WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

Красовский Станислав Александрович

ОСТЕОПОРОЗ У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ

14.01.25 – пульмонология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2012

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении

«Научно-исследовательский институт пульмонологии»

Федерального медико-биологического агентства России

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Баранова Ирина Александровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Гембицкая Татьяна Евгеньевна

доктор медицинских наук, профессор Айсанов Заурбек Рамазанович

Ведущая организация – ГБОУ ВПО  Первый Московский государственный Медицинский Университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится « 18 » января 2012 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.053.01  при ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России, по адресу: 1050777, Москва, ул.11-я Парковая, д.32.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (105077, Москва, ул.11-я Парковая, д.32).

Автореферат разослан « 16 » декабря  2011 г.

Ученый секретарь диссертационного

совета, доктор медицинских наук  Анаев Эльдар Хусеевич

  1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность.

Муковисцидоз (МВ) является самым частым моногенным наследственным заболеванием, имеющим тяжелое течение и прогноз. Совершенствование диагностических и лечебных программ приводит к постепенному увеличению продолжительности жизни при этой патологии и значительному росту числа взрослых больных. В большинстве стран Западной Европы и Северной Америки доля взрослых больных МВ приближается к 50 процентному рубежу или превышает его [CFF Registry 2009, UK CF Registry 2009, Canadian CF Patient Data Registry Report 2009, Australian CF Data Registry 2009, CF Registry of Ireland Annual Report 2009, The French CF Data Registry Annual Data report 2008]. В РФ, по некоторым оценкам, доля пациентов старше 18 лет не превышает 33% [Симанова Т.В. с соавт., 2011], однако, имеет место тенденция к ежегодному увеличению общего числа пациентов и доли взрослых в общей структуре больных МВ. Особенностью ведения взрослых пациентов МВ является профилактика, своевременная диагностика и лечение осложнений МВ, так как их частота во взрослом возрасте значительно возрастает [Амелина Е.Л. с соавт. 2000, 2006, Yankaskas J.R. et al. 2004].

Одним из таких осложнений является остеопороз (ОП). Актуальность диагностики и лечения ОП при МВ очевидна: возникновение остеопоротических переломов скелета может приводить к иммобилизации,  нарушению эффективного дренажа бронхиального дерева, обострению бронхолегочной инфекции. Переломы ребер опасны развитием пневмоторакса и травмы легкого.  Вследствие переломов и деформаций позвонков развивается выраженный грудной кифоз, снижается эффективная легочная вентиляция, формируется вторичная легочная гипертензия и недостаточность кровообращения. Известно, что тяжесть состояния, инвалидизация, качество жизни и прогноз больного МВ в большинстве случаев определяются степенью выраженности и прогрессированием дыхательной недостаточности, поэтому профилактика и лечение ОП является крайне важной частью комплексного ведения взрослых больных МВ.

В настоящее время не ясна частота остеопороза, недостаточно понятна его роль в прогнозе и течении МВ, не определены показания для направления пациентов с МВ на диагностику остеопороза и назначения лечения.  Проведены единичные исследования эффективности и безопасности противостеопоротических препаратов у этой категории больных. В России все исследования по ОП выполнены на больных младше 18 лет и посвящены  только изучению минеральной плотности кости (МПК)  и коррекции нарушений препаратами кальция и витамином D [Ашерова И.К. с соавт. 2006, Горинова Ю.В. 2005, Капустина Т.Ю.  с соавт. 2007, 2008, Симанова Т.В. с соавт. 2007, 2008, Соболенкова В.С. 2009]. Противоречивость литературных данных о наличии ОП у больных старше 18 лет и методов его коррекции определило цели и задачи нашего исследования.

Цель исследования: выявить частоту и закономерности развития остеопороза у взрослых больных муковисцидозом, разработать схему лечения и оценить ее эффективность.

Задачи исследования:

  1. Оценить респираторный, нутритивный, генетический и микробиологический статус, частоту легочных и внелегочных осложнений.
  2. Исследовать показатели минеральной плотности костной ткани, концентрации биохимических маркеров и 25(OH)D в сыворотке крови.
  3. Оценить частоту переломов костей конечностей и деформаций позвонков грудного и поясничного отделов позвоночника.
  4. Выявить взаимосвязь между показателями МПК, уровнем костных биохимических маркеров, частотой низкотравматичных периферических переломов скелета и деформаций позвонков с различными клинико-генетическими, анамнестическими, антропометрическими, функциональными и микробиологическими показателями.
  5. Выделить основные факторы риска остеопороза у больных МВ и определить их значимость.
  6. Оценить эффективность и безопасность основных схем антиостеопоротической терапии (холекальциферол/кальций и алендронат/холекальциферол/кальций) в лечении низкой костной массы у взрослых больных муковисцидозом.

Научная новизна

Впервые на большой выборке взрослых больных МВ определены:

  • показатели МПК, частота низкотравматичных периферических переломов и деформаций позвонков грудного и поясничного отделов позвоночника. Выявлена тесная взаимосвязь МПК с респираторным и нутритивным статусом больных и приемом системных глюкокортикостероидов (СГКС) в анамнезе;
  • значительный дисбаланс в уровне костных биохимических маркеров в сыворотке крови с преобладанием костной резорбции;
  • значительное снижение уровня 25(OH)D в сыворотке крови;
  • высокая эффективность и безопасность терапии алендронат/ холекальциферол/кальций в лечении больных с низкой МПК;
  • выделены факторы риска, являющиеся показанием для проведения диагностики остеопороза у взрослых больных МВ и позволяющие решить вопрос о назначении лечения без проведения остеоденситометрии.

       Связь работы с научными программами

Исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательской работы ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (номер государственной регистрации темы 01201179298).

Практическая значимость

Полученные данные о частоте низкой плотности костной массы и переломов определяют необходимость профилактики и лечения ОП. На основании проведенного исследования в стандарты ведения взрослых больных МВ предложен алгоритм диагностики остеопороза, включающий оценку факторов риска, показателей двухэнергетической рентгеновской абсорциометрии и проведение рентгенографии грудного и поясничного отделов позвоночника для выявления деформаций позвонков. В схему лечения при сниженной МПК следует ввести препараты кальция, витамин D и бисфосфонаты.

Внедрение

Результаты исследования используются в работе научно-клинического отдела муковисцидоза МГНЦ РАМН, пульмонологического отделения ГКБ № 57 г.Москвы и в лекционном курсе на кафедре пульмонологии факультета усовершенствования врачей ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России.

