WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

ФРОЛОВ

Дмитрий Сергеевич

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

У МУЖЧИН С ВОЗРАСТНЫМ АНДРОГЕНОДЕФИЦИТОМ

14.01.05 – кардиология

14.01.02 – эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Санкт–Петербург – 2012

Работа выполнена в Федеральном государственном казенном военном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова" Министерства обороны Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор Шустов Сергей Борисович

доктор медицинских наук профессор Халимов Юрий Шавкатович

Официальные оппоненты:

Свистов Александр Сергеевич – доктор медицинских наук, профессор, ФГКВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ, кафедра военно-морской и госпитальной терапии, заведующий кафедрой

Красильникова Елена Ивановна – доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра факультетской терапии с курсом эндокринологии имени академика Г.Ф. Ланга, профессор кафедры

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздравсоцразвития России.

Защита диссертации состоится 28 декабря 2012 г. в 11-00 часов на заседании совета по защите кандидатских и докторских диссертаций Д 215.002.06 на базе ФГКВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГКВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ.

Автореферат разослан «____» ноября 2012 г.

Ученый секретарь совета

доктор медицинских наук 

Черкашин Дмитрий Викторович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

В настоящее время заболевания сердечно-сосудистой системы являются актуальной проблемой здравоохранения. Высокая распространенность и значительная смертность от ишемической болезни сердца (ИБС) указывают на необходимость дальнейшего изучения патогенеза и клинической картины данного заболевания.

У мужчин ИБС встречается в 3 раза чаще, чем у женщин, что связано с антиатеросклеротическим действием эстрогенов, в то же время роль андрогенов в патогенезе ИБС изучена мало. Поиск причин высокой смертности мужчин привлек внимание исследователей к проблеме раннего возрастного андрогенодефицита как одного из малоизученных факторов риска развития хронических заболеваний и преждевременной смерти [Калинченко С.Ю., 2006; Верткин А.Л. и соавт., 2008; Провоторов В.М. и соавт., 2008].

Демографические исследования четко демонстрируют растущий процент населения пожилого возраста. Андрогенный дефицит у пожилых мужчин стал предметом научного интереса и дискуссий во всем мире. Содержание тестостерона в крови у мужчин уменьшается с возрастом: наиболее высокий уровень отмечается в возрасте 25–30 лет, затем начинается снижение данного показателя на 1% в год. При этом в 80-летнем возрасте средний уровень общего тестостерона снижается практически в 2 раза по сравнению с 20-летним [Дедов И.И., Калинченко С.Ю., 2006].

Возрастной андрогенный дефицит (ВАД) у мужчин определяется как клинический и биохимический синдром, ассоциированный со зрелым возрастом и характеризующийся соответствующими симптомами в сочетании с дефицитом уровня тестостерона в крови. Данное состояние может приводить к существенному ухудшению качества жизни и негативно влиять на функции множественных органов и систем [Wang C. et al., 2009].

Известно, что низкий уровень тестостерона, выраженность атеросклероза и прогрессирование сердечно-сосудистой патологии взаимосвязаны между собой [Hak А.Е. et al., 2002; Van den Beld A.W. et al., 2003]. Однако в настоящее время не сформировано однозначного взгляда на вопрос о связи андрогенного статуса мужчин с развитием ИБС. Так, согласно мета-анализам J.B. Ruige et al. (2011) и A.M. Traish et al. (2009), наряду с работами, обнаружившими у мужчин с ИБС андрогенодефицит, ряд исследований не выявил отличий в содержании тестостерона в крови у пациентов с ИБС и у здоровых мужчин.

Недостаточно полно в литературе освещен вопрос об особенностях течения ИБС у мужчин с ВАД. Этим продиктованы цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить особенности клинической картины ишемической болезни сердца, данных функциональных нагрузочных проб и суточного мониторирования ЭКГ у мужчин с возрастным андрогенодефицитом.

Задачи исследования

  1. Исследовать особенности клинического течения ишемической болезни сердца у мужчин с возрастным андрогенным дефицитом.
  2. Изучить морфологию и сократительную функцию миокарда у больных ишемической болезнью сердца с возрастным андрогенным дефицитом.
  3. Изучить параметры суточного мониторирования ЭКГ и вариабельности сердечного ритма у пациентов с ишемической болезнью сердца и возрастным андрогенным дефицитом.
  4. Провести сравнительный анализ коронарного кровотока по данным велоэргометрии и перфузии миокарда по результатам однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда у больных ишемической болезнью сердца в зависимости от андрогенного статуса пациентов.
  5. Оценить андрогенный статус мужчин с ишемической болезнью сердца в зависимости от характера и степени выраженности нарушений коронарного кровообращения и перфузии миокарда.
  6. Изучить взаимосвязь андрогенного статуса с клинико-лабораторными и инструментальными данными у мужчин с ишемической болезнью сердца.

Научная новизна

Установлено, что возрастное снижение андрогенов у пациентов с ишемической болезнью сердца часто сочетается с абдоминальным ожирением, субклинически выраженной депрессией и сниженной фракцией выброса левого желудочка. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин с коронарной болезнью сердца сопровождается вегетативным дисбалансом нервной системы, повышением эктопической активности миокарда, более частой встречаемостью атипичных приступов стенокардии и ассоциируется с увеличением частоты безболевых ишемических эпизодов. Показано, что у мужчин с ишемической болезнью сердца и положительным результатом велоэргометрического теста уровень свободного и биодоступного тестостерона значимо снижен по сравнению с больными с отрицательной пробой. Впервые выявлено, что наиболее выраженные нарушения перфузии сердечной мышцы у мужчин с ишемической болезнью сердца и возрастным гипогонадизмом наблюдаются в зоне кровоснабжения левой огибающей артерии.

