WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

ДОЛГИХ СЕРГЕЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ

ОРГАНИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ И ДИСПАНСЕРНОГО НАБЛЮДЕНИЯ

БОЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫМИ ФОРМАМИ ТУБЕРКУЛЕЗА

14.02.03 – общественное здоровье и здравоохранение

14.01.16 – фтизиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Екатеринбург – 2012

Работа выполнена на кафедре фтизиопульмонологии ГБОУ ДПО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей» Минздравсоцразвития России, ФГБУ «Уральский НИИ фтизиопульмонологии» Минздравсоцразвития России

Научные руководители:

Профессор, д.м.н.

Голубев Дмитрий Николаевич

Профессор, к.м.н.

Ханин Аркадий Лейбович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, с.н.с. ФГБУН Института иммунологии и физиологии УрО РАН

Леонтьев Сергей Леопольдович

доктор медицинских наук, профессор кафедры фтизиатрии и пульмонологии ГБОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России

Чугаев Юрий Петрович

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (127254, Россия, Москва, ул. Добролюбова, 11).

Защита диссертации состоится  « »  2012 г. в ____ часов на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 004.027.01 при ИИФ УрО РАН по адресу: 620049, г. Екатеринбург, ул. Первомайская, 106.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной библиотеке УрО РАН (620041, г.Екатеринбург, ул. С. Ковалевской, д. 22/20), с авторефератом – на сайте ВАК – http://vak2.ed.gov.ru

Автореферат разослан «  »  2012 г.

Ученый секретарь Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 004.027.01 при ФГБУН Институте иммунологии и физиологии УрО РАН доктор медицинских наук, профессор

И.А. Тузанкина

ОБЩАЯ  ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ



Актуальность проблемы. За прошедшее десятилетие проблема лекарственно-устойчивого (ЛУ) и мультирезистентного (МЛУ) туберкулеза (ТБ) перешла из разряда теоретических научных исследований в реальную фтизиатрическую практику (И. Бастиан, Ф. Порталс, 2003; М. И. Перельман, 2007) и является одной из важнейших нерешенных медицинских и социальных проблем. Большинство отечественных фтизиатров и организаторов здравоохранения считают распространение ЛУ ТБ одной из основных причин низкой эффективности лечения и высокой смертности от туберкулеза (М.И. Перельман, 2007; Рабочее совещание ведущих фтизиатров России,  2008).

В РФ пациенты с ЛУ ТБ составляют более 50% в структуре впервые выявленных бациллярных больных, а доля пациентов с МЛУ ТБ  от 8 до 25% (М.В. Шилова, 2009; А.В.Краснов, 2008; А.Л. Ханин, 2004; М.И. Перельман, 2007). Распространенность МЛУ ТБ среди контингентов больных туберкулезом составляет от 50 до 78%. МЛУ ТБ диагностируется у 16,4% подростков с бактериовыделением, состоящих на диспансерном учете (В.А. Аксенова, 2010). Все это свидетельствует о неэффективности противотуберкулезных мероприятий (Е.М. Богородская, 2011). В соответствии с рекомендациями экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) при уровне ЛУ ТБ 5% и более  среди впервые выявленных больных необходимо констатировать эпидемию ЛУ ТБ (ВОЗ, 2007).

В качестве попыток решения проблемы ЛУ ТБ появилось большое количество отечественных работ по лечению больных противотуберкулезными препаратами резерва. Предлагается сделать эмпирический режим химиотерапии стартовым для больных с впервые выявленным туберкулезом в регионах с высокой распространенностью ЛУ (В.Ю. Мишин, В.И. Чуканов, 2002, 2008). Кроме химиотерапии, используется множество дополнительных методов лечения туберкулеза (коллапсотерапия, хирургическое лечение, патогенетическая терапия, интермиттирующее, внутривенное и лимфотропное введение препаратов), которые способствуют повышению эффективности лечения отдельных пациентов (А.В. Левин, 2010; А.К. Стрелис, 2002; М.И. Перельман, 2007). К сожалению, пока нет единой системы оказания помощи данной категории больных. Многие рекомендации противоречивы, что приводит к системным ошибкам (Д.Н. Голубев, 2004; Е.М. Богородская, 2011), способствует формированию широкой лекарственной устойчивости (ШЛУ, XDR) и может привести к полной потере контроля над эпидемией туберкулеза. Остается открытым вопрос о том, как поступать с больными ЛУ ТБ, уклоняющимися от лечения и их влияние на эпидемиологическую ситуацию по ЛУ ТБ. Поэтому своевременной является разработка единой программы ведения пациентов с ЛУ ТБ, включающей  раннее выявление туберкулеза, диагностику ЛУ, организацию лечения и оценку его эффективности, мониторинг распространенности ЛУ ТБ, учитывающей рекомендации экспертов ВОЗ, реалии и проблемы организации современной фтизиатрической службы РФ.

