WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

ПАВЛОВА Анна Сергеевна

ПОРАЖЕНИЕ КЛАПАННО-ХОРДАЛЬНОГО АППАРАТА СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА И ЕГО ВЛИЯНИЕ НА ТЕЧЕНИЕ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

14.01.05 — Кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,  профессор         Празднов Анатолий Сергеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор,

зав. кафедрой госпитальной терапии

им.Р.Г.МежебовскогоГБОУ ВПО ОрГМА

Минздравсоцразвития России               Либис Роман Аронович

доктор медицинских наук, профессор,

зав. кафедрой пропедевтики внутренних

болезней ГБОУ ВПО ЧелГМА

Минздравсоцразвития России                 Шапошник Игорь Иосифович

Ведущее учреждение

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится «       »        2012 г. в        часов на заседании диссертационного совета Д.208.066.02 при ГБОУ ВПО ОрГМА Минздравсоцразвития России по адресу: 460000, г. Оренбург, ул. Советская 6

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ОрГМА Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «        »        2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор                         Сайфутдинов Рустам Ильхамович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность исследования. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является ведущей причиной заболеваемости и смертности, одним из главных факторов развития сердечной недостаточности). В 10-35% случаев у больных ИБС развивается ишемическая кардиомиопатия, обусловленная диффузным, значительно выраженным атеросклерозом коронарных артерий и проявляющаяся кардиомегалией и симптомами застойной сердечной недостаточности (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. 2002. Мареев В.Ю. 2002). Больные с ишемической кардиомиопатией имеют наихудший прогноз выживаемости в сравнении с группами пациентов с сердечной недостаточностью другой этиологии (Braunwald E., Bristow M.R., 2000; Felker G.M. et al., 2002).

Инфаркт миокарда (ИМ) является одной из основных причин смертности, заболеваемости и инвалидизации населения (Гургенян С.В. и др., 1996; Яхонтов Д.А., 1999; Kober L., Pedersen C.T., 1995; Saikku P. et al., 1988). Больничная летальность при инфаркте миокарда в основном обусловлена сердечной недостаточностью (Haffner S.M. et al., 1998; Taylor W.R., 1999). Митральная регургитация, выявленная аускультативно и с помощью эхокардиографии, сопровождает инфаркт миокарда в 17-55% случаев. Сходные данные получены и при катетеризации сердца в ранние (до 6 часов) сроки после перенесенного инфаркта миокарда (Бокерия Л.А. и соавт., 2003). По данным Европейского комитета по сердечной недостаточности (Berry C. et al., 2001) у 29% пациентов, госпитализированных по поводу сердечной недостаточности, была выявлена митральная регургитация, у 7% - аортальная регургитация, у 7% аортальный и у 3% - митральный стеноз. Вследствие преобладания в настоящее время пороков сердца дегенеративной этиологии наиболее распространенными пороками являются аортальный стеноз (на фоне дегенеративного кальциноза) и митральная недостаточность (Guidelines on the management of valvular heart disease. European Heart J. 2007).

Несмотря на высокую распространенность ИБС и увеличение распространенности пороков сердца дегенеративной этиологии, проблеме поражения и лечения клапанно-хордального аппарата сердца у этой категории больных уделяется недостаточно внимания, что и послужило основанием для данного исследования.

Цель исследования: Оценить распространенность поражения клапанно-хордального аппарата сердца у больных ишемической болезнью сердца на региональном уровне, определить его влияние на частоту выявления сердечной недостаточности.

Задачи исследования:

1.        Изучить распространенность поражения клапанно-хордального аппарата сердца и его характер у больных инфарктом миокарда, стенокардией, а также у лиц без клинических проявлений ишемической болезни сердца.

2.        Определить особенности ремоделирования сердца у больных инфарктом миокарда, стенокардией и у лиц без клинических проявлений ишемической болезни сердца по данным эхокардиографии.

3.        Изучить факторы риска и ассоциированные клинические состояния у больных инфарктом миокарда, стенокардией, а также у лиц без клинических проявлений ишемической болезни сердца с поражением клапанно-хордального аппарата сердца.

4.        Установить распространенность сердечной недостаточности у пациентов с инфарктом миокарда, стенокардией, а также у лиц без клинических проявлений ишемической болезни сердца при наличии поражения клапанно-хордального аппарата сердца.

5.        Исследовать частоту развития недостаточности митрального клапана I степени у пациентов с инфарктом миокарда и стенокардией и проанализировать ее влияние на частоту сердечной недостаточности.

6.        Выявить прогностическую значимость поражения клапанно-хордального аппарата сердца и его характера для развития сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца (инфарктом миокарда и стенокардией) и у лиц без клинических проявлений ишемической болезни сердца.

Научная новизна

Впервые целенаправленно изучена распространенность поражения клапанно-хордального аппарата сердца при ишемической болезни сердца (инфаркте миокарда, стенокардии).

Показано влияние кальциноза клапанно-хордального аппарата, пороков сердца и их сочетания на распространенность сердечной недостаточности у больных стенокардией в сравнении с пациентами, не имеющими поражения клапанного аппарата сердца.

Установлена распространенность недостаточности митрального клапана I степени у больных ишемической болезнью сердца (инфаркт миокарда, стенокардия), определено ее влияние на развитие сердечной недостаточности у пациентов со стенокардией.

Оценена прогностическая значимость поражения клапанно-хордального аппарата сердца и его характера для развития сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца (инфаркт миокарда и стенокардия) и у лиц без клинических проявлений ишемической болезни сердца.

Положения, выносимые на защиту

1.        При ишемической болезни сердца наблюдается высокая частота поражения клапанно-хордального аппарата сердца.

2.        Распространенность и характер поражения клапанного-хордального аппарата сердца различаются при разных формах ишемической болезни сердца.

3.        Кальциноз клапанно-хордального аппарата сердца и пороки сердца ассоциируется с нарастанием частоты развития сердечной недостаточности при инфаркте миокарда и при стенокардии.