Практическая значимость

Проведенное исследование позволило установить связи между возрастным снижением уровня андрогенов и ишемической болезнью сердца. Оценка уровня общего и свободного тестостерона у пациентов с коронарной болезнью сердца позволяет в практической деятельности выделить группу риска развития систолической дисфункции и аритмий. С другой стороны, выявление нормогонадотропного гипогонадизма у мужчин среднего возраста определяет необходимость проведения велоэргометрии, суточного мониторирования ЭКГ и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда для раннего выявления нарушений коронарного кровообращения.

Положения, выносимые на защиту

  1. Возрастной андрогенодефицит у пациентов с ишемической болезнью сердца сопровождается увеличением частоты абдоминального ожирения и ассоциирован с более частым возникновением атипичного характера ангинозной боли, а также развитием депрессивных расстройств.
  2. У больных с сочетанием ишемической болезни сердца и возрастного андрогенодефицита чаще обнаруживается систолическая дисфункция левого желудочка, парасимпатическая недостаточность вегетативной нервной системы, а также увеличение количества суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол. Между уровнем общего тестостерона в крови и количеством случаев безболевой ишемии миокарда существует статистически значимая отрицательная связь.
  3. Положительный ишемический велоэргометрический тест чаще наблюдается у пациентов с коронарной болезнью сердца и сниженным уровнем тестостерона.
  4. У мужчин с ишемической болезнью сердца и возрастным андрогенодефицитом при выполнении сцинтиграфии миокарда наблюдаются более выраженные нарушения перфузии сердечной мышцы в зоне кровоснабжения левой огибающей артерии.

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации

Автором проведен анализ литературных данных по теме диссертации, сбор первичного материала. Самостоятельно выполнял электрокардиографию, велоэргометрию, суточное мониторирование артериального давления и электрокардиограммы с анализом вариабельности сердечного ритма, забор образца венозной крови для исследования уровня андрогенов, анализ качества жизни, статистическую обработку полученных результатов, подготовку материалов к публикациям и написание диссертации.

Апробация и публикация материалов исследования

Основные результаты и положения работы доложены на Юбилейной X Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2011 год), на VI Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2012 год), на научно-практической конференции с международным участием «Терапевтическая школа С.П. Боткина и ее вклад в развитие отечественной клинической медицины» (Санкт-Петербург, 2012 год)  и представлены в виде постерного доклада на Всероссийской научно-практической конференции c международным участием «Алмазовские чтения 2011», посвященной 80-летию со дня рождения академика РАМН В.А. Алмазова (Санкт-Петербург, 2011 год).

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 3 в журналах, включенных в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией для опубликования основных результатов диссертаций на соискание ученых степеней кандидата и доктора наук.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования используются в научной и диагностической работе 1 кафедры и клиники (терапии усовершенствования врачей) Военно-медицинской академии, в лекционном курсе постдипломного образования по циклам «терапия», «кардиология», «эндокринология».

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, состоит из введения и пяти глав: обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных наблюдений, данных корреляционного анализа, обсуждения полученных результатов, а также выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Диссертация иллюстрирована 36 таблицами и 6 рисунками. Библиография включает 194 источника (59 отечественных и 135 иностранных).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 108 мужчин в возрасте 45–60 лет. Данные пациенты были разделены на 3 группы: 1-я – с наличием ИБС и ВАД (42 пациента), 2-я – с ИБС и без ВАД (45 больных), 3-я – без ИБС и без ВАД (группа контроля, 21 пациент).

Клиническая характеристика обследованных больных представлена в табл. 1.

Все группы пациентов были сопоставимы по возрасту. Диагноз ИБС устанавливали на основании совокупности стандартизованных критериев диагностики данного заболевания при наличии типичной клинической симптоматики, анамнестических указаний на перенесенный инфаркт миокарда, данных ЭКГ, результатов нагрузочных проб и эхокардиографических признаков, определении при коронарографии гемодинамически значимого стеноза коронарных артерий. Пациенты 1-й и 2-й групп были сопоставимы по длительности ИБС, встречаемости стенокардии, количеству перенесенных инфарктов миокарда, числу проведенных операций реваскуляризации миокарда, встречаемости артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета (СД) и пароксизмальной фибрилляции предсердий (ФП).

Таблица 1

Клиническая характеристика пациентов, Ме (25; 75%)

Показатели

ИБС и ВАД

ИБС без ВАД

Группа контроля

Число больных, n

42

45

21

Возраст, лет

56 (54; 59)

56 (52; 59)

53,5 (50,5; 57)

Стенокардия, %

83,3

80

Постинфарктный кардиосклероз, %

47,6

44

Число проведенных операций реваскуляризации миокарда, %

40,4

35,5

Длительность ИБС, лет

5 (2; 10)

3 (1; 8)

Встречаемость АГ, %

92,8###

88,9

47,6

Длительность АГ, лет

12 (7; 20)*###

9 (2; 14)

5 (3; 7)

Пациентов с СД, %

40,4

24,4

Встречаемость пароксизмальной ФП, %

16,7

17,8

Примечание: *, **, *** – различия между показателями в 1 и 2 группах статистически значимы (*р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001); #, ##, ### – различия между показателями в 1 и контрольной группах статистически значимы (#р<0,05; ##р<0,01; ###р<0,001).

Длительность АГ у больных ИБС с андрогенодефицитом и нормальным уровнем тестостерона в крови составила соответственно 12 (7; 20) лет против 9 (2; 14) лет (р<0,05). Не исключается, что ВАД способствует ранней манифестации АГ у мужчин вследствие раннего атеросклеротического поражения сосудов и недостаточного вазодилатационного влияния андрогенов на сосудистый тонус [Bucci M. et al., 2009].

Группу сравнения составил 21 пациент без клинико-лабораторных и инструментальных признаков ИБС и возрастного гипогонадизма. У некоторых из них диагностировали мягкую артериальную гипертензию без поражения органов-мишеней, начальные стадии атеросклероза, проявлявшиеся положительным симптомом Сиротинина-Куковерова, уплотнением аорты при рентгенографии грудной клетки. Указанную группу использовали для сравнения показателей оценки коронарного кровотока у лиц той же возрастной группы.