Цель: Разработать и научно обосновать комплекс организационных мероприятий, направленный на повышение эффективности лечения и диспансерного наблюдения больных лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза.

Задачи:

  1. Провести анализ распространенности лекарственно-устойчивого туберкулеза и причин формирования лекарственной устойчивости к препаратам первого и второго ряда в г. Новокузнецке.
  2. Разработать комплекс организационных мероприятий, направленный на повышение результативности лечения и диспансерного наблюдения больных лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза.
  3. Оценить эффективность предложенного комплекса организационных мероприятий и его влияние на результаты лечения и диспансерного наблюдения в раннем и отдаленном периоде.
  4. Проанализировать отдаленные результаты диспансерного наблюдения за больными лекарственно-устойчивым туберкулезом, получавшими и не получавшими по разным причинам химиотерапию препаратами резерва.
  5. Оценить медико-социальный статус больных хроническими формами лекарственно-устойчивого туберкулеза, по разным причинам не получавших химиотерапии препаратами резерва.

Научная новизна:

Впервые проведен анализ распространенности туберкулеза с лекарственной и множественной лекарственной устойчивостью в крупном промышленном центре Кемеровской области (г. Новокузнецке) за 12 лет (1997-2008 гг.).

Впервые разработан алгоритм отбора больных лекарственно-устойчивым туберкулезом на курс химиотерапии препаратами второго ряда.

Впервые в реальной клинической практике при ограниченных ресурсах здравоохранения разработаны критерии обоснованного перевода больных лекарственно-устойчивым туберкулезом на симптоматическое лечение.

Определена оптимальная продолжительность курсов противотуберкулезной химиотерапии с применением препаратов второго ряда в зависимости от различных факторов. 

Дана оценка медико-социального статуса больного хроническим лекарственно-устойчивым туберкулезом в современных условиях, исследованы отдаленные результаты диспансерного наблюдения за этой категорией пациентов и определено их влияние на поддержание современной эпидемии туберкулеза.

Практическая значимость: Разработана программа организации лечения и мониторинга больных лекарственно-устойчивым туберкулезом, дополняющая современную нормативную базу оказания медицинской помощи данной категории пациентов. Ее использование в практике позволяет:

  • Систематизировать и стандартизовать подходы к выявлению, диагностике, организации лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом.
  • Объективно оценивать перспективы окончания полного курса химиотерапии лекарственно-устойчивого туберкулеза, уменьшить число случаев досрочного прекращения лечения, неудач лечения и снизить риск формирования лекарственной устойчивости к противотуберкулезным препаратам второго ряда и туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ, XDR).
  • Внедрить апробированные схемы химиотерапии, обследования, мониторинга и оценки результативности лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом.

Положения, выносимые на защиту:

  1. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в г.Новокузнецке Кемеровской области приобрела новое качество, которое можно оценить как эпидемию лекарственно-устойчивого туберкулеза.
  2. Разработанная и внедренная программа лечения больных лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза, включающая алгоритмизированный отбор на лечение препаратами резерва и стандартизованные схемы химиотерапии позволяет добиться высоких результатов лечения лекарственно-устойчивых форм туберкулеза в условиях реальной практики при ограниченных ресурсах и максимально снизить риск амплификации на курсе химиотерапии противотуберкулезными препаратами первого и второго ряда.
  3. Проведение химиотерапии препаратами резерва нецелесообразно больным лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза при наличии низкой приверженности к лечению, неблагоприятного прогноза (терминальная стадия любого заболевания, в том числе туберкулеза, наличие лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза к противотуберкулезным препаратам резерва, не позволяющей назначение полноценной схемы химиотерапии из 5-6 препаратов).

Апробация материалов диссертации.

Диссертационная работа апробирована на заседании кафедры фтизиопульмонологии ГБОУ ДПО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей» (02.02.2010 г.), на Совете терапевтического факультета ГБОУ ДПО НГИУВ, (13.04.2010 г.), на заседании проблемной комиссии по общественному здоровью и здравоохранению при ИИФ УрО РАН, 28.12.2011 г.

Основные положения диссертации доложены:

  • на Национальных конгрессах по болезням органов дыхания - XV, г. Москва (2005 г.), XVIII, г. Екатеринбург (2008 г.), XXI, г. Уфа (2011 г.)
  • на съездах Российского общества фтизиатров – VII, 2003 г., IX, 2011 г.
  • на XVII Европейском конгрессе по респираторным заболеваниям, г.Стокгольм, 2007 г.
  • на Международной научно-практической конференции «Социально значимые болезни», г. Кемерово, 2004 г.
  • на региональной конференции «Эффективность противотуберкулезных мероприятий», г. Кемерово, 2005 г.
  • на заседании Президиума Кузбасского научного центра ГУ СО РАМН 19.11.2009г.