4.        Недостаточность митрального клапана I степени у больных стенокардией сопряжена с увеличением распространенности сердечной недостаточности.

Теоретическая и практическая значимость

На основании проведенного исследования выявлена распространенность поражения клапанно-хордального аппарата сердца у больных ишемической болезнью сердца (инфарктом миокарда и стенокардией) и у лиц без клинических проявлений ишемической болезни сердца. Показана частота развития приобретенных пороков сердца, кальциноза клапанно-хордального аппарата сердца и их сочетания. Установлено, что длительность артериальной гипертензии ассоциируется с наличием поражения клапанного аппарата сердца и имеет максимальное значение при сочетании пороков сердца и кальциноза. Доказано, что частота выявления сердечной недостаточности повышается при наличии кальциноза и пороков сердца. Наиболее выражена сердечная недостаточность при сочетании кальциноза и пороков сердца. Полученные данные позволяют прогнозировать развитие сердечной недостаточности у лиц с ишемической болезнью сердца и поражением клапанно-хордального аппарата сердца.

Внедрение.

Результаты исследования внедрены в диагностическую и лечебную работу кардиологического отделения «Дорожной клинической больницы на ст. Челябинск ОАО «РЖД». Основные положения диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре госпитальной терапии №1 ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздравсоцразвития России.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации представлены на заседании Областной научно-практической конференции «Полипатии в семейной и клинической медицине» (Челябинск, 2011).

Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедр госпитальной терапии №1, госпитальной терапии №2, факультетской терапии, кафедры пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздравсоцразвития России (Челябинск, 2011).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 3 - в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 59 отечественных и 188 зарубежных источников, и приложения. Работа изложена на 171 странице машинописного (компьютерного) текста, иллюстрирована 52 таблицами, 26 рисунками. Приложение содержит 2 таблицы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Проведено одномоментное исследование. Источниковой популяцией являлись пациенты, проходившие обследование и лечение в кардиологическом отделении НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Челябинск ОАО «РЖД» в 2004-2007 гг.

Критерии включения: 1. инфаркт миокарда, подтвержденный клиническими, лабораторными и инструментальными методами исследования; 2. стенокардия, подтвержденная клиническими и инструментальными методами исследования; 3. наличие эхокардиографического исследования.

Критерии исключения: сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания (врожденные пороки сердца, хроническая ревматическая болезнь сердца, перенесенный инфекционный эндокардит, кардиомиопатии и миокардиты); диффузные заболевания соединительной ткани; заболевания щитовидной железы; онкологическая патология любой локализации; тяжелая сопутствующая патология печени, почек и желудочно-кишечного тракта в фазе обострения или декомпенсации; хроническая обструктивная болезнь легких.

Ход исследования. Проанализирована медицинская документация 2378 пациентов за 2004-2007 гг. Для исследования было отобрано 1514 человек. Все пациенты были разделены на 2 группы: основная группа – пациенты с ишемической болезнью сердца (n=1132) и группа сравнения – лица без клинических проявлений ишемической болезни сердца, проходившие углубленное обследование, связанное с профессиональной деятельностью (n=382). Группа пациентов с ишемической болезнью сердца была разделена на две подгруппы: пациенты с инфарктом миокарда (n=338) и пациенты со стенокардией (n=794). Диагноз стенокардии устанавливался на основании клинических критериев, разработанных Американской ассоциацией кардиологов и данных инструментальных методов исследования (ЭКГ, проба с физической нагрузкой, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, эхокардиография и коронароангиография). Диагностика инфаркта миокарда базировалась на основании клинических данных (status anginosus), лабораторных (количественное определение тропонина I) и инструментальных методов диагностики (ЭКГ, эхокардиография).

Объем лабораторных исследований соответствовал стандартам обследования пациентов с ИБС. Расчет клиренса креатинина производился на основании модифицированного уравнения Cockroft и Gault.

В объем инструментальных методов исследования входили следующие методики: электрокардиография, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, эхокардиография с цветным доплеровским картированием, определение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий, велоэргометрия, коронароангиография, сцинтиграфия миокарда с 99mTc-технетрилом.

Недостаточность митрального и трикуспидального клапанов, а также клапана легочной артерии I степени относилась к клинически-незначимой и первоначально не включалась в анализ, так как по данным литературы (Рыбакова М. К., Алехин М. Н., Митьков В. В. 2008) она не является патологической и не вносит существенного вклада в развитие хронической сердечной недостаточности.

Статистический анализ данных проводился при помощи пакета программ STATISTICA 6.0 (StatSoft, 2001). Результаты статистического анализа представлялись в виде медианы (МЕ) и процентилей 25-75%, для оценки различий количественных параметров применяли непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Качественные признаки описаны абсолютными числами и относительными параметрами, для оценки их различий использовали критерий 2 с определением отношения шансов. Для всех видов анализа статистически значимыми считались значения р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Всего было обследовано 1514 пациентов: 1132 пациента с ИБС (ИМ и стенокардия) и 382 пациента без клинических проявлений ИБС.

Больные ИБС были в возрасте от 32 до 93 лет, 604 мужчины (53,3%) и 528 женщины (46,7%).

Анализ пациентов со стенокардией показал, что у 350 человек (44,1%) имело место поражение клапанно-хордального аппарата сердца.

В дальнейшем больные стенокардией были разделены на 4 группы:

1 группа – пациенты с кальцинозом клапанно-хордального аппарата и приобретенными пороками сердца - 117 человек (14,7%);

2 группа – пациенты с приобретенными пороками сердца без кальциноза клапанно-хордального аппарата - 175 человек (22,1%);

3 группа – пациенты с кальцинозом клапанно-хордального аппарата сердца без пороков сердца - 58 человек (7,3%);

4 группа – пациенты без поражения клапанно-хордального аппарата сердца - 444 человека (55,9%).

В группах с кальцинозом клапанно-хордального аппарата наиболее часто выявлялось поражение аортального клапана (47,0% и 50,0% соответственно) и сочетание поражения аортального и митрального клапанов сердца (34,2% и 29,3%), изолированный кальциноз митрального клапана выявлялся реже (18,8% и 20,7%).

