WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

Кузьмичкина Мария Анатольевна

Применение аурикулярной электрической вагусной стимуляции у больных хронической сердечной недостаточностью

14.01.05 – кардиология

14.03.03-патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Томск – 2012

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт кардиологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук.

Научные руководители:

доктор медицинских наук,

профессор  Павлюкова Елена Николаевна

доктор медицинских наук,

профессор Афанасьев Сергей Александрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, Мордовин Виктор Федорович

ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН

отделение артериальных гипертоний

руководитель

 

доктор медицинских наук, профессор, Агафонов Владимир Иванович

ФГБУ «НИИ фармакологии» СО РАМН

лаборатория патологической физиологии,

главный научный сотрудник

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное  учреждение 
«Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова»
Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, г. Санкт-Петербург.

Защита состоится “_____” ____________ 2012 г. в _____ часов на заседании диссертационного совета Д 001.036.01 на базе ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН (634012, г. Томск, ул. Киевская, 111а).

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке ФГБУ «НИИ кардиологии»  СО РАМН, г. Томск.

Автореферат разослан "_____" ____________ 2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

д.м.н., профессор

И.Н. Ворожцова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В настоящее время доказано повышение тонуса симпатической нервной системы (СНС) и снижение парасимпатического тонуса у больных сердечной недостаточностью (СН) (De Lemos J. et al. 2003, Smith E.R. et al., 1996). Как известно, повышенная частота сердечных сокращений (ЧСС) является фактором сердечно-сосудистого риска и предиктором внезапной сердечно-сосудистой смертности  и общей смертности (Copie X. et al., 1996). Показано, что увеличение ЧСС сопряжено с субклиническим воспалением (повышением концентрации С-реактивного белка и лейкоцитов) и нарушением баланса автономной нервной системы (НС), а сама тахикардия  ассоциируется с разрывами атеросклеротических бляшек в коронарных артериях (Heidland U.E. еt al., 2001). Поэтому препаратами первого выбора в терапии СН являются препараты, направленные на подавление  симпатической активности и снижение ЧСС. Однако назначение бета-адреноблокаторов (БАБ), по данным литературы, эффективно у четырех из пяти больных. Недигидропиридиновые антагонисты кальция (дилтиазем, верапамил) повышают риск общей смертности и сердечно-сосудистых осложнений при CН. Следовательно, необходим и другой подход в терапии СН, который бы способствовал подавлению симпатической активации и снижению ЧСС. В качестве одного из альтернативных методов в комплексной терапии СН предлагается использовать метод аурикулярной электрической вагусной стимуляции (АЭВС).

Общепринято считать, что показателем  тяжести систолической СН является фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ). Данный показатель в настоящее время широко используется для прогноза выживаемости пациентов с СН (Solomon S.D. et al., 2005, Uriel N. et al., 2005). Однако ФВ ЛЖ  описывает изменение объемов  сердца, но не отражает контрактильность миокарда, тогда как деформация миокарда  является одним из показателей контрактильности сердечной мышцы, которую можно оценить в продольном, радиальном направлениях и по окружности. Изменение геометрии полости ЛЖ вследствие нарушения ориентации мышечных волокон приводит к  нарушению ротации ЛЖ и осевого вращения ЛЖ. Применение двухмерного speckle tracking эхокардиографии позволяет оценивать деформацию (Strain) и ее скорость (Strain Rate) в продольном направлении. Следует отметить,  что в зарубежной и отечественной литературе недостаточно освещено состояние контрактильной функции миокарда с позиции деформации. Поэтому с клинической и с научной точки зрения необходимо исследование деформации миокарда до и после АЭВС. Можно полагать, что при снижении ЧСС и улучшении деформации миокарда будет отмечаться и снижение линейной скорости потока в коронарных артериях. Мы считаем, что наша гипотеза правомочна, так как в покое у больных СН регистрируются тахикардия и высокие скорости потоков в коронарных артериях (Oskarsson G. et. al., 2004).

Цель исследования. Изучить влияние аурикулярной электрической вагусной стимуляции в комплексе с проводимой медикаментозной терапией на клиническое течение сердечной недостаточности, частоту сердечных сокращений, фракцию выброса, деформацию ЛЖ и скорость кровотока в проксимальном и дистальном сегментах передней нисходящей артерии, уровни натрийуретических пептидов, провоспалительных цитокинов и стресс-белков у больных хронической сердечной недостаточностью III–IV функционального классов по NYHA.

       

Задачи исследования:

  1. Изучить динамику клинического течения и функционального класса хронической сердечной недостаточности у больных сердечной недостаточностью III-IV функционального классов по NYHA сразу после курса АЭВС и через 3 мес. 
  2. Определить вариабельность ритма сердца до и после АЭВС у больных хронической сердечной недостаточностью III–IV функционального классов.
  3. Оценить уровень натрийуретических пептидов, провоспалительных цитокинов до и после АЭВС у больных III–IV функционального класса хронической сердечной недостаточности.
  4. Определить содержание стресс-белков 60 и 70 у больных III-IV функционального класса хронической сердечной недостаточности до и после АЭВС на фоне оптимально подобранной медикаментозной терапии.
  5. Изучить динамику фракции выброса и глобальную деформацию левого желудочка в продольном направлении у больных хронической сердечной недостаточностью III–IV функционального класса сразу после курса АЭВС и через 3 мес. 
  6. Оценить динамику скорости коронарного потока в проксимальном и дистальном сегментах  передней нисходящей артерии сразу после курса АЭВС и через 3 мес.  у больных хронической сердечной недостаточностью III–IV функционального класса.
  7. Сопоставить динамику клинического течения сердечной недостаточности, фракции выброса, глобальной деформации ЛЖ в продольном направлении с уровнями натрийуретических пептидов (про-предсердным, Н-концевым про-мозговым, мозговым), провоспалительных цитокинов (фактором некроза опухоли-, интерлейкином 1, интерлейкином 6), стресс-белков 60 и 70.

Научная новизна. Впервые у больных хронической сердечной недостаточностью в терапии больных использована АЭВС. Показан клинический эффект применения АЭВС в виде снижения функционального класса сердечной недостаточности и повышения фракции выброса левого желудочка. Установлено, что глобальная деформация левого желудочка в продольном направлении взаимосвязана с уровнями интерлейкина 1,  про-предсердного НУП, Н-концевого про-мозгового НУП. Динамика глобальной деформации левого желудочка в продольном направлении ассоциирована с изменениями содержания стресс-белка (HSP 70), провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли- , интерлейкина 1), натрийуретических пептидов (мозгового, про-предсердного, Н-концевого про-мозгового). Впервые установлена связь динамики глобальной деформации ЛЖ в продольном направлении с изменениями показателей ВСР в сторону повышения активации парасимпатического звена. При проведении АЭВС отмечается снижение скорости потока в проксимальном  и дистальном сегментах ПНА.

Практическая значимость. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью III–IV функционального классов на фоне оптимально подобранной медикаментозной терапии показано проведение АЭВС. АЭВС приводит к снижению функционального класса сердечной недостаточности, урежению частоты сердечных сокращений, повышению фракции выброса левого желудочка, снижению уровней натрийуретических пептидов.

Положения, выносимые на защиту

  1. Впервые на фоне оптимальной медикаментозной терапии сердечной недостаточности применение АЭВС у больных III–IV функционального класса по NYHA установлено снижение функционального  класса у 92,06% больных, повышение ФВ ЛЖ и улучшение глобальной деформации ЛЖ в продольном направлении и снижение скорости коронарного кровотока в ПНА. Снижение функционального класса сердечной недостаточности после проведения АЭВС ассоциировано с повышением содержания стресс-белков 70 и  60 и снижением уровней провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-, интерлейкина 1) и НУП (NTproBNP). 
  2. Проведение АЭВС приводит к повышению ВСР у больных хронической сердечной недостаточностью; данный эффект сохраняется к 3 мес. наблюдения у пациентов с  ИБС, а у пациентов с ДКМП – снижается.
  3. У больных хронической сердечной недостаточностью, независимо от уровня ЧСС на момент включения в исследование, после проведенной АЭВС наблюдалось повышение содержания стресс-белков 60 и 70, снижение уровней провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли- , интерлейкина 1) и NTproBNP. Снижение содержания фактора некроза опухоли-, интерлейкина 1 взаимосвязано с динамикой временных показателей ВСР (ASDNN, rMSSD, pNN50). В отличие от больных ДКМП, у пациентов с ИБС после АЭВС уровни фактора некроза опухоли- , интерлейкина 1 и NTproBNP снижались.