Базисная терапия ИБС у пациентов 1-й и 2-й групп была сходной.

Для оценки гормонального статуса было исследовано содержание в сыворотке крови общего тестостерона, глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), лютеинизирующего гормона (ЛГ), эстрадиола, пролактина и тиреотропного гормона (ТТГ). Содержание гормонов определялось методами радиоиммунологического и иммунорадиометрического анализа с использованием коммерческих тест-наборов. Радиоактивность проб и стандартов, вычерчивание стандартной кривой и подсчет результатов анализа проводился с использованием компьютеризированного -счетчика Klini-Gamma фирмы LKB, Швеция.

Содержание свободного и биодоступного тестостерона определяли с помощью электронного калькулятора, размещенного на официальном сайте ISSAM – международного общества по изучению вопросов старения у мужчин (http://www.issam.ch/freetesto.htm). Биодоступный тестостерон – сумма фракций свободного и связанного с альбумином тестостерона, более объективно, чем концентрация общего тестостерона, отражает количество гормона, доступного для проявления биологического эффекта. Индекс свободных андрогенов (ИСА) определяли по формуле: ИСА = 100 х общий тестостерон / ГСПС.

Верифицировали ВАД по снижению концентрации общего тестостерона менее 12 нмоль/л и/или свободного тестостерона в сыворотке крови ниже 225 пмоль/л при наличии симптомов андрогенной недостаточности [Wang C. et al., 2009]. Андрогенный статус пациентов представлен в табл. 2.

Таблица 2

Андрогенный статус у обследованных пациентов, Ме (25; 75%)

Показатели

ИБС и ВАД

(n=42)

ИБС без ВАД (n=45)

Группа контроля (n=21)

Общий тестостерон, нмоль/л

11,2 (10,1; 14,2)***###

21,5 (18,1; 25,6)

22,5 (19,4; 25)

Свободный тестостерон, пмоль/л

197 (143; 230)***###

306 (261; 437)

385 (300; 484)

Биодоступный тестостерон, нмоль/л

4,6 (3,4; 5,4)***###

7,2 (6,1; 10,2)

9 (7; 11,3)

ГСПС, нмоль/л

42,6 (23,4; 81,5)

57,2 (38,7; 78,9)

49 (37,9; 68,3)

ИСА, %

26,6 (19,3; 41,9)***##

36,9 (30,2; 49,4)

42,3 (34,6; 65,1)

Примечание: обозначения такие же, как и в таблице 1.

Уровни общего, свободного и биодоступного тестостерона в плазме крови, а также ИСА в 1-й группе мужчин оказались достоверно ниже, чем во 2-й и 3-й группах, однако при сравнении групп с ИБС без ВАД и группы контроля по данным показателям не было выявлено существенных различий (р>0,05).

Также с целью исключения первичного и вторичного гипогонадизма всем пациентам проводилось определение ЛГ, ТТГ, пролактина и эстрадиола сыворотки крови. Данные показатели, а также уровень ГСПС во всех трех группах существенно между собой не различались (р>0,05).

Для выявления клинических признаков андрогенодефицита использовали шкалу оценки симптомов стареющего мужчины AMS (Aging Males' Symptom rating scale) [Heinemann L. et al., 2001].

Всем обследованным проводилась оценка липидного (определение уровня общего холестерина, триглицеридов) и углеводного обмена (исследование гликемии натощак).

Уровень депрессии оценивали в баллах с помощью шкалы Бека [Beck А.Т. et al., 1961].

Исследование структуры левого желудочка (ЛЖ) и внутрисердечной гемодинамики осуществляли на ультразвуковом аппарате «Acuson Sequoia – 512» (США). Из показателей, полученных при морфометрии ЛЖ, рассчитывали массу миокарда ЛЖ по формуле R.B. Devereux (1995), индекс массы миокарда ЛЖ, фракцию выброса (ФВ) ЛЖ. Систолическая дисфункция верифицировалась при ФВ ЛЖ менее 55%.

Суточное мониторирование ЭКГ выполнялось с помощью диагностического комплекса «ХОЛТЕР-ДМС» МЭКГ-НС-02с (ООО «ДМС передовые технологии», Москва), последующая обработка результатов осуществлялась на персональном компьютере. Подсчитывали количество суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол за сутки, а также оценивали наличие эпизодов других нарушений ритма, проводимости и ишемических изменений. Для оценки ишемических изменений на ЭКГ при суточном мониторировании использовали критерии, изложенные в национальном руководстве по кардиологии [Беленков Ю.Н., Оганов Р.Г., 2007].

Исследование временных показателей суточной вариабельности сердечного ритма (ВСР) и их интерпретацию проводили в соответствии с рекомендациями международной группы экспертов [Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology, 1996] и Российскими “Методическими рекомендациями по анализу вариабельности сердечного ритма при использовании различных электрокардиографических систем” [Баевский P.M. и соавт., 2001]. Перед исследованием в соответствии с многочисленными рекомендациями отменяли любую медикаментозную терапию и физиотерапевтическое лечение. Обработка записи электрокардиосигнала, в виде выделения желудочковых комплексов, производили автоматически, с последующей визуальной оценкой качества обработки. Из исследования исключали эпизоды пароксизмов ФП, а также записи, в которых общее число экстрасистол, артефактов превышало 10% от всего числа комплексов ЭКГ синусового происхождения.

Оценивались следующие временные показатели ВСР за 24 часа наблюдения: SDNN (среднее квадратическое отклонение NN-интервалов анализируемого временного ряда), RMSSD (квадратный корень из среднего значения квадратов разностей величин последовательных NN-интервалов анализируемого временного ряда).

