WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

КАЩЕЕВА ЯНА ВИКТОРОВНА

ПСОРИАТИЧЕСКАЯ ЭРИТРОДЕРМИЯ:

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ И ТЕРАПИЯ

14.01.10 – кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Екатеринбург – 2012

Работа выполнена в научном клиническом отделе дерматологии Федерального государственного бюджетного учреждения «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Филимонкова Нина Николаевна 

Официальные оппоненты:

заведующий кафедрой дерматовенерологии и

косметологии ГБОУ ВПО «Омская

государственная медицинская академия»

Минздравсоцразвития России,

доктор медицинских наук, профессор  Охлопков Виталий Александрович

заместитель директора по научной работе

ФГБУ «Нижегородский научно-исследовательский

кожно-венерологический институт»

Минздравсоцразвития России,

доктор медицинских наук  Клеменова Ирина Александровна

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится « » 2012 года в часов на заседании Диссертационного совета Д 208.129.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 620076, г. Екатеринбург, ул. Щербакова, д. 8. (www. urniidvi.ru)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 620076, г. Екатеринбург, ул. Щербакова, д. 8.

Автореферат разослан « » 2012 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета,

кандидат медицинских наук  Куклин И.А.

Общая характеристика работы



Актуальность проблемы. Псориаз является одним из наиболее распространенных хронических дерматозов, которым страдает до 3% населения земного шара, т.е. около 125 млн. человек (Молочков В.А. и соавт., 2007; Перламутров Ю.Н. и соавт., 2008; Griffiths C.E. et al., 2007; Gudjonsson J.E. et al., 2007). В последние годы отмечается рост заболеваемости псориазом в молодом возрасте, увеличение удельного веса тяжелых, резистентных к традиционной терапии форм (псориатическая эритродермия и др.), нередко приводящих к инвалидизации (Кочергин Н.Г. и соавт., 2011; Кубанова А.А. и соавт., 2011; Ramin T., 2009). По данным Д. Сейтековой (2001), псориатическая эритродермия развивается у 2,5-3,0% больных псориазом, составляя более половины тяжелых форм заболевания, нередко угрожает жизни больного, требует системной терапии на госпитальном этапе (Кубанова А.А., 2007; Кунгуров Н.В. и соавт., 2010; Esposito M., 2006; Hawilo A., 2011; Fraga N.A., 2011). В литературе недостаточно представлены спектр возможных триггерных факторов развития и детальная клинико-анамнестическая характеристика псориатической эритродермии; имеются лишь единичные публикации по совершенствованию методов терапии (Кунгуров Н.В. и соавт., 2010; Rosenbach M. et al., 2010; Wang T.S., 2011).

За последнее десятилетие значительно расширились представления о псориазе как о системном заболевании с аутоиммунным компонентом, о наличии частой ассоциация вульгарного псориаза и хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, однако для пациентов с псориатической эритродермией такие исследования не проводились (Кунгуров Н.В., Филимонкова Н.Н., 2002; Ткаченко С.Г. и соавт., 2010; Кочергин Н.Г. и соавт., 2011; Mallbris L. et al., 2006; Setty R.S. et al., 2007; Chen Y.J. et al., 2008).

Большинство исследователей определяют псориаз, как хронический воспалительный дерматоз мультифакториальной природы с ведущим иммуно-ассоциированным механизмом развития, в котором на фоне генетической предрасположенности формируется активация гуморального и преимущественно Th1-типа лимфоцитарного звена иммунитета, системная и локальная воспалительная реакция (Кунгуров Н.В., Филимонкова Н.Н., 2002; Молочков В.А. и соавт., 2007; Кубанова А.А. и соавт., 2010; Знаменская Л.Ф. и соавт., 2011; Nestle F.O. et al., 2009; Nograles K.E. et al., 2010).

В настоящее время приоритетным остается изучение патогенетической роли провоспалительных цитокинов (TNF-, IL-1, IL-6, IL-8, IFN-), в формировании псориатического процесса различной степени тяжести. Понимание механизмов взаимодействия иммунокомпетентных клеток и цитокиновой регуляции значимо для прогнозирования течения псориаза, определения характера терапевтических мероприятий и дальнейшего контроля над активностью иммунологических процессов (Хаитов Р.М. и соавт., 2009; Симбирцев А.С., 2010; Катунина О.Р. и соавт., 2011; Nickoloff B.J. et al., 2007; Schoch P. et al., 2010).

Изучается возможность участия вирусов в этиопатогенезе псориаза как триггерного фактора развития заболевания. Рассматриваются вирусы семейства Herpesviridae (ВГЧ- 6, ВГЧ-8 типов, ВЭБ), что теоретически обосновывается хронической персистенцией вирусов в иммунокомпетентных клетках (Т- и В-лимфоцитах, моноцитах, макрофагах), при которой активируется продукция цитокинов «псориатического фенотипа»: TNF-, IL-1, IFN- (Хамаганова И.В., 2006; Дидковский Н.А., 2007; Kirby B. et al., 2000; Neimann A.L. 2006; Chen D. et al., 2009). Подобное изучение активности иммунной системы при формировании псориатической эритродермии до настоящего времени не исследовалась.

Таким образом, на современном этапе исследований остаются недостаточно изученными причины и механизмы развития псориатической эритродермии, ее клинико-иммунологические аспекты и подходы к терапии с использованием иммунотропных лекарственных средств, что необходимо для повышения результативности терапии, предотвращения рецидивов и снижения риска побочных эффектов стандартного лечения.

Цель исследования.  Разработка патогенетически обоснованного метода комплексной терапии с использованием иммунотропного противовирусного препарата при псориатической эритродермии на основе выявления причин её развития, клинических и иммунологических особенностей течения заболевания.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать клинико-анамнестические особенности развития и течения псориатической эритродермии.

2. Выявить особенности иммунологического статуса у пациентов с псориатической эритродермией в сравнении с больными распространенным вульгарным псориазом.