Внедрение результатов: Разработана программа использования препаратов резерва в лечении больных лекарственно-устойчивым туберкулезом. Издан приказ «Об усилении контроля за применением препаратов резерва в МЛПУ ГКТБ № 19» № 50 от 2004 г., на основе которого был издан приказ Департамента охраны здоровья населения Кемеровской области «Об организации  лечения больных лекарственно-устойчивыми  формами туберкулёза  в  Кемеровской  области» № 961 от 2005 г.. Программа внедрена в работу противотуберкулезных учреждений Кемеровской области.





Изданы методические рекомендации «Лечение лекарственно-устойчивого туберкулеза» и учебно-методическое пособие «Алгоритм отбора и лечение больных лекарственно-устойчивым туберкулезом с применением противотуберкулезных  препаратов  резерва» утвержденные Учебно-методическим Советом ГБОУ ДПО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей» (09.02.2006 г. и 24.11.2011 г. соответственно).

Материалы диссертационного исследования используются в преподавании на кафедре фтизиопульмонологии ГБОУ ДПО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей» при обучении врачей  фтизиатров в клинической ординатуре, интернатуре, на циклах общего и тематического усовершенствования.

Разработана и внедрена индивидуальная карта лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом (форма ТБ-01ЛУ), применявшаяся для контроля за лечением и мониторинга эффективности лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом в г. Новокузнецке.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 35 печатных работ, из них 3 – в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 3 – в зарубежной печати.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 196 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (1 глава), собственных исследований (5 глав), заключения с обсуждением полученных результатов (1 глава), выводов, списка литературы, включающего 200 отечественных и 55 иностранных источников, списка использованных сокращений. Диссертация иллюстрирована 44 таблицами и 13 рисунками, содержит приложения: «Анкета больного хронической формой туберкулеза», по которой анализировался медико-социальный статус больного лекарственно-устойчивым туберкулезом, не получавшего по различным причинам химиотерапию препаратами 2 ряда, карты лечения ТБ-01ЛУ.

Личное участие автора. Весь представленный материал получен, обработан и проанализирован лично автором. Проведенное исследование одобрено этическим комитетом ГБОУ ДПО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей» Минздравсоцразвития России.

Рисунок 1 - Программа исследования

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы ИССЛЕДОВАНИЯ

Открытое нерандомизированное проспективное исследование проводилось во фтизиатрической службе г.Новокузнецка (стационар - 600 коек, поликлиники для взрослых и детей - 270 и 130 посещений в смену), на кафедре фтизиопульмонологии ГБОУ ДПО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей» Минздравсоцразвития России.

Разработана программа лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом (ЛУ ТБ), основными компонентами которой являются:

    1. Качественная лабораторная диагностика лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза, позволяющая подбирать индивидуализированную терапию, проводить мониторинг распространенности лекарственной устойчивости (бактериологическая лаборатория ГУЗ «Новокузнецкая клиническая туберкулезная больница» участвует в ФСВОК);
    2. Организация централизованного контроля за контингентами больных лекарственно-устойчивым туберкулезом, обеспечивающего единство подходов к выявлению, диагностике, лечению, оценке эффективности химиотерапии в динамике и по окончании курса лечения препаратами «резерва» (создана врачебная комиссия по ЛУ ТБ, определены ее задачи и функции);
  1. Единство и объективность подходов к отбору больных лекарственно-устойчивым туберкулезом на курс химиотерапии (разработан алгоритм аргументированного отбора больных ЛУ ТБ на курс химиотерапии с применением препаратов резерва - рисунок 2).
  2. Определены схемы и оптимальные сроки лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом в зависимости от спектра лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза, распространенности туберкулезного процесса и возможности использования хирургического лечения (таблицы 1, 2).

Рисунок 2 - Алгоритм отбора больного лекарственно-устойчивым туберкулезом на курс химиотерапии препаратами второго ряда.

Примечание: 1. При отсутствии 5 антибактериальных препаратов 1 и 2 ряда – обсудить вопрос о возможности и целесообразности назначении  препаратов «3 ряда».

2. Сокращения в алгоритме: ТЛЧ - тест на лекарственную чувствительность;

АБП - антибактериальные препараты (противотуберкулезные);  ХТ – химиотерапия;

ЛУ - лекарственная устойчивость; МБТ - микобактерии туберкулеза; ТБ – туберкулез.