Примечание: МК – митральный клапан, АК – аортальный клапан, ТК – трикуспидальный клапан, КЛА – клапан легочной артерии.

Рисунок 1. Распределение пороков сердца в группах 1 и 2 больных стенокардией.

Наиболее распространенным пороком сердца у больных групп 1 и 2 была недостаточность аортального клапана, затем в группе 1 по распространенности следовал стеноз аортального клапана, а в группе 2 - недостаточность трикуспидального клапана (рис. 1).

У большинства пациентов групп 1 и 2 имели место сочетанные и комбинированные пороки сердца. В группе больных с кальцинозом клапанно-хордального аппарата достоверно чаще выявлялись стенозы аортального и митрального клапанов сердца.

Пациенты группы 1 были старше по сравнению с остальными группами (ME1=74,0, ME2=66,0, ME3=67,0, ME4=57,5), а пациенты группы 4 - достоверно моложе (Р1-2<0,0001, Р1-3<0,0001, Р1-4<0,0001, Р2-3=0,8, Р2-4<0,0001, Р3-4=0,0001). В группе 1 преобладали больные женского пола, а в остальных обследованных группах - пациенты мужского пола. (Р1-2=0,0002, Р1-3=0,001, Р2-3=0,6, Р1-4=0,01, Р2-4=0,05, Р3-4=0,08).

Распространенность факторов сердечно-сосудистого риска и ассоциированных клинических состояний у пациентов со стенокардией отличалась в обследованных группах (рис. 2).

Примечание: ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения, АГ – артериальная гипертензия, ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания.

Рисунок 2. Частота выявления факторов сердечно-сосудистого риска и ассоциированных клинических состояний у больных стенокардией.

Отягощенная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям наиболее часто встречалась в группах 3 и 4 (77,1% и 65,9% соответственно). Наиболее высокий процент курящих пациентов (33,7%) и пациентов, имеющих повышенную массу тела и ожирение (85,1%), отмечался в группе 4, а самый низкий - в группе 1. Атеросклеротическое поражение сонных артерий достоверно чаще выявлялось во всех группах с признаками поражения клапанно-хордального аппарата сердца (90,5%, 80,4%, 80,7% соответственно) по сравнению с группой 4 (56,4%). Сахарный диабет достоверно чаще выявлялся в группе 1 (20,5%) по сравнению с группой 4. Острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе встречалось с одинаковой частотой во всех обследованных группах больных стенокардией. Артериальная гипертензия достоверно чаще выявлялась в группе 2 (97,7%) по сравнению со всеми обследованными группами пациентов.

В ряде исследований показано нарастание кардиоваскулярных рисков у больных с сосудистым атеросклерозом по мере повышения уровня сывороточного креатинина и снижения скорости клубочковой фильтрации (Смирнов А.В., Добронравов В.А., Каюков И.Г., 2006). В нашем исследовании клиренс креатинина был достоверно выше в группе 4 по сравнению с группами 1 и 2, кроме того, при сравнении между собой групп с пороками сердца более низкий клиренс креатинина был выявлен в группе 1 (табл. 1).

Таблица 1

Показатели клиренса креатинина у больных стенокардией (МЕ, 25-75%)

Группа 1

(с кальцинозом и пороками сердца)

n=117

Группа 2

(с пороками сердца без кальциноза)

n=175

Группа 3

(с кальцинозом клапанного аппарата сердца)

n=58

Группа 4 (без поражения клапанного аппарата сердца)

n=444

Клиренс креатинина, мл/мин

60,5;

47,0-78,0

n=36

76,0;

59,0-104,0

n=58

Р1-2=0,01

90,0;

66,0-99,0

n=10

Р1-3=0,03

Р2-3=0,5

97,0;

76,0-113,0

n=106

Р1-4<0,0001

Р2-4=0,002; Р3-4=0,2

Наиболее тяжелые стадии хронической болезни почек у больных стенокардией чаще выявлялись при наличии поражения клапанно-хордального аппарата сердца в виде пороков сердца или сочетания кальциноза с приобретенными пороками сердца. Отношение шансов развития хронической болезни почек III-IV стадии в группе 1 в 10,36 раз (ДИ=3,34-33,76) выше, а в группе 2 - в 2,87 раз (ДИ=0,94-8,78) выше, чем в группе 4. При сравнении между собой групп с пороками сердца установлено, что признаки хронической болезни почек III-IV стадии чаще выявлялись в группе 1, отношение шансов развития хронической болезни почек III-IV стадии в 3,68 раз (ДИ=1,45-9,44) выше в группе пациентов с сочетанием кальциноза с пороками сердца по сравнению с группой 2.

Признаки гипертрофии левого желудочка были выявлены во всех группах больных стенокардией (табл. 2), но они были наиболее выражены в группах с признаками поражения клапанно-хордального аппарата сердца.

Таблица 2

Морфофункциональная характеристика больных стенокардией по данным эхокардиографии (ме; 25-75%), (Абс./%)

Группа 1

(с кальцинозом и пороками сердца)

n=117

Группа 2

(с пороками сердца без кальциноза)

n=175

Группа 3

(с кальцинозом клапанного аппарата сердца)

n=58

Группа 4 (без поражения клапанного аппарата сердца)

n=444

Диаметр левого предсердия, см

4,3

(3,9-4,7)

n=116

4,2

(3,8-4,6)

n=175

Р1-2=0,4

3,9

(3,6-4,4)

n=58

Р1-3=0,002

Р2-3=0,01

4,0 (3,6-4,2)

n=442

Р1-4<0,0001

Р2-4<0,0001

Р3-4=0,5

Толщина межжелудочковой перегородки, см

1,4

(1,3-1,6)

n=117

1,35

(1,2-1,4)

n=175

Р1-2<0,0001

1,4

(1,3-1,5)

n=58

Р1-3=0,06

Р2-3=0,1

1,25 (1,1-1,4)