3. Определить частоту детекции ДНК вирусов семейства Herpesviridae в лимфоцитах периферической крови у больных псориатической эритродермией и распространенным вульгарным псориазом, исследовать особенности иммунологического реагирования пациентов с псориатической эритродермией в условиях лимфотропного герпесвирусного инфицирования. 

4. Разработать и обосновать комплексный метод терапии больных псориатической эритродермией с включением отечественного иммунотропного противовирусного препарата и оценить его клинико-иммунологическую эффективность.

Положения, выносимые на защиту

1. Возникновение и развитие псориатической эритродермии характеризуется гендерными и возрастными особенностями, имеет определенный спектр триггерных факторов и коморбидностей.

2. Пациенты с псориатической эритродермией, в сравнении с больными распространенным вульгарным псориазом, демонстрируют большую выраженность системного воспаления, девиаций клеточного и гуморального иммунитета, в том числе гиперцитокинемию и напряженность противовирусной защиты.

3. Лимфотропное инфицирование вирусами семейства Herpesviridae у больных псориатической эритродермией встречается в 2 раза чаще, чем у пациентов с распространенным вульгарным псориазом и сочетается с особенностями иммунного реагирования.

4. Включение в комплексную терапию больных псориатической эритродермией иммунотропного противовирусного препарата оптимизирует клинико-лабораторную результативность лечения.

Научная  новизна

Получены новые клинико-анамнестические данные, характеризующие гендерные соотношения среди пациентов с псориатической эритродермией в различных возрастных группах, преобладающее формирование эритродермии у лиц трудоспособного возраста в среднем через 9,7 лет от момента дебюта псориаза.

Впервые определен спектр основных триггерных факторов, способствующих развитию псориатической эритродермии, среди которых обострения хронических заболеваний органов желудочно-кишечного тракта и вирусные инфекции, стрессы, а также отсутствие мотивации к здоровому образу жизни (злоупотребление алкоголем, активное курение).

Выявлена большая выраженность системного воспалительного процесса у больных псориатической эритродермией, реализованная увеличением числа циркулирующих лейкоцитов с высокой фагоцитарной активностью, нарастанием пула эффекторных Т-лимфоцитов и увеличением содержания провоспалительных цитокинов IL-1, IL-6, IL-8 в сыворотке крови; показана напряженность компенсаторных и реагиновых механизмов, ослабление противовирусной защиты у пациентов с генерализованным кожным процессом.

Впервые установлено, что у 41,9% больных псориатической эритродермией в циркулирующих лимфоцитах периферической крови имеется ДНК герпесвирусов 6,8 типов и ВЭБ, с преобладающей детекцией ГВЧ 6 типа и его сочетания с ВЭБ, что превышает аналогичные показатели у здоровых лиц в 3,8 раза и у больных с распространенным вульгарным псориазом в 2,0 раза и сопровождается тенденцией к формированию более выраженных  дисфункций иммунитета.

  Впервые, с позиций клинико-анамнестических и лабораторных характеристик, для больных псориатической эритродермией с лимфотропным герпесвирусным инфицированием обоснован и разработан новый метод комплексной терапии с включением отечественного иммунотропного противовирусного препарата, позволяющий повысить клиническую результативность лечения и способствующий коррекции иммунологических параметров (Патент РФ № 2369394 от 10.10.2009).

Практическая значимость

Выявлены анамнестические, клинические, коморбидные и триггерные факторы, способствующие развитию псориатической эритродермии, оценка и корректировка которых рациональна для предотвращения повторных обострений процесса.

Обоснована необходимость расширения объема клинико-лабораторного обследования пациентов с псориатической эритродермией с использованием методов оценки иммунных показателей и ПЦР детекции присутствия лимфотропного инфицирования вирусами семейства Herpesviridae (ГВЧ 6, 8 типов и ВЭБ) в целях дифференцированного подхода к терапии, оценки активности системного воспаления и мониторирования эффективности лечения.

Разработан новый эффективный и безопасный метод лечения больных псориатической эритродермией, способствующий сокращению госпитального этапа терапии, пролонгированию клинической ремиссии, нормализации показателей иммунного статуса и восстанавливающий качество жизни пациентов.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанные методы лечения больных псориатической эритродермией внедрены в практическую работу государственного бюджет-ного учреждения здравоохранения Свердловской области «Свердловский областной кожно-венерологический диспансер», государственного бюджет-ного учреждения здравоохранения Республики Мордовия «Мордовский республиканский кожно-венерологический диспансер», государственного бюджетного учреждения здравоохранения Читинской области «Областной кожно-венерологический диспансер», областного государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Томский областной кожно-венерологический диспансер». Основные положения диссертации включены в лекционный курс постдипломной подготовки по специальности «дерматовенерология» в Уральской государственной медицинской академии.

Апробация работы

Основные положения диссертационного исследования были доложены и обсуждены на областной конференции врачей педиатров «Псориатическая болезнь и современные методы её терапии» (Екатеринбург, 2004); на конфе-ренции врачей дерматологов, педиатров, фармацевтов «Псориатическая бо-лезнь. Проблемы терапии» (Н-Тагил, 2004); на региональной научно-практи-ческой конференции дерматовенерологов, акушеров-гинекологов, урологов «Актуальные проблемы дерматовенерологии на современном этапе» (Челябинск, 2005); на окружной научно-практической конференции «Актуаль-ные вопросы дерматовенерологии» (Югра, 2005); на юбилейной научно-прак-тической конференции «Актуальные проблемы дермато-венерологии и косме-тологии» (Иркутск, 2006); на научно-практической конференции «Организа-ция специализированной дерматовенерологической помощи на современном этапе» (Иркутск, 2007); на X Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 2008); XI Всероссийском съезде дерматовенерологов (Екатерин-бург, 2010); на IX конференции «Иммунология Урала» (Челябинск, 2011).





Публикации

По материалам исследования опубликовано 16 печатных работ, в том числе 10 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. Получен патент на изобретение № 2369394 (10.10.2009) «Способ лечения псориатической эритродермии».

Объем и структура диссертации

  Диссертация изложена на 169 страницах машинописного текста, иллюстрирована 40 рисунками, 15 таблицами, состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический список включает 355 источников (161 отечественных и 194 иностранных).