Внедрение полученных результатов. Результаты исследования по применению аурикулярной электрической вагусной стимуляции у больных хронической сердечной недостаточностью применяются в отделении атеросклероза и хронической ишемической болезни сердца ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН для лечения больных хронической сердечной недостаточностью. Результаты исследования могут быть внедрены в клиническую практику кардиологических отделений, оказывающих помощь пациентам с ХСН.

Апробация диссертации. Основные положения доложены на Юбилейном десятом ежегодном семинаре «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2009); II международном конгрессе «Наука на перекрестке наук» совместно с V Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XVIII ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2011); двенадцатом ежегодном семинаре «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2011); IV Архангельской международной медицинской научной конференции молодых ученых и студентов (к 300-летию со дня рождения М.В. Ломоносова) (Архангельск, 2011); тринадцатом ежегодном семинаре «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2012); отчетной научной сессии ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН (Томск, 2012); III международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VII Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XIX ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2012); Всероссийской научно – практической конференци «Актуальные проблемы лабораторной диагностики и биотехнологии» (Кемерово, 2012); X Международном славянском Конгрессе по электростимуляции сердца «КАРДИОСТИМ»,

(Санкт-Петербург, 2012).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 1 в рецензируемом научном журнале, рекомендуемом ВАК Минобрнауки России.

Личный вклад автора. Автором лично проведен анализ литературных данных по теме диссертации, скрининг пациентов, клиническое обследование и курация, коррекция терапии, ЭКГ, сеансы АЭВС, создание электронной базы данных результатов исследования, статистическая обработка полученного материала с помощью современных статистических методов.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 149 листах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована  25 рисунками, содержит 67 таблиц (из них 37 – приложение). Список литературы включает 191 источника (34 отечественных и 157 иностранных).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена в ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН (директор – академик РАМН Р.С. Карпов), на базе отделения атеросклероза и хронической ишемической болезни сердца (руководитель – академик  РАМН Р.С. Карпов). В результате скрининга в исследование было отобрано 70 пациентов с ХСН, III-IV ФК по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA).  Клиническая характеристика пациентов приведена в таблице 1. С хронической ИБС было включено 55 пациентов, с ДКМП – 15 больных. В нашем исследовании преобладали мужчины. На момент включения в исследование ЧСС было значимо выше у пациентов с ДКМП, по сравнению с больными ИБС. Все пациенты на момент включения в исследование принимали стандартную медикаментозную терапию относительно сердечной недостаточности, в индивидуальном порядке подобранных оптимальных дозах. До включения пациентов в исследование терапия СН осуществлялась путем титрования доз БАБ и диуретиков (титрование каждой дозы осуществлялось через 7–10 дней).

Таблица 1

Клиническая характеристика пациентов с СН

Показатель

Пациенты с ИБС (n=55)

Пациенты с

ДКМП (n=15)

p

1

2

3

4

Возраст, лет

59,854±9,027

43,266±11,780

0,000024

Половое соотношение, м/ж

42/13

10/5

нд

Функциональный класс СН (NYHA), n (%)

ФК III 52 (94,5%)

ФК IV-3 (5,5%)

ФК III-15 (100%)

ФК IV-0

нд

Давность СН, г

6,727±2,172

6,600±2,097

нд

ЧСС, уд./мин

73,363±10,825

81,333±12,965

0,017

Офисное САД, мм рт. ст.

123,363±14,683

114,400±9,371

0,023

Офисное ДАД, мм рт.ст.

78,890±8,663

73,333±7,148

0,029

Перенесенный острый инфаркт миокарда, n(%)

24 (43,6%)

0

нд

Реваскуляризация миокарда в анамнезе

АКШ, n(%)

ЧКВ, n(%)

7 (12,7%)

  7 (12,7%)

0

0

-

-

Одышка, n(%)

55 (100%)

15 (100%)

нд

Отеки голеней, стоп, n(%)

12 (21,8%)

8 (53,3%)

0,016

Асцит

2 (3,6%)

1 (6,6%)

нд

Гидроторакс

3 (5,4%)

0

-

Гидроперикард

1 (1,8%)

1 (6,6%)

нд

Утомляемость

55 (100%)

15 (100%)

нд

Наличие аневризмы ЛЖ

12 (21,8%)

0

-

АГ

42 (76,3%)

0

-

СД

4 (7,2%)

0

-

НТУ

4 (7,2%)

0

-

ПБПНПГ

2 (3,6%)

0

-

ПБЛНПГ

4 (7,2%)

3 (20%)

нд

Эхокардиографические показатели:

КДО(Simpson), мл

242,181± 77,655

197,400±65,328

0,012

КСО(Simpson), мл

171,861±60,963

141,500±51,095

0,025

ФВ ЛЖ,%

29,161±9,725

28,750±7,657

нд

МЖП в диастолу, мм

6,661±2,131

6,875±1,087

нд

ЗСЛЖ в диастолу, мм

7,640±2,199

8,125±0,957

нд

Продолжение таблицы 1

1

2

3

4

Е/Аmitr, усл. Ед.

1,985±1,701

2,076±1,009

нд

IVRT, мс

47,702±31,844

45,300±17,776

нд

Тип диастолической дисфункции, n I/II/III

21/32/10

0/3/4

нд

Медикаментозная терапия

ИАПФ, n (%)

55 (100%)

15 (100%)

нд

-адреноблокаторы, n (%):

метопролол сукцинат, мг

бисопролол, мг

55 (100%)

146,000

6,666

15 (100%)

130,000

5,833

нд

Дигоксин, n (%)

9 (16,3%)

6 (66%)

0,0001

Верошпирон, n (%)

41(74,5%)

13 (86,6%)

нд

Петлевые диуретики, n (%)

55 (100%)

15 (100%)

нд

АРА, n (%)

8 (14,5%)

3 (20%)

нд

(Mann-Whitney U test)

Если при увеличении дозы БАБ и диуретика появлялись слабость или она увеличивалась, головокружение, тошнота, снижение АД менее 90/60 мм рт. ст., регистрировалась ЧСС менее 50 уд./мин (для БАБ), то возвращались к приему предыдущей дозы препарата, и в течение месяца (до включения в исследование) пациент находился на неизмененной, оптимально подобранной медикаментозной терапии. По принимаемой медикаментозной терапии пациенты с ИБС и ДКМП статистически значимо не различались. Эти две группы пациентов не отличались между собой по значениям ФВ ЛЖ, типам диастолической дисфункции. Пациенты с ДКМП, в сравнении с больными ИБС, отличались большей ЧСС. Однако имелось несколько ограничений в отношении назначения БАБ в больших дозах. Пациенты с ДКМП были моложе пациентов с ИБС, а также без артериальной гипертонии, и назначение больших доз БАБ с целью урежения ЧСС приводило к появлению чрезмерной слабости и снижению АД менее 90/60 мм рт. ст., слабости, головокружению.

Дизайн исследования. Проведено сравнительное, плацебо контролируемое, параллельное исследование, продолжительностью 3 месяца.

Комплекс клинико-инструментальных методов исследования включал проведение ЭхоКГ, суточного мониторирования ЭКГ с оценкой ВСР,  определение уровней стресс- белков (HSP 60, HSP 70), ИЛ 1 и 6, ФНО- , proANP, NTproBNP, BNP 32, теста 6-минутной ходьбы.

После включения в исследование пациенты (n=70) были рандомизированы в 2 группы. У 7 пациентов было выполнено sham-лечение. Клинико-инструментальное обследование данных пациентов осуществлялось при включении в исследование, и после sham-лечения (рис. 1). Контрольное обследование в динамике через 3 мес. этим пациентам не проводилось. Аурикулярная Электрическая Вагусная Стимуляция была проведена 63-м пациентам. Клинико-инструментальное обследование пациентов данной группы проводилось на момент включения в исследование, сразу после курса АЭВС и через 3 мес. после вагусной стимуляции. До контрольного обследования через 3 мес. дошло 46 пациентов. Это связано с тем, что 10 пациентам в последующем была выполнена реваскуляризация миокарда (5 пациентам- АКШ, 5 пациентам- ЧКВ), 7 пациентов отказались от контрольного обследования через 3 мес. Отказы пациентов от участия в исследовании были связаны с отдаленностью места жительства. Пациенты, находившиеся на sham-терапии и на АЭВС, статистически значимо не различались по возрасту, полу, принимаемой медикаментозной терапии. Характеристика групп пациентов с СН представлена в таблице 2.