Апробация

Основные положения диссертации всесторонне доложены и обсуждены на XIX и ХХI Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2009г.; Уфа, 2011г.), на IX и Х Национальных конгрессах по муковисцидозу (Московская обл., 2009г.; Ярославль, 2011г.), на III и IV российских конгрессах по остеопорозу с международным участием (Екатеринбург, 2008 г.; Санкт-Петербург, 2010г.), на 32-й Европейской конференции по муковисцидозу (Брест, Франция, 2009г.), на ХХ конгрессе ERS (Барселона, 2010г.), на совместном заседании ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России и кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития России (Москва, ноябрь 2011г.).

Личное участие диссертанта Автор принимал  непосредственное участие в исследовательской работе, в постановке цели и задач, разработке методических подходов, при сборе первичных данных, обработке, анализе и обобщении полученных результатов.

Объем и структура диссертации Общий объем работы составляет 137 страниц машинописного текста. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 17 рисунками. Библиографический указатель содержит 183 источника, включающий 84 отечественных и 99 иностранных авторов. Диссертация изложена на русском языке.

Публикация результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 38 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ.

  1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
    1. Материал. Исследование проводилось на базе ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России с 2008 по 2011 год.

Критериями включения явились: подтвержденный диагноз муковисцидоза на основании характерной клинической картины, положительного потового теста и/или обнаружения двух мутаций в гене МВ, клиническая ремиссия хронического гнойного или гнойно-обструктивного бронхита.

Критериями исключения явилось нежелание пациентов участвовать в исследовании, не подтвержденный диагноз муковисцидоза, предшествующая терапия противоостеопоротическими препаратами кроме кальция и витамина D, беременность.

Все больные получали базисное лечение МВ, согласно современным рекомендациям: муколитики, гепатопротекторы, по показаниям панкреатические ферменты, поливитамины, противовоспалительные препараты, такие как макролиды в субтерапевтических дозах, ингаляционные (ИГКС) и/или СГКС, ингаляционные антибиотики. Небольшая часть пациентов принимала кардиотропные препараты, антациды, гемостатики. Большинство больных проводили кинезитерапию. По показаниям ряду пациентов проводилась амбулаторная кислородотерапия.

2.2. Организация исследования. В исследование включено 143 пациента (табл. 1). В период исследования были оценены респираторный, нутритивный, генетический и микробиологический статус, частота легочных и внелегочных осложнений, показатели МПК.

Таблица 1.

Организация исследования

N

дизайн исследования

задача исследования

количество пациентов (м/ж)

возраст

1

Одномоментное

Определение частоты низких показателей костной массы, частоты низкотравматичных переломов

143 (71/72)

21,0 (5,0)

2

Одномоментное

Определение частоты деформаций позвонков

40 (22/18)

22,0

(5,5)

3

Одномоментное

Определение концентрации костных биохимических маркеров и 25(ОН)D

64 (31/34)

21,5

(4,0)

4

Проспективное открытое рандомизированное исследование в параллельных группах в течение 12 мес

Сравнительное исследование двух режимов терапии: алендронат /холекальциферол/кальций и холекальциферол/кальций в лечении низкой костной массы

20 (12/8)

22,5

(6,5)

У 40 пациентов из 143 с преимущественно низкими показателями МПК проведено определение частоты деформаций позвонков, у 64 больных - определение концентрации костных биохимических маркеров и 25(OH)D. В проспективное открытое рандомизированное исследование в параллельных группах длительностью 12 мес было включено 20 пациентов с низкой костной плотностью (<-2 SD по Z-критерию). Дополнительными критериями исключения для этого исследования явились противопоказания к применению алендроната. Пациенты были рандомизированы в 2 группы по 10 человек. Случайные выборки получены с помощью генератора случайных чисел программы SPSS. Больные основной группы принимали перорально один раз в неделю препарат алендроната/холекальциферола в дозе 70 мг/2800МЕ, а также ежедневно препарат кальция/холекальциферола в дозе 500 мг/200МЕ дважды в сутки. Пациенты контрольной группы получали перорально препарат кальция /холекальциферола в дозе 500 мг/400 МЕ дважды в сутки. МПК оценивалась исходно и через 12 мес терапии. -сrossLaps, остеокальцин и 25(ОН)D сыворотки крови определяли перед лечением, через 3-6 и 12 месяцев. Регистрировались нежелательные явления.

    1. Методы исследования

По данным анамнеза (опрос пациента и информация из амбулаторной карты больного) определялись: форма заболевания, возраст начала легочного и кишечного синдромов, суточная доза панкреатических ферментов, динамика массы тела  и частота обострений бронхолегочной инфекции в течение двух лет до включения в исследование, необходимость и длительность проведения постоянной кислородотерапии, микробиологический статус респираторного тракта, продолжительность высева грамотрицательной флоры, терапия CГКС и ИГКС, противоостеопоротическими препаратами и ее длительность, осложнения  МВ (легочные и внелегочные), сопутствующие заболевания, которые могли бы приводить к формированию вторичного остеопороза. Оценивались результаты генетического исследования на поиск мутаций МВ. Был проведен учет низкотравматичных периферических переломов в анамнезе, их количество, уровень травмы. У женщин регистрировали количество беременностей, состоявшихся родов, менархе, регулярность менструального цикла, применение и длительность гормональной контрацепции. Выраженность костного болевого синдрома оценивали по баллам (1 - боль после нагрузки или длительной ходьбы, 2 - боль при незначительной нагрузке или длительном пребывании в одном положении, 3 - боль при движении и перемене положения тела, 4 - боль при движении и в покое, и прерывающая ночной сон). Нутритивный статус оценивался с помощью индекса массы тела (ИМТ, кг/м2). Для оценки уровня физической активности (легкая, средняя, тяжелая) использовался переведенный на русский язык International Physical Activity Questionnaire. Выраженность одышки определялась по шкале MRC. Сатурацию гемоглобина кислородом определяли методом пульсоксиметрии. Подсчет суточного потребления кальция с молочными продуктами проводился по формуле: кальций из молочных продуктов + 350 мг (из других продуктов питания).

Функция внешнего дыхания проводилась одним специалистом в соответствии с критериями ERS/ATS на аппарате Master Screen Body (Erich Jaeger GmbH, Германия).

Измерение МПК поясничного отдела позвоночника на уровне L1-L4, а у пациентов старше 19 лет и проксимального отдела бедра, проводилось методом двухэнергетической рентгеновской абсорциометрии (DXA) на денситометре QDR Hologic-4500A с использованием референсной базы NHANES III на базе рентгенологического отделения НИИ Ревматологии РАМН (н.с. Демин Н.В.). МПК оценивалась в абсолютных (г/см2) и относительных (Z-критерий) показателях. Низкими считались показатели МПК при Z-критерии < -2 SD. Исследование поясничного отдела позвоночника проведено 143 пациентам, проксимального отдела бедра - 99 больным.