Таблица 1 - Базовые схемы химиотерапии больных лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза в зависимости от лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза

Модель

устойчивости МБТ

Режим химиотерапии у конкретного пациента

Интенсивная фаза 1

Поддерживающая фаза

HR

6 ZEOflKЕth 2

12-18 ZOflЕth

HRS

6 ZEOflKЕth

12-18 ZOflЕth

HRE

6 ZOflKЕthCyc (или PAS)

12-18 ZOflEth (Cyc/PAS)

HRES

6 ZOflKЕthCyc (или PAS)

12-18 ZOflEth (Cyc/PAS)

HRESK

6 ZOflCapEthCyc (или PAS)

12-18 ZOflEth (Cyc/PAS)

HRESEth

6 ZOflKCyc PAS

12-18 ZOflCyc (PAS)

HRESKEth

6 ZOflCapCycPAS

12-18 ZOflCyc (PAS)

HRESOfl

6 ZKEthCycPAS

12-18 ZЕthCyc (PAS)

HRESKOfl

6 ZCapEthCycPAS

12-18 ZЕthCyc (PAS)

HRESKEthOfl

6 ZCapCycPAS (+/-Moxi/Levo) (+/-Amx/Clar)3

12-18 ZCycPAS

HRESPAS

6 ZKOflEthCyc

12-18 ZOflEth(Cyc)

HRESKPAS

6 ZCapOflEthCyc

12-18 ZOflEth(Cyc)

HRESKCyc

6 ZCapOflEthPAS

12-18 ZOflEth(PAS)

Примечание: 1 – в схемах химиотерапии К может быть заменен на А,

2 – во всех схемах химиотерапии Eth=Pth,

3 – схема с применением АБП «3 ряда» начали применять с 2007 года,

4 – сокращения в таблице:

H - изониазид,

R - рифампицин,

S - стрептомицин,

E - этамбутол,

K - канамицин,

A - амикацин,

Cap - капреомицин,

Z - пиразинамид,

Ofl - фторхинолон,

Cyc - циклосерин,

Eth, Pth - этионамид, протионамид,

PAS - ПАСК.

Плановая продолжительность курса химиотерапии определяется с учетом профиля ЛУ МБТ, распространенности туберкулезного процесса, возможности  проведения радикального хирургического лечения (таблица 2).

Таблица 2 - Плановая продолжительность общего курса лечения больных лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза

Вариант лекарственной устойчивости

Объем поражения

легких туберкулезом

Плановая продолжительность

курса химиотерапии

в месяцах

в дозах1

Множественная лекарственная устойчивость (H+R)

В пределах 1 сегмента

18

468

В пределах 1 доли

21

546

Более 1 доли

24

624

Значительная лекарственная устойчивость (H/R)

В пределах 1 сегмента

12

312

В пределах 1 доли

15

390

Более 1 доли

18

468

Примечание: 1 –  должное число доз составляло 26 в месяц.

При проведении радикального хирургического лечения – продолжительность общего курса лечения уменьшалась на 3 месяца. Вопрос о хирургическом лечении рассматривается при взятии больного на курс химиотерапии и при ежеквартальной оценке эффективности лечения. Реальная продолжительность курса химиотерапии определяется клинико-рентгенологической и лабораторной динамикой и утверждается врачебной комиссией по ЛУ ТБ.

В работе проводилось исследование сплошного потока больных ЛУ ТБ (без специального отбора - 685 больных) в практическом фтизиатрическом учреждении. Для выполнения задач исследования больные были разделены на группы:

I группа - 197 больных, взятых на лечение в период с 2003 по 2005 год. Проанализированы результаты лечения по завершении интенсивной фазы, общего курса лечения, отсроченные результаты диспансерного наблюдения в 2008 г., расширение спектра ЛУ во время проведения курса химиотерапии препаратами резерва, причины неэффективности лечения, медико-социальные факторы риска, снижающие эффективность лечения в данной группе и приводящие к расширению спектра ЛУ. Все они получали индивидуализированные схемы химиотерапии, основанные на результатах ТЛЧ к препаратам 1 и 2 ряда, с учетом веса, сопутствующих заболеваний, переносимости препаратов (таблицы 1, 2).

II группа – 188  пациентов, которым лечение препаратами резерва не проводилось.  Проанализированы результаты диспансерного наблюдения в 2008 г.

Для определения медико-социальной характеристики «бесперспективных» больных хроническим ЛУ ТБ проведено медико-социологическое исследование

100 больных ЛУ ТБ (случайная выборка из группы II), которые не получали лечения препаратами резерва и находились в отделении для больных хроническими формами туберкулеза (анкетирование).

Анализ проводился по историям болезни пациентов, амбулаторным картам и картам лечения ТБ-01 модифицированным для лечения больных ЛУ ТБ (ТБ-01ЛУ).

Для оценки отсроченных результатов – анализировались амбулаторные карты, базы данных Кустового медико-информационного аналитического центра г. Новокузнецка, анкеты для иногородних больных.

Статистическая обработка материалов исследования проводилась на IBM PC с операционной системой MS Windows ХР Professional с помощью прикладных программ «BIOSTAT» версия 4.03., MacGraw-Hill Inc., 1998г., разработанных для медико-биологических исследований и переведенных на русский язык издательством «Практика» в 1998 г.  При создании баз данных использовался редактор электронных таблиц MS Office Excel 2003, SP3. Выявление статистических связей между изучаемыми признаками проводилось с помощью критерия χ2. Достоверность различия между средними величинами оценивалась по критерию Стьюдента. Статистическая обработка проводилась по общепринятым в медицинских исследованиях критериям (Л.С. Каминский, 1964; С. Гланц, 1999).

