

ИсИФР-1

1249,9 (2406,3; 764,2) •

1107,45 (1352,45; 503,13) ∇

894,9 (1473,0; 533,3) ∇

1964,4 (3106,7; 1182) •∇2∇3∇

1816,6 (2806,5; 770,9) •

824,26 (1291; 639,93)

1 Данные в исследуемых группах даны в формате: Me (Kv 75%, Kv 25%).

Условное обозначение статистически обоснованных различий (р < 0,05):

• с показателями контрольной группы

с показателями группы сравнения 

∇ с показателями 1 визита 1группы

2∇ с показателями 2 визита  1 группы

3∇ с показателями 3 визита 1 группы  4∇ с показателями 4 визита 1 группы

II. Уменьшение дозы КОК во втором периоде исследования после перехода на «контрацептивный» режим приема препарата способствовало нормализации активности этапа инициации апоптоза на системном уровне за счет повышения функциональной активности TNF-, обусловленной уменьшением блокирующих эффектов его антагонистов - sTNFRI, увеличения сывороточного уровня индуктора апоптоза – sFASL и восстановления паритета в системе sFAS-sFASL.

В сочетании со снижением пролиферативной активности, обусловленной нормализацией уровня свободной формы ИФР-1 за счет увеличения сывороточного содержания ИФР-1СП, а также нормализацией гормональных показателей (Ts, Prol, Cort, 17-ГОП), это позволило достичь клинической эффективности лечения – уменьшение толщины М-эхо в 2 раза и снижения объема и длительности «кровотечения отмены». Взаимосвязь системной продукции факторов пролиферации и их связывающих белков с уровнем гормональных показателей подтверждается установленной обратной корреляционной связью между ИФР-1СП и Ts (= -0,6 при р=0,032172), а также между ИФР-1СП и ФСГ (= -0,5 при р=0,036659). На сбалансированность продукции рассматриваемых ростовых факторов указывают установленные нами в 3 периоде исследования корреляционные связи между СЭФР и ИсИФР-1 (=0,4 при р=0,017893). Несмотря на достигнутую нормализацию параметров пролиферации и индукции апоптоза, сохранялся некоррегируемый КОК дефект эффекторного этапа апоптоза, обусловленный низким уровнем каспазы-8, что в дальнейшем может приводить к рецидивам кровотечений.

III. После окончания двух курсов «противорецидивного» приема КОК  (через 3 месяца от начала лечения) резкое повышение уровня свободной формы ИФР-1, обусловленное прогрессирующим снижением продукции ИФР-1СП, а также отсутствие статистически обоснованных различий в динамике всех исследуемых показателей апоптоза между 3 и 4 визитами пациентки, указывает на целесообразность сокращение сроков лечения до 1 месяца.        Известно, что уровень ИФР-1 контролируется инсулином, а под влиянием КОК происходит увеличение продукции инсулина, приводящее к усилению синтеза андрогенов в коре надпочечников (Манухин И.Б., Геворкян М.А., Кушлинский Н.Е., 2004). Этим обусловлено увеличение уровня 17-ГОП у пациенток с МКПП по сравнению с показателями группы контроля в 1,45 раза (р=0,002017) в течение всего периода исследования и лечения, включая 4-й визит. На ассоциированность надпочечниковой гиперандрогении с низким уровнем  ИФР-1СП указывает установленная отрицательная корреляционная связь между ИФР-1СП и 17 ГОП (= -0,5 при р=0,010031). В связи с этим мы предполагаем, что увеличение продукции свободной формы ИФР-1 было обусловлено действием КОК, а изначально сниженный синтез ИФР-1СП под влиянием гиперинсулинемии увеличиться не мог, вследствие чего произошло увеличение ИсИФР-1. Если в репродуктивном периоде жизни гиперинсулинемическое действие КОК не является значимым для углеводного обмена, то на фоне пубертатной инсулинрезистентности, в сочетании с возрастной незрелостью гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, данный эффект КОК может, во-первых, усугубить физиологическую инсулинрезистентность, во-вторых, нарушить белковосинтетическую функцию печени, в том числе уменьшить синтез ИФР-1СП и СССГ, в третьих, нарушить обратную связь, лежащую в основе гормональной регуляции репродуктивной системы.