АЭВС

  курс 3 месяца

 

Исход

-тест

6-минутной

ходьбы

- стандартная 

  ЭхоКГ  курс

- оценка

  деформа- sham-терапия

  ционных - тест 6- - тест 6- 

  свойств минутной минутной

  миокарда  ходьбы ходьбы 

- определение - стандартная - стандартная 

  скоростей ЭхоКГ ЭхоКГ

  потока ПНА  -  оценка - оценка

- определение  деформа- деформа-

  лабораторных ционных ционных

  показателей,ВСР свойств  миокарда свойств миокарда 

- определение - определение 

лабораторных лабораторных 

  показателей, ВСР  показателей, ВСР 

Рис. 1. Дизайн исследования

Таблица 2

Клиническая характеристика групп пациентов с СН

Показатели

Плацебо

(n=7)

Группа АЭВС (n=63)

p

1

2

3

4

Возраст, лет

59,571±12,447

55,446±11,971

нд

Половое соотношение, м/ж

49/14

0,044

Функциональный класс СН (NYHA), n (%)

ФК III-7

ФК IV-0

ФК III-60

ФК IV-3

нд

Давность сердечной недостаточности, г

8,142±1,864

6,539±2,123

нд

ЧСС, уд/мин

76,000±9,521

74,968±11,967

нд

Офисное САД, мм рт. ст.

120,285±9,013

121,571±14,658

нд

Офисное ДАД, мм рт.ст.

77,285±4,715

77,746±8,978

нд

Перенесенный острый инфаркт миокарда, n(%)

3 (42,8%)

21 (33,3%)

нд

Перенесенная реваскуляризация миокарда

АКШ, n(%)

ЧКВ, n(%)

0

0

7 (11,1%)

7 (11,1%)

-

-

Одышка, n(%)

7 (100%)

63 (100%)

нд

Отеки, n(%)

1 (14,2%)

19 (30,1%)

нд

Асцит, n(%)

0

3(4,7%)

-

Продолжение таблицы 2

1

2

3

4

Гидроторакс, n(%)

1 (14,2%)

2 (3,1%)

нд

Гидроперикард, n(%)

1 (14,2%)

1 (1,5%)

нд

Утомляемость, n(%)

7 (100%)

63 (100%)

нд

Наличие аневризмы ЛЖ, n(%)

1(14,2%)

11(17,4%)

нд

АГ, n(%)

3 (42,8%)

39 (61,9%)

нд

СД, n(%)

0

4 (6,3%)

-

НТУ, n(%)

2 (28,5%)

2 (3,1%)

0,006

ПБПНПГ, n(%)

0

2 (3,1%)

-

ПБЛНПГ, n(%)

1 (14,2%)

6 (9,5%)

нд

Эхокардиографические показатели:

КДО(Simpson), мл

185,933±50,616

239,883±78,080

0,0232

КСО(Simpson), мл

135,233±45,005

170,114±60,931

нд

ФВ ЛЖ,%

28,500±8,328

29,143±9,451

нд

Толщина МЖП в диастолу, мм

6,625±0,920

6,707±2,059

нд

Толщина ЗСЛЖ в диастолу, мм

8,275±1,134

7,674±2,098

нд

Е/Аmitr, усл.ед.

1,951±0,601

2,006±1,641

нд

IVRT,мс

74,250±17,260

64,209±30,607

нд

(Mann-Whitney U test)

Критериями включения служили:

1. Подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

2. Стабильное клиническое состояние в отношении симптомов ХСН в течение последних 4 недель.

3. Оптимальная и неизмененная терапия (препарат и доза) по поводу СН в течение последнего месяца.

4. Частота сердечных сокращений ≥ 60 уд./мин.

5. Функциональный класс сердечной недостаточности III-IV  по NYHA.

6. ФВ ЛЖ менее 40%.

7. Отсутствие диссинхронии ЛЖ.

8. Отсутствие клапанной болезни сердца.

Критерии исключения из исследования:

1. Тяжелые сопутствующие заболевания, сопровождающиеся почечной, печеночной недостаточностью, тяжелые расстройства щитовидной железы, острые заболеваниями желудочно-кишечного тракта, органов дыхания.

2. Наличие онкологических заболеваний.

3. Сосудистые катастрофы.

4. Отказ пациента от участия в исследовании или его нежелание продолжать наблюдение.

5. Наличие диссинхронии ЛЖ.

6. Наличие клапанной болезни сердца.

Эхокардиография

Исследования выполнены на ультразвуковой системе VIVID 7 Dimension (GE, Healthcare) с использованием матричного секторного фазированного датчика M4S (1,5-4,3 MHz). Во время ЭхоКГ регистрировались ЭКГ и АД с помощью автоматической системы Bosotron-2 (фирмы “Bosch+Sohn”, Германия). КДО, КСО, ФВ ЛЖ вычислялись с использованием метода Simpson из апикальной позиции на уровне 4 и 2 камер (Lang R.M. et al.,2005, Шиллер Н.Б. и др., 2005) в режиме off-line  с использованием опции (auto EF) автоматического определения КДО, КСО и ФВ ЛЖ. Индекс нарушения локальной сократимости рассчитывали по степени сократимости каждого из 19 сегментов, то есть использовали модифицированную 18-сегментную модель ЛЖ (Вилкенсхоф У. и др., 2008), а верхушку ЛЖ относили к 19-му сегменту. При этом принимали 1 балл за нормальную сократимость, 2 балла – гипокинезию, 3 балла – акинезию и 4 балла – за дискинезию. Диастолическую функцию ЛЖ оценивали по транcмитральному кровотоку на уровне 4 камер из апикального доступа в импульсноволновом режиме. Определяли максимальную скорость (Vmax) раннего (Еmitr), позднего (Аmitr) наполнения, их отношение (Еmitr/Аmitr) и время изоволюмического расслабления (IVRT) (период между окончанием кровотока в выносящем тракте и началом кровотока в приносящем тракте ЛЖ при одновременной регистрации митрального и аортального потоков). Исходя из значений Emitr/Amitr и IVRT, выделяли три типа диастолической дисфункции ЛЖ (Appleton C.P. et al., 2000).

Технология «след пятна» (Speckle Tracking Imaging)

В качестве показателя глобальной систолической функции ЛЖ оценивали показатель глобальной деформации и скорости деформации в продольном направлении (Global Longitudinal Stain/Strain Rate) (Geyer H. et al., 2010). В режиме кинопетли регистрировали три сердечных цикла и затем выполняли оценку деформационных свойств миокарда ЛЖ в каждом сердечном цикле с помощью новой ультразвуковой технологии двухмерной Speckle Tracking Imaging с использованием soft-программы (Echopac PC, GE, Healthcare). По кривым, полученным из апикальной позиции на уровне 4 и 2 камер и по длинной оси, рассчитывали глобальную деформацию ЛЖ в продольном направлении (Global Longitudinal Strain/Strain Rate).

Трансторакальное исследование коронарного кровотока выполнялось после стандартной ЭхоКГ. Трансторакальное исследование проксимального и дистального сегментов ПНА проводилось в положении больного на левом боку. Проксимальный сегмент ПНА визуализировали из модифицированной апикальной позиции, занимающей промежуточное положение на уровне 5 камер и поперечного сечения аорты. Дистальный сегмент ПНА визуализировали из модифицированной апикальной позиции на уровне 4 камер (Lang R.M. et al., 2005). Поскольку скорость коронарного кровотока низкая, то, как для визуализации проксимального, так и дистального сегментов ПНА, диапазон скоростей в цветном допплеровском режиме устанавливали до 20 см/с. Только в 2 случаях скорость цветового допплера была выше (24 см/с). После получения в режиме цветового допплеровского картирования изображения проксимального или дистального сегмента ПНА переходили в импульсноволновой допплеровский режим и записывали спектр коронарного кровотока в ПНА с синхронной записью ЭКГ. Визуализация проксимального сегмента ПНА из модифицированной апикальной позиции была обусловлена тем, что только из этой позиции можно получить четкий спектр коронарного кровотока в систолу и диастолу. Затем определяли интеграл скорости (VTI), максимальную (Vmax) и среднюю (Vmn) скорости кровотока в период систолы и диастолы, отношение скоростей во время диастолы к скоростям во время систолы по формуле (Vmax dyast/Vmax syst и Vmn dyast/Vmn syst). Измерения проводились в трех последовательных кардиоциклах и затем усреднялись.

Суточное мониторирование ЭКГ с оценкой вариабельности сердечного ритма выполнено на компьютеризированном терминале  MARS PC компании GE Medical Systems Information Technologies, версия программного обеспечения 6. При спектральном анализе ВРС выделялись три главных спектральных компонента: 0,15–0,40 Гц, обозначаемого как высокочастотный диапазон – high frequency (HF), который соответствовал частоте дыхательных волн и отражал вагусный контроль сердечного ритма; 0,015-0,15 Гц, обозначаемый как низкочастотный диапазон – low frequency (LF), который имеет  смешанное происхождение и связан как с вагусным, так и с симпатическим контролем ритма сердца, но учитывается как показатель симпатической активности НС.