Тест с физической нагрузкой выполняли на велоэргометре (диагностическая система «Валента») по протоколу R. Bruce с непрерывной, ступенчато возрастающей нагрузкой (начальная ступень нагрузки подбиралась индивидуально, длительность каждой ступени 3 мин) до достижения общепринятых критериев прекращения нагрузки [Тавровская Т.В., 2007]. Субмаксимальную частоту сердечных сокращений (ЧСС) рассчитывали по формуле: ЧССс/макс= (220 – возраст) х 0,85. Проба считалась положительной если воспроизводились типичные для пациента боль или стеснение в груди и/или возникали характерные для ишемии изменения на ЭКГ [Диагностика и лечение стабильной стенокардии: Рос. рекомендации, 2008].

Для оценки перфузии сердечной мышцы всем больным проводилась однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) миокарда в покое и после выполнения фармакологической пробы с аденозинтрифосфатом (АТФ), вызывающим синдром «обкрадывания». Исследование выполнялось на однофотонном эмиссионном томографе «E. Cam. Var.» (Siemens, Германия). Интерпретация результатов осуществлялась с помощью визуального, количественного и компьютерного методов.

Дефект перфузии по результатам ОФЭКТ в покое и при нагрузке оценивался по сегментам, соответствующим бассейнам кровоснабжения коронарных артерий: LAD – передняя нисходящая коронарная артерия, LCX – огибающая коронарная артерия, RCA – правая коронарная артерия, TOT – общий дефект перфузии, в процентах от площади пораженных сегментов. Оценивалась площадь нарушенной перфузии миокарда в покое и после фармакологической нагрузки, а также степень прироста площади нарушенной перфузии по сравнению с покоем.

Нормальный кровоток в миокарде левого желудочка считали за 0 – 5%. Прирост дефекта кровоснабжения при нагрузке в бассейне любой коронарной артерии менее 5% расценивали как минимальные ишемические изменения, от 5 до 9% – как умеренную ишемию, 10% и более – как ишемические изменения тяжелой степени [Shaw L.J. et al., 2008]. Величина дефекта перфузии расценивалась при его площади менее 10% как небольшая, 10%–15% – как средняя [Тодуров Б.М. и соавт., 2010; Holly T.A. et al., 2010], за дефект перфузии крупного размера принимали зону гипоперфузии более 15% [Сорокина Ю.С. и соавт., 2008].

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакета программ Statistica 6.0 (Statsoft, США). Количественные данные (при нормальном распределении признака) представлены в виде М±SD, где М – выборочное среднее, SD (standard deviation) – стандартное отклонение. В случаях, когда распределение отличалось от нормального, данные представлены как Ме (25; 75%), где Ме – медиана, 25; 75% – интерквартильный размах в виде 25% и 75% процентилей.

Для анализа нормально распределенных признаков использовали параметрические методы статистического анализа, а при несоответствии данных закону нормального распределения и для сравнения качественных признаков – непараметрические. Сравнение количественных показателей проводили с помощью t-критерия Стьюдента или рангового метода Вилкоксона (для зависимых переменных) и U-теста Манна-Уитни (для независимых групп). Качественные переменные сравнивали с помощью критерия хи-квадрат (2). Для анализа связей между изучаемыми признаками (корреляций) применяли непараметрический метод Спирмана (R). Корреляционная связь между величинами оценивалась как слабая при значениях коэффициента корреляции менее 0,25, от 0,25 до 0,75 – как связь средней силы, при коэффициенте корреляции более 0,75 – как сильная. Статистически значимыми различия считались при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая оценка пациентов по шкале Бека позволила установить, что в группе мужчин с коронарной болезнью сердца и возрастным андрогенодефицитом уровень депрессии оказался достоверно выше, чем у пациентов 2-й и 3-й групп (10,5 (8; 13) против 6,5 (5; 9) и 5 (4,5; 6,5) баллов соответственно, р<0,001) и соответствовал легкой ее выраженности – субдепрессии. В группах больных ИБС без ВАД и контроля депрессивные симптомы отсутствовали. Повышенный уровень депрессии достоверно ассоциировался со снижением показателей общего (R= –0,3; р<0,01) и свободного тестостерона (R= –0,37; р<0,001) во всех группах. В литературе встречаются немногочисленные сведения о том, что тестостерон обладает выраженным психотропным действием, и возрастное снижение андрогенов часто сопровождается депрессивными расстройствами [Barrett-Connor E. et al., 1999].

Атипичный характер ангинозной боли у мужчин с ВАД встречался значительно чаще по сравнению с больными коронарной болезнью сердца и нормальным уровнем тестостерона (35,7% против 11,1% мужчин, p=0,03). При андрогенодефицитном состоянии ангинозный синдром часто характеризовался болью в грудной клетке колюще-давящего характера, сопровождавшейся чувством жара в груди (с распространением на лицо) и потливостью. Учитывая, что приступы стенокардии у таких пациентов возникали на фоне выраженных вегетативных расстройств, вероятно, атипичный характер стенокардических приступов был обусловлен нарушением вегетативной регуляции.

При анализе суточной записи ВСР в 1-й группе по сравнению со 2-й было выявлено достоверное снижение показателей SDNN (138 (104; 153,3) против 162 (120; 204) мс; р<0,05) и RMSSD (29,5 (20,7; 34,5) против 38,5 (24; 96) мс; р<0,05), что свидетельствовало об уменьшении парасимпатического тонуса, имеющего кардиопротективное значение. Таким образом, можно предположить, что у мужчин с ВАД могут наблюдаться пароксизмальные нарушения вегетативной регуляции, возможно, провоцирующие атипичные ангинозные приступы. Эти пароксизмальные расстройства вегетативной регуляции клинически могут быть обусловлены как андрогенодефицитом, так и депрессивным состоянием, которое наблюдалось у большинства больных 1-й группы.

Антропометрические измерения показали, что у значительной части больных ИБС и ВАД имелось абдоминальное ожирение (табл. 3), которое является одним из значительных факторов риска развития сердечно-сосудистых событий.