Результаты исследования

Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в г. Новокузнецке (население – 563 тыс.) Кемеровской области остается неблагоприятной: общая заболеваемость туберкулезом превышает 100 на 100 тыс. населения в течение последних десяти лет. Смертность от туберкулеза снизилась с 21,2 до 17,5 на 100 тыс. (2008-2010 гг.), но при этом каждый третий больной умирает в первый год с момента выявления. Самым информативным маркером эпидемиологического неблагополучия является высокая заболеваемость туберкулезом у детей  (58,3 на 100 тыс.), что в 3,8 раза превышает показатель по РФ (15,2 на 100 тыс., 2010 г.).

В городе высокий уровень первичной ЛУ – 61-42 % и МЛУ – 15-18%.

Рисунок 3 - Динамика и структуры первичной лекарственной устойчивости МБТ по числу АБП препаратов (% от впервые выявленных больных туберкулезом с бактериовыделением) в г.Новокузнецке

Настораживающим фактором является рост ЛУ к 1-2 препаратам резерва с 44,4% в 2004 году до 61,8% к 2008 году среди пациентов с ЛУ к АБП основного ряда. Эта динамика копирует ранее наблюдавшийся рост ЛУ к препаратам 1 ряда в период с 1997 по 2003 год, а именно: нарастание в первые несколько лет распространенности ЛУ к 1-2 препаратам, с последующим увеличением за три-пять лет ЛУ к 3 и более АБП на фоне снижения ЛУ к 1-2 препаратам (рисунок 3). Следовательно, в перспективе можно ожидать рост ЛУ к 3 и более препаратам 2 ряда, особенно при нерациональном и широком их использовании. Ситуация осложняется тем, что в Кузбассе имеется несколько специализированных учреждений Федеральной службы исполнения наказания, занимающихся лечением ЛУ ТБ, не придерживающихся по разным причинам правил применения препаратов резерва. В данных учреждениях не проводится обоснованный отбор пациентов на лечение, у 53% отмечается досрочное прекращение лечения (И.М. Астахова, 2008), что приводит к амплификации и росту распространенности ЛУ к препаратам резерва в регионе и г. Новокузнецке, появлению ЛУ и МЛУ МБТ у детей и подростков.

Формирование ЛУ к препаратам второго ряда происходит достаточно быстро, и фтизиатры могут потерять  последнюю возможность лечения больных ЛУ ТБ, а организация здравоохранения во фтизиатрии - утратит контроль над туберкулезом. Приведенные данные свидетельствуют, что эпидемия ЛУ ТБ приобретает новое качество – распространение  широкой лекарственной устойчивости (ШЛУ, XDR) МБТ.

Причин роста ЛУ МБТ к препаратам резерва в популяции может быть только две – экзогенное заражение при контакте с больными ЛУ ТБ (неэффективно леченными, нарушающими эпидемиологический режим) или за счет амплификации (приобретение ЛУ) МБТ на курсе лечения препаратами резерва.

Исследование факторов риска неблагоприятных исходов лечения больных ЛУ ТБ (I группа), получавших химиотерапию препаратами резерва, выявило, что наиболее значимым фактором оказалось досрочное прекращение лечения (17,8%). Вторым по значимости фактором, оказывающим негативное влияние на эффективность лечения больных ЛУ ТБ, было расширение спектра ЛУ к АБП резерва (7,3%). У больных ЛУ ТБ, получавших химиотерапию препаратами резерва, расширение спектра лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза четко связано с количеством принятых доз химиотерапии, что в конечном итоге отражает приверженность пациента к лечению. Расширение спектра лекарственной устойчивости зависит также от объема поражения легочной ткани (как отражение массивности микробной популяции): при обширных, выходящих за пределы доли туберкулезных процессах достоверно чаще происходит амплификация в сравнении с относительно ограниченными (в пределах сегмента, доли легкого) процессами (24,7% и 11,8% соответственно, P<0,05).

Главными факторами риска расширения спектра лекарственной устойчивости на курсе химиотерапии и неэффективности курса химиотерапии являются досрочное прекращение и перерывы в лечении. Это обосновывает необходимость проведения аргументированного отбора больных на курс химиотерапии препаратами резерва с использованием разработанного алгоритма (в условиях невозможности обеспечить 100% контролируемое лечение).