Из основных параметров временного анализа определяли:

1) mean RR- средняя продолжительность интервала RR (мс);

2) SDNN- стандартное отклонение интервала RR (standart deviation, мс);

3) SDANN- стандартное отклонение средних значений RR-интервалов за все 5-минутные фрагменты (standart deviation of all mean 5-minute normal sinus intervals over 24 hours, мс);

4) pNN50%- процент последовательных интервалов, различающихся более чем на 50 мс (persantage of successive intervals differening by more than 50 ms);

5) rMSSD- корень квадратный из средней суммы квадратов разниц между соседними нормальными RR-интервалами (square root of the mean of the sum of the squares of differences between adjacent normal R-R intervals).

Определение уровней провоспалительных цитокинов, ФНО- , натрийуретических пептидов, стресс-белков

Исследование уровня интерлейкинов, ФНО- , натрийуретических пептидов было выполнено на базе клинико-диагностической лаборатории (руководитель отделения – к.м.н. Суслова Т.Е.) ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН. Уровень ИЛ 1 и 6, ФНО- в плазме крови определяли методом иммуноферментного анализа с использованием диагностических наборов фирмы «Вектор-БЕСТ». Уровень про-предсердного (proANP) и Н-концевого про-мозгового натрийуретического пептида (NTproBNP) проводили с использованием диагностических наборов фирмы Biomedica. Определение уровня мозгового натрийуретического пептида (BNP 32) проводили с использованием диагностических наборов фирмы ВСМ Diagnostic. Средние нормальные значения натрийуретических пептидов для используемых нами диагностических наборов, заявленные фирмой-производителем, составляли: для pro ANP- 1,45 нмоль/л, NTproBNP- 4,8 фмоль/л, BNP 32- 0,2 нг/мл.

Определение белков теплового шока проводилось в лаборатории молекулярно-клеточной патологии и генодиагностики, руководитель отделения – д.м.н., проф. Афанасьев С.А. Стресс-белки определяли иммуноферментным методом с помощью наборов Stressgen и планшетного фотометра Multiskan Ascent, фирма- производитель Thermo Fisher Scientific. Материалом для исследования служила цельная кровь, которую забирали стандартным способом: утром, натощак, из локтевой вены. Все исследования выполнялись при комнатной температуре.

Статистическая обработка данных

Проверка гипотезы о гаусовском распределении по критериям Колмогорова – Смирнова в форме Лиллиефорса (Lilliefors) и Шапиро – Уилка (Shapiro-Wilk) отвергала эту гипотезу, поэтому были выполнен Манна–Уитни (Manna – Whitney U) тест. Оценку статистической достоверности проводили с помощью T test Wilcoxon. Оценка корреляционных связей между парами количественных признаков осуществлялась с использованием непараметрического рангового коэффициента Спирмена. Оценка качественных показателей между парами осуществлялась с применением метода анализа таблиц сопряженности с вычислением 2, числа степеней свободы (df), коэффициентов связи (Phi, CC). Результаты представлены как среднее арифметическое (М), медиана (Ме), минимальные и максимальные значения, нижняя, верхняя квартили, величина стандартного отклонения (SD). Статистически значимые различия принимали при значении Р менее 0,05.

Методика проведения АЭВС

Для проведения АЭВС использовали устройство для электрической стимуляции чувствительных окончаний блуждающего нерва (патент на изобретение № 2327492 от 27 июня 2008 г.). Стимуляции подвергалась область ушной раковины, обозначенная стрелкой на рисунке 2. Длительность процедур: процедура № 1 – 1 минута, процедура № 2 – 3 минуты, процедура № 3 – 5 минут, процедура № 4 – 10 минут, процедура № 5 – 20 минут, процедура № 6 – 30 минут, процедуры №№ 7–15 – по 40 минут. Сила тока в начале курса вагусной стимуляции составляла не более 0,1 mA, затем увеличивалась, в зависимости от индивидуальной переносимости, но составляла не более 1,5 mA. Длительность всего курса АЭВС – 15 процедур. 

 

Рис. 2. Зона стимуляции на внутренней поверхности ушной раковины

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Оценка клинического состояния после АЭВС у больных хронической сердечной недостаточностью

После курса АЭВС улучшение клинического состояния наблюдалось у 58 (92,06%) из 63 больных, которое заключалось снижением ФК СН на 1 и более градацию (рис. 8). Статистически значимо больные (n=52) из III ФК СН после АЭВС перешли во II ФК СН (2 =21,656; df=2; p=0,00002; Phi= 0,586; CC= 0,506). У 5 (8,33%) пациентов ФК СН не изменился. Отмечено уменьшение одышки у 33 (76,7%) пациентов из 43, уменьшение утомляемости у 27 (84,37%) пациентов из 32, уменьшение отеков у 17 (77,27%) пациентов из 22, а также после АЭВС ни у кого не выявлялся асцит, гидроторакс и гидроперикард. У пациентов с отсутствием снижения ФК СН по сравнению с пациентами, у которых имелось уменьшение ФК СН, на момент включения в исследование отмечалась более высокая ЧСС (85,6±8,29 vs 74,05±11,84 уд./мин, р=0,025). Не выявлено статистически значимых различий в положительной динамике ФК СН между пациентами с ишемической СН и СН при ДКМП.

У 45 (91,8%) из 49 больных ИБС выявлено снижение ФК СН. Из них у 43 пациентов ФК уменьшился на 1 ФК, у 2 пациентов – на 2 ФК, у 4 – ФК не изменился. У пациентов с ДКМП ФК СН снизился на 1 градацию у 12 (85,71%) пациентов из 14 больных, при этом, у 1 пациента – на 2 градации, а у 1 пациента ФК не изменился. Анализ теста 6-минутной ходьбы обнаружил прирост расстояния прохождения после АЭВС.        

Увеличение показателя теста 6-минтуной ходьбы после курса АЭВС являлось статистически значимым в общей группе АЭВС и sham-терапии (табл. 3), а также в зависимости от диагноза – ИБС или ДКМП (рис. 3).

Таблица 3

Динамика показателя теста 6-минутной ходьбы

Группы

Исход

После курса АЭВС

Через 3 мес. после АЭВС

Группа АЭВС

243,381±50,782

350,841±69,312*

343,043±77,592*

Группа sham-терапии

211,428±40,074

217,857±44,427

Примечание: *- p0,05- значимость различий в сравнении с исходом

У пациентов группы sham-терапии статистически значимых различий показателя теста 6-минутной ходьбы после sham-терапии не наблюдалось.

Рис. 3. Динамика теста 6-минутной ходьбы

Примечание:*- p0,05- значимость различий в сравнении с исходом

К 3 мес. наблюдения эффект стимуляции сохранялся в общей группе АЭВС, о чем свидетельствовало отсутствие повышения ФК СН, по сравнению с периодом сразу после АЭВС (2 =1,833; df= 4; p=0,76; Phi= 0,199; CC=0,195). У пациентов с ИБС на sham-терапии статистически значимой динамики ФК СН не обнаружено (2  =1,670; df=4; p=0,79; Phi=0,12; CC=0,207).

Таким образом, у пациентов с ХСН после АЭВС наблюдается снижение ФК СН, независимо от уровня ЧСС на момент включения в исследование. Данный эффект у рассматриваемой группы больных сохраняется к 3 мес. наблюдения после проведения курса АЭВС.

Динамика показателей вариабельности сердечного ритма после АЭВС

Выделены две группы пациентов: с исходной ЧСС менее 80 уд./мин (n=32) и более 80 уд./мин (n=12).

Сравнительный анализ показателей ВСР между группами пациентов с ЧСС на момент включения в исследование менее 80 уд./мин и более 80 уд./мин выявил статистически значимые различия по спектральным и временным показателям ВСР (табл. 4). 

Как видно из рисунка 4, у пациентов с ЧСС в исходе менее 80 уд./мин, с урежением ЧСС на фоне курса АЭВС, выявлено статистически значимое увеличение VLF, ASDNN. К третьему месяцу после АЭВС обнаружено статистически значимое снижение VLF и MEANnn по сравнению с исходом.

Таблица 4

Сравнение исходных показателей ВСР между группами

с ЧСС менее и более 80 уд./мин

Показатели

Больные с ЧСС <80уд./мин (n=32)

Больные с ЧСС >80 уд./мин

(n=12)

U

Zadj

P

VLF, ms2

782,626±779,043

317,988±154,091

76,0

-3,056

0,022

LF, ms2

246,267±213,863

76,510±73,510

68,0

-3,267

0,001

HF, ms2

147,000±140,165

58,253±73,697

108,0

-2,213

0,026

L/Hratio

2,492±1,745

1,536±0,840

140,0

-1,370

0,170

MEANnn,ms2

840,250±68,254

681,666±78,378

0,000

-5,059

0,000

SDNN, ms

107,500±30,456

81,666±28,262

108,0

-2,213

0,026

SDANN, ms

92,812±30,353

72,833±26,515

124,0

-1,791

0,072

ASDNN, ms

46,562±15,146

31,666±10,048

70,0

-3,214

0,001

rMSSD, ms

29,562±15,475

20,000±11,949

132,0

-1,581

0,112

pNN50,%

9,431±10,578

5,133±7,361

144,0

-1,264

0,205

(Mann-Whitney U test)

Рис. 4. Динамика показателей ВСР у пациентов с ЧСС в исходе менее 80 уд./мин,

с урежением ЧСС после АЭВС

Примечание: *- p<0,05 значимость различий в сравнении с исходом

В последующем был проведен индивидуальный анализ, и пациенты каждой из групп были разделены на подгруппы с урежением ЧСС после АЭВС и без урежения ЧСС.