Также была выявлена отрицательная корреляция концентрации общего тестостерона с индексом массы тела (ИМТ) (R= –0,44; р<0,001), окружностью талии (R= –0,49; р<0,001) и бедер (R= –0,31; р<0,01), соотношением окружности талии к окружности бедер (R= –0,4; р<0,001). Полученные результаты согласуются с данными литературы о том, что гипотестостеронемия является стимулирующим фактором роста висцеральных адипоцитов и способствует развитию абдоминального типа ожирения [Chen R.Y. et al., 2006].

Таблица 3

Антропометрические показатели у обследованных пациентов, M±SD,

Ме (25; 75%)

Показатели

ИБС и ВАД

(n=42)

ИБС без ВАД

(n=45)

Группа контроля (n=21)

ИМТ,

кг/м2

32,7±5,9**##

29,3±4,3

27,7±3,9

Окружность талии, см

110,1±15,7*

101,9±10,6

99,6±9,8

Окружность бедер, см

100,7±9,1

98,4±9,4

97,3±4,6

Окружность талии/окружность бедер, у.е.

1,09 (1,02; 1,17)*

1,02 (1,0; 1,07)

1,01 (1,0; 1,06)

Примечание: обозначения такие же, как и в таблице 1.

При оценке показателей липидного обмена было установлено, что только уровень триглицеридов был значимо выше в группе мужчин с возрастным гипогонадизмом по сравнению с лицами без него (1,4 (1; 1,7) против 1,1 (0,8; 1,4) ммоль/л; р<0,05) и ассоциировался с общим тестостероном крови (R= –0,41; р<0,001). Считается, что при гипотестостеронемии снижается активность фермента липопротеинлипазы, осуществляющей гидролиз триглицеридов, вследствие чего их уровень в крови может возрастать [Климов А.Н. и соавт., 1999].

Углеводный обмен оценивался по уровню глюкозы плазмы крови. Выявлена средней силы отрицательная связь между общим тестостероном и сывороточной глюкозой (R= –0,34; р<0,001), вместе с тем уровень глюкозы крови в группе с коронарной болезнью сердца и ВАД оказался достоверно выше, чем в группах с ИБС и нормальным уровнем тестостерона и контроля (5,6 (5,2; 7,5) против 5,3 (4,9; 5,8) и 5,0 (4,5; 5,9) ммоль/л соответственно; р<0,05). Вероятно, возрастное снижение уровня андрогенов является независимым фактором риска развития гипергликемии, поскольку дефицит тестостерона ведет к развитию ожирения и инсулинорезистентности [Дедов И.И. и соавт., 2006].

Анализ эхокардиографических данных показал, что систолическая дисфункция встречалась значительно чаще в группе мужчин с ИБС и гипотестостеронемией по сравнению с больными коронарной болезнью сердца без ВАД (47,6 против 17,8% случаев; р<0,05) и составляла 54,8 (50,5; 59)%, что было существенно ниже, чем в группах лиц с ИБС без ВАД (р<0,01) и контроля (р<0,001).

Также выявлены значимые корреляционные взаимосвязи величины ФВ ЛЖ с уровнем общего (R=0,3; р<0,01), а также свободного тестостерона (R=0,28; р<0,01), в крови, что может объясняться анаболическим действием данного гормона, который определяет трофическое влияние на миокард и улучшает репаративные процессы в сердечной мышце.

Кроме того, в 1-й группе обследованных было отмечено существенное преобладание фронтального размера правого предсердия (47 (45; 49) против 45 (43; 47,4) мм; р<0,05), пиковой скорости трансмитрального кровотока в фазе позднего (Va) диастолического наполнения (0,77 (0,68; 0,98) против 0,7 (0,61; 0,82) м/с; р<0,05) по сравнению со значениями данных показателей у пациентов 2-й группы, а также наблюдалась тенденция к увеличению размеров всех полостей сердца, толщины задней стенки ЛЖ, толщины межжелудочковой перегородки, конечного диастолического объема, конечного систолического объема и массы миокарда ЛЖ (р>0,05). Данные изменения, вероятно, были обусловлено более длительным течением гипертонической болезни у пациентов с андрогенодефицитом (12 (7; 20) против 9 (2; 14) лет; р<0,05).

С помощью корреляционного анализа установлено, что снижение уровня андрогенов ассоциируется со снижением значений ФВ ЛЖ (R=0,3; р<0,01) и, напротив, увеличением таких показателей, как вертикальный размер предсердий (R= –0,22; р<0,05), конечный диастолический размер ЛЖ  (R= –0,28; р<0,01), конечный систолический размер ЛЖ (R= –0,31; р<0,05) и масса миокарда ЛЖ (R= –0,25; р<0,05). Известно, что тестостерон является анаболическим гормоном и в связи с этим, вероятно, способствует поддержанию нормальной геометрии сердца и препятствует быстрому прогрессированию кардиосклеротических изменений, как одной из причин сниженной ФВ ЛЖ.

Анализ эктопической активности миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ (табл. 4) показал, что у мужчин с ИБС и андрогенодефицитом количество суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол существенно превышает показатели у лиц с коронарной болезнью сердца и обследованных с нормальным уровнем тестостерона (р<0,05).

Повышенная эктопическая активность миокарда в группе лиц с ВАД, может являться следствием развития у них более обширных участков атеросклеротического и постинфарктного кардиосклероза, а также снижением кардиопротективного эффекта парасимпатического тонуса вегетативной нервной системы.

Таблица 4

Анализ эктопической активности миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ у обследованных пациентов, Ме (25; 75%)

Показатели

ИБС и ВАД

(n=42)

ИБС без ВАД (n=45)

Группа контроля (n=21)

Суправентрикулярные экстрасистолы, число комплексов

32,5 (15,5; 151)*#

13 (5; 55)

9 (4; 33)

Желудочковые экстрасистолы, число комплексов

55,5 (9; 437)*#

16 (1; 89)

1 (0; 141)

Примечание: обозначения такие же, как и в таблице 1.