n=443

Р1-4<0,0001

Р2-4<0,0001

Р3-4<0,0001

Толщина задней стенки левого желудочка, см

1,3

(1,15-1,4)

n=117

1,2

(1,1-1,3)

n=175

Р1-2<0,0001

1,2

(1,1-1,3)

n=58

Р1-3=0,053

Р2-3=0,1

1,1 (1,05-1,2)

n=443

Р1-4<0,0001

Р2-4=0,003

Р3-4=0,0009

Индекс массы миокарда левого желудочка, г/м2

184,0 (154,0-230,0)

n=101

168,0

(145,0-196,0)

n=152

Р1-2=0,002

161,5

(137,5-184,5)

n=56

Р1-3=0,0003

Р2-3=0,2

145,0

(126,0-169,0)

n=389

Р1-4<0,0001

Р2-4<0,0001

Р3-4=0,002

Диастолическая дисфункция (Абс./%)

92

(78,6%)

137

(78,3%)

Р1-2=0,9

47

(77,6%)

Р1-3=0,8

Р2-3=0,9

297 (66,9%)

Р1-4=0,01

Р2-4=0,005

Р3-4=0,03

При сравнении между собой групп с признаками поражения клапанного аппарата сердца гипертрофия левого желудочка была наиболее выражена в группе 1 по сравнению с группами 2 и 3. Эти данные свидетельствуют о том, что как пороки сердца, так и кальциноз клапанно-хордального аппарата связаны с развитием гипертрофии левого желудочка, причем это влияние наиболее выражено при их сочетании. Во всех обследованных группах преобладал концентрический тип гипертрофии миокарда левого желудочка (в 89,5%, 98,2%, 75,0% и 64,2% соответственно). В группах 1 и 2 была выявлена дилатация левого предсердия. Диаметр левого предсердия в группах пациентов с приобретенными пороками сердца был достоверно больше по сравнению с другими обследованными группами. Признаки диастолической дисфункции наиболее часто выявлялись в группах с поражением клапанно-хордального аппарата.

Таблица 3

Выраженная хроническая сердечная недостаточность у больных

стенокардией (Абс./%)

Стадия и функциональный класс ХСН

Группа 1

(с кальцинозом и пороками сердца)

n=117

Группа 2

(с пороками сердца без кальциноза)

n=175

Группа 3

(с кальцинозом клапанного аппарата сердца)

n=58

Группа 4 (без поражения клапанного аппарата сердца)

n=444

ХСН IIА стадии и выше

74,3% (87)

60,0% (105)

Р1-2=0,01

62,1% (36)

Р1-3=0,09

Р2-3=0,7

(186) 41,9%

Р1-4<0,0001

Р2-4<0,0001;

Р3-4=0,003

ХСН III функционального класса и выше

32,4% (38)

22,3% (39)

Р1-2=0,052

24,1% (14)

Р1-3=0,2

Р2-3=0,7

14,4% (64)

Р1-4<0,0001

Р2-4=0,002;

Р3-4=0,054

Выраженная ХСН наиболее часто выявлялась в группах с поражением клапанно-хордального аппарата сердца. Отношение шансов развития хронической сердечной недостаточности IIА стадии и выше в группе 1 выше в 4,02 раза (ДИ=2,49-6,52) по сравнению с группой 4, в группе 2 - в 2,08 раза (ДИ=1,43-3,02), в группе 3 - в 2,27 раза (ДИ=1,25-4,14). При сравнении между собой групп 1 и 2 выявлено, что ХСН IIА стадии и выше достоверно чаще развивалась в группе 1, отношение шансов развития хронической сердечной недостаточности IIА стадии и выше в группе 1 выше в 1,93 раза (ДИ=1,12-3,34) по сравнению с группой 2. При сравнении между собой групп с кальцинозом клапанно-хордального аппарата (группы 1 и 3) достоверной разницы не выявлено, также как, и при сравнении групп 2 и 3.

Отношение шансов развития хронической сердечной недостаточности III функционального класса и выше в группе 1 выше в 2,86 раза (ДИ=1,74-4,68) по сравнению с группой 4, а в группе 2 - в 1,70 раза (ДИ=1,07-2,71). При сравнении между собой групп с признаками поражения клапанно-хордального аппарата достоверной разницы не было выявлено.

В нашем исследовании под клинически-значимым поражением клапанно-хордального аппарата сердца подразумевались общепринятые варианты значимого поражения клапанов сердца, и митральная недостаточность I степени не относилась к значимым поражениям клапанного аппарата сердца. На втором этапе исследования была проанализирована взаимосвязь митральной недостаточности I степени и сердечной недостаточности у больных ИБС. Среди больных стенокардией изолированная недостаточность митрального клапана I степени (в отсутствии поражения других клапанов сердца) была выявлена у 44 пациентов (5,5%) из 794 человек.

Примечание: МН – митральная недостаточность.

Рисунок 3. Частота выявления выраженной хронической сердечной недостаточности (II функционального класса и выше) у больных стенокардией с митральной недостаточностью I степени и без.

Даже минимальная степень митральной недостаточности ассоциируется с увеличением частоты развития выраженной (II функционального класса и выше) хронической сердечной недостаточности (р<0,0001). Отношение шансов развития хронической сердечной недостаточности II функционального класса и выше у пациентов с митральной недостаточностью I степени в 4,0 раза выше (ДИ=1,94-8,42) по сравнению с пациентами без признаков поражения митрального клапана сердца. В связи с этим митральную недостаточность I степени можно расценить как признак более выраженного ремоделирования миокарда у больных ИБС.

Анализ пациентов с ИМ показал, что у 172 человек (50,9%) из 338 имело место поражение клапанно-хордального аппарата сердца. В дальнейшем больные ИМ, включенные в исследование, были разделены на 4 группы:

1 группа - пациенты с кальцинозом клапанно-хордального аппарата и приобретенными пороками - 55 человек (16,3%);

2 группа - пациенты с приобретенными пороками сердца без кальциноза клапанно-хордального аппарата - 96 человек (28,4%);

3 группа - пациенты с кальцинозом клапанно-хордального аппарата - 21 человек (6,2%);

4 группа - пациенты без поражения клапанно-хордального аппарата сердца - 166 человек (49,1%).