Сравнительный анализ показал, что у пациентов с ЧСС на момент включения в исследование менее 80 уд./мин наблюдались статистически значимые различия между подгруппами с урежением ЧСС и без урежения ЧСС после АЭВС (табл. 5). Пациенты, у которых не произошло урежение ЧСС на фоне АЭВС, в исходном состоянии имели статистически значимо более высокие спектральные показатели- VLF, LF и HF, а из временных- SDNN, ASDNN, rMSSD и pNN50.

У пациентов с ЧСС в исходе менее 80 уд./мин, с урежением ритма сердца после курса АЭВС был проведен анализ динамики показателей ВСР в зависимости от диагноза. В отличие от пациентов с ДКМП (табл. 6), у больных ИБС к 3 мес. наблюдения после АЭВС отмечено значимое увеличение показателей ВСР SDNN, SDANN (табл. 7).

Таблица 5

Сравнение исходных показателей ВСР в группе с ЧСС менее 80 уд./мин между подгруппами с урежением ЧСС и без урежения ЧСС

Показатели

Подгруппа с урежением  ЧСС (n=26)

Подгруппа без урежения  ЧСС (n=6)

U

Zadj

P

VLF, ms2

481,950±159,604

2085,553±1062,173

0,0

-3,771

0,0001

LF, ms2

173,778±92,877

560,387±307,754

4,0

-3,578

0,0003

HF, ms2

113,513±127,195

292,113±99,068

20,0

-2,804

0,005

L/Hratio

2,646±1,900

1,827±0,426

60,0

-8,709

0,383

MEANnn,ms2

819,076±28,271

932,0±111,599

48,0

-1,450

0,146

SDNN, ms

101,230±30,284

134,667±8,687

28,0

-2,417

0,015

SDANN, ms

89,153±32,525

108,667±7,174

46,0

-1,549

0,12

ASDNN, ms

40,769±7,377

71,667±14,814

0,0

-3,779

0,0001

rMSSD, ms

25,384±13,148

47,667±11,673

20,0

-2,810

0,004

pNN50,%

6,876±9,153

20,500±9,690

24,0

-2,612

0,008

(Mann-Whitney U test)

Таблица 6

Показатели ВСР у больных ДКМП, ЧСС в исходе менее 80 уд./мин, с урежением

на фоне АЭВС, (n=6)

Показатели

До АЭВС

После АЭВС

Через 3 месяца после АЭВС

VLF, ms2

434,346±306,229

614,123±184,726*

365,860±63,554

LF, ms2

219,033±48,965

252,990±48,786*

316,120±242,521

HF, ms2

89,723±24,323

162,596±59,804*

234,425±239,202

L/Hratio

2,520±0,496

2,426±0,840

2,540±1,558

MEANnn, ms2

803,333±5,391

849,666±34,050*

794,0±24,248

SDNN, ms

102,0±33,669

103,000±22,680

74,5±10,969

SDANN, ms

96,0±38,771

88,666±22,169

60,5±7,505

ASDNN, ms

39,666±9,395

47,00±7,099*

39,0±8,082

rMSSD, ms

22,0±5,440

30,666±6,088*

31,5±20,207

pNN50,%

3,366±2,904

8,600±4,603*

12,550±14,029

Примечание: *- p<0,05 значимость различий в сравнении с исходом

Таблица 7

Показатели ВСР у больных ИБС, ЧСС в исходе менее 80 уд./мин, с урежением ритма сердца на фоне АЭВС, (n=18)

Показатели

До АЭВС

После АЭВС

Через 3 месяца после АЭВС

VLF, ms2

496,232±164,430

644,664±312,065

469,818±230,363^

LF, ms2

160,202±99,391

161,377±113,506

179,172±76,945

HF, ms2

120,650±144,566

81,685±79,158

116,686±103,696

L/Hratio

2,684±2,163

3,226±2,087*

2,704±1,846

MEANnn, ms2

823,800±30,696

882,500±70,988*

764,80±111,915^

SDNN, ms

101,000±30,136

108,400±33,293

110,4±26,671*

SDANN, ms

87,100±31,259

96,200±31,642*

101,4±27,540*

ASDNN,ms

41,100±6,919

42,900±10,487

39,0±6,733

rMSSD,ms

26,400±14,662

22,800±10,933

23,2±6,713

pNN50,%

7,930±10,147

4,920±6,204

3,880±2,961

Примечание: *- p<0,05 значимость различий в сравнении с исходом, ^-p<0,05 значимость различий

в сравнении с результатами сразу после АЭВС

У пациентов с ЧСС менее 80 уд./мин на момент включения в исследование, без урежения ЧСС после АЭВС, к 3 мес. терапии показатели ВСР статистически значимо не отличались от значений этих величин на момент включения в исследование. Аналогичная закономерность динамики ВСР к 3 мес. терапии отмечена у больных с ЧСС более 80 уд./мин, с урежением ЧСС. Таким образом, у пациентов с ХСН, с урежением ритма сердца после курса АЭВС, наблюдается повышение ВСР. У пациентов с ДКМП к 3 мес. наблюдения после АЭВС показатели ВСР не отличаются от таковых на момент включения в исследование, что может свидетельствовать об исчезновении эффекта ранее проводимой АЭВС.  У пациентов с ИБС эффект АЭВС сохраняется к 3 мес. наблюдения.

Динамика уровней провоспалительных цитокинов и натрийуретических пептидов у больных хронической сердечной недостаточностью

У пациентов с ЧСС более 80 уд./мин на момент включения в исследование выявлены более высокие уровни ФНО-, ИЛ 6 и НУП в сравнении с пациентами, у которых ЧСС было менее 80 уд./мин (рис. 5).

 

Рис. 5. Сравнение исходных показателей провоспалительных цитокинов и НУП между группами с ЧСС менее и более 80 уд./мин А.- ФНО-, ИЛ 1, ИЛ 6; Б.- BNP-32;

В.-proANP; Г.-NTproBNP

Примечание: *- р<0,05 значимость различий между группами

Уровни провоспалительных цитокинов и НУП до АЭВС у пациентов с ЧСС менее и более 80 уд./мин в исходе, с урежением  и без урежения ЧСС после АЭВС представлены в таблицах 8 и 9.