40 пациентам проведена рентгенография грудного и поясничного отдела позвоночника в прямой и боковой проекциях с последующей морфометрией позвонков с использованием полуколичественного метода Genant (1993 г).

Биохимические исследования проведены совместно с ФГБУ ЭНЦ Минздравсоцразвития России (зав. лабораторией – Ильин А.В.). -сrossLaps (маркер резорбции кости), остеокальцина (маркер формирования кости) были определены иммунохемилюминисцентным методом на анализаторе СOBAS 6000 (ROCHE) у 64 пациентов, 25(ОН)D - на анализаторе LIAISON (DiaSorin) у 42 больных. Референсными показателями принимали для -сrossLaps у мужчин 0-0,3 нг/мл, женщин - 0-0,28 нг/мл, для остеокальцина у мужчин в возрасте 18-30 лет - 24,0-70,0 нг/мл, 30-50 лет - 14,0-42,0 нг/мл, женщин в возрасте до 55 лет - 11,0-43,0нг/мл, для 25(ОН)D более 30 нг/мл. Уровни общего и ионизированного кальция определялись для исключения других заболеваний, приводящих к развитию вторичного остеопороза.

Статистический анализ. Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета прикладных программ SPSS (SPSS Inc., Chicago, IL). В зависимости от вида распределения мерами центральной тенденции и рассеяния служили среднее значение (М)+стандартное отклонение (SD)  или медиана (Ме) (интерквартильный размах). При сравнении средних значений или медиан применялись t-критерий Стьюдента или критерий Манна-Уитни. Для оценки различий категориальных переменных в подгруппах использовался 2 или точный метод Фишера. Взаимосвязь признаков оценивалась с помощью корреляционного анализа по Пирсону и Спирмену, линейного множественного регрессионного анализа. Мерой риска являлось отношение шансов (OШ, 95% доверительный интервал (95%ДИ)).

  3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Характеристика обследуемой группы

Общая клинико-анамнестическая и антропометрическая характеристика представлена в табл 2.

Таблица 2

Основные антропометрические и клинико-анамнестические данные обследованных больных ( n=143)

показатель

в целом по группе

мужчины

женщины

р

возраст, годы

21,0 (5,0)

21,0 (4,0)

21,5 (5,0)

0,30

ИМТ, кг/м2

18,31+3,01

18,41+3,36

18,21+2,64

0,63

возраст установления диагноза, min-max, годы

5,9 (12,2)

0,1-41,0

3,5 (10,2)

0,1-32,5

9,0 (12,7)

0,1-41,0

0,02

панкреатическая недостаточность, n (%)

109 (76,2)

56 (77,8)

53 (73,6)

0,58

частота обострений бронхолегочной инфекции за два года, min-max, n

6,0 (5,0)

0,0-20,0

6,0 (4,0)

0,0-20,0

7,0 (6,0)

2,0-20,0

0,20

показатель

в целом по группе

мужчины

женщины

р

частота обострений бронхолегочной инфекции за два года, min-max, n

6,0 (5,0)

0,0-20,0

6,0 (4,0)

0,0-20,0

7,0 (6,0)

2,0-20,0

0,20

динамика массы тела за последние два года, min-max, кг

4,0 (3,5)

0,0-21,0

4,0 (3,0)

0,0-21,0

3,0 (3,75)

1,0-19,0

0,08

прием СГКС, n (%), в т.ч.

короткими курсами, n (%)

постоянно длительно, n (%)

36 (25,2)

24 (16,8)

12 (8,4)

20 (28,2)

12 (16,9)

8 (11,3)

16 (22,2)

12 (16,6)

4 (5,6)

0,37

0,98

0,13

прием ИГКС, n (%)

60 (42,0)

29 (40,8)

31 (43,1)

0,79

прием препаратов кальция и витамина D3, n (%), в т.ч.

непостоянно, n (%)

постоянно, n, (%)

37 (25,9)

21 (14,7)

16 (11,2)

20 (28,2)

13 (18,3)

7 (9,9)

17 (23,6)

8 (11,1)

9 (12,5)

0,81

0,16

0,38

прием кальция с пищей, min-max, мг/сутки

850 (350)

400-2250

850 (300)

400-2200

850 (300)

450-2250

0,98

       

Возраст установления диагноза МВ значительно варьировал по группе, у 10,5% больных диагноз был установлен во взрослом возрасте. Нутритивный статус  значительно снижен: 80 больных (55,9%) имели ИМТ <18,5 кг/м2, 61 (42,7%) - от 18,5 до 24,99 кг/м2 и  2 (1,4%) > 25,0 кг/м2.

Характеристика респираторного статуса представлена в табл. 3, градация показателей ОФВ1 в соответствии с критериями бронхообструкции ERS/ATS [Pellegrino R. еt al. 2005] - на рис. 1.

Таблица 3

Характеристика респираторного статуса обследованных больных.

Показатель

в целом по группе

мужчины

женщины

Р

ОФВ1, % от должного,

57,3+23,3

56,2+22,6

58,2+24,2

0,61

ФЖЕЛ, % от должного

76,0+19,5

75,4+19,9

76,4+19,2

0,76

ОФВ1/ФЖЕЛ,%

63,0+13,9

61,1+12,5

64,8+14,9

0,11

ПСВ, % от должного

75,7+22,0

74,5+21,0

76,8+23,0

0,55

Кислородотерапии, n, (%)

12 (8,4)

7 (9,9)

5 (6,9)

0,53

Cатурация, %

95,0 (3,0)

95,0 (3,0)

95,5 (3,75)

0,31

Таким образом, нарушения бронхиальной проходимости определены у  подавляющего большинства (81,2%) пациентов. Доминировали, как среди мужчин, так и женщин пациенты с выраженной (35%<ОФВ1<49% от должного) бронхиальной обструкцией – 40 (28,0%) больных. Существенную долю в обеих группах (18,3 и 18,1%, соответственно) пациенты больные с резко выраженными (ОФВ1<35% от должного) обструктивными изменениями.

Рисунок 1. Распределение пациентов в зависимости от пола и выраженности бронхиальной обструкции

Осложнения. Определена  частота легочных и внелегочных осложнений (табл. 4).