Содержание работы

Материалы и методы. Клинико-лабораторное обследование больных псориатической эритродермией (ПЭ) и распространенным вульгарным псориазом (РВП) проводилось в отделении хронических дерматозов и экспериментально-лабораторном отделе ФБГУ «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии» Минздравсоцразвития РФ, центре клинической иммунологии ГУЗ «Областная детская клиническая больница» № 1 г. Екатеринбурга.

       

(+)        (-)

Рис. 1. Дизайн исследования.

В исследование было включено 149 человек (рис. 1), среди них 92 пациента с ПЭ (мужчины – 70,7% и женщины – 29,3%), средний возраст которых составил 41,6±11,7 лет (от 22 до 68 лет) и 57 больных распространенным ВП (42,1% – мужчин и 57,9% – женщин), средний возраст 36,7±10,7 лет (от 18 до 64 лет), госпитализированных в клинику ФБГУ УрНИИДВиИ Минздравсоцразвития РФ за период с 1999 по 2008 г.г. Контрольную группу составили 37 относительно здоровых лиц, средний возраст 39,3±7,5 лет (от 18 до 61 лет). Пациенты контрольной группы (КГ) сопоставимы по полу, возрасту, социальному и соматическому статусу.

При сборе анамнеза заболевания использовались: метод анкетирования пациентов, оценка клинических проявления распространенного ВП и ПЭ с заполнением стандартизированной индивидуальной карты пациента; заключения консультативного обследования гастроэнтерологов, кардиологов, нефрологов, ревматологов, терапевтов (в зависимости от показаний).

При проведении клинико-анамнестического исследования у наблюдаемых больных оценивался спектр выявленных триггерных факторов дебюта и обострений ПЭ, длительность заболевания, выраженность клинических симптомов – распространённость, степень тяжести (Psoriasis Area and Severity Index), характер течения и активность псориатического процесса, оценка качества жизни (Finlay A.Y. et. al., 1998, в адаптации Кочергина Н.Г. и соавт., 2001).

Всем больным, находившимся на лечении в клинике ФГБУ «УрНИИДВиИ» Минздравсоцразвития, был проведён комплекс лабораторных исследований (табл. 1).

Таблица 1

Методы проведенных лабораторных исследований

Вид исследования

Методологическое и аппаратное обеспечение

Число исследо-ваний

Гемограмма

Унифицированные стандартные методики, утвержденные Российским методическим центром по лабораторному делу (М., 1987)

203

Определение ФАН, %, абс.

Оценка поглотительной способности нейтрофилов (Маянский Д.И., 1985)

203

Определение функциональной активности комплемента (титр)

Метод иммунологического гемолиза (CH50)

203

Определение содержания в периферической крови популяций и субпопуляций лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD19+), %, абс.

Панели моноклональных антител к поверхностным антигенам лимфоцитов методом иммунофлюоресцентного анализа на проточном цитометре EPICS XL (Beckman Coulter, США)

203

Определение содержания сывороточных иммуноглобулинов классов A, M, G, г/л

Метод простой радиальной иммунодиффузии (Mancini G., 1965) с использованием моноспецифических стандартных сывороток (НИИ им. Н.Ф. Гамалеи)

203

Определение концентрации общего IgЕ в сыворотке крови, МЕ/мл

Метод твердофазного иммуноферментного анализа («Вектор-Бест», Новосибирск)

203

Определение уровня СРБ (мкг/мл), АСЛ-О (МЕ/мл), РФ (МЕ/мл)

Метод слайд-теста на основе иммуноагглютинации (Biocon® Diagnostik)

203

Определение сывороточной концентрации цитокинов IL-1,  IL-4, IL-6, IL-8, TNF-, IFN-, IFN-, пг/мл

Тест-системы для иммуноферментного определения цитокинов (ООО «Цитокин», Санкт-Петербург)

83

Определение антител к нативной и денатурированной ДНК, органоспецифических аутоантител к антигенам тканей сердца, легких, печени, тонкой и толстой кишки, почек, органонеспецифических антител к эластину и коллагену в сыворотке крови

Метод твердофазного иммуноферментного анализа (ТОО «Навина», институт им. И.И. Мечникова)

59

Детекция ДНК ВГЧ-6, ВГЧ-8, ВЭБ в лимфоцитах периферической крови

Тест-системы для определения методом ПЦР ДНК вирусов Эпштейн-Барр «Эрабол» № 010204, «ВПГ 6» № 010202, «ВГЧ 8» № 010203 (НПФ «Литех»)

139

Клинико-анамнестические и лабораторные особенности, выявленные нами у 92 пациентов с ПЭ, позволили выделить 2 группы больных ПЭ и применить дифференцированный подход к выбору методов терапии в зависимости от результатов детекции ДНК семейства Herpesviridae в лимфоцитах периферической крови.

Критерии включения пациентов в исследование для проведения дифференцированной терапии: верифицированный диагноз псориатической эритродермии, возраст пациента от 18 до 65 лет, отсутствие глистно-протозойной инвазии, отсутствие вирусных гепатитов, отсутствие терапии иммунотропными препаратами в течение 24 недель до включения в исследование.

Критерии исключения: возраст больных до 18 и старше 65 лет, наличие псориатического артрита, противопоказания к назначению  иммунотропных  препаратов,  отсутствие  к  приверженности  к  лечению.

I-я группа – с наличием лимфотропным ГВИ (n=20), среди них 13 мужчин (65%) и 7 женщин (35%).

II-я группа – сравнения (n=34), из них 24 мужчины (70,6%) и 10 женщин (29,4%).