Таблица 8

Показатели провоспалительных цитокинов и НУП до АЭВС у пациентов с ЧСС менее

и более 80 уд./мин в исходе, с урежением ЧСС после АЭВС

Показатели

M±SD

Mеди-

ана

Минимальное -максимальное значения

Нижняя квартиль-верхняя квартиль

1

2

3

4

5

Группа с ЧСС менее 80 уд/мин

ФНО-, пг/мл

2,006±1,288

2,027

0,001-5,675

1,118-2,609

ИЛ 1, пг/мл

1,311±0,304

1,298

0,970-2,070

1,036-1,581

ИЛ 6, пг/мл

3,765±2,751

2,525

1,558-12,350

2,139-4,310

BNP 32, нг/мл

0,405±0,689

0,098

0,001-2,900

0,044-0,455

proANP, нмоль/л

9,433±4,668

8,890

2,318-18,240

4,394-13,010

Подолжение таблицы 8

1

2

3

4

5

NTproBNP, фмоль/л

132,614±168,514

67,725

3,740-682,500

20,985-171,500

Группа с ЧСС более 80 уд./мин

ФНО-, пг/мл

3,044±1,740

2,848

1,492-5,992

1,503-3,389

ИЛ 1, пг/мл

1,154±0,121

1,126

1,059-1,373

1,059-1,155

ИЛ 6, пг/мл

9,834±12,838

3,914

2,398-34,140

3,798-4,924

BNP 32, нг/мл

0,817±0,835

0,320

0,031-1,913

0,184-1,638

proANP, нмоль/л

11,814±4,563

13,430

3,433-15,930

12,690-13,590

NTproBNP, фмоль/л

204,180±89,235

185,400

89,400-347,700

170,400-228,000

Таблица 9

Показатели провоспалительных цитокинов и НУП до АЭВС у пациентов с ЧСС менее

и более 80 уд./мин в исходе, без урежения ЧСС после АЭВС

Показатели

M±SD

Mеди-

ана

Минимальное-максимальное значения

Нижняя квартиль-верхняя квартиль

Группа с ЧСС менее 80 уд./мин

ФНО-, пг/мл

1,403±0,913

1,417

0,285-3,238

0,630-1,794

ИЛ 1, пг/мл

1,205±0,162

1,245

0,881-1,387

1,152-1,331

ИЛ 6, пг/мл

4,442±5,603

2,590

1,509-19,780

2,497-3,092

BNP 32, нг/мл

0,108±0,105

0,099

0,001-0,325

0,015-0,177

proANP, нмоль/л

7,114±2,608

8,027

1,559-10,460

5,851-8,598

NTproBNP, фмоль/л

33,508±18,487

28,060

5,143-63,730

22,350-41,470

Группа с ЧСС более 80 уд./мин

ФНО-, пг/мл

2,321±1,804

1,920

0,535-4,510

0,535-4,510

ИЛ 1, пг/мл

1,548±0,309

1,685

1,155-1,805

1,155-1,805

ИЛ 6, пг/мл

3,710±1,683

3,467

1,962-5,702

1,962-5,702

BNP 32, нг/мл

1,606±0,892

1,757

0,542-2,520

0,542-2,520

proANP, нмоль/л

13,410±1,579

12,640

12,160-15,430

12,160-15,430

NTproBNP, фмоль/л

150,000±25,543

135,500

131,600-182,900

131,600-182,900

Следует отметить, что после АЭВС уровни ИЛ 6 и NTproBNP были статистически значимо выше (U= 132,000; Z= -2,224; р=0,026 и U=120,000; Z= -2,471; р=0,013, соответственно) у пациентов с урежением ЧСС на АЭВС, у которых отмечалась тахикардия на момент включения в исследование.

У пациентов с отсутствием снижения ЧСС на АЭВС, с ЧСС более 80 уд./мин на момент включения в исследование, были статистически значимо более высокие уровни ИЛ 1,  BNP 32, proANP, NTproBNP (табл. 10).

Таблица 10

Сравнение исходных показателей провоспалительных цитокинов и НУП между пациентами с ЧСС менее и более 80 уд./мин, без урежения ЧСС после АЭВС.

Показатели

Группа с ЧСС <80уд./мин

Группа с ЧСС

>80уд./мин

U

Z

P

ФНО-, пг/мл

1,403±0,913

2,321±1,804

36,0

-1,203

0,228

ИЛ 1, пг/мл

1,205±0,162

1,548±0,309

24,0

-2,005

0,044

ИЛ 6, пг/мл

4,442±5,603

3,710±1,683

40,0

-0,935

0,349

BNP 32, нг/мл

0,108±0,105

1,606±0,892

0,0

-3,615

0,0003

proANP, нмоль/л

7,114±2,608

13,410±1,579

0,0

-3,609

0,0003

NTproBNP, фмоль/л

33,508±18,487

150,000±25,543

0,0

-3,609

0,0003

(Mann-Whitney U test)

Следует отметить, что по уровню содержания провоспалительных цитокинов и НУП на момент включения в исследования, пациенты с ИБС не отличались от пациентов с ДКМП. Оценка  динамики провоспалительных цитокинов и НУП сразу и к 3 мес. после АЭВС, в зависимости от наблюдаемой динамики ЧСС, выявила снижение уровней ФНО-, ИЛ 6, NT pro BNP (рис. 6).

Рис. 6. Динамика уровней провоспалительных цитокинов и НУП у больных с ЧСС менее 80 уд./мин в исходе, с урежением ЧСС после АЭВС. А.- ФНО-, ИЛ; Б.- BNP 32;

В.- proANP; Г.- NTproBNP

Примечание: *- p<0,05 значимость различий в сравнении с исходом, ^-p<0,05 значимость различий

в сравнении с показателями сразу после АЭВС

В отличие от пациентов с урежением ЧСС на фоне АЭВС, у больных без урежения ритма сердца отмечалось повышение уровней НУП (табл. 11).

Таблица 11

Динамика провоспалительных цитокинов и НУП в группе АЭВС, ЧСС менее 80 уд./мин, без урежения ЧСС

Показатели

До АЭВС

После АЭВС 

3 месяца

ФНО-, пг/мл

1,403±0,913

1,560±1,068

0,850±0,934

ИЛ 1, пг/мл

1,205±0,162

1,276±0,261

1,204±0,388

ИЛ 6, пг/мл

4,442±5,603

6,326±10,485

4,801±5,035

BNP 32, нг/мл

0,108±0,105

0,128±0,171

0,235±0,192*,^

proANP, нмоль/л

7,114±2,608

5,826±3,449*

11,183±3,713*,^

NTproBNP, фмоль/л

33,508±18,487

42,108±47,253

74,284±37,228*,^

(Wilcoxon test)

Примечание: *- p<0,05 значимость различий в сравнении с исходом, ^-p<0,05 значимость различий

в сравнении с показателями сразу после АЭВС

У пациентов с тахикардией, с урежением ритма сердца на фоне немедикаментозного лечения, наблюдалось снижение концентрации ИЛ 1 (рис. 7).

Таким образом, динамика провоспалительных цитокинов и НУП после АЭВС зависит от ЧСС на момент включения в исследование и от наличия или отсутствия урежения ЧСС. У пациентов с ЧСС менее 80 уд./мин и с урежением частоты ритма сердца  уровни ФНО- и NTproBNP снижаются, а  с ЧСС более 80 уд./мин и урежением ЧСС– снижение концентрации ФНО- и ИЛ 1.

Выявлены различия динамики уровней провоспалительных цитокинов и НУП  между пациентами с ДКМП и ИБС, которые заключались в отсутствии статистически значимых изменений уровней провоспалительных цитокинов и НУП после АЭВС и к 3 мес. наблюдения у пациентов с ДКМП, а у больных ИБС уровни ФНО- и NTproBNP снижались после АЭВС.

Рис. 7. Динамика уровней цитокинов у пациентов в группе с ЧСС более 80 уд./мин,

с урежением ЧСС после АЭВС. А.- ФНО-, ИЛ; Б.- BNP 32; В.- proANP; Г.- NTproBNP

Примечание: *- p<0,05 значимость различий в сравнении с исходом

Показатели стресс-белков у больных ХСН на момент включения в исследование, после курса АЭВС

Содержание БТШ на момент включения в исследования статистически значимо не различалось между пациентами с ЧСС менее 80 уд./мин и более 80 уд./мин. Не обнаружено различий в содержании HSP 70 и HSP 60 между пациентами с ДКМП и ИБС, имевших ЧСС менее 80 уд/мин на момент включения в исследование.

В общей группе пациентов, кому проводилась стимуляция блуждающего нерва, сразу после АЭВС выявлено повышение уровня HSP 70, а у пациентов, которым выполнялась sham-терапия – аналогичная динамика отсутствовала. Не выявлено статистически значимых различий в концентрации HSP 60 у пациентов обеих групп (табл. 12).

Таблица 12

Сравнение показателей стресс-белков в группах АЭВС и плацебо

Показатели

До АЭВС

После АЭВС 

  T

Z

р

Группа АЭВС

HSP70, нг/мл

12,096±5,726

19,248±13,382

193,0

3,524

0,0004

HSP60, нг/мл

94,038±84,152

118,370±115,043

300,0

1,894

0,058

Группа плацебо

HSP70, нг/мл

9,416±6,741

14,342±12,283

11,0

0,980

0,326

HSP60, нг/мл

31,492±34,310

33,760±34,002

14,0

0,560

0,575

(Wilcoxon test)

Анализ изменения концентрации стресс-белков, в зависимости от исходной ЧСС и наличия или отсутствия урежения ЧСС после АЭВС, показал, что повышение  HSP 70  после курса АЭВС наблюдалось у больных с  урежением ритма сердца независимо от исходной ЧСС (табл. 13), в то время как HSP 60 повышался только у пациентов с исходной  ЧСС менее 80 уд./мин. У больных без урежения ЧСС аналогичная динамика отсутствовала.

Таблица 13

Сравнение показателей стресс-белков у больных c ЧСС менее и более 80 уд./мин,

с урежением ЧСС на фоне АЭВС

Показатели

До АЭВС

После АЭВС 

  T

Z

Р

Пациенты с ЧСС менее 80 уд/мин

HSP70, нг/мл

12,920±5,820

20,477±9,078

46,0

2,971

0,002

HSP60, нг/мл

103,896±75,054

154,336±92,632

45,0

2,645

0,008

Пациенты с ЧСС более 80 уд/мин

HSP70, нг/мл

12,034±6,803

22,348±22,044

3,00

2,100

0,035

HSP60, нг/мл

166,457±97,198

165,005±168,698

18,00

0

1,000

(Wilcoxon test)

Таким образом, у больных систолической СН, независимо от ЧСС на момент включения в исследование, выявлено повышение стресс-белков после курса АЭВС. У больных ИБС отмечается повышение стресс-белков (табл. 14), в то время как у больных ДКМП повышения их не выявлено.