Таблица 4

Осложнения МВ

нозология

в общем по группе

мужчины

женщины

легочные осложнения МВ

пневмоторакс в анамнезе, n (%)

8 (5,6)

4 (5,6)

4 (5,6)

1,0

кровохарканье/легочное

кровотечение, n (%)

18 (12,6)

9 (12,7)

9 (12,5)

0,98

фиброателектаз, n (%)

2 (1,4)

0

2 (2,8)

1,0

аллергический бронхолегочный

аспергиллез, n (%)

3 (2,1)

2 (2,8)

1 (1,4)

0,62

легочная гипертензия, n (%)

20 (14,0)

12 (16,9)

8 (11,1)

0,32

внелегочные осложнения МВ

сахарный диабет с

гипергликемией натощак, n (%)

18 (12,6)

7 (9,9)

11 (15,5)

0,21

сахарный диабет с

нормогликемией натощак, n (%)*

4 (8,0)*

3 (6,0)*

1 (2,0)*

0,37

нарушение толерантности

к углеводам, n (%)

15 (28,9)*

6 (22,2)*

9 (37,5)*

0,28

цирроз печени c портальной

гипертензией, n (%)

8 (5,6)

7 (9,9)

1 (1,4)

0,03

желчекаменная болезнь, n (%)

18 (12,6)

13 (18,3)

5 (6,9)

0,05

гипоплазия желчного пузыря, n (%)

12 (8,4)

7 (9,9)

5 (6,9)

0,77

синдром дистальной

интестинальной обструкции, n (%)

3 (2,1)

1 (1,4)

2 (2,8)

0,64

*-данные, получены в результате проведения орального глюкозотолерантного теста на случайной выборке из 52 пациентов (28 мужчин, 24 женщины).

Характеристика микробиологического пейзажа бронхолегочной системы

Наряду с «классическими» микроорганизмами, представленными в табл. 5, у ряда пациентов обнаруживались непостоянные высевы другой грам-отрицательной микрофлоры: Pseudomonas fragi, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Pseudomonas stutzeri, Pseudomonas mendocina, Klebsiella pneumoniae, Асinetobacter sp, Serratia marscescens, E.coli, Осhrobactrum sp., Alcaligenes faecalis и др., среди грамположительной флоры эпизодически встречался Streptococcus sp., в то числе  MRSE. Продолжительность инфицирования грамотрицательной микрофлорой варьировала в широких пределах от 0,2 до 22,0 лет, с медианой 8,0 (5,0) лет.

Таблица 5

Характеристика патологической микрофлоры дыхательных путей.

Микрофлора

в целом по группе

мужчины

женщины

р

монокультура St. aureus, n (%)*

19 (13,3)

9 (12,7)

10 (13,9)

0,723

Ps. aeruginosa в монокультуре или в сочетании с St. aureus, n (%)

89 (62,2)

39 (54,9)

50 (69,4)

0,621

Асhromobacter sp.** в монокультуре или в сочетании с Ps. aeruginosa и/или St. aureus,*** n (%) 

5 (3,5)

2 (2,8)

3 (4,2)

1,0

Stenotrophomonas maltophilia в монокультуре или в сочетании с Ps. aeruginosa и/или St. aureus,*** n (%) 

5 (3,5)

2 (2,8)

3 (4,2)

1,0

B.cepacia в монокультуре или в сочетании с Ps. aeruginosa и/или St. aureus***, n (%)

25 (17,5)

19 (26,8)

6 (8,3)

0,004

*-исключая MRSA, **- Achromobacter sp: Achromobacter xylosoxidans/xylosoxidans и Achromobacter xylosoxidans/denitrificans, ***-включая МRSA

       Преобладала грамотрицательная флора (суммарно 86,7%), со значительной долей больных, инфицированных В. серасia.

Генетический статус обследованных больных. Частота генотипов в обследованной группе представлена в табл.6. У 105 человек выявлена F508del, т.е. у 75% от общего числа обследованных генетически пациентов, включая гомозигот, а также гетерозигот с выявленной или нет другой мутацией на второй аллели.  Гомозиготность по «славянской мутации» выявлена у 2 больных (1,4%), гетерозиготность у 16 пациентов (11,4%). «Тяжелый» генотип, т.е. генотип, обязательно включающий в себя две мутации I и/или II класса выявлен у 71 пациента (50,7%), это больные гомозиготы по F508del, CFTRdele2,3(21kb), 2184insA, а также компаунд-гетерозиготы. Отмечена относительно высокая частота пациентов с «мягкими» генотипами,  т.е. генотипов хотя с одной «мягкой» мутацией, - у 23 больных (16,4%).

Таблица  6.

Генетическая характеристика обследованных больных

Генотип

в целом по группе

мужчины

(n=71)

женщины

(n=69)

р

F508del/F508del, n ( %)

36 (25,7)

17 (23,9)

19 (27,5)

0,50

F508del/не F508del, n ( %)

69 (49,3)

34 (47,9)

35 (50,7)

1,0

не F508del/не F508del, n ( %)

35 (25,0)

20 (28,2)

15 (21,8)

0,54

CFTRdele2,3(21kb)/любая мутация, n ( %)

18 (12,9)

9 (12,7)

9 (13,0)

1,0

«тяжелая» мутация/«тяжелая» мутация, n ( %)

71 (50,7)

36 (50,7)

35 (50,7)

1,0

«мягкая» мутация/любая мутация n ( %)

23 (16,4)

10 (14,1)

13 (18,8)

0,61

       3.2. Показатели минеральной плотности костной ткани, низкотравматичные периферические переломы и деформация позвонков

Результаты измерения МПК в поясничном отделе позвоночника, шейке бедра и  проксимальном отделе бедра в целом представлены в табл. 7.

Таблица 7

Показатели МПК.

Показатель

общий по группе

мужчины

женщины

р

поясничный отдел позвоночника

МПК, г/см2

0,859+0,142

0,841+0,141

0,877+0,143

Z-критерий (SD)

-1,74+1,32

-2,10+1,28

-1,39+1,28

0,001

шейка бедра

МПК, г/см2

0,755+0,140

0,775+0,158

0,736+0,121

Z-критерий (SD)

-0,97+1,14

-0,97+1,21

-0,97+1,09

0,998

проксимальный отдел бедра в целом

МПК, г/см2

0,825+0,136

0,832+0,156

0,819+0,116

Z-критерий (SD)

-1,04+1,03

-1,11+1,10

-0,97+0,98

0,496

Наиболее выраженные изменения наблюдались в поясничном отделе позвоночника, Z-критерий < -2 SD определен у 58 пациентов (40,6%) (рис.2). В шейке бедра низкие показатели МПК выявлены у 23 больных (23,2%) (рис.  3), в проксимальном отделе бедра в целом – 19 пациентов (19,2%).

Рисунок 2. Распределение больных с различной степенью снижения МПК поясничного отдела позвоночника в зависимости от пола.

Рисунок 3. Распределение больных с различной степенью снижения МПК шейки бедра в зависимости от пола.