Статистический анализ данных проводили с помощью пакетов прикладных программ Microsoft Excel 2007 и STATISTICA 6.0 (for Windows; «StatSoft, Inc.», 2001). При обработке полученных данных использовались методы вариационной статистики с вычислением среднего арифметического и стандартной ошибки (М ± m), а также квартильного анализа. Сравнение средних показателей в группах проводилось по одностороннему критерию Стьюдента для независимых выборок с поправкой на различие дисперсий. Различия средних считались статистически значимыми, если уровень значимости различий не превышал 0,05. Тенденция отмечалась, если уровень значимости не превышал 0,1. Допуская, что распределения некоторых показателей  могут отклоняться от нормального и имеют существенную ассиметрию, выводы, полученные по критерию Стьюдента, проверялись по непараметрическому критерию Манна-Уитни. Непараметрический критерий Вилкоксона использовался для проверки различий показателей до и после лечения (связанных выборок). Для сравнения двух групп по качественному признаку использовался точный критерий Фишера. Различия между группами считались статистически значимыми при p<0,05 (Сергиенко В. И., 2006; Герасимов А.С., 2007).

Результаты исследования

По результатам исследования выявлено увеличение числа больных ПЭ среди госпитализированных в дерматологическое отделение за 10-летний период (с 1999 по 2008 г.г.), при этом максимальное число случаев (от 63 до 76 в год) отмечалось в 2005 – 2007 г.г. Проведенный анализ клинико-анамнестических данных, характера течения псориатического процесса у 92 больных ПЭ позволил выявить особенности развития и течения данной формы заболевания: преобладание в 2,3 раза (66,6%) пациентов мужского пола по сравнению с женщинами (30,4%); поражение лиц в активном, трудоспособном возрасте от 18 до 55(60) лет в 90,22% случаев, из которых 66,3% составили работающие. Дебют псориаза у данной группы больных наблюдался в возрасте 18-25 лет у 59,8% больных, первые псориатические высыпания у 92,4% пациентов носили распространенный характер. В дальнейшем течение псориатического процесса до первого эпизода ПЭ сопровождалось постепенным увеличением площади поражения, частыми рецидивами, нарастающей резистентностью к стандартной терапии.  Длительность стационарного этапа лечения составляла в среднем с 1999 по 2005 гг. 38,7±3,1 койко-день, с 2005 по 2008 гг. 27,2±2,6 койко-дня. Выявлено отсутствие мотивации к здоровому образу жизни у пациентов с ПЭ, характеризуемое наличием вредных привычек – 84,8% (злоупотребление алкоголем и курением). Развитие ПЭ наблюдалось в среднем через 9,71±4,12 лет от первых клинических проявлений заболевания (от 4,9 до 14,7 лет). Анамнестически к развитию и обострению ПЭ приводило: злоупотребление  алкоголем в 23,9% случаев, обострение желудочно-кишечной патологии – в 21,7%, длительный стресс в 14,1%, ОРВИ и ГВИ (ВПГ-1, ВПГ-2) в 13,0%, сочетание указанных факторов в 9,8% случаев. В наиболее тяжелых случаях (отсутствие ремиссии в течение 1-3 лет от начала генерализованного поражения кожных покровов до обращения к врачу – 22,8 % больных) основными триггерными факторами формирования ПЭ являлись  злоупотребление алкоголем в 47,6 % и длительный стресс в 27,3 % случаев.

Тяжесть клинической картины ПЭ характеризовалась максимальной площадью поражения до 90-99,1% от поверхности кожного покрова, выраженными шелушением и зудом (93,5%), жжением (85,9%), дистрофическими изменениями ногтевых пластинок у 98,9% больных; лимфоаденопатией в 100% случаев, гиперкератозом ладоней и подошв (77,2%); в 73,9% повышением температуры тела. Значения индекса PASI у пациентов с ПЭ колебались от 51,6 до 72 баллов (среднее значение 59,8±8,2). Среднее значения ДИКЖ у пациентов с ПЭ в 1,4 раза превышало таковое больных распространенным ВП.

По данным анамнеза, объективного обследования и консультативных заключений специалистов у 92 больных ПЭ диагностировано в спектре коморбидной патологии преобладание хронических заболеваний органов ЖКТ у 86,96% пациентов (хр. холецистит, хр. невирусный гепатит, хр. гастродуоденит, хр. панкреатит, сочетанная патология ЖКТ); сопутствующее поражение одной или нескольких систем организма: сочетанное поражение ССС и ЖКТ с ЭС в 18,2%, МВС с ЖКТ и БЛС в 9,8% случаев; отсутствие сопутствующей соматической патологии лишь у 11,96% больных ПЭ.

Таким образом, развитие ПЭ происходило у пациентов молодого и зрелого возраста, формировалась в среднем через 9,71±4,12 лет от первых клинических проявлений заболевания, характеризовалась площадью поражения кожи более 90%, средним значением индекса PASI 59,8±8,2 баллов, выраженным шелушением, сопровождалось зудом и жжением, поражением ногтевых пластинок кистей и стоп, выраженным гиперкератозом ладоней и подошв, генерализованной лимфоаденопатией, длительным субфебрилитетом, развивалась на фоне хронических заболеваний ЖКТ, злоупотребления  алкоголем,  ОРВИ,  затяжного  стресса  или  сочетания  этих  факторов.

Комплексная оценка состояния факторов иммунитета у 92 больных ПЭ, 57 пациентов с РВП и  37 лиц контрольной группы представлена на рисунке 2.

Рис. 2. Клеточные и гуморальные параметры иммунитета больных ПЭ и РВП в сравнении с КГ. Примечания:*- статистически значимые различия между группами больных ПЭ и РВП (p<0,05).

Исследования показали, что у больных ПЭ в сравнении с КГ отмечалось достоверное увеличение общего числа лейкоцитов, абсолютного числа НФ, МЦ; относительного и абсолютного числа ЭФ, ФАН; абсолютного числа ЛФ и их субпопуляций CD3+, CD4+, CD8+; относительного и абсолютного числа CD16+лимфоцитов; при общем снижении относительного числа ЛФ в периферической крови. При оценке гуморальных параметров иммунитета больных ПЭ в сравнении с КГ, выявлено достоверное увеличение концентрации IgA, IgG, общего IgE и комплемента в сыворотке крови, что свидетельствует о выраженности воспалительного процесса, наличии реагинового и аутоиммунного механизмов в развитии данной патологии.