Таблица 14

Сравнение показателей стресс-белков у больных ИБС, с  ЧСС  менее 80 уд./мин,

с урежением ритма сердца (n=8)

Показатели

До АЭВС

После АЭВС 

  T

Z

р

HSP70, нг/мл

12,714±5,948

18,291±7,216

27,00

2,547

0,01

HSP60, нг/мл

106,957±71,755

157,827±108,361

14,00

2,792

0,005

(Wilcoxon test)

Таким образом, у больных ХСН, независимо от ЧСС на момент включения в исследование, выявлено повышение содержания стресс-белков после курса АЭВС.

ФВ и деформация миокарда ЛЖ в продольном направлении у больных систолической СН после АЭВС

Динамика ФВ ЛЖ и показателей диастолической функции ЛЖ. Как видно из рисунка 8, после АЭВС выявлено повышение ФВ ЛЖ у пациентов, имевших урежение ЧСС независимо от исходной ЧСС, а также у пациентов без урежения ЧСС после АЭВС, с ЧСС в исходе менее 80 уд./мин. Следует отметить, что у 4 пациентов с ЧСС более 80 уд./мин и без урежения ЧСС ФВ ЛЖ статистически значимо не изменилась. Повышение ФВ ЛЖ было связано со снижением КСО ЛЖ (табл. 15). У 4 больных, у которых ФВ ЛЖ не изменилась, КДО и КСО статистически значимо не изменились. Пациентам, которым проводилось sham-лечение, ФВ и объем полости сердца в систолу и диастолу не изменялись.

У пациентов, которым проводилось sham-лечение, статистически значимых изменений объемов камер сердца и ФВ ЛЖ не выявлено (рис. 9).

Рис. 9. Динамика КДО, КСО и ФВ ЛЖ у пациентов, которым проводилось sham-лечение

Рис. 8. Динамика ФВ ЛЖ у больных сердечной недостаточностью после АЭВС и sham-терапии

Примечание: *- р<0,05- значимость различий в сравнении с исходом

Таблица 15

Динамика КДО, КСО и ФВ ЛЖ у больных сердечной недостаточностью после АЭВС и sham-терапии

КДО

КСО

ФВ ЛЖ

До АЭВС

После АЭВС

Через 3 мес. после АЭВС

До АЭВС

После АЭВС

Через 3 мес. после АЭВС

До АЭВС

После АЭВС

Через 3 мес. после АЭВС

Группа с ЧСС <80уд/мин

(n=44)

Урежение ЧСС (n=31)

214,187±

80,989

192,752±

53,065

169,111±

75,166

150,143±

66,253

115,568±

42,570*

106,888±

51,333

30,450±

11,314

40,678±

10,215*

37,555±

3,853*

Без урежения ЧСС (n=13)

269,363±

59,038

208,888±

43,794*

274,200±

74,046

184,554±

38,674

140,955±

36,521*

196,000±

65,513

30,883±

5,694

37,666±

14,576*

28,800±

10,570

Группа с ЧСС >80уд/мин

(n=19)

Урежение ЧСС (n=15)

261,310±

77,426

224,140±

68,807

310,200±

80,358^

192,010±

63,161

159,700±

67,169

204,200±

42,438^

26,665±

7,910

30,648±

9,791*

32,800±

9,484*

Без урежения ЧСС (n=4)

253,000±

72,565

176,000±

13,856

225,666±

77,487^

190,500±

41,607

113,000±

34,641

140,666±

71,141^

23,207±

6,905

36,500±

14,433

40,333±

13,033

Группа sham-терапии (n=7)

185,933±

50,616

192,833±

64,822

-

135,233±

45,005

134,000±

53,919

-

28,500±

8,328

31,600±

8,923

-

Примечание: *- р<0,05- значимость различий в сравнении с исходом, ^-р<0,05- значимость различий в сравнении с показателями сразу после АЭВС

У больных, имевших I тип диастолической дисфункции, динамики не обнаружено. Из 32 больных с II типом диастолической дисфункции после АЭВС в 16 случаях он сохранялся, у 16 пациентов из 32 – II тип диастолической дисфункции перешел в I тип. Из 10 больных с III типом диастолической дисфункции в 8 случаях перешел во II тип, и только в 2 случаях сохранялся III тип диастолической дисфункции (2=12,841; df=4; р=0,012; Phi=0,478; СС=0,432).

У пациентов без урежения ЧСС было выявлено следующее: после АЭВС из 4 больных с рестриктивным типом диастолической дисфункции у двух пациентов стал регистрироваться II тип диастолической дисфункции, из шести пациентов со II типом диастолической дисфункции  у 2 пациентов – III тип, в 2 случаях – I тип диастолической дисфункции. 

Таким образом, у больных с ХСН проведение АЭВС приводит к повышению ФВ ЛЖ, за исключением пациентов с исходной тахикардией, у которых урежения ЧСС не наблюдалось (ФВ статистически значимо не изменяется). Диастолическая функция ЛЖ после курса АЭВС улучшается у 57% больных, имевших на момент включения в исследование II и III типы диастолической дисфункции.

Глобальная деформация ЛЖ в продольном направлении до и после АЭВС. Анализ деформации ЛЖ в продольном направлении выявил  улучшение деформационных свойств миокарда. Это проявлялось снижением величин деформации у всех пациентов с урежением ЧСС (рис. 10).

Рис. 10. Динамика Global Longitudinal Strain, Global Strain Rate в группе АЭВС

с урежением ЧСС после лечения

Примечание: *- p<0,05 значимость различий в сравнении с исходом, ^-p<0,05 значимость различий

в сравнении с результатами сразу после АЭВС

Следует отметить, что к 3 мес. наблюдения Global Strain в продольном направлении не снижался у пациентов, у которых исходная ЧСС была менее 80 уд./мин (рис. 11).

А у больных с ЧСС более 80 уд./мин на момент включения в исследование, хотя и отмечалось снижение Global Longitudinal Strain к 3 мес. после АЭВС, тем не менее значения этой деформации были статистически значимо выше величин глобальной деформации до проведения АЭВС (рис. 12).  У пациентов без урежения ЧСС не выявлено статистически значимых различий динамики глобальной деформации ЛЖ  после АЭВС и к 3 мес. наблюдения. У пациентов, которым проводилось sham-лечение, статистически значимых изменений  деформационных свойств миокарда в продольном направлении не наблюдалось.

Рис. 11. Динамика Global Longitudinal Strain, Global Strain Rate в группе c урежением ЧСС, с ЧСС менее 80 уд./мин на момент включения в исследование

Примечание: *- p<0,05 значимость различий в сравнении с исходом

Рис. 12. Динамика Global Longitudinal Strain, Global Strain Rate в группе c урежением ЧСС, с ЧСС более 80 уд./мин на момент включения в исследование

Примечание: *- p<0,05 значимость различий в сравнении с исходом, ^-<0,05 значимость различий

в сравнении с результатами сразу после АЭВС

Проведенный регрессионный анализ взаимосвязи ВСР с динамикой Global Longitudinal Strain ЛЖ показал, что наибольший вклад в прирост величины деформации миокарда внесли SDNN, SDANN, ASDNN, pNN50 (табл. 16).

Таблица 16

Взаимосвязь прироста Global Longitudinal Strain ЛЖ после АЭВС с приростом ВСР

у больных систолической сердечной недостаточностью

Показатель

Beta

B

Уровень значимости

SDNN

-11,507

-1,536

0,000000

SDANN

9,562

1,323

0,000001

ASDNN

1,876

0,990

0,000000

pNN50

-0,247

-0,287

0,012

(Линейный регрессионный анализ: р=0,00000; df=4,8; F= 171,019; R=0,994; R2=0,988).

Таким образом, у пациентов с ХСН, с тяжелой левожелудочковой дисфункцией, АЭВС приводит к понижению Global Longitudinal Strain ЛЖ. Динамика глобальной деформации ЛЖ в продольном направлении ассоциирована с изменением показателей ВСР в сторону повышения активации парасимпатического звена.

Скорость кровотока в проксимальном и дистальном сегментах ПНА. Анализ скорости кровотока в проксимальном и дистальном сегментах ПНА показал, что у пациентов с урежением ЧСС отмечалось снижение скорости кровотока в период систолы и диастолы (рис. 13) независимо от исходного уровня ЧСС. В то время как у больных без урежения ЧСС скорость кровотока в дистальном и проксимальном сегментах ПНА статистически значимо не изменялась.