Проведено медико-социологическое исследование 100 больных ЛУ ТБ для оценки медико-социального статуса больных лекарственно-устойчивым туберкулезом, не получавших лечение препаратами резерва. Выявлено, что основными причинами отказа в лечении  препаратами резерва и назначения симптоматической терапии были у 66% больных - пропуски, досрочное прекращение лечения на предыдущих этапах (из них злоупотребляли алкоголем – 35%, наркотиками – 33%); отказались от лечения – 2%; ЛУ к препаратам 1 и 2 ряда, не позволяющая подобрать схему химиотерапии – 3%; тяжелая сопутствующая патология – 10%; распространенный, прогрессирующий ЛУ ТБ – 19%. Большинство этих больных были трудоспособного возраста (85%), но не работали (94%),  в местах лишения свободы  ранее находились 74 % больных и имели контакт с больными  туберкулезом в местах лишения свободы. Не имели прописки и жилья (БОМЖ) – 48% больных, проживали в неблагоустроенном жилье или общежитии – 12%. Обширный туберкулезный процесс был у  85% больных, из них фиброзно-кавернозный туберкулез - у 62%. Самым важным фактором было отношение больных к лечению - первый курс химиотерапии получали только 16 %, два – 16%, три – 34%, более трех – 34%. Исход предыдущего курса был неэффективным у 56%, перерывы в лечении отмечались у всех больных, досрочное прекращение лечения на последнем курсе химиотерапии – у 26%.

Отдаленные результаты наблюдения за больными ЛУ ТБ, не получавшими химиотерапии препаратами резерва (II группа – 188 больных). Умерли 94 больных из 188 (50,0%), причем 15 человек погибли от нетуберкулезной патологии - сопутствующие заболевания, травмы, отравления суррогатами алкоголя, передозировка наркотиков. От прогрессирования туберкулеза умерли 79 больных (42,0%), из них – 48 человек (60,8%) в течение первого года диспансерного наблюдения, 22 (27,8%) - в течение двух лет, более двух лет прожили 9 (11,4%) больных, 18 (9,6%) пациентов выбыли (8 – в места лишения свободы, 10 – в другие регионы РФ). Остальные 76 человек (40,4%) продолжали наблюдаться у фтизиатров:  62 (33,0%) - как больные с хроническим ЛУ ТБ. У всех этих пациентов сохранялось постоянное или периодическое бактериовыделение. У 14 (7,4%) -  достигнуто клиническое излечение (самоизлечение).

Исходя из известных эпидемиологических исследований ВОЗ (Г.Л. Ридер, 2001), что один бактериовыделитель в течение года заражает не менее 10 человек, представлялось важным выяснить средние сроки продолжительности жизни пациентов и бактериовыделения, провести ориентировочные эпидемиологические расчеты распространения ЛУ МБТ этими больными. Средняя продолжительность жизни (от даты установления факта наличия ЛУ МБТ до даты смерти) среди 94 умерших больных, составила 11,3 месяца. Среди  62 больных хроническим ЛУ ТБ с бактериовыделением, продолжительность диспансерного наблюдения составляла 1589,4 месяцев, в среднем 25,6 месяцев на одного больного. Следовательно, известные нам случаи (умершие и больные хроническим ЛУ ТБ) за период наблюдения могли заразить не менее 2180 человек ЛУ МБТ, а ежегодный риск заражения среди горожан от известных больных составляет более 1500 человек. Это постоянно поддерживает циркуляцию в популяции населения города ЛУ и МЛУ МБТ и высокий уровень заболеваемости ЛУ ТБ.

Вышеизложенное является практическим обоснованием необходимости дифференцированного, алгоритмизированного подхода к использованию препаратов резерва, а также юридическом обосновании и финансировании создания учреждений закрытого типа для изоляции и контролируемого лечения заразных больных, представляющих угрозу для окружающих. Это позволит прервать эпидемиологическую цепочку передачи инфекции в регионе и в стране.

Результаты лечения пациентов (I группа), получавших химиотерапию препаратами резерва (197 человек). Абациллирование и закрытие полостей распада составили 72,9% и 70,5%. Для оценки влияния основных медико-социальных факторов на конечный результат лечения ЛУ ТБ больные, получавшие лечение препаратами резерва, были разделены на подгруппы:

  • подгруппа А – «социально адаптированные и курабельные» пациенты (154 человека) – больные без грубых нарушений режима, имели перерывы в приеме препаратов, но среди них не было случаев досрочного прекращения лечения (самовольного или из-за асоциального поведения в отделении).
  • подгруппа Б – «идеальные» пациенты (58 человек, отобранных из подгруппы А)  не нарушающие режим химиотерапии, имеющие высокую приверженность к лечению. В «идеальной» и «социальной» подгруппах больных результаты лечения оказались значительно выше – абациллирование/закрытие полостей распада составили 94,6%/92,6% (P<0,05) и 88,6%/87,5% (P<0,05) соответственно (Рисунок 4).

Рисунок 4 - Результаты лечения больных лекарственно-устойчивыми туберкулезом по абациллированию и закрытию полостей распада в разных подгруппах пациентов.