У больных ПЭ в сравнении с группой с РВП наблюдалось достоверное увеличение содержания лейкоцитов в периферической крови, относительного и абсолютного числа CD3+ и CD4+лимфоцитов, ФАН, повышение уровня сывороточных IgA и общего IgE, СРБ, что свидетельствует об острой фазе воспалительного процесса, выраженных изменениях параметров иммунной системы с включением компенсаторных и реагиновых механизмов, активации клеточных аутоиммунных процессов и напряженности противовирусной защиты у пациентов с ПЭ.

Результаты проведенного изучения содержания в периферической крови цитокинов TNF-, IL-1, IL-4, IL-6, IL-8, IFN-, IFN- у 49 пациентов с ПЭ и 34 больных распространенным ВП представлены в таблице 2. 

Таблица 2

Цитокиновый профиль больных ПЭ и больных распространенным ВП до лечения (достоверность отличий по критерию Манна-Уитни)

Показатели

РВП , n=34 (М± m)

ПЭ, n=49 (М± m)

TNF-, пг/мл

0,82±0,11

0,80±0,21

IL-1, пг/мл

30,23±8,07

257,35±117,38*

IL-4, пг/мл

2,15±1,87

1,68±0,79

IL-6, пг/мл

42,70±2,52

80,71±10,85*

IL-8, пг/мл

36,01±8,28

91,86±24,83*

IFN-, пг/мл

7,65±3,17

1,08±0,42*

IFN-, пг/мл

33,94±18,09

17,53±3,79

Примечания: *– различия статистически значимые (p<0,05).

В группе больных ПЭ установлено достоверное повышение уровня цитокинов IL-1 в 8,5 раз, IL-6 в 1,9 раз, IL-8 в 2,6 раз, и снижение IFN- в 7,1 раз в периферической крови по сравнению с больными распространенным ВП, что свидетельствует о крайней выраженности воспаления, сопровождающего усиленную пролиферацию кератиноцитов, а также о возможности хронической вирусной инфекции. Уровень TNF-, IFN- при ПЭ достоверно не отличался от показателей при распространенном ВП, что, скорее всего, обусловлено высоким потреблением данных цитокинов у больных ПЭ на уровне генерализованного воспалительного процесса в коже.

У больных ПЭ было выявлено достоверное увеличение абсолютного количества CD8+лимфоцитов, абсолютного и относительного количества CD16+лимфоцитов (NK-клеток) в периферической крови в сравнении с КГ, тогда как у больных РВП, напротив, наблюдалось достоверное снижение относительного количества CD8+лимфоцитов при достоверном увеличении абсолютного и относительного количества CD16+лимфоцитов (NK-клеток) в сравнении с показателями КГ. Установленные девиации свидетельствовали об активации цитотоксического потенциала Т-лимфоцитов, возможной напряженности противовирусной защиты у пациентов с ПЭ.

При исследовании уровня органоспецифических и органонеспецифических аутоантител к различным тканевым и органным антигенам (коллагену, эластину, легких, сердца, печени, толстой и тонкой кишки, почек, к нативной и денатурированной ДНК) у 29 больных ПЭ и 30 пациентов с распространенным ВП достоверных отличий спектра аутоантител нами не выявлено, но наличие диагностически значимого титра у обследованных пациентов может быть прогностическим сигналом формирования аутоиммунных органных псориатических поражений, определяющих необходимость динамического наблюдения этих больных смежными специалистами.

Методом ПЦР в лимфоцитах периферической крови больных ПЭ и распространенным ВП проведена детекция ДНК вирусов семейства Herpesviridae (ВЭБ, ВГЧ-6 типа, ВГЧ-8 типа).

Рис. 3. Спектр лимфотропных герпесвирусов у больных ПЭ и РВП в периферической крови.

Исследования выявили, что у пациентов с ПЭ указанные вирусы определялись в 2,0 раза чаще (рис. 3), чем у больных распространенным ВП (41,9% и 21,1% соответственно) и в 3,8 раза чаще, чем у лиц контрольной группы (11,1%). У пациентов с ПЭ чаще всего детектировался ВГЧ-6 типа (17,6% от числа обследованных), ВЭБ – у 6,8%, ВГЧ-8 типа – у 4,1% больных, а также сочетанное присутствие ДНК герпесвирусов у 13,5%, при этом ВГЧ-6 типа и ВЭБ – у 10,8% пациентов. У больных распространенным ВП ДНК ВГЧ-6 и 8 типа, ВЭБ детектировались у единичных больных, а сочетания вирусов лишь у 7,9% обследованных. 

Из числа пациентов с ПЭ были сформированы 2 группы наблюдения: группа I – больные с лимфотропным ГВИ (n=20); II группа (сравнения), куда вошли больные ПЭ, у которых лимфотропное ГВИ отсутствовало (n=34).

У больных I группы преимущественными триггерами развития ПЭ являлись перенесенные ОРВИ и стрессовые ситуации, что было достоверно чаще, чем у больных II группы, где основными триггерами были злоупотребление алкоголем и обострения хронических заболеваний ЖКТ. Сроки развития генерализованного кожного покрова были достоверно более короткими у пациентов I группы, сопровождались повышением температуры тела, тогда как выраженность субъективной симптоматики (зуд, болезненность, жжение) достоверно чаще фиксировалась у больных ПЭ II группы (табл. 3).

Таблица 3

Клинико-анамнестические особенности течения ПЭ в исследуемых группах.

Признак

I-я группа

II-я группа

p

абс.

%

абс.