При оценке преходящих ишемических изменений ЭКГ по результатам холтеровского мониторирования у пациентов с ИБС корреляционный анализ позволил выявить отрицательную связь средней силы между уровнем общего тестостерона и количеством безболевых эпизодов депрессии сегмента ST (R= –0,29; р<0,01). Учитывая более частую встречаемость атипичных ангинозных приступов у мужчин с ВАД, можно полагать, что преходящие безболевые ишемические эпизоды также связаны с вегетативным дисбалансом при низком уровне тестостерона.

При сравнении мужчин с ИБС и ВАД, а также без него по данным велоэргометрического исследования достоверных отличий в достигнутой мощности нагрузки, продолжительности теста, двойного произведения на высоте нагрузки не выявлено (р>0,05). Вместе с тем анализ клинических и лабораторных данных по результатам нагрузочных проб у обследованных позволил установить, что положительный результат велоэргометрии (ВЭМ) у больных ИБС ассоциировался со значимым снижением уровня андрогенов (табл. 5).

Таким образом, можно полагать, что у мужчин с коронарной болезнью сердца и андрогенодефицитом имеется более высокая степень атеросклеротического поражения венечных артерий, возможно, вследствие многососудистого характера вовлечения коронарного русла, что характеризует менее благоприятный прогноз течения ИБС. Отрицательные результаты ВЭМ-теста у части пациентов обеих групп, вероятно, были обусловлены отсутствием преходящей ишемии миокарда на высоте нагрузки из-за наличия рубцовых изменений сердечной мышцы в зоне кровоснабжения пораженных артерий после перенесенного инфаркта миокарда, а также проведением в прошлом у некоторых пациентов реваскуляризирующих операций.

Таблица 5

Андрогенный статус у обследованных пациентов с ИБС в зависимости от результата велоэргометрии, Ме (25; 75%)

Показатели

Положительная ВЭМ проба, n=25

Отрицательная ВЭМ проба, n=51

Общий тестостерон, нмоль/л

15,4 (11,1; 22,5)

21,5 (17; 23,9)

Свободный тестостерон, пмоль/л

249 (219; 262)*

324 (214; 477)

Биодоступный тестостерон, нмоль/л

5,9 (5,1; 6,2)*

7,6 (5; 11,2)

ГСПС, нмоль/л

53,7 (34,4; 79,5)

52,4 (26,9; 68,3)

Индекс свободных андрогенов, %

33 (26,4; 38,7)*

39,1 (26,6; 65,1)

Опросник АМS, общий балл

38 (35; 44)

34 (29; 41)

Примечание: * – различия между показателями в 1 и 2 группе пациентов статистически значимы (*р<0,05).

При оценке корреляционных связей между показателями ВЭМ-теста и уровнем андрогенов были выявлены положительные корреляционные взаимоотношения средней силы между уровнем свободного тестостерона, с одной стороны, и индексом двойного произведения систолического артериального давления (АД) и ЧСС на высоте нагрузки, с другой (R= 0,28; р<0,05). Достоверной взаимосвязи уровня тестостерона и достигнутой мощности нагрузки, а также продолжительности теста у обследованных не выявлено. Данные результаты могут объясняться тем, что при более низком уровне тестостерона в крови результаты ЧСС и АД на высоте нагрузки, а, соответственно, и индекс двойного произведения, также оказывались более низкими.

Полученные данные свидетельствуют о том, что у больных ИБС с положительным ишемическим ВЭМ-тестом обнаруживается более низкий уровень тестостерона. Отсутствие статистически значимых различий при сравнительном анализе встречаемости положительного ВЭМ-теста между группами с ИБС и ВАД и без него, периодическое несоответствие клинических и лабораторных признаков гипотестостеронемии в нашем исследовании, вероятно, может быть обусловлено условностью границы уровня тестостерона, при снижении которой рекомендуется верифицировать андрогенодефицит. В рамках нашей работы установить эту границу не представляется возможным ввиду небольшой выборки пациентов с узким возрастным диапазоном, к тому же трудно предположить какой уровень андрогенов был у них в молодом возрасте. Для установления «нормы» тестостерона с целью более ранней и точной диагностики возрастного гипогонадизма необходимо проведение проспективного исследования, включающего тысячи мужчин, которые наблюдались бы с 30-летнего возраста в течение нескольких десятков лет.

При исследовании дефекта перфузии в покое и после внутривенного введения АТФ по данным сцинтиграфии миокарда в обеих основных группах получены сходные данные в виде достоверного увеличения общего дефекта перфузии, что свидетельствует о наличии преходящей ишемии сердечной мышцы на фоне нагрузки (табл. 6).

Однако в группе с ИБС и ВАД значимый прирост дефекта перфузии миокарда был отмечен только в зоне кровоснабжения левой нисходящей артерии (р<0,05) и при оценке суммарного нарушения перфузии (р<0,001). При этом в группе с коронарной болезнью сердца без андрогенодефицита значительный прирост дефекта перфузии миокарда зафиксирован в зонах кровоснабжения как левой, так и правой коронарной артерии (р<0,01). Вероятно, полученные результаты свидетельствуют о преобладании в группе мужчин с гипотестостеронемией крупноочаговых кардиосклеротических изменений и меньшей обратимости ишемических изменений.