После окончания приема КОК в гемостатической дозе произошло увеличение сывороточного содержания СЭФР до показателей группы контроля, в дальнейшем сохраняющееся в 3 и 4 периодах исследования на достигнутом уровне. Если базальный уровень ЭФР имел нормальные значения, то через 1 месяц от начала приема КОК произошло достоверное увеличение данного показателя – в 1,4 раза относительно группы контроля (р=0,012), что, возможно, было обусловлено действием экзогенных  половых стероидов.

На основании данного фрагмента исследования можно сделать вывод о стимулирующем воздействии КОК на системную продукцию изучаемых факторов роста, повышение уровня которых указывает на повышение активности пролиферативных процессов и, следовательно, требует пересмотра стандарта лечения пациенток с МКПП в аспекте сокращения противорецидивных курсов приема КОК до 1 месяца, что доказано нашей работой.

Рисунок 1. Диагностический порог сывороточного уровня sFAS (пг/мл)  и каспазы-8 для прогнозирования рецидивов МКПП у девочек-подростков после проведения 1 курса лечения КОК.

С целью прогнозирования формирования гиперпластических процессов эндометрия и возможных рецидивов МКПП, применив метод «дерево решений», нами разработан алгоритм, позволяющий оценить эффективность проводимой терапии и выбрать оптимальную и дифференцированную тактику дальнейшего ведения пациенток с МКПП.

Нами установлено, что при ингибировании апоптоза, лежащем в основе формирования гиперпластических процессов эндометрия, дебютирующих в пубертате в виде рецидивирующих МКПП, уровень sFAS соответствует значениям более 469,0 пг/мл, а сывороточное содержание каспазы-8 - значениям менее 0,2135 нг/мл. Таким образом, при значениях sFAS ниже 469,0 пг/мл, а каспазы-8 выше 0,2135 нг/мл – лечение можно оценить как эффективное, рецидивы МКПП маловероятны, в продолжении приема КОК пациентка не нуждается. При уровне sFAS выше 469,0 пг/мл, а каспазы-8 ниже 0,2135 нг/мл - помимо гормонального гемостаза в комплекс лечения необходимо включать терапию прогестагенами во II фазу менструального цикла. Одним из компонентов терапевтического эффекта прогестагенов может быть индукция активности апоптоза (Сидорова И.С., Шешукова Н.А., 2008), снижение которой установлено результатами нашего исследования.

Диагностическая точность данной классификационной модели составляет 85%, чувствительность – 83,3%, специфичность – 60%.

На основании проведенного исследования, мы установили взаимосвязь нарушения гипофизарной регуляции овариального стероидогенеза с нарушением равновесия в системной продукции факторов роста и апоптоза и формированием ранней репродуктивной патологии, проявляющейся в виде МКПП и олиго- аменореи. Идентификация морфологических и биохимических маркеров апоптоза должна в перспективе способствовать более глубокому пониманию механизмов патогенеза заболеваний, улучшению дифференциальной диагностики и созданию принципиально новых направлений терапии.

ВЫВОДЫ

1. Высокий сывороточный уровень свободной формы ИФР-1, обусловленный  сниженной продукцией ИФР1СП, в сочетании со снижением системной продукции СЭФР, повышенной функциональной активностью гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и относительной гиперэстрогенией указывает на возможную роль дисбаланса системной продукции факторов роста в генезе ановуляции, гиперандрогении и в активации пролиферативных процессов в эндометрии - основных составляющих патогенеза МКПП.

2. Нарушение паритетных взаимоотношений в системе sFAS-sFASL со смещением конечного эффекта в сторону блокирования апоптоза, а также дефицит факторов апоптоза, как на этапе инициации (TNF-, sFASL), так и в эффекторной фазе (каспаза-8), может иметь патогенетическое значение в формировании ранней репродуктивной патологии, проявляющейся в виде МКПП. Однонаправленное снижение сывороточного содержания TNF- и ИЛ-8 может быть обусловлено отрицательной регуляцией их синтеза эндогенными половыми стероидами в результате нарушения гипофизарной регуляции яичникового стероидогенеза у пациенток с МКПП, что подтверждается установленными корреляционными связями TNF- и ИЛ-8 с Э2, ЛГ и Prol.