В группах с кальцинозом клапанно-хордального аппарата наиболее часто выявлялось поражение аортального клапана (43,6% и 57,2% соответственно), изолированный кальциноз митрального клапана диагностировался в 16,4% и 23,8%, сочетание поражения аортального и митрального клапанов сердца – в 40,0% и 19,0%,

Наиболее распространенными пороками сердца у больных групп 1 и 2 были недостаточность аортального клапана и недостаточность митрального клапана, затем в группе 1 по распространенности следовал стеноз аортального клапана, а в группе 2 - недостаточность трикуспидального клапана (рис. 4).

Примечание: МК – митральный клапан, АК – аортальный клапан, ТК – трикуспидальный клапан, КЛА – клапан легочной артерии.

Рисунок 4. Распределение пороков сердца в группах 1 и 2 больных ИМ.

У большинства пациентов групп 1 и 2 имели место сочетанные и комбинированные пороки сердца. В группе больных с кальцинозом клапанно-хордального аппарата достоверно чаще выявлялись пороки аортального клапана (как стеноз, так и недостаточность) и стеноз митрального клапана.

Пациенты группы 4 были моложе по сравнению с остальными обследованными группами больных (ME1=75,0, ME2=68,5, ME3=72,0, ME4=64,0 г.), а больные группы 1 - старше пациентов группы 2 (Р1-2=0,0004, Р1-3=0,3, Р1-4<0,0001, Р2-3=0,1, Р2-4=0,0005, Р3-4=0,001). В группах больных с кальцинозом клапанно-хордального аппарата (группы 1 и 3) преобладали лица женского пола, а в группах 2 и 4 – мужского пола (Р1-2=0,02, Р1-3=0,5, Р1-4=0,001, Р2-3=0,4, Р2-4=0,0005, Р3-4=0,001).

Распространенность факторов сердечно-сосудистого риска и ассоциированных клинических состояний у пациентов с инфарктом миокарда отличалась в обследованных группах (рис. 5).

Примечание: СД – сахарный диабет, ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения, АГ – артериальная гипертензия, ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания.

Рисунок 5. Частота выявления факторов сердечно-сосудистого риска и ассоциированных клинических состояний у больных ИМ.

Наиболее распространенными факторами сердечно-сосудистого риска во всех группах больных инфарктом миокарда являлись: артериальная гипертензия (94,5%, 89,6%, 85,7%, 78,3% соответственно), атеросклеротическое поражение сонных артерий (93,3%, 85,2%, 80,0%, 85,7%), избыточная масса тела и ожирение (50,0%, 69,7%, 90,0%, 83,3%). Артериальная гипертензия наиболее часто встречалась в группах пациентов с приобретенными пороками сердца с кальцинозом и без по сравнению с группой 4.

Клиренс креатинина был достоверно ниже в группе 1 по сравнению со всеми остальными группами пациентов (табл. 4).

Таблица 4

Клиренс креатинина у больных ИМ (МЕ, 25-75%)

Группа 1

(с кальцинозом и пороками сердца)

n=55

Группа 2

(с пороками сердца без кальциноза)

n=96

Группа 3

(с кальцинозом клапанно-хордального аппарата без пороков)

n=21

Группа 4 (без поражения клапанно-хордального аппарата сердца)

n=155

Клиренс креатинина, мл/мин

39,0;

35,0-68,0

n=7

69,0;

49,0-88,0

n=15

Р1-2=0,05

71,0;

58,0-79,7

n=6

Р1-3=0,05

Р2-3=0,8

83,0;

67,0-107,0

n=37

Р1-4=0,004

Р2-4=0,1;

Р3-4=0,3

Наиболее тяжелые стадии хронической болезни почек у больных инфарктом миокарда чаще выявлялись при наличии поражения клапанно-хордального аппарата сердца в виде сочетания кальциноза с приобретенными пороками сердца по сравнению с группой 4. Отношение шансов развития хронической болезни почек III-IV стадии в группе пациентов с кальцинозом клапанно-хордального аппарата и приобретенными пороками сердца в 12,92 раза выше (ДИ=1,60-130,4), чем в группе 4.

Признаки гипертрофии левого желудочка были выражены во всех исследованных группах, однако наиболее высокие значения ИММЛЖ выявлялись в группах с пороками сердца по сравнению с группой 4 (табл. 5). Во всех обследованных группах больных ИМ преобладал концентрический тип гипертрофии левого желудочка (в 73,9%, 67,1%, 73,7% и 65,5 соответственно). Во всех обследованных группах больных ИМ была выявлена дилатация левого предсердия. Наиболее выраженное увеличение диаметра левого предсердия было выявлено в группах с пороками, в которых диаметр левого предсердия был больше по сравнению с группой 4, кроме того, диаметр левого предсердия у больных группы 1 был достоверно выше, чем у пациентов группы 3.

Таблица 5

Морфофункциональная характеристика больных ИМ по данным

эхокардиографии (ме; 25-75%), (Абс./%)

Группа 1

(с кальцинозом и пороками сердца)

n=55

Группа 2

(с пороками сердца без кальциноза)

n=96

Группа 3

(с кальцинозом клапанного аппарата сердца)

n=21

Группа 4 (без поражения клапанного аппарата сердца)

n=155

Диаметр левого предсердия, см

4,3;

3,9-4,5

n=55

4,2;

3,8-4,5

n=96

Р1-2=0,5

4,0;

3,6-4,3

n=21

Р1-3=0,03

Р2-3=0,06

4,0;

3,7-4,3

n=135

Р1-4=0,001

Р2-4=0,005; Р3-4=0,8

Индекс массы миокарда левого желудочка

(ИММЛЖ), г/м2

187,0;

158,-216,0

n=55

189,0;

163,0-222,0

n=79

Р1-2=0,8

175,0;

148,0-197,0

n=19

Р1-3=0,3

Р2-3=0,2

163,0;

143,0-191,0

n=115

Р1-4=0,002

Р2-4<0,0001; Р3-4=0,2

У большинства обследованных пациентов (77,5%) имело место осложненное течение инфаркта миокарда: отек легких (интерстициальный и альвеолярный) был диагностирован у 207 человек (61,2%), кардиогенный шок – у 55 пациентов (16,3%). Частота развития острой сердечно-сосудистой недостаточности в обследованных группах не отличалась.