Таблица 6

Нарушения перфузии миокарда по данным ОФЭКТ у больных ИБС в покое и при нагрузке АТФ, Ме (25; 75%) (в % соотношении от общей площади кровоснабжения миокарда коронарными артериями)

Бассейны коронарных артерий

Дефект перфузии в миокарде, %

ИБС с ВАД (n=42)

ИБС без ВАД (n=45)

LAD

LCX

RCA

TOT

В покое:

0 (0; 20)

15 (0; 36)#

7 (0; 40)

3 (2; 19)

0 (0; 6)

1,5 (0; 19)

0 (0; 13)

5,5 (0; 17)

LAD

LCX

RCA

TOT

При нагрузке:

3 (0;24)*

19 (8; 53)

13 (0; 39)

7 (3; 25)***

4 (0;14)**

15,5 (0; 28)***

8 (0; 32)***

10,5 (3; 22,5)***

LAD

LCX

RCA

TOT

Ухудшение перфузии:

0 (0; 9)

2 (1; 8)

0 (0; 5)

1 (0; 5)

0 (0; 8)

4,5 (0; 10)

0,5 (0; 8)

3 (1; 8)

Примечание: *, **, *** – различия между показателями, полученными до и после нагрузки АТФ статистически значимы (*р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001); # – различия между показателями в 1 группе и 2 группе пациентов статистически значимы (#р<0,05).

При межгрупповом сравнении больных ИБС с ВАД и без него у пациентов 1-й группы в покое выявлено значимое нарушение дефекта перфузии в зоне кровоснабжения левой огибающей коронарной артерии (р<0,05), что, по-видимому, является следствием наличия большей зоны кардиосклероза в зоне перфузии данной артерии.

При клинико-лабораторной оценке гормонального статуса у обследованных пациентов в зависимости от ухудшения перфузии миокарда по данным ОФЭКТ существенных различий выявлено не было, что свидетельствует о сопоставимой встречаемости дефектов перфузии ткани миокарда и кардиосклеротических изменений в группах больных ИБС вне зависимости от уровня андрогенов.

Корреляционный анализ результатов ОФЭКТ с показателями гормонального статуса пациентов с ИБС выявил значимую отрицательную связь между нарушением перфузии миокарда в бассейне левой огибающей артерии в покое и уровнями общей (R= –0,25; р<0,05) и свободной фракций тестостерона (R= –0,26; р<0,05), а также между нарушением перфузии миокарда в бассейне левой огибающей артерии при медикаментозной нагрузке АТФ и величиной свободной фракции тестостерона (R= –0,23; р<0,05). В остальном по данным сцинтиграфии миокарда достоверных корреляционных связей не получено.

Таким образом, анализ перфузии миокарда по данным ОФЭКТ позволил установить, что у мужчин с коронарной болезнью сердца и ВАД по сравнению с больными ИБС без андрогенодефицита предполагается наличие более отчетливой склонности к формированию крупноочагового кардиосклероза.

Различия в результатах обоих нагрузочных тестов, вероятно, объясняются тем, что данные методики отражают различные процессы, происходящие в миокарде в ответ на нагрузку. Так, ВЭМ отражает изменение электрофизиологических свойств сердечной мышцы, тогда как сцинтиграфия миокарда характеризует перфузию тканей.

На основании результатов клинического, лабораторного и инструментального обследования пациентов, а также некоторых данных литературы составлена схема, отражающая особенности патогенеза и течения ИБС у мужчин с возрастным андрогенодефицитом (рис. 1). Полученные в результате выполненного исследования у больных ИБС и ВАД данные свидетельствуют о наличии у данной категории пациентов определенных закономерностей и особенностей клинических проявлений, метаболического профиля, формирования и развития патологических изменений со стороны сердечно-сосудистой системы. Так, возрастное снижение андрогенов у пациентов с ИБС способствует развитию абдоминального ожирения, гипертриглицеридемии, гипергликемии и депрессии, что вызывает раннее развитие атеросклероза артерий, который, в свою очередь, усугубляет гипотестостеронемию, что замыкает «порочный круг» патогенеза. Возрастной андрогенодефицит приводит к снижению анаболического эффекта тестостерона, и может служить важной причиной увеличения размеров предсердий и ЛЖ, быстрого прогрессирования крупноочаговых кардиосклеротических изменений и снижения сократительной функции миокарда. Кроме того, развитие ВАД у мужчин с ишемической болезнью сердца сопровождается вегетативным дисбалансом нервной системы с преобладанием симпатических влияний на сердечно-сосудистую систему, что проявляется повышением эктопической активности миокарда, более частой встречаемостью атипичных приступов стенокардии и ассоциируется с увеличением частоты безболевых ишемических эпизодов.