Самым важным в достижении эффекта лечения у больных ЛУ ТБ оказывается их приверженность к лечению, возможность подобрать схему из 5-6 АБП к которым сохранена чувствительность МБТ, курабельность процесса (по туберкулезу и по сопутствующей патологии). Изучение влияния различных факторов на исход лечения больных с ЛУ ТБ выявило, что эффективность лечения также зависит от:

  • объема поражения легочной ткани: при туберкулезном процессе, выходящем за пределы доли легкого, показатели эффективности лечения достоверно хуже, чем при поражении в пределах одного сегмента (по абациллированию – 58% и 93,3% соответственно, P<0,05; по закрытию полостей распада – 52,5% и 93,3% соответственно, P<0,05) или одной доли (по прекращению бацилловыделения – 58% и 89,5% соответственно, P<0,05; по закрытию полостей распада – 52,5% и 87,6% соответственно, P<0,05);
  • социальной характеристики больных: среди работающих и учащихся показатели эффективности лечения достоверно выше в сравнении с неработающими больными по абациллированию (90,4% и 69,5% соответственно, Р<0,05), по закрытию полостей распада (87,5% и 63,8% соответственно, P<0,05). Среди неработающих достоверно чаще отмечалось самовольное досрочное прекращение лечения (22,2% и 14,8%, P<0,05) и неблагоприятные исходы лечения;
  • количества принятых доз на курсе химиотерапии: критической величиной, резко снижающей эффект лечения, является прием менее 70% доз от запланированных. Абациллирование у принявших 70% и менее доз от запланированного числа и у принявших более 70% составило 97,7% и 56,6% (P<0,05) Закрытие полостей распада  87% и 51,8% (P<0,05). Избыточное лечение – прием 120-150% доз не влияет на результаты лечения, приводит к увеличению стоимости курса химиотерапии и может способствовать появлению поздних побочных эффектов химиотерапии.

Схемы и указанные сроки лечения достаточны, что подтверждается хорошими результатами лечения – в «идеальной» группе: абациллирование – в 95%, закрытие полостей распада  – в 93% случаев.

Расширение спектра лекарственной устойчивости (рисунок 5).

Рисунок 5. Доля больных лекарственно-устойчивым туберкулезом с расширением спектра лекарственной устойчивости, получавших химиотерапию препаратами второго ряда, в общей популяции этой категории больных.

Среди обследованных ТЛЧ в 2004 г. (99 больных ЛУ ТБ) – ЛУ к препаратам второго ряда была у 44,4% больных, из них за счет возможной амплификации на курсе химиотерапии – у 6,25%. В 2008 г. (157 больных) – у 61,8% и лишь у 4,75%  возникла на курсе химиотерапии. Следовательно, причиной роста ЛУ к препаратам 2 ряда является не расширение спектра ЛУ на курсе химиотерапии в центре по лечению ЛУ ТБ, а экзогенное заражение от больных ЛУ ТБ в едином региональном пространстве.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Туберкулез является социально значимым заболеванием, в котором тесно связаны биологические и социальные аспекты. Распространенность туберкулеза в значительной степени зависит от социально-экономического положения населения, от уровня организации медицинской помощи и профилактики.

Установление контроля над эпидемическим процессом требует комплексного подхода с решением медицинских, социальных, юридических и материальных проблем с межотраслевой неформальной интеграцией различных служб, ведомств, правительственных и общественных организаций.

Нерешенной остается проблема изоляции и лечения больных с заразными формами туберкулеза, систематически нарушающими режим лечения и уклоняющихся от лечения.

Приведенные данные показывают, что разработанная программа лечения больных ЛУ ТБ является наиболее рациональной в условиях реальной практики, поскольку позволяет добиться достаточно высоких результатов лечения, снизить риск амплификации на курсе химиотерапии, рационально использовать ограниченные ресурсы здравоохранения. В данном исследовании показано, как в реальных условиях возможно решение медицинских проблем с помощью организации лечебно-диагностического процесса с использованием алгоритма отбора и лечения больных лекарственно-устойчивого туберкулеза.