Большей части больных ИМ, включенных в исследование, проводилась оценка наличия и степени выраженности хронической сердечной недостаточности через месяц после развития ИМ, результаты данных обследований представлены в таблице 6.

ХСН IIА стадии и выше и III функционального класса и выше наиболее часто выявлялась в группах с поражением клапанно-хордального аппарата сердца в виде пороков сердца, кальциноза клапанных структур и их сочетания. Отношение шансов развития хронической сердечной недостаточности IIА стадии и выше в группе 1 выше в 3,29 раза (ДИ=1,46-7,60), в группе 2 - в 2,23 раза (ДИ=1,22-4,09), а в группе 3 - в 7,41 раза (ДИ=1,57-47,94) по сравнению с группой 4. Отношение шансов развития хронической сердечной недостаточности III функционального класса и выше в группе 1 выше в 5,25 раза (ДИ=2,24-12,41), в группе 2 - в 3,25 раза (ДИ=1,51-7,06), а в группе 3 - в 4,00 раза (ДИ=1,17-13,43) по сравнению с группой 4. При сравнении между собой групп больных ИМ с признаками поражения клапанов сердца достоверной разницы в частоте развития хронической сердечной недостаточности не было выявлено.

Таблица 6

Выраженная хроническая сердечная недостаточность у больных ИМ (Абс./%)

Стадия и функциональный класс ХСН

Группа 1

(с кальцинозом и пороками сердца) n=55

Группа 2

(с пороками сердца без кальциноза)

n=96

Группа 3

(с кальцинозом клапанного аппарата сердца) n=21

Группа 4 (без поражения клапанного аппарата сердца) n=155

ХСН IIА стадии и выше

40 (80,0%)

65 (73,0%)

Р1-2=0,3

18 (90,0%)

Р1-3=0,3

Р2-3=0,1

85 (54,8%)

Р1-4=0,001

Р2-4=0,005;

Р3-4=0,002

ХСН III функционального класса и выше

18 (36,0%)

23 (25,8%)

Р1-2=0,2

6 (30,0%)

Р1-3=0,6

Р2-3=0,7

15 (9,7%)

Р1-4<0,0001

Р2-4=0,0008;

Р3-4=0,008

Нами было проведено обследование 382 пациентов без клинических проявлений ишемической болезни сердца. Анализ пациентов без клинических проявлений ИБС показал, что у 29(7,6%) человек из 382 имело место клинически-значимое поражение клапанно-хордального аппарата сердца.

В дальнейшем было образовано 3 группы пациентов без клинических проявлений ИБС:

группа 1 – пациенты с кальцинозом клапанно-хордального аппарата с и без формирования пороков сердца (12 человек, 3,2% от общего количества пациентов без ИБС);

группа 2 – пациенты с пороками сердца без сопутствующего кальциноза клапанно-хордального аппарата (17 человек, 4,4% от общего количества пациентов без ИБС);

группа 3 – пациенты без признаков поражения клапанно-хордального аппарата сердца (353 человека, 92,4% от общего количества пациентов без ИБС).

Пациенты группы 1 были старше по сравнению с пациентами группы 3 (МЕ1=54,0, МЕ2=50,0, МЕ3=47,0; Р1-2=0,2, Р1-3=0,0001, Р2-3=0,1), обследованные группы пациентов без клинических проявлений ИБС были сопоставимы по полу (Р1-2=0,9, Р1-3=0,7, Р2-3=0,7).

В ходе исследования проводилась оценка частоты выявления факторов сердечно-сосудистого риска у обследованных пациентов, в результате которого было выявлено, что атеросклеротическое поражение сонных артерии чаще выявлялось в группе 1 по сравнению с группой 3 (рис. 6). Кроме того, была выявлена высокая распространенность артериальной гипертензии во всех обследованных группах пациентов без клинических проявлений ИБС (в группе 1 – в 83,3%, в группе 2 – в 70,6% и в группе 3 - в 63,2%).

Примечание: СД – сахарный диабет, ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения, АГ – артериальная гипертензия, ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания.

Рисунок 6. Частота выявления факторов сердечно-сосудистого риска и ассоциированных клинических состояний у пациентов без клинических проявлений ИБС.

Всем пациентам, включенным в исследование, проводилось эхокардиографическое исследование. Признаки гипертрофии левого желудочка были выражены во всех обследованных группах. Однако наиболее высокие значения толщины стенок и индекса массы миокарда левого желудочка были выявлены в группе с кальцинозом клапанно-хордального аппарата по сравнению с группой 3. Во всех обследованных группах преобладал концентрический тип гипертрофии левого желудочка. Частота выявления признаков диастолической дисфункции левого желудочка была достоверно выше в группе 1 по сравнению с остальными группами больных.

У пациентов без клинических проявлений ИБС диагностировалась минимальная степень выраженности сердечной недостаточности и наиболее часто она выявлялась в группе 1 по сравнению с группой 3 (табл. 7).

Таблица 7

Хроническая сердечная недостаточность у пациентов без клинических

проявлений ИБС (%/Абс.)