Рисунок 1. Особенности развития кардиоваскулярных нарушений у мужчин с ИБС и ВАД

Рисунок 1. Особенности развития кардиоваскулярных нарушений у мужчин с ИБС и ВАД

ВЫВОДЫ

  1. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин с ишемической болезнью сердца сопровождается увеличением частоты абдоминального ожирения, более частой встречаемостью атипичного характера ангинозной боли и субклинически выраженной депрессии.
  2. У мужчин с ишемической болезнью сердца и андрогенодефицитом фракция выброса левого желудочка существенно снижена по сравнению с больными без гипотестостеронемии и мужчинами контрольной группы. Между величиной фракции выброса и уровнями общего и свободного тестостерона выявлена статистически значимая прямая положительная связь.
  3. При выполнении  велоэргометрического исследования у мужчин с ишемической болезнью сердца и возрастным андрогенодефицитом не отмечается существенного снижения показателей мощности нагрузки, продолжительности теста, двойного произведения, однако в группе лиц с положительным результатом велоэргометрического теста уровни свободного и биодоступного тестостерона в крови существенно ниже, чем у больных с отрицательным результатом.
  4. У мужчин с ишемической болезнью сердца и возрастным андрогенодефицитом значительно снижены такие показатели вариабельности сердечного ритма, как среднее квадратическое отклонение NN-интервалов и квадратный корень из среднего значения квадратов разностей величин последовательных NN-интервалов анализируемого ряда, что свидетельствует о парасимпатической недостаточности и преобладании симпатикотонии у этих больных.
  5. По данным суточного мониторирования ЭКГ у мужчин с ишемической болезнью сердца и возрастным андрогенодефицитом количество предсердных и желудочковых экстрасистол значительно превышает аналогичные показатели у больных с сохраненной секрецией тестостерона, а также имеется отрицательная связь между уровнем общего тестостерона  в сыворотке крови и количеством эпизодов безболевой ишемии миокарда.
  6. При выполнении однофотонной эмиссионной компьютерной томографии наиболее выраженные нарушения перфузии миокарда у мужчин с ишемической болезнью сердца и возрастным андрогенодефицитом в покое наблюдаются в зоне кровоснабжения левой огибающей артерии. Фармакологическая нагрузка аденозинтрифосфатом приводит к существенному увеличению общей зоны гипоперфузии миокарда у пациентов с ишемической болезнью сердца и андрогенодефицитом, а также у больных коронарной болезнью сердца и нормальным уровнем тестостерона.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. У всех пациентов с ишемической болезнью сердца целесообразно оценивать андрогенный статус с целью выявления группы лиц с повышенным риском атипично протекающей стенокардии, более частым развитием систолической дисфункции и нарушений сердечного ритма.
  2. У мужчин с гипотестотеронемией целесообразно проводить углубленное исследование коронарного кровотока, включая велоэргометрию и суточное мониторирование ЭКГ в качестве диагностических средств первой линии и сцинтиграфию миокарда – в качестве дополнительного метода исследования с целью раннего выявления ишемической болезни сердца.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Фролов Д.С., Халимов Ю.Ш., Шустов С.Б. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин с ишемической болезнью сердца // Пробл. эндокринологии. 2011. Т. 57, № 2. С. 1922.
  2. Фролов Д.С., Янович М.С., Халимов Ю.Ш., Шустов С.Б. Неинвазивная оценка состояния коронарного кровотока у пенсионеров Министерства обороны с ишемической болезнью сердца и возрастным андрогенным дефицитом // Воен.-мед. журн. 2011. Т. 332, № 3. С. 4751.
  3. Фролов Д.С., Земова И.А., Халимов Ю.Ш. и др. Ишемическая болезнь сердца у мужчин и возрастной дефицит андрогенов // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. 2011. № 4. С. 3942.
  4. Фролов Д.С., Халимов Ю.Ш., Шустов С.Б., Панов А.А. Взаимосвязь факторов риска развития ишемической болезни сердца у мужчин с возрастным андрогенным дефицитом // Материалы Всерос. науч.-практ. конф. “Актуальные вопросы внутренней медицины”. – СПб., 2010. – С. 169.
  5. Фролов Д.С., Халимов Ю.Ш., Шустов С.Б., Панов А.А. Особенности течения стенокардии напряжения у мужчин с возрастным андрогенным дефицитом // Материалы Всерос. науч.-практ. конф. “Актуальные вопросы внутренней медицины”. – СПб., 2010. – С. 170.
  6. Фролов Д.С. Артериальная гипертензия у мужчин с ишемической болезнью сердца и возрастным андрогенным дефицитом // Материалы Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием “Алмазовские чтения 2011”. – СПб., 2011. – С. 31–32.
  7. Фролов Д.С. Атипичный характер ангинозной боли у мужчин с ишемической болезнью сердца и возрастным андрогенным дефицитом // Материалы Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием “Алмазовские чтения 2011”. – СПб., 2011. – С.32.
  8. Фролов Д.С., Халимов Ю.Ш., Шустов С.Б. Влияние возрастного андрогенного дефицита на течение артериальной гипертензии у мужчин с ишемической болезнью сердца // Материалы Юбил. Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием “Инновационные медицинские технологии в клинике внутренних болезней”. – СПб., 2011. – С.80.
  9. Фролов Д.С., Халимов Ю.Ш., Шустов С.Б. Коронарный кровоток у мужчин с ишемической болезнью сердца и возрастным андрогенным дефицитом // Материалы Юбил. Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием “Инновационные медицинские технологии в клинике внутренних болезней”. – СПб., 2011. – С.80.
  10. Фролов Д.С., Медведев В.М., Халимов Ю.Ш., Шустов С.Б. Особенности метаболического профиля у мужчин с ишемической болезнью сердца и возрастным андрогенным дефицитом // Материалы Межрегион. науч.-практ. конф. “Эндокринология Северо-Запада России – 2011”. – СПб., 2011. – С.29.
  11. Фролов Д.С., Халимов Ю.Ш., Шустов С.Б. Некоторые особенности вариабельности сердечного ритма и эктопической активности миокарда у мужчин с ишемической болезнью сердца и возрастным андрогенным дефицитом // Материалы VI Всерос. конгресса эндокринологов. – М., 2012. – С.510.
  12. Фролов Д.С., Халимов Ю.Ш., Шустов С.Б. Оценка функции миокарда у мужчин с ишемической болезнью сердца и возрастным андрогенным дефицитом // Материалы VI Всерос. конгресса эндокринологов. – М., 2012. – С.511.

ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ – артериальная гипертензия

АД – артериальное давление

АТФ – аденозинтрифосфат

ВАД – возрастной андрогенный дефицит

ВНС – вегетативная нервная система

ВСР – вариабельность сердечного ритма

ВЭМ – велоэргометрия

ГСПС – глобулин, связывающий половые стероиды

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИМТ – индекс массы тела

ИСА – индекс свободных андрогенов

ЛГ – лютеинизирующий гормон

ЛЖ – левый желудочек

ОФЭКТ – однофотонная эмиссионная компьютерная томография

СД – сахарный диабет

ТТГ – тиреотропный гормон

ФВ – фракция выброса

ФП – фибрилляция предсердий

ЧСС – частота сердечных сокращений

ЭКГ – электрокардиограмма

AMS – Aging Males' Symptom rating scale

LAD – левая нисходящая артерия

LCX – левая огибающая артерия

RCA – правая коронарная артерия

RMSSD – квадратный корень из среднего значения квадратов разностей величин последовательных NN-интервалов анализируемого временного ряда

SDNN – среднее квадратическое отклонение NN-интервалов анализируемого временного ряда

ТОТ – суммарное нарушение перфузии




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.