Снижение МПК на 2 SD и более хотя бы в одной области измерения отмечено у 62 пациентов (43,4%), во всех областях - у 43 больных (30,1%). Каждый шестой пациент (14,7%)  имел выраженное снижение МПК (< -3 SD), из них у 9 больных (7,0%) Z-критерий был менее - 4 SD и в двух случаях (1,6%) – ниже -5 SD.

Выявлена корреляция МПК с основными параметрами, характеризующими МВ (табл. 7). Множественный линейный регрессионный анализ показал, что наиболее значимыми независимыми предикторами низкой МПК в поясничном отделе позвоночника являются ИМТ (=0,24, p=0,004, R2=0,242), прием СГКС ( =-0,32, p<0,001,  R2=0,124), уровень физической активности (=0,23, p=0,007, R2=0,059), мужской пол (=0,26, p<0,001, R2=0,067), сатурация гемоглобина кислородом (=0,16, p=0,044, R2=0,020). Для МПК шейки бедра независимыми предикторами стали ОФВ1 ( =0,39, p=0,001, R2=0,441), степень одышки по шкале MRC ( =-0,32, p=0,008, R2=0,062). Эти факторы определяли 51,2% вариабельности МПК поясничного отдела позвоночника и 50,3% вариабельности шейки бедра. В табл. 8 представлены основные значимые факторы риска низких показателей МПК. Сочетание ИМТ<18,5 кг/м2, ОФВ1 < 50% от должного, длительный прием СГКС в любой дозе обуславливали 84,2 % случаев низких показателей МПК и 71,4% деформаций позвонков.

Таблица 7

Основные корреляционные зависимости МПК позвоночника и шейки бедра с различными клинико-анамнестическими, антропометрическими, лабораторными и функциональными параметрами, характеризующими основное заболевание.

Варианта

поясничный отдел

позвоночника

шейка бедра

r

p

r

р

ОФВ1, % от долж.

0,53

<0,001

0,74

<0,001

ИМТ, кг/м2

0,56

<0,001

0,60

<0,001

Прием СГКС, %

-0,43

<0,001

-0,32

0,001

SpO2, %

0,48

<0,001

0,60

<0,001

Одышка по MRC, баллы

-0,45

<0,001

-0,65

<0,001

Физическая активность, баллы

0,45

<0,001

0,49

<0,001

Грамотрицательная инфекция

-0,39

<0,001

-0,31

<0,001

Пол (1-мужчины, 2-женщины)

0,37

<0,001

0,29

<0,001

Таблица 8

Основные факторы риска низких показателей МПК поясничного отдела позвоночника и/или проксимального отдела бедра

Фактор

ОШ

95% ДИ

ИМТ менее 18,5 кг/м2

7,5

3,4-16,3

Мужской пол

2,4

1,2-4,8

ОФВ1 менее 50%

6,5

3,1-13,5

СГКС длительный прием

7,4

1,6-34,9

Низкий уровень физической активности

5,7

2,6-12,3

Сатурация гемоглобина кислородом

4,3

1,1-16,5

Одышка по шкале MRC>2

10,9

3,5-33,8

Грамотрицательная инфекция

6,4

2,3-16,7

Низкотравматичные переломы. У 12(8,4%) пациентов в исследуемой группе в анамнезе отмечены низкотравматичные периферические переломы  с тенденцией к большей частоте у мужчин, чем у женщин (12,7% vs 4,2%, p=0,078). Корреляционный анализ показал взаимосвязь возникновения низкотравматичных периферических переломов с МПК позвоночника (r= -0,168, p=0,044) и тенденцию к взаимосвязи с МПК шейки бедра (r= -0,186, p=0,065).

Деформация позвонков была оценена на случайной выборке из 40 больных. Большинство пациентов имели низкие показателями костной массы, что отразилось на средних показателях Z-критерия по позвоночнику –2,07+1,38 SD, шейке бедра -1,01+ 1,28 SD, проксимальному отделу бедра в целом -1,15+1,08 SD.

Деформации тел позвонков были определены у 16 из 40 обследованных пациентов (40%). Они преимущественно (14 больных) локализовались в нижнегрудном (Тh8-Тh12) отделе позвоночника, и лишь у двоих пациентов определена деформация второго поясничного позвонка.  Пациенты с деформациями позвонков имели более низкие показатели МПК поясничного отдела позвоночника по Z-критерию (-3,04+1,16 SD) по сравнению с больными без деформаций (-1,42+1,13 SD, р<0,001). Среди пациентов с Z-критерием < -2 деформация позвонков отмечалась у 63,6% больных. Частота деформаций не различалась у мужчин и женщин. В большинстве случаев (13 пациентов) встречалась передняя клиновидная деформация. У 8 пациентов определена слабая деформация позвонков, у 7 – умеренная, у 1 – выраженная. 3 больных имели умеренную деформацию двух и более позвонков.

3.3. Уровень костных биохимических маркеров и витамина D в сыворотке крови у взрослых больных МВ

3.3.1. Костные биохимические маркеры

Остеокальцин. Концентрация остеокальцина у мужчин составила в среднем 31,2+17,7нг/мл (от  4,9 до 71,4 нг/мл), у женщин – 24,1+15,0 нг/мл (от  2,4 до 65,9 нг/мл). У 18 (28%) пациентов уровень был ниже нормы, 43 – в пределах нормы (67%), 3 – выше нормативных показателей (5%).

-сrossLaps. Средняя концентрация -сrossLaps у мужчин составила 0,75+0,41нг/мл (разброс значений от 0,14 до 1,79 нг/мл), у женщин - 0,51+0,31нг/мл (от 0,1 до 1,41 нг/мл).  Причем, только у 9 (14%) больных уровень был в пределах нормы, тогда как у 55 (86%) пациентов - выше нормы. Варианты различных сочетаний костных биомаркеров отображены в табл. 9. Доминирующим являлось повышенного уровня -crossLaps с нормальным (57,8%) или пониженным (23,4%) уровнем остеокальцина (суммарно 81,2% от всех больных).

Таблица 9.

Соотношение изменений костных биохимических маркеров

изменение маркеров

Остеокальцин

снижение

норма

Повышение

-сrossLaps

норма

4,7%

9,4%

0 %

повышение

23,4%

57,8%

4,7%

Показатели обоих биохимических маркеров были ассоциированы с возрастом больных (r=-0,42, p=0,001; r=-0,35, p=0,005, соответственно). -сrossLaps коррелировал с полом пациента (выше у мужчин, r= -0,36, p=0,04),  МПК шейки бедра (r= -0,34, p=0,03) и проксимального отдела бедра в целом (r= -0,36, p=0,02).