%

триггерный фактор: a)  ОРВИ;

  1. ГВИ (ВПГ-1, ВПГ-2);
  2. длительный стресс;
  3. обострение хр. заболеваний ЖКТ
  4. алкоголь

25

1

2,94

0,005*

2

10

1

2,94

>0,1

7

40

2

5,88

0,002*

4

15

14

41,18

0,048*

2

10

16

47,06

<0,001*

сроки развития генерализованного поражения кожных покровов: a)  1-3 месяца;

  1. 3-6 месяцев;
  2. 6-12 месяцев;
  3. более 12 месяцев

16

80

6

17,65

0,005*

2

10

12

35,29

0,013*

1

5

9

26,47

0,013*

1

5

7

20,59

0,041*

жалобы: a)  зуд;

  1. болезненность в местах высыпаний;
  2. жжение;
  3. повышение температуры тела

15

75,0

32

94,12

0,026*

14

70,0

31

91,18

0,026*

11

55,0

29

85,29

0,006*

20

100

23

67,65

0,001*

коморбидность: сочетанная ЖКТ-патология

11

55

29

85,28

0,006*

Примечания: p – уровень значимости различий между исследуемыми группами; * - различия статистически значимы (p<0,05); ** - различия на уровне тенденции (p<0,1).

Сравнительный анализ иммунологических параметров в исследуемых группах I и II до назначения лекарственной терапии выявил у больных ПЭ с лимфотропным ГВИ достоверное повышение абсолютного числа ЭФ и содержания сывороточного IgA, на уровне тенденции – общего числа лейкоцитов, относительного числа ЭФ и ФАН, что может свидетельствовать о напряженности противовирусного, антитоксического и антимикробного механизмов иммунной защиты.

Пациентам I и II группы проведена стандартная терапия, включающая короткий курс системных ГКС в дозе, непревышающей 30 мг преднизолона в сутки, дезинтоксикационные, гипосенсибилизирующие и антигистаминные препараты, метотрексат 15-20 мг/нед., топические ГКС сильного действия, средства по уходу за кожей. Препарат «Панавир» (регистрационный №-000229/02-2001), обладающий противовирусным, иммунотропным действием, назначался по 5,0 мл (0,2 мг) в/в струйно с интервалом 48 часов, последующие 3 инъекции в/в струйно с интервалом 72 часа. Показаниями к назначению препарата «Панавир» в составе комплексной терапии у больных I-й группы были: наличие в анамнезе герпесвирусной инфекции, связь обострений псориаза с респираторными вирусными заболеваниями, активация фокальной инфекции, детекция ДНК вирусов семейства Herpesviridae в лимфоцитах периферической крови, повышение абсолютного числа CD4+лимфоцитов.

Оценка клинико-лабораторной эффективности методов терапии проводилась по следующим критериям: динамическая оценка тяжести клинической картины кожного процесса (индекс PASI), динамика иммунологических параметров в процессе терапии, длительность стационарного этапа лечения, продолжительность ремиссии, динамическая оценки качества жизни пациентов (ДИКЖ), количество повторных госпитализаций за последующий период наблюдения в течение 3 лет (табл. 4).

После окончания терапии среди больных группы I клиническое выздоровление (PASI 90) достигнуто у 13 больных (65,0%), значительное улучшение (PASI 75) – у 5 пациентов и у двух больных (PASI 50) улучшение кожного процесса. Наблюдалось снижение среднегруппового индекса PASI в 3,6±1,6 раза (63,1±5,8/16,8±1,8), сроки стационарного лечения составили в среднем 25,0±2,0 дня. Период ремиссии больных I-й группы продолжался в течение в среднем 8,0±2,9 месяцев, а частота повторных госпитализаций за последующий 3-хлетний период наблюдения составила 4,1±0,9. Значения ДИКЖ у пациентов данной группы после лечения уменьшились в 5,9±0,5 раз (25,9±0,7/4,4±0,9).

В группе II больных ПЭ клиническое выздоровление наблюдалось у 14 пациентов (41,18%), значительное улучшение у 11 больных (32,35%) и у 9 пациентов (26,47%) улучшение. Снижение индекса PASI у данных больных было значительно меньшим, чем в I-й группе, только в 1,8±1,6 раза от исходного (64,9±6,9/34,3±3,6), а длительность стационарного лечения составила в среднем 30±3,5 дней. Наблюдался короткий период ремиссии в течение 3,5±0,5 месяцев, частота последующих госпитализаций в дерматологическое отделение в связи с обострением составила 8,9±0,5 раз. ДИКЖ улучшился в 3,1±0,2 раза (23,6±1,7/7,6±1,8).

Таблица 4

Параметры оценки эффективности используемых методов терапии в исследуемых группах

Параметры оценки

1-я группа

2-я группа

Клиническая эффективность при выписке из стационара (% от группы):

  1. клиническое выздоровление (PASI 90)
  2. значительное улучшение (PASI 75)
  3. улучшение (PASI 50)

65,0%*

25,0%

10,0%

41,2%

32,4%

26,5%

Динамика индекса PASI (до / после)

63,1±5,8/16,8±1,8

(в 3,6±1,6 раза)

64,9±6,9/34,3±3,6

(в 1,8±1,6 раза)

Динамика индекса ДИКЖ (до/после)

25,9±0,7/4,4±0,9

(в 5,9±0,5 раза)

23,6±1,7/7,6±1,8

(в 3,1±0,2 раза)

Длительность стационарного этапа лечения

25,0±2,0

30±3,5

Осложнения проводимой терапии

5,0%

11,8%

Период ремиссии после лечения

8,0±2,9 мес. *

3,5±0,5 мес.

Частота госпитализаций за 3-хлетний период после лечения

4,1±0,9*

8,9±0,5

Примечания: p – уровень значимости различий между исследуемыми группами; * - различия статистически значимы (p<0,05).

Высокая клиническая результативность терапии больных I-й группы сопровождалась достоверным снижением общего числа лейкоцитов, абсолютного числа НФ, CD4+лимфоцитов, увеличением концентрации сывороточного IgM, тенденцией к нормализации абсолютного числа лимфоцитов и их CD3+ популяции, что свидетельствует о снижении активности системного воспалительного процесса, коррекции нарушений факторов иммунитета у больных ПЭ с лимфотропным ГВИ.

Во II-й группе пациентов, получивших стандартную терапию, после проведенного лечения наблюдалась тенденция к увеличению абсолютного числа CD4+лимфоцитов и уровня комплемента в периферической крови, что возможно является фактором, предрасполагающим к непродолжительным ремиссиям и способствующим возникновению рецидивов генерализованного поражения кожных покровов.