У пациентов, которым проводилось sham-лечение, статистически значимой динамики скорости кровотока в период систолы и диастолы в проксимальном и дистальном сегментах ПНА не обнаружено. Таким образом, снижение скорости кровотока в проксимальном и дистальном сегментах ПНА обусловлено урежением ЧСС у больных ХСН после АЭВС.

Рис. 13. Динамика кровотока в ПНА у пациентов с урежением ЧСС после АЭВС

Примечание: *- p<0,05 значимость различий в сравнении с исходом

ВЫВОДЫ

1. Проведение АЭВС в комплексе с медикаментозной терапией сердечной недостаточности больным хронической сердечной недостаточностью III–IV функционального классов по NYHA приводит к снижению функционального класса сердечной недостаточности  у 92,06% пациентов данной категории. Sham-терапия, проводимая пациентам, в комплексе с традиционной медикаментозной терапией, на клиническое состояние и функциональный класс сердечной недостаточности не влияет. Данный эффект сохраняется к 3 мес. наблюдения после проведения АЭВС у больных ИБС и ДКМП. Снижение ФК СН после АЭВС ассоциировано с повышением уровней HSP 70 и HSP 60, и  снижением уровней провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-, интерлейкина 1) и НУП (NTproBNP). 

2. Проведение АЭВС приводит к повышению ВСР у больных хронической сердечной недостаточностью, у которых отмечалось урежение ритма сердца. У больных ИБС, имевших урежение частоты сердечных сокращений на АЭВС, повышение ВСР сохраняется к 3 мес. наблюдения, в то время как у больных ДКМП ВСР снижается к этому сроку наблюдения.

3. У больных хронической сердечной недостаточностью, независимо от уровня ЧСС на момент включения в исследование, после проведенной АЭВС наблюдалось уменьшение концентрации провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли – , интерлейкина 1) и НУП (NTproBNP). Снижение содержания фактора некроза опухоли – , интерлейкина 1 взаимосвязано с динамикой временных показателей ВСР (ASDNN, rMSSD, pNN50). В отличие от больных ДКМП, у пациентов с ИБС после АЭВС уровни фактора некроза опухоли – , интерлейкина 1 и NTproBNP снижались.

4. У больных хронической сердечной недостаточностью с урежением ритма сердца после АЭВС, независимо от ЧСС на момент включения в исследование, выявлено повышение содержания стресс-белков 70, а стресс-белок 60 повышался у пациентов с ЧСС менее 80 уд./мин на момент включения в исследование. У больных ИБС отмечается повышение содержания стресс-белков, в то время как у больных ДКМП повышения их не выявлено.

5. У больных хронической сердечной недостаточностью проведение АЭВС приводит к повышению ФВ ЛЖ, за исключением пациентов с исходной тахикардией, у которых урежения ЧСС не наблюдалось. Диастолическая функция ЛЖ после курса АЭВС улучшается у  57% больных, имевших на момент включения в исследование II и III типы диастолической дисфункции.

6.  АЭВС в комплексе с медикаментозной терапией приводит к улучшению глобальной деформации ЛЖ в продольном направлении, и данный эффект сохраняется к 3 мес. наблюдения. Динамика глобальной деформации ЛЖ в продольном направлении ассоциирована с изменением показателей ВСР (SDNN, SDANN, ASDNN, pNN50) в сторону повышения активации парасимпатического звена. Динамика глобальной деформации ЛЖ в продольном направлении взаимосвязана с изменениями содержания стресс-белков 70, провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли - , интерлейкина 1) и натрийуретических пептидов (BNP 32, proANP, NTproBNP).

7. Снижение скорости кровотока в проксимальном и дистальном сегментах ПНА после АЭВС обусловлено урежением ЧСС у больных с III–IV функциональным классом хронической сердечной недостаточности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При неэффективности оптимально подобранной медикаментозной терапии при сердечной недостаточности больным ИБС и ДКМП III–IV функционального класса  рекомендуется проведение аурикулярной электрической вагусной стимуляции в комплексе с медикаментозной терапией с целью подавления гиперсимпатикотонии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кузьмичкина М.А., Павлюкова Е.Н., Реброва Т.Ю., Афанасьев С.А., Карпов Р.С. Немедикаментозная коррекция вегетативного статуса при сердечной недостаточности ишемического генеза // Фундаментальные исследования. 2012. - №10 (1). С. 87-90.

2. Кузьмичкина М.А., Павлюкова Е.Н., Афанасьев С.А., Карпов Р.С. Динамика систолической функции левого желудочка после электровагусной стимуляции у больных застойной сердечной недостаточностью (по данным 2-dimensional speckle tracking imaging). НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (Томск) // Сибирский медицинский журнал (Томск). – 2008. – Том 23, № 2. – С. 123.

3. Кузьмичкина М.А. Возможность применения электрической вагусной стимуляции у больных с застойной сердечной недостаточностью // Юбилейный десятый ежегодный семинар «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (сборник статей). – Томск, 2009. – С. 19.

4. Кузьмичкина М.А. Возможности аурикулярной электрической вагусной стимуляции в комплексной терапии больных с застойной сердечной недостаточностью. Томск, Россия, Учреждение РАМН  НИИ Кардиологии СО РАМН. // Бюллетень северного государственного медицинского университета № 1 2011 (выпуск XXVI). – Архангельск, 2011. – С. 133–134.

5. Кузьмичкина М.А. Влияние аурикулярной электрической вагусной стимуляции на фракцию выброса левого желудочка, ЧСС у больных с застойной сердечной недостаточностью. Томск, Россия, Учреждение РАМН  НИИ Кардиологии СО РАМН. // Тезисы докладов II международного конгресса «Наука на перекрестке наук» совместно с V Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XVIII ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии». – Тюмень, 2011. – С. 190.

6. Кузьмичкина М.А. Влияние аурикулярной электрической вагусной стимуляции на фракцию выброса левого желудочка, частоту сердечных сокращений у больных с застойной сердечной недостаточностью // Двенадцатый ежегодный семинар «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (сборник статей). – Томск, 2011. – С. 25

7. Кузьмичкина М.А. Оценка  эффективности аурикулярной электрической вагусной стимуляции в комплексе со стандартной медикаментозной терапией у пациентов с застойной сердечной недостаточностью.// Тринадцатый ежегодный семинар «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (сборник статей). – Томск, 2012. – С. 23

8. Кузьмичкина М.А. Оценка  эффективности аурикулярной электрической вагусной стимуляции в комплексе со стандартной медикаментозной терапией у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. // Тезисы докладов III международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VII Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XIX ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии». – Тюмень, 2012. – С. 133.

9. Кузьмичкина М.А., Афанасьев С.А., Реброва Т.Ю., Павлюкова Е.Н., Присутствие стресс-зависимых компонентов в лимфоцитах у больных дилатационной кардиомиопатией при медикаментозной коррекции их вегетативного статуса // X Международный славянский Конгресс по электростимуляции сердца «КАРДИОСТИМ», XII Всероссийская конференция по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца, X Всероссийский симпозиум «Диагностика и лечение аритмий у детей», VIII Международный симпозиум «Электроника в медицине. Мониторинг, диагностика, терапия», III Всероссийский симпозиум по проблеме диагностики и лечения диспластического сердца (материалы конгресса). – Санкт-Петербург, 2012. –С. 119.

10. Кузьмичкина М.А., Павлюкова Е.Н., Афанасьев С.А., Лихоманов К.С., Суслова Т.Е., Огуркова О.Н. Аурикулярная электрическая вагусная стимуляция в лечении больных сердечной недостаточностью // Всероссийская научно – практическая конференция «Актуальные проблемы лабораторной диагностики и биотехнологии» (сборник тезисов). – Кемерово, 2012. – С. 80-83.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АРАII – антагонисты рецепторов ангиотензина II

АЭВС – аурикулярная электрическая вагусная стимуляция

БАБ – бета-адреноблокаторы

БТШ – белки теплового шока

ВСР – вариабельность сердечного ритма

ДКМП – дилатационная кардиомиопатия

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИЛ – интерлейкин

КДО – конечно-диастолический объем

КСО – конечно-систолический объем

МК – митральный клапан

НУП – натрийуретические пептиды

ПНА – передняя нисходящая артерия

СН – сердечная недостаточность

СНС – симпатическая нервная система

ФВ – фракция выброса

ФК– фиброзное кольцо

ФНО – - фактор некроза опухоли –

ХСН – хроническая сердечная недостаточность

ЧСС – частота сердечных сокращений

HSP-белки теплового шока (heart shock proteins)

Аmax – максимальная скорость трансмитрального потока в период систолы левого предсердия

Emax – максимальная скорость трансмитрального потока в период раннего

диастолического наполнения

V max - максимальная скорость

V mn  - средняя скорость







© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.