Стадия и функциональный класс ХСН

Группа 1 (с кальцинозом клапанного аппарата сердца)

n=12

Группа 2 (с пороками сердца)

n=17

Группа 3 (без поражения клапанного аппарата сердца)

n=353

ХСН I стадии и выше

25% (3)

11,7% (2)

Р1-2=0,3

5,9% (21)

Р1-3=0,008;

Р2-3=0,3

ХСН I функционального класса и выше

25% (3)

11,7% (2)

Р1-2=0,3

7,9% (28)

Р1-3=0,04;

Р2-3=0,6

Отношение шансов развития хронической сердечной недостаточности I стадии в группе 1 выше в 5,27 раза (ДИ=1,04-23,66), отношение шансов развития хронической сердечной недостаточности I функционального класса и выше в группе 1 выше в 3,87 раз (ДИ=0,78-16,92) по сравнению с группой 3.

Нами также был проведен анализ распространенности сердечной недостаточности у больных ИМ и стенокардией в сопоставимых возрастных группах (рис. 7, 8, 9, 10).

Рисунок 7. ХСН IIА стадии и выше у больных ИМ и стенокардией в возрасте 59 л. (%)

ХСН IIА стадии и выше у больных ИМ в возрасте 59 л. выявлялась часто во всех обследованных группах, но была достоверно выше в группе пациентов с пороками сердца без кальциноза по сравнению с группой 4, отношение шансов выявления хронической сердечной недостаточности IIА стадии и выше в группе 2 больных ИМ в 5,67 раза выше (ДИ=1,36-27,19) по сравнению с группой 4. У пациентов со стенокардией ХСН IIА стадии и выше в возрасте 59 л. чаще выявлялась в группе с кальцинозом клапанно-хордального аппарата сердца без формирования пороков по сравнению с группой 4, отношение шансов выявления хронической сердечной недостаточности IIА стадии и выше в группе 3 больных стенокардией в 2,68 раз выше (ДИ=1,01-7,06) по сравнению с группой 4.

Рисунок 8. ХСН IIА стадии и выше у больных ИМ и стенокардией в возрасте 60 л. (%)

ХСН IIА стадии и выше у больных ИМ в возрасте 60 л. чаще выявлялась в группах с признаками поражения клапанно-хордального аппарата сердца. Отношение шансов выявления признаков хронической сердечной недостаточности IIА стадии и выше в группе 1 больных ИМ в 2,87 раза выше (ДИ=1,16-7,27) по сравнению с группой 4. Кроме того, наиболее высокий процент больных с признаками хронической сердечной недостаточности IIА стадии и выше был выявлен в группе пациентов с кальцинозом клапанно-хордального аппарата сердца без формирования пороков, отношение шансов выявления признаков хронической сердечной недостаточности IIА стадии и выше в группе 3 больных ИМ в 11,55 раза выше (ДИ=1,50-242,92) по сравнению с группой 4 и в 7,29 раза выше (ДИ=0,91-156,18) по сравнению с группой 2. У пациентов со стенокардией ХСН IIА стадии и выше в возрасте 60 л. чаще выявлялась в группе 1 по сравнению с группой 4, отношение шансов выявления признаков хронической сердечной недостаточности IIА стадии и выше в группе 1 больных стенокардией в 1,71 раз выше (ДИ=0,97-3,04) по сравнению с группой 4.

Рисунок 9. Хроническая сердечная недостаточность III функционального класса и выше у больных ИМ и стенокардией в возрасте 59 л. (%)

ХСН III функционального класса и выше у больных ИМ в возрасте 59 л. достоверно чаще выявлялась у пациентов с признаками поражения клапанно-хордального аппарата сердца. Отношение шансов развития ХСН III функционального класса в группе 1 выше в 4,13 раз (ДИ=0,75-23,03), а в группе 3 - в 15,50 раза выше (ДИ=0,0-740,38) по сравнению с группой 4. У пациентов со стенокардией ХСН III функционального класса и выше в возрасте 59 л. достоверно чаще выявлялась в группе с кальцинозом клапанных структур по сравнению с группами 2 и 4. Отношение шансов развития хронической сердечной недостаточности III функционального класса и выше в группе 3 больных стенокардией выше в 5,75 раза (ДИ=1,86-17,49) по сравнению с группой 4 и в 8,56 раза выше (ДИ=1,69-48,51) по сравнению с группой 2.

ХСН III функционального класса и выше у больных ИМ в возрасте 60 л. достоверно чаще выявлялась у пациентов с признаками поражения клапанно-хордального аппарата сердца в виде пороков при сочетании с кальцинозом клапанных структур и без. Отношение шансов развития хронической сердечной недостаточности III функционального класса и выше в группе 1 больных ИМ выше в 4,02 раза (ДИ=1,56-10,49), а в группе 2 выше в 2,64 раз (ДИ=1,12-4,31) по сравнению с группой 4.

Рисунок 10. Хроническая сердечная недостаточность III функционального класса и выше у больных ИМ и стенокардией в возрасте 60 л. (%)

У пациентов со стенокардией ХСН III функционального класса и выше в возрасте 60 л. достоверно чаще выявлялась в группе 1. Отношение шансов развития хронической сердечной недостаточности III функционального класса и выше в группе 1 больных стенокардией выше в 1,69 раза (ДИ=0,97-2,94) по сравнению с группой 4.