выводы

1. Больные псориатической эритродермией характеризуются стабильным преобладанием в 1,4 – 3,3 раза пациентов мужского пола во всех  возрастных группах; наиболее частым поражением лиц трудоспособного возраста (90,2%); дебютом псориаза в молодом возрасте у 59,8% больных и первыми псориатическими высыпаниями распространенного характера у 92,4% пациентов; развитием псориатической эритродермии в среднем через 9,7±4,1 года от начала заболевания.

2. Основными триггерными факторами развития и рецидивирования псориатической эритродермии являлись: злоупотребление алкоголем в 23,9% случаев, обострение патологии органов желудочно-кишечного тракта у 21,7% больных, длительный стресс в 14,1%, перенесенные ОРВИ и ГВИ (ВПГ-1, ВПГ-2) в 13,0%, сочетание указанных факторов – 9,8% случаев.

3. У больных псориатической эритродермией, в сравнении с больными распространенным вульгарным псориазом, в периферической крови выявлено достоверное увеличение содержания лейкоцитов, фагоцитарной активности нейтрофилов, относительного и абсолютного числа Т-лимфоцитов (CD3+) и Т-лимфоцитов хелперно-индукторной субпопуляции (CD4+), более высокие концентрации сывороточных IgA и общего IgE (в 2,9 раза), С-реактивного протеина, уровня провоспалительных цитокинов IL-1 (в 8,5 раза), IL-6 (в 1,9 раза), IL-8 (в 2,6 раза), в сочетании со сниженным содержанием IFN- в 7,1 раз, что свидетельствует о большей выраженности системного воспалительного процесса, напряженности компенсаторных и реагиновых механизмов, дефекте противовирусной защиты у пациентов с генерализованным кожным процессом.

4. Лимфотропное герпесвирусное инфицирование у пациентов с псориатической эритродермией встречалась в 2,0 раза чаще (у 41,9% обследованных), чем у больных с распространенным вульгарным псориазом (21,1%), при этом наиболее часто детектировалась ДНК ВГЧ 6 типа (17,6% от числа обследованных), ВЭБ – у 6,8% , ВГЧ 8 типа – у 4,1% больных, а также сочетанное присутствие ДНК герпесвирусов у 13,5%, при этом ВГЧ 6 типа и ВЭБ – у 10,8% пациентов, тогда как у больных распространенным вульгарным псориазом ДНК ВГЧ 6 и 8 типа, ВЭБ детектировались у единичных больных, а сочетания вирусов у – 7,9%. У больных псориатической эритродермией с наличием лимфотропного инфицирования вирусами семейства Herpesviridae в периферической крови выявлено увеличение содержания IL-1, тенденция к нарастанию субпопуляционного дисбаланса циркулирующих Т-лимфоцитов со снижением процентного содержания цитотоксических и киллерных клеток в сравнении с больными псориатической эритродермией, свободными от присутствия вирусной ДНК в лимфоцитах.

5. Разработанный и апробированный метод комплексной терапии больных псориатической эритродермией с включением отечественного иммунотропного препарата с противовирусным действием позволил добиться: клинического выздоровления с регрессом индекса PASI на 90% от исходного у 65,0% больных, значительного улучшения с уменьшением индекса PASI на 75% – у 25,0% больных; удлинения сроков клинической ремиссии до 8,0±2,9 месяцев, профилактирования формирования ятрогенных осложнений, восстановления качества жизни пациентов со снижением ДИКЖ в 5,9±0,5 раза; достигнутая клиническая результативность терапии сочеталась с позитивными сдвигами лабораторных критериев активности системного иммунного воспаления, в том числе показателей клеточного иммунитета.

Практические рекомендации

1. Для оценки тяжести псориатического процесса рекомендуется комплексное обследование с определением циркулирующих популяций и субпопуляций лимфоцитов, уровня основных провоспалительных цитокинов с последующим мониторированием с целью оценки эффективности лечения и предотвращения рецидивов.

2. При псориатической эритродермии показано проведение исследования методом ПЦР лимфоцитов периферической крови для выявления лимфотропного герпесвирусного инфицирования ГВЧ 6, 8 типов и ВЭБ.

3. В комплекс терапии  пациентов с псориатической эритродермией и детекцией ДНК семейства Herpesviridae (ГВЧ 6, 8 типов и ВЭБ) целесообразно включение препарата иммунотропного противовирусного действия.

4. Для предотвращения развития и рецидивирования эритродермического состояния у больных псориазом рекомендовано формирование мотивации к здоровому образу жизни с учетом триггерных факторов развития заболевания и выявленной коморбидной патологии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Черешнев В.А. Проблемы аутоиммунитета в клинической практике / В.А. Черешнев, И.А. Тузанкина, Л.А. Уфимцева, Е.В. Власова, Н.Н. Филимонкова, Н.Н. Кузнецов, Г.А. Вершинина, В.И. Шершнев, М.Ю. Якушева, С.Н. Боярский, Э.Р. Бердникова, М.М. Мурзина, Я.В. Кащеева // Вестник Уральской медицинской академической науки. 2004. № 4. С. 76-82.

2. Филимонкова Н.Н. Механизмы иммунопатологического процесса при псориатической эритродермии / Н.Н. Филимонкова, И.А. Тузанкина, Э.Р. Бердникова, Я.В. Кащеева // Российский иммунологический журнал. 2004. № 9 (1). С. 135.

3. Филимонкова Н.Н. Комплексная терапия больных псориатической болезнью / Н.Н. Филимонкова, Э.Р. Бердникова, Я.В. Кащеева, М.В. Пазина // Уральский медицинский журнал. Специальный выпуск «Вопросы клинической дерматовенерологии». 2004. № 10. С. 21-24.

4. Кащеева Я.В. Клинико-анамнестические особенности пациентов с псориатической эритродермией / Я.В. Кащеева, Н.Н. Филимонкова, И.А. Тузанкина // IX всеросс. съезд дерматовенерологов: тез. науч. работ. – Москва, 2005 г. – С. 13.