3. В результате проведенного сравнительного анализа влияния низкодозированных КОК  на динамику сывороточного содержания факторов роста и маркеров апоптоза при различной длительности лечения,  установлено:

- применение КОК в гемостатических дозах подавляет этап инициации и эффекторную фазу FAS-зависимого апоптоза, что в сочетании с сохраняющейся высокой пролиферативной активностью на системном уровне, позволяет рекомендовать проведение гормонального гемостаза лишь в исключительных случаях, требующих экстренной остановки кровотечения при неэффективности негормональных методов гемостаза;

- применение КОК в «контрацептивном» режиме в течение одного 21-дневного курса для профилактики рецидивов МКПП позволяет достичь клинической эффективности лечения – снижения объема и длительности менструальной кровопотери, уменьшения толщины М-эхо, что обусловлено сбалансированностью продукции рассматриваемых ростовых факторов, нормализацией гормональных показателей гипофизарно-надпочечниковой оси и повышением активности этапа инициации апоптоза на системном уровне за счет восстановлением паритета в системе sFAS-sFASL;

- применение КОК в «контрацептивном» режиме в течение трех 21-дневных курсов вызывает прогрессирующее снижение уровня продукции ИФР-1СП, повышение биодоступности ИФР-1, что в сочетании с некорригируемым дефектом эффекторной фазы апоптоза, свидетельствует о смещении равновесия между пролиферацией и апоптозом на системном уровне в сторону усиления пролиферативных эффектов и обосновывает целесообразность сокращения длительности противорецидивной терапии до 1 месяца.

4. Прогностическими признаками восстановления менструальной функции и критериями оценки эффективности терапии у девочек-подростков, перенесших МКПП, являются снижение сывороточного содержания ингибитора апоптоза – sFAS менее 469,0 пг/мл и повышение показателя активности эффекторного этапа апоптоза - каспазы-8 – более 0,2135 нг/мл.                

                               ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проведение гормонального гемостаза при МКПП гинекологами-ювенологами должно применяться только в соответствии со строгими показаниями лишь в исключительных случаях, требующих экстренной остановки кровотечения при неэффективности ингибиторов фибринолиза и других негормональных методов гемостаза.

2. После завершения гормонального гемостаза, прием КОК, направленный на профилактику рецидивов МКПП, необходимо ограничить одним 21-курсом.

3. У пациенток с МКПП для прогнозирования рецидивов МКПП и оценки эффективности проведенного лечения необходимо исследовать сывороточное содержание sFAS и каспазы-8. При значениях sFAS ниже 469,0 пг/мл, а каспазы-8 выше 0,2135 нг/мл – лечение можно оценить как эффективное, рецидивы МКПП маловероятны. Сывороточное содержание sFAS выше 469,0 пг/мл, а каспазы-8 ниже 0,2135 нг/мл свидетельствует об ингибировании апоптоза, лежащем в основе формирования гиперпластических процессов эндометрия, проявляющихся рецидивами МКПП, что требует проведения лечения, направленного на профилактику рецидивов – назначение прогестагенов во II фазу менструального цикла.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.  Роль нейропептида Y в патогенезе репродуктивных расстройств у пациенток с нервной анорексией /Андреева В.О., Шабанова Л.Ю., Зинкина Е.В., Андреева А.А., Ермоленко Е.Н., Карпущенко Н.А., Московкина А.В. //Российский Вестник акушера-гинеколога. 2008. Т. 8. № 3. С. 20-24.

2. Способ прогнозирования восстановления менструального цикла у пациенток с нервной анорексией /Андреева В.О., Шабанова Л.Ю., Машталова А.А., Московкина А.В. //Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России.  М., 2008. С. 303.

3. Оценка эффективности лечения, направленного на восстановление менструальной функции у девочек-подростков с синдромом нервной анорексии /Андреева В.О., Андреева А.А., Московкина А.В., Ермоленко Е.Н. //Материалы Второго международного конгресса по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи». М. 2008. С. 156-157.