3.3.2. Уровень D-25(OH)D в сыворотке крови 

Средняя концентрация 25(ОН)D по группе составила 16,8+8,2 нг/мл. Только у 4 пациентов (9,5%) концентрация 25(ОН)D в сыворотке крови соответствовала референсным значениям. Сниженный уровень витамина D, т.е. менее 30нг/мл, выявлен у 38 (90,5%) больных, в том числе у 9 (21,4%) - выраженный дефицит (<10нг/мл). Гендерные различия в уровне 25(ОН)D по группе отсутствовали. Не выявлено взаимосвязи уровня 25(OH)D c костными биохимическими маркерами, МПК, частотой переломов, выраженностью болевого синдрома. Определена  корреляция с «тяжестью» генотипа пациента. Так средний уровень 25(ОН)D у пациентов с «мягким» генотипом (23,9+6,8нг/мл) был достоверно выше (p=0,022), чем у пациентов с «тяжелым» генотипом (14,7+8,3 нг/мл).

Отсутствовали достоверные различия в уровнях 25(OH)D в группах пациентов, ранее не получающих препараты витамина D (15,6+7,9нг/мл), принимающих их нерегулярно (15,7±6,0нг/мл) и  регулярно в суточной дозе 400 МЕ/сут (21,2+9,3нг/мл).

3.4. Оценка эффективности и безопасности алендроната в сочетании с холекальциферолом и кальцием в лечении больных МВ с низкой костной массой

Участвующие в этом протоколе больные имели тяжелое течение МВ, что, прежде всего, выражалось в доминировании у них среднетяжелой и выраженной бронхиальной обструкции. Инфицирование дыхательных путей грамотрицательной флорой отмечалось у всех больных. Достоверных различий по анамнестическим и функциональным показателям между основной группой и группой контроля не выявлено. Отсутствовали различия по исходным показателям МПК по Z-критерию в поясничном отделе позвоночника (-2,77±1,01 vs -2,68+0,86, р=0,83), шейке бедра (-1,86±0,5 vs -1,66±0,95, p=0,60) и проксимальном отделе бедра в целом (-1,79±0,5 vs -1,66±0,9, p=0,73). Уровни костных биохимических маркеров и 25(ОН)D не различались между группами.

Динамика биохимических показателей через 3-6 и 12 мес терапии.

Через 3-6 мес терапии определено значимое снижение уровня остеокальцина (рис. 4а) по сравнению с исходными показателями в основной группе лечения (р=0,017), но не в группе сравнения (р=0,85). Различия между группами были статистически достоверными (10,4±5,3 vs 24,0±10,7 нг/мл, р=0,002). Через 12 месяцев лечения в основной группе сохранялись более низкие показатели остеокальцина по сравнению с исходными (р=0,028), в группе сравнения значимой динамики не выявлено (p=0,95). Однако, достоверных различий между группами не определено (16,0±10,7нг/мл vs 25,1±11,3нг/мл, p=0,08).

а

б

  Основная группа         Группа контроля

Рисунок 4. Динамика уровня остеокальцина (а) и -сrossLaps (б)  через 3-6 и 12 месяцев терапии.

Динамика уровня -сrossLaps через 3-6 и 12 мес терапии представлена на рис. 4б,. По сравнению с исходными показателями определено значимое снижение маркера костной резорбции в основной группе через 3-6 мес (р=0,009) и 12 мес лечения (р=0,002). В группе сравнения изменения были достоверными через 12 мес терапии (р=0,027). Выявлены значимые различия между группами через 3-6 мес лечения (0,16±0,16 vs 0,51+0,22 нг/мл, р=0,001).

Рисунок 5. Динамика уровня 25(OH)D.

Изменение концентрации 25(ОН)D через 3-6 и 12 мес терапии представлено на рис. 5. Основная группа и группа сравнения не различались через 3-6 (24,6±13,1 vs 19,6±12,6 нг/мл) и 12 мес терапии (24,8±10,8 vs 23,7±16,1 нг/мл). По сравнению с исходными показателями определено значимое увеличение 25(OH)D через 12 мес лечения в основной группе (р=0,013). Только у 6 из 20 больных через год терапии достигнут уровень 25(ОН)D более 30 нг/мл.

Динамика МПК через 12 месяцев терапии. Через год лечения МПК поясничного отдела позвоночника в основной группе возросла на 8,4+7,6%  и значимо отличалась от МПК группы сравнения (+0,6±4,5%, р=0,013). Достоверных различий между группами по МПК шейки бедра не выявлено (-0,2±4,7 vs -2,6±4,4%, p=0,3). В основной группе прирост МПК поясничного отдела позвоночника выявлен у 9 больных, в группе контроля - у 6 из 10 пациентов (рис.6).

Рисунок 6. Динамика МПК поясничного отдела позвоночника через 12 месяцев
терапии.

Прирост МПК шейки бедра выявлен у 4 из 8 пациентов основной группе, и у 2 из 7 исследуемых в группе сравнения (рис.7). 

Рисунок 7. Динамика МПК шейки  бедра через 12 месяцев терапии.

       

Переломы.

Как в основной группе, так и в группе сравнения за 12 мес лечения низкотравматичных периферических переломов не наблюдалось.

Безопасность. В основной группе после приема первой дозы алендроната/холекальциферола две пациентки отмечали костно-мышечные боли, у одной из них они сопровождались подъемом температуры тела до субфебрильных цифр.  Один пациент отмечал неинтенсивную болезненность в желудке и тошноту. При повторном приеме нежелательные явления значительно уменьшились и в последствии исчезли при дальнейшем приеме препарата.

ВЫВОДЫ:

  1. Муковисцидоз взрослых характеризуется преобладанием низкого нутритивного статуса, грамотрицательной инфекции, в том числе Вurkholderia cepacia, в структуре патологической микрофлоры респираторного тракта, бронхиальной обструкции различной выраженности. Выявлены относительно высокая доля «мягких» генотипов и отсутствия панкреатической недостаточности, большая частота легочных и внелегочных осложнений.
  2. Низкая минеральная плотность костной ткани поясничного отдела позвоночника и/или проксимального отдела бедра обнаружена у 43,6%  взрослых больных муковисцидозом.
  3. Периферические низкотравматичные переломы наблюдали у 8,4% взрослых больных муковисцидозом. Развитие переломов связано с минеральной плотностью костной ткани поясничного отдела позвоночника.
  4. У пациентов с низкой костной массой деформация грудных и поясничных позвонков выявлена в 63,6% наблюдений.
  5. Выявлена достоверная корреляционная связь показателей минеральной плотности кости с респираторным и нутритивным статусом, полом пациента, наличием грамотрицательной флоры,  приемом системных глюкокортикостероидов.
  6. Основными факторами риска низких показателей минеральной плотности кости являются ОФВ1 <50% от должного, ИМТ <18,5 кг/м2,  длительный (более 3 мес) прием системных глюкокортикостероидов, их сочетание определяет наибольшую частоту низких показателей минеральной плотности кости и деформаций позвонков.
  7. У 90,5 % взрослых больных муковисцидозом  снижен уровень 25(OH)D и значительно повышена концентрация -crossLaps при незначительных изменениях уровня остеокальцина сыворотки крови. Уровень -crossLaps коррелирует с минеральной плотности костной ткани проксимального отдела бедра.
  8. Минеральная плотность кости, уровни костных биохимических маркеров не связаны с наличием мутаций муковисцидоза (F508del, CFTRdele2,3(21kb)), а также с формированием «мягкого» или «тяжелого» генотипа. Однако среди пациентов с «мягким» генотипом достоверно выше уровень 25(OH)D.
  9. Прием нативного витамина D в суточной дозе 400 МЕ/сут недостаточен для поддержания нормального уровня 25(ОН)D в сыворотке крови. Назначение препаратов кальция (1000 мг/сут) и нативного витамина D (800 МЕ/сут) у пациентов с низкой костной массой не приводит к увеличению минеральной плотности костной ткани через год лечения.
  10. Комбинированная схема лечения (алендронат 70 мг/нед+ кальций 1000 мг/сут+ витамин D 800 МЕ/сут) достоверно повышает плотность костной ткани поясничного отдела позвоночника, но не проксимального отдела бедра через 12 мес терапии, и безопасна  для больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

  1. Профилактика низкой костной массы и остеопоротических переломов заключается в поддержании стабильности нутритивного статуса и респираторной функции, минимализации дозы системных глюкокортикостеридов. Контроль адекватной физической активности, приема препаратов кальция и  достаточных доз витамина D должны начинаться в подростковом возрасте.
  2. Всем взрослым больным МВ следует проводить остеоденситометрию, а у пациентов с низкой костной плотностью (Z-критерий < -2,0 SD) рентгенографию позвоночника для выявления деформаций позвонков.
  3. При невозможности проведения остеоденситометрии в группу высокого риска остеопороза следует отнести пациентов, имеющих сочетание следующих факторов риска: ОФВ1 <50% от должного, ИМТ <18,5 кг/м2, длительный (более 3 мес) прием системных глюкокортикостероидов.
  4. Суточное потребление кальция с продуктами питания и лекарственными препаратами должно соответствовать рекомендуемым возрастным нормам. У взрослых больных МВ целесообразно назначение более высоких доз витамина D (начиная с 800 МЕ/сут) и их индивидуальный подбор с учетом уровня 25(ОН)D в сыворотке крови.
  5. Больным с низкими показателями МПК необходимо проводить терапию препаратами алендронатом, в сочетании с препаратами кальция и витамина D. При назначении терапии необходимо учитывать, что результат  проводимого лечения выражен в отношении минеральной плотности костной ткани поясничного отдела  позвоночника, но не проксимального отдела бедра.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