ВЫВОДЫ

  1. У больных ишемической болезнью сердца установлена высокая распространенность поражения клапанно-хордального аппарата сердца: у 50,9% больных инфарктом миокарда и у 44,1% больных стенокардией. Среди больных инфарктом миокарда и стенокардией пороки сердца были выявлены у 44,5% и 22,1% пациентов соответственно, сочетание пороков сердца и внутрисердечного кальциноза - у 16,3% и 14,7%, внутрисердечный кальциноз без формирования пороков сердца - у 6,2% и 7,3% пациентов.
  2. Среди лиц без клинических проявлений ишемической болезни сердца поражение клапанно-хордального аппарата сердца было установлено в 7,6% случаев: у 6,3% пациентов были выявлены пороки сердца, из них у 1,8% был обнаружен кальциноз клапанно-хордального аппарата сердца и у 1,3% был выявлен внутрисердечный кальциноз без формирования пороков сердца.
  3. Признаки ремоделирования миокарда у больных ишемической болезнью сердца ассоциируются с развитием поражения клапанно-хордального аппарата сердца. У больных стенокардией гипертрофия левого желудочка ассоциируется с развитием внутрисердечного кальциноза, формированием пороков сердца и имеет максимальное значение при их сочетании, дилатация левого предсердия и увеличение размеров полостей правых отделов сердца связаны с развитием пороков сердца, признаки диастолической дисфункции ассоциируются с формированием пороков сердца или сочетания пороков сердца с кальцинозом.
  4. У больных инфарктом миокарда гипертрофия левого желудочка с нарушением сегментарной сократимости сопряжена с наличием признаков поражения клапанно-хордального аппарата, особенно, в виде формирования пороков сердца.
  5. Признаки ремоделирования левого желудочка (увеличение толщины стенок левого желудочка) с диастолической дисфункцией у лиц без клинических проявлений ишемической болезни сердца связаны с развитием поражения клапанно-хордального аппарата в виде кальциноза с формированием пороков сердца или без.
  6. У больных стенокардией атеросклеротическое поражение сонных артерий, длительность артериальной гипертензии, длительность ишемической болезни сердца, частота сахарного диабета, а также повышенная концентрация фибриногена ассоциируются с наличием поражения клапанно-хордального аппарата сердца в виде кальциноза, формирования пороков сердца и их сочетания. У больных инфарктом миокарда сочетание кальциноза клапанно-хордального аппарата и пороков сердца ассоциируется с наличием артериальной гипертензии.
  7. Поражение клапанно-хордального аппарата сердца в виде сочетания кальциноза с приобретенными пороками сердца у больных ишемической болезнью сердца (инфаркт миокарда и стенокардия) ассоциируется с хронической болезнью почек III-IV стадии.
  8. Как кальциноз, так и пороки сердца приводят к повышению частоты выявления сердечной недостаточности у больных с ишемической болезнью сердца (инфарктом миокарда и стенокардией), причем проявления сердечной недостаточности наиболее выражены при сочетании кальциноза клапанно-хордального аппарата и пороков сердца.
  9. Наличие кальциноза клапанно-хордального аппарата сердца у лиц без клинических проявлений ишемической болезни сердца приводит к повышению частоты выявления сердечной недостаточности.
  10. Недостаточность митрального клапана I степени, гемодинамически незначимая у здоровых лиц, ассоциируется с увеличением распространенности сердечной недостаточности у больных стенокардией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Всем пациентам с ишемической болезнью сердца необходимо проводить морфофункциональную оценку клапанного аппарата сердца вследствие высокой распространенности поражения клапанно-хордального аппарата сердца у больных ИМ и стенокардией.
  2. У пациентов с ишемической болезнью сердца и поражением клапанно-хордального аппарата сердца в виде сочетания кальциноза с приобретенными пороками сердца рекомендуется проводить оценку функции почек вследствие высокой распространенности хронической болезни почек III-IV стадии у этой группы больных.
  3. Учитывая высокий риск развития отека легких при сочетании поражения клапанно-хордального аппарата сердца и инфаркта миокарда, все пациенты нуждаются в проведении эхокардиографического исследования с оценкой состояния клапанного аппарата сердца в первые часы госпитализации.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Павлова А.С. Частота дисфункции клапанного аппарата сердца у больных, перенесших инфаркт миокарда /А.С.Павлова // Актуальные вопросы внутренних болезней и липидологии: материалы межрегиональной конференции, посвященной 60-летнему юбилею Челябинской Государственной медицинской академии и 30-летию кафедры внутренних болезней и военно-полевой терапии. - Челябинск, 2005.-С. 204-207.
  2. Павлова А.С. Частота дисфункции клапанного аппарата сердца у пациентов с ишемической болезнью сердца /А.С.Павлова // Материалы I съезд кардиологов Уральского Федерального округа. Задачи кардиологии в реализации проекта «Здоровье». – Челябинск, 2006.-С. 147-149.
  3. Павлова А.С. Изменения клапанного аппарата сердца у лиц без ишемической болезни в сравнении с больными с острым инфарктом миокарда /А.С.Павлова, А.С.Празднов // Материалы межрегиональной научно-практической конференции. Актуальные проблемы внутренних болезней: традиционные и психосоматические подходы. - Челябинск, 2007.-С.101-104.
  4. Павлова А.С. Распространенность поражения клапанного аппарата сердца у лиц без коронарного атеросклероза в сравнении с больными ИБС (стенокардией) /А.С.Павлова, А.С.Празднов // Сборник научно-практических работ, посвященных 65-летию терапевтической службы Челябинской области и Челябинской областной общественной организации врачей-терапевтов. – Челябинск, 2009.-С. 138-141.
  5. Павлова А.С. Поражение клапанно-хордального аппарата у больных ишемической болезнью сердца /А.С.Павлова // Врач-аспирант. - 2011.-№5.1(48).-С. 227-233.
  6. Павлова А.С., Празднов А.С. Дегенеративный кальциноз и приобретенные пороки сердца у больных стенокардией /А.С.Павлова, А.С.Празднов // Уральский медицинский журнал. - 2011. №10.-С. 22-28.
  7. Павлова А.С. Поражение клапанно-хордального аппарата сердца больных инфарктом миокарда /А.С.Павлова, А.С.Празднов // Уральский медицинский журнал. - 2011. №10.-С. 28-32.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ХСН – хроническая сердечная недостаточность

ИМ – инфаркт миокарда

ИММЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка

На правах рукописи

ПАВЛОВА Анна Сергеевна

ПОРАЖЕНИЕ КЛАПАННО-ХОРДАЛЬНОГО АППАРАТА СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА И ЕГО ВЛИЯНИЕ НА ТЕЧЕНИЕ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

14.01.05. — Кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Оренбург 2012

                                                                       

Подписано в печать  .04.2012 г..04.2012 г. Формат 60х84/16. Усл. печ. л. 1. Тираж 100 экз. Заказ 349 .  Отпечатано в  типографии  «Сити Принт» 
ИП Мякотин И.В. г.Челябинск, ул.Энгельса, 61 «А»







© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.