4. Роль гормонов жировой ткани в патогенезе овариальной дисфункции у девушек-подростков с избыточной массой тела /Андреева В.О., Шабанова Л.Ю., Московкина А.В., Машталова А.А., Герасимова И.А. //Материалы Х юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и дитя». М., 2009. С. 251.

5. Сравнительная оценка эффективности применения метформина и комбинированных оральных контрацептивов в лечении девушек-подростков с ожирением и олигоменореей /Андреева В.О., Шабанова Л.Ю., Московкина А.В., Машталова А.А., Герасимова И.А. //Материалы Х юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и дитя». М., 2009. С. 250.

6. Андреева В.О., Шабанова Л.Ю., Машталова А.А. Патогенетические аспекты овариальной дисфункции у девочек-подростков с избыточной массой тела //Проблемы репродукции. Специальный выпуск. 2010. С. 152-153.

7. Андреева В.О., Шабанова Л.Ю., Машталова А.А. К вопросу о лечении овариальной дисфункции у девушек-подростков с ожирением //Проблемы репродукции. Специальный выпуск. 2010. С. 153-154.

8. Andreeva V., Mashtalova A. Forecasting method of menstrual function restoration in adolescent girls with anorexia nervosa //Material of XVI World Congress of Pediatric and Adolescent Gynecology. 2010. Montpellier, France. Р. 114.

9. Роль оси лептин/грелин в патогенезе овариальной дисфункции у девочек-подростков с ожирением /Андреева В.О., Шабанова Л.Ю., Машталова А.А., Московкина А.В., Поляк С.А. //Материалы XI Всероссийского научного форума «Мать и дитя». М. 2010. С. 298-299.

10. Способ выбора тактики лечения нарушений менструального цикла у  девочек-подростков с избыточной массой тела /Андреева В.О., Орлов В.И., Шабанова Л.Ю., Машталова А.А. //Патент на изобретение № 2422824 от 12.01.11.

11. Андреева В.О., Шабанова Л.Ю., Машталова А.А. Показатели гормонов жировой ткани при овариальной дисфункции у девочек-подростков с ожирением //Сборник материалов ХV конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». М. 2011. С. 22.

12. Способ прогнозирования восстановления менструальной функции и оценки эффективности проводимой терапии у пациенток с нервной анорексией на этапе редукции //Патент на изобретение № 2010153337/15 (077112) от 23.08.2011.

13. Andreeva V., Mashtalova A. Disturbances in functional activity of leptin/ghrelin axis in adolescent girls with obesity and oligomenorrhoea //12th European Congress of Paediatric and Adolescent Gynaecology. Plovdiv, Bulgaria, 2011. Р. 4-5.

14. Andreeva V., Mashtalova A. The role of apoptosis factors in the pathogenesis of metrorrhagia and oligomenorrhoea in pubertal period //12th European Congress of Paediatric and Adolescent Gynaecology. Plovdiv, Bulgaria, 2011. Р. 13-14.

15. Иммунный статус девочек-подростков при нервной анорексии /Левкович М.А., Андреева В.О., Линде В.А., Карпущенко Н.А., Машталова А.А. //Материалы I Международного конгресса по перинатальной медицине. М. 2011. С. 103.

16.  Роль интерлейкина-1 в патогенезе аменореи у девочек-подростков с нервной анорексией /Андреева В.О., Левкович М.А., Карпущенко Н.Н.,  Машталова А.А., //Материалы ХII Всероссийского научного форума «Мать и дитя». М. 2011. С. 259.

17. Машталова А.А., Андреева В.О., Герасимова И.А. Роль растворимых маркеров FAS-опосредованного апоптоза в патогенезе маточных кровотечений и олигоменорее в пубертате //Материалы ХII Всероссийского научного форума «Мать и дитя». М. 2011. С. 365-366.

18.  Роль эндокринных и иммунных нарушений в генезе олигоменореи и аменореи у девочек-подростков при нервной анорексии /Андреева В.О., Левкович М.А., Карпущенко Н.А., Машталова А.А., Герасимова И.А. //Медицинский вестник Северного Кавказа. 2011. № 2.  С.11-15.