ВЫВОДЫ

  1. Эпидемиологическую ситуацию по туберкулезу в г.Новокузнецке следует оценивать как эпидемию лекарственно-устойчивого туберкулеза: первичная лекарственная устойчивость МБТ к препаратам первого ряда выявляется у 41% больных туберкулезом, множественная лекарственная устойчивость – у 17,9%, устойчивость МБТ к препаратам резерва - у 61,8% больных лекарственно-устойчивым туберкулезом.
  2. Повышение результативности лечения и диспансерного наблюдения больных лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза достигается с помощью внедрения разработанного комплекса организационных мероприятий, учитывающего воздействие основных факторов, влияющих на результативность лечения, обеспечивающего единство и объективность подходов к лечению и диспансерному наблюдению больных.
  3. При использовании алгоритма отбора больных лекарственно-устойчивым туберкулезом на курс химиотерапии с применением препаратов второго ряда у больных с высокой приверженностью к лечению прекращение бактериовыделения достигнуто в 94,6%, закрытие полостей распада - в 92,6% случаев.
  4. Значимыми медико-социальными факторами, влияющими на эффективность химиотерапии, являются – приверженность к лечению пациентов, объем поражения легочной ткани (в пределах сегмента, доли легкого), социальный статус пациента, количество принятых доз химиотерапии (70% и более от планового количества).
  5. Главными факторами риска амплификации на курсе химиотерапии являются – досрочное прекращение, перерывы в лечении и распространенность туберкулезного процесса  - при поражении более доли амплификация выявлена у 24,69% больных, при ограниченных - в 1,8-2,1 раза меньше (P < 0,02).
  6. Отдаленные результаты диспансерного наблюдения за больными, получавшими лечение препаратами резерва, показали, что среди эффективно пролеченных клиническое излечение достигнуто в 88,97% случаев, среди этих больных не было случаев смерти и отмечен лишь один рецидив туберкулеза.
  7. Оценка отдаленных результатов диспансерного наблюдения за больными лекарственно-устойчивым туберкулезом, не получавшими химиотерапии препаратами резерва показала, что 50 % из них погибает от прогрессирования туберкулеза, при этом большая часть из них - в течение года с момента выявления, а 40,4% наблюдаются как больные с хроническим лекарственно-устойчивым туберкулезом, ежегодный риск заражения населения лекарственно-устойчивыми МБТ от них по расчетным данным составляет не менее 1500 человек.
  8. Лечение препаратами резерва не может быть проведено у 46% больных лекарственно-устойчивым туберкулезом по различным причинам, основные из которых – социальные, поскольку перерывы в лечении и досрочное его прекращение приводят к формированию широкой лекарственной устойчивости.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для успешного лечения больных лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза необходима оптимальная организация лечебно-диагностического процесса:

  1. Целесообразно создание специализированных центров лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом, где имеется возможность:
  • проведения качественной лабораторной диагностики лекарственной устойчивости МБТ, позволяющей подбирать индивидуализированную химиотерапию, проводить мониторинг распространенности лекарственной устойчивости МБТ в территории;
  • организации централизованного наблюдения за контингентами больных лекарственно-устойчивым туберкулезом, обеспечивающего единство подходов к выявлению, диагностике, лечению, оценке эффективности химиотерапии препаратами резерва;
  • использовать оптимальные сроки химиотерапии и схемы лечения больных лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза.
  1. В условиях невозможности привлечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом к лечению, высоком уровне досрочного прекращения терапии необходимо применять алгоритм отбора больных лекарственно-устойчивым туберкулезом на лечение препаратами второго ряда для повышения результативности лечения и снижения риска амплификации на курсе химиотерапии препаратами резерва.
  2. Не использовать эмпирические режимы химиотерапии туберкулеза в регионах с высоким уровнем распространенности лекарственной устойчивости к препаратам первого и второго ряда.
  3. Программа обучения современным принципам диагностики и лечения с помощью алгоритма должна включаться в курсы (циклы) последипломной подготовки врачей различных специальностей.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АБП

- антибактериальные препараты

МБТ

- микобактерии туберкулеза

ТЛЧ

- тест на лекарственную чувствительность

ХТ

- химиотерапия

ЛУ

- лекарственная устойчивость

МЛУ

- множественная лекарственная устойчивость

ЛУ ТБ

- туберкулез, вызванный лекарственно-устойчивыми микобактериями туберкулеза

МЛУ ТБ

- туберкулез, вызванный микобактериями туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью

ФСВОК

- Федеральная система внешней оценки качества лабораторных исследований

Противотуберкулезные препараты

H

- изониазид

Z

- пиразинамид

R

- рифампицин

Fq

- фторхинолон

S

- стрептомицин

Cap

- капреомицин

E

- этамбутол

Cyc

- циклосерин

K

- канамицин

Eth, Pth

- этионамид, протионамид

A

- амикацин

PAS

- ПАСК

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК

  1. Ханин, А.Л. Организация и результаты лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом в крупном промышленном центре Сибири / А.Л. Ханин, С.А. Долгих, И.Б. Викторова // Медицина в Кузбассе. – Кемерово, 2010. - № 4. – С.29-37.
  2. Долгих, С.А. Организационные, медико-социальные и эпидемиологические аспекты наблюдения за больными с хроническим лекарственно-устойчивым туберкулезом / С.А. Долгих, А.Л.  Ханин // Медицина и образование в Сибири. – Новосибирск. - 2011. - № 6 (http://www.ngmu.ru/cozo/mos/index.php)
  3. Ханин, А.Л. Эпидемиологические аспекты наблюдения за больными с хроническим лекарственно-устойчивым туберкулезом / А.Л. Ханин, С.А. Долгих // Бюллетень Сибирской медицины. – Томск, 2012. - № 3.

Учебные пособия, методические рекомендации

  1. Лечение лекарственно-устойчивого туберкулеза: метод. рекомендации для врачей-фтизиатров / Б.А. Карпинский, И.Б. Викторова, С.П. Слугин, С