5. Кащеева Я.В. Иммунотропная терапия больных с тяжелыми формами псориаза / Я.В. Кащеева, Н.Н. Филимонкова, И.А. Тузанкина // Иммунология Урала: материалы IV конф. иммунологов Урала (Уфа, 17-19 октября, 2005). – Уфа, 2005. – № 1(4). – С. 133.

6. Филимонкова Н.Н. Клинический эффект последовательного назначения препаратов Дайвобет и Дайвонекс в комплексной терапии больных псориазом / Н.Н. Филимонкова, Я.В. Кащеева, К.А. Чуверова // Вестник дерматологии и венерологии. 2006. № 6. С. 18-20.

7. Кащеева Я.В. Опыт применения препарата Панавир в терапии больных псориатической эритродермией/ Я.В. Кащеева, Н.Н. Филимонкова, И.А. Тузанкина // Всероссийская конф. дерматовенерологов: тез. науч. работ. Екатеринбург, 1 –2 июня, 2006 г. – С. 13.

8. Кунгуров Н.В. К роли герпесвирусов в патогенезе дерматозов и оптимизации терапии / Н.В. Кунгуров, М.М. Кохан, Н.Н. Филимонкова, Я.В. Кащеева, Ю.В. Кениксфест, Е.В. Гришаева, И.А. Куклин // Материалы науч.-практ. конф. – Иркутск, 2006 г. – С. 40-42.

9. Филимонкова Н.Н. Иммуномодулятор Панавир в терапии больных псориатической эритродермией / Н.Н. Филимонкова, Я.В. Кащеева // Материалы науч.-практ. конф. – Иркутск, 2006 г. – С. 60-61.

10. Кунгуров Н.В. Дифференцированная топическая терапия больных псориазом / Н.В. Кунгуров, Н.Н. Филимонкова, М.М. Кохан, Я.В. Кащеева, К.А. Чуверова, А.Ю. Потеха в монографии Кунгуров Н.В. Организационно-процессуальные аспекты оказания дерматовенерологи-ческой помощи в условиях реформирования здравоохранения / Н.В. Кунгуров, Н.В. Зильберберг Екатеринбург: изд-во Уральского университета, 2007. с. 35-46.

11. Кащеева Я.В. Иммунотропная терапия больных псориатической эритродермией / Я.В. Кащеева, Н.Н. Филимонкова, И.А. Тузанкина // Вестник Уральской медицинской академической науки. 2008. № 1. С. 44-45.

12. Кунгуров Н.В. Опыт организации взаимодействия и преемственности по оказанию специализированной помощи больным псориазом / Н.В. Кунгуров, М.М. Кохан, Н.Н. Филимонкова, Е.В. Гришаева, Ю.В. Кениксфест, Я.В. Кащеева // Вестник дерматологии и венерологии. 2008. № 2. С. 23-28.

13. Филимонкова Н.Н. Дерматотропные средства в комплексной терапии псориаза / Н.Н. Филимонкова, Я.В. Кащеева, К.А. Чуверова // Клиническая дерматология и венерология. 2010. № 1. С. 35-38.

14. Филимонкова Н.Н. Современные клинико-анамнестические особенности псориаза / Н.Н. Филимонкова, Я.В. Кащеева, Топычканова Е.П. // Уральский медицинский журнал. 2011. № 08. С. 43-45.

15. Кащеева Я.В. Псориатическая эритродермия современная клинико-иммунологическая характеристика / Я.В. Кащеева // Вестник Уральской медицинской академической науки. 2011. № 2/1. С. 146-147.

16. Филимонкова Н.Н. Иммунотропное воздействие топической терапии в комплексном лечении тяжёлых форм псориаза / Н.Н. Филимонкова, Я.В. Кащеева // Вестник Уральской медицинской академической науки. 2011. № 2/1. С. 71.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ПЭ – псориатическая эритродермия

РВП – распространенный вульгарный псориаз

КГ – контрольная группа

ОРВИ – острая респираторная вирусная инфекция

ГВИ – герпесвирусное инфицирование

ПЦР – полимеразная цепная реакция

ВПГ – 1 – вирус простого герпеса 1 типа

ВПГ – 2 – вирус простого герпеса 2 типа

ВЭБ – вирус Эпштейна-Барр

ВГЧ-6 типа – вирус герпеса человека 6 типа

ВГЧ-8 типа – вирус герпеса человека 8 типа

CD3 – CD3+лимфоциты (Т-клетки)

CD4 – CD4+лимфоциты (Т-хелперы/индукторы)

CD8 – CD8+лимфоциты (Т-цитотоксические клетки)

CD4/CD8 – соотношение CD4+лимфоцитов и CD8+лимфоцитов (иммунорегуляторный индекс)

CD16 – CD16+лимфоциты (NK-клетки)

CD19 – CD19+лимфоциты (В-лимфоциты)

АСЛ-О – уровень антител к стрептолизину-О -гемолитического стрептококка группы А

СРБ – С-реактивный белок

РФ – ревматоидный фактор

ФАН – фагоцитарная активность нейтрофилов

IgA – иммуноглобулин А

IgM – иммуноглобулин M

IgG – иммуноглобулин G

IgE – иммуноглобулин E общий

IL-1 – интерлейкин-1 

IL-4 – интерлейкин-4 

IL-6 – интерлейкин-6 

IL-8 – интерлейкин-8 

TNF- – фактор некроза опухоли-альфа

IFN- – интерферон-гамма

IFN- – интерферон-альфа 

НФ – нейтрофилы

ЛФ- лимфоциты

МЦ – моноциты

ЭФ – эозинофилы 

абс. – абсолютное число

отн., % – относительное число

а/г – антигены

а/т – антитела

PASI – Psoriasis Area and Severity Index

ГКС – глюкокортикостероиды

хр. – хронический

ЭС – эндокринная система

БЛС – бронхолегочная система

МВС – мочевыделительная система

ССС – сердечно-сосудистая система

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ГПИ – глистно-протозойная инвазия 






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.