19. Состояние эндокринно-иммунного гомеостаза у девочек-подростков при нервной анорексии /Андреева В.О., Левкович М.А., Карпущенко Н.А., Машталова А.А., Герасимова И.А., Линде В.А. //Аллергология и иммунология. 2011. Т. 12. № 1. С. 160-161.

20. Иммунологические нарушения у девочек-подростков  при нервной анорексии /Андреева В.О., Карпущенко Н.А., Линде В.А., Машталова А.А. //Аллергология и иммунология. 2011. Т. 12. № 2-3. С. 313.

21. Андреева В.О., Машталова А.А. Роль факторов роста в патогенезе маточных кровотечений пубертатного периода //Известия Высших учебных заведений Северо-Кавказский регион. Серия «Естественные науки». 2011. № 3. С. 81-85.

22. Андреева В.О., Машталова А.А. Содержание растворимых маркеров Fas-опосредованного апоптоза в сыворотке крови пациенток с маточными кровотечениями пубертатного периода //Известия Высших учебных заведений Северо-Кавказский регион. Серия «Естественные науки». Специальный выпуск  «Клиническая онкология, акушерство, гинекология и педиатрия». 2011. С. 117-120.

23. Особенности цитокинового статуса девочек подростков при нервной анорексии /Левкович М.А., Андреева В.О., Карпущенко Н.А., Линде В.А., Машталова А.А. //Российский аллергологический журнал. 2011. №4. вып.1.С.205-207.

24. Андреева В.О., Машталова А.А. Роль факторов апоптоза в патогенезе олигоменореи и маточных кровотечений пубертатного периода //«Вестник Санкт-Петербургского университета». СПб. 2011. Серия 11. Медицина. № 4. С. 69-80.

25. Андреева В.О., Машталова А.А. Способ прогнозирования восстановления менструального цикла у пациенток с маточными кровотечениями пубертатного периода //Заявка на патент (получена приоритетная справка - 16.12.2011).

26. Взаимосвязь эндокринных и иммунных нарушений в генезе ранних репродуктивных расстройств при нервной анорексии /Андреева В.О., Левкович М.А., Карпущенко Н.Н., Машталова А.А. //Проблемы репродукции специальный выпуск. М. 2012. С. 114-115.

27. Андреева В.О., Левкович М.А., Машталова А.А. Состояние системной продукции факторов роста у пациенток с маточными кровотечениями и олигоменореей в пубертате //Проблемы репродукции специальный выпуск. М. 2012. С. 115-116.

                       

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

17-ГОП

17-гидроксипрогестерон

CART

Classification and Regression Tree

Pg

прогестерон

Prol

пролактин

sFas, sFasL

растворимый Fas рецептор, растворимый Fas лиганд

TNF-

фактор некроза опухоли-

sTNFR

растворимые рецепторы фактора некроза опухолей-

Ts

тестостерон

АКТГ

адренокортикотропный гормон

ИЛ

интерлейкин

ИсИФР-1

индекс свободного инсулиноподобного фактора роста-1

ИФР-1СП

протеин, связывающий инсулиноподобный фактор роста-1

КОК

комбинированные оральные контрацептивы

ЛГ

лютеинизирующий гормон

МКПП

маточные кровотечения пубертатного периода

Сort

кортизол

СССГ

сексстероидсвязывающий глобулин

СЭФР

сосудисто-эндотелиальный фактор роста

Т3св

трийодтиронин, свободная форма

Т4св

тироксин, свободная форма

ТПО

тироксинпероксидаза

ТТГ

тиреотропный гормон

УЗИ

ультразвуковое исследование

ФСГ

фолликулостимулирующий гормон

Э2

эстрадиол

ЭФР

эпидермальный фактор роста

мАШТАЛОВА Анастасия Алексеевна. Роль факторов роста и маркеров апоптоза в патогенезе маточных кровотечений пубертатного периода // Автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.01.01 – акушерство и гинекология. Санкт- Петербург, 2012. 21 с.

Лицензия № 020383 от 14 апреля 1998 г.

Подписано в печать 18.01.2012. Ф-т 60х841/16. Бумага офсетная. Гарнитура Таймс.

Объем 1,0 п.л. Тираж 100 экз. Зак. № 31

Отпечатано в ЦМТ СПбГПМА.

194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., д. 2.






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.