  1. Красовский С.А., Амелина Е.Л. Внутривенная антибактериальная терапия взрослых больных муковисцидозом в домашних условиях. Вестник РГМУ. Материалы Пироговской студенческой научной конференции, Москва, 21 марта 2002года: 18.
  2. Красовский С.А. NEP-метод как объективный показатель тяжести одышки у больных муковисцидозом. Вестник РГМУ. Материалы Пироговской студенческой научной конференции, Москва, 18 марта 2004 года: 17-18.
  3. Красовский С.А., Амелина Е.Л., Коссий Ю.Е., Черных Н.А., Амансахатов Р.Б. Развитие диссеминированного туберкулеза легких на фоне муковисцидоза: клинический случай. Пульмонология 2006. Приложение 15 лет Российскому центру муковисцидоза: 124-126.
  4. Красовский С.А., Амелина Е.Л. Тактика ведения взрослых больных муковисцидозом. Клиницист, 2006; (1): 33-37.
  5. Амелина Е.Л., Марченков Я.В., Черняк А.В., Красовский С.А. Количественная оценка результатов компьютерной томографии высокого разрешения органов грудной клетки взрослых больных муковисцидозом. VIII национальный конгресс по муковисцидозу. Сборник статей и тезисов. Ярославль, 5-6 июня 2007 г.: 41-42.
  6. Красовский С.А. Черняк А.В., Амелина Е.Л., Самойленко В.А. Динамика некоторых функциональных и клинических показателей при проведении внутривенной антибактериальной терапии у взрослых больных муковисцидозом в стационаре. VIII национальный конгресс по муоквисцидозу. Сборник статей и тезисов. Ярославль, 5-6 июня 2007: 102.
  7. Черняк А.В., Амелина Е.Л., Красовский С.А., Чикина С.Ю. Тренировка инспираторных мышц при муковисцидозе. VIII национальный конгресс по муковисцидозу. Сборник статей и тезисов. Ярославль, 5-6 июня 2007 г.: 170-171.
  8. Амелина Е.Л., Анаев Э.Х., Красовский С.А., Романова Л.К., Симонова О.И., Черняев А.Л., Чикина С.Ю. Мукоактивная терапия. Под ред. Чучалина А.Г. и Белевского А.С. М.: « Атмосфера», 2006: 128с.
  9. Красовский С.А., Баранова И.А. Снижение минеральной плотности костной ткани у взрослых больных муковисцидозом. Тезисы докладов III Российского конгресса по остеопорозу с международным участием. Екатеринбург, 6-8 октября 2008 г.: 102-103.
  10. Амелина Е.Л., Марченков Я.В., Черняк А.В., Красовский С.А. Количественная оценка результатов компьютерной томографии высокого разрешения органов грудной клетки у взрослых больных муковисцидозом. Пульмонология 2009; 1: 59-66.
  11. Красовский С.А., Черняк А.В., Амелина Е.Л. Влияние генетического статуса на выживаемость и функциональные показатели взрослых пациентов муковисцидозом. Материалы IX Национального конгресса по муковисцидозу. Московская обл., 4-5 апреля 2009: 49.
  12. Красовский С.А., Черняк А.В., Самойленко В.А., Щербакова А.Ю., Амелина Е.Л. Влияние системных глюкокортикостероидов при обострении заболевания у взрослых больных муковисцидозом. Материалы IX Национального конгресса по муковисцидозу. Московская обл., 4-5 апреля 2009: 47-48.
  13. Красовский С.А., Баранова И.А., Амелина Е.Л. Остеопороз у взрослых больных муковисцидозом. Материалы IX Национального конгресса по муковисцидозу. Московская обл., 4-5 апреля 2009: 98.
  14. Красовский С.А., Амелина Е.Л. Эффективность применения дорипрекса у взрослых больных муковисцидозом. Материалы Х Юбилейного Национального конгресса по муковисцидозу. 1-2 июня 2011 года, Ярославль: 47.
  15. Красовский С.А., Амелина Е.Л., Петрова Н.В., Самойленко В.А. Частота мутаций СFTR у взрослых больных муковисцидозом (МВ) состоящих в регистре НИИ Пульмонологии (Москва). Материалы Х Юбилейного Национального конгресса по муковисцидозу. 1-2 июня 2011 года, Ярославль: 48.
  16. Красовский С.А., Баранова И.А., Амелина Е.Л. Деформация позвонков у взрослых больных муковисцидозом. Материалы Х Юбилейного Национального конгресса по муковисцидозу. 1-2 июня 2011 года, Ярославль: 48.
  17. Красовский С.А. Черняк А.В., Амелина Е.Л., Никонова В.С., Воронкова А.Ю., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И Выживаемость больных муковисцидозом в Москве и Московской области за период 2000-2010г.  Материалы Х Юбилейного Национального конгресса по муковисцидозу. 1-2 июня 2011 года, Ярославль:49.
  18. Красовский С.А., Черняк А.В., Амелина Е.Л. Характеристика взрослых больных муковисцидозом-носителей славянской мутации. Материалы Х Юбилейного Национального конгресса по муковисцидозу. 1-2 июня 2011 года, Ярославль: 50.
  19. Черных В.Б., Амелина Е.Л., Красовский С.А., Сорокина Т.М., Шилейко Л.В., Курило Л.Ф., Петрова Н.В., Степанова А.А., Поляков А.В. Обследование мужчин с классической и генитальной формой муковисцидоза. Материалы Х Юбилейного Национального конгресса по муковисцидозу. 1-2 июня 2011 года, Ярославль: 82.
  20. Черняев А.Л., Амелина Е.Л., Самсонова М.В., Самойленко В.А., Красовский С.А. К вопросу о патологии поджелудочной железы при муковисцидозе. Материалы Х Юбилейного Национального конгресса по муковисцидозу. 1-2 июня 2011 года, Ярославль: 84.
  21. Красовский С.А., Амелина Е.Л., Самойленко В.А., Науменко Ж.К. Осложнения у взрослых больных муковисцидозом. XXI Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 2011. Сборник трудов: 149.
  22. Красовский С.А., Амелина Е.Л., Самойленко В.А., Крылова Н.А. Нутритивный статус у взрослых больных муковисцидозом. XXI Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 2011. Сборник трудов: 150.
  23. Красовский С.А., Баранова И.А., Амелина Е.Л. Эффективность комбинированного лечения остеопороза у взрослых больных муковисцидозом. XXI Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 2011. Сборник трудов:150.
  24. Красовский С.А., Амелина Е.Л., Самойленко В.А. Центр муковисцидоза взрослых (Москва): 15 лет успеха. XXI Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 2011. Сборник трудов: 152.
  25. Красовский С.А., Гатилова С.М., Науменко Ж.К., Баймаканова Г.Е., Амелина Е.Л. Клиническое значение уровня N-терминального мозгового натрий-уретического пептида у взрослых больных муковисцидозом. XXI Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 2011. Сборник трудов: 153.
  26. Красовский С.А., Петрова Н.В., Самойленко В.А., Амелина Е.Л. Характеристика взрослых пациентов муковисцидозом, носителей «мягких» мутаций. XXI Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 2011. Сборник трудов: 154.
  27. Красовский С.А., Амелина Е.Л., Самойленко В.А., Черняк А.В. Характеристика пациентов муковисцидозом старше 30 лет. XXI Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 2011. Сборник трудов: 155.
  28. Красовский С.А., Амелина Е.Л. Сравнительный анализ генотипов F508del/F508del и F508del/CFTRdele2,3(21kb) у взрослых больных муковисцидозом (МВ). XXI Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 2011. Сборник трудов: 155.
  29. Баранова И.А., Красовский С.А., Амелина Е.Л. Остеопороз у взрослых больных муковисцидозом: новая проблема и нерешенные вопросы. Пульмонология 2011; 4: 126-132.
  30. Красовский С.А., Баранова И.А., Демин Н.В., Амелина Е.Л. Минеральная плотность костной ткани, частота деформаций позвонков и периферических переломов у взрослых больных муковисцидозом. Пульмонология 2011; 5: 71-78.
  31. Amelina E., Cherniak A., Chikina S., Krasovsky S., Appaeva A. Inspiratory muscle training in adults with cystic fibrosis. Abstracts 16th ERS Annual Congress. Munich, Germany, September 2-6, 2006. Eur. Respir. J. 2006. 28; suppl.50: 716s (P4112).
  32. A.Cherniak, E.Amelina, S.Krasovsky, G.Nekludova, S.Chikina. The effect of high-intensity muscle training in cystic fibrosis (CF). Abstracts 17th ERS Annual Congress. Eur. Respir. J. 2007. 29; suppl. 51: 767s (E4514).
  33. Amelina E., Marchenkov Y., Cherniak A., Krasovsky S. Computed tomography scoring in adults with cystic fibrosis: correlation with clinical and functional measurements. Abstract 18th ERS Annual Congress. Berlin, Germany, October 4-8, Eur. Respir. J. 2008. 32; suppl.52: 213s (P1237).
  34. S.Krasovskiy, I.Baranova, E.L.Amelina. Prevalence of bone demineralization in Russian adult CF patients and associated risk factors. Journal of Cystic Fibrosis, Volume 8 (2009); Suppl 2:S73.
  35. S.Krasovsky, I.Baranova, N.Demin, E.Amelina. Efficacy of alendronate/ colecalciferol/calcium in with cystic fibrosis. Abstracts 20th ERS Annual Congress. Вarcelona, Spain, September 18-22, 2010 Eur.Respir.J. 2010.36; suppl.54:698s (E3909).
  36. Amelina E., Cherniak A., Krasovsky S. Burkholderia cepacia infection in adult cystic fibrosis patients: its impact on lung function and survival. Abstracts 20th ERS Annual Congress. Вarcelona, Spain, September 18-22, 2010. Eur.Respir.J.2010. 36; suppl.54:885s (P4807).
  37. S.Krasovsky, A.Cherniak, E.Amelina, A.Voronkova, V.Nikonova, N.Kashirskaya, N.Kapranov. Survival analysis of cystic fibrosis (CF) patient in the Moscow region of Russia in 2000-2010. Journal of Cystic Fibrosis, Volume 10 (2011); Suppl 1: S95.
  38. Krasovsky S, Cherniak A, Amelina E, Voronkova A, Kashirskaya N, Kapranov N. Twenty years of care for CF patients in Moscow region of Russia. Eur.Respir.J.2011;38: Suppl.55:790s (P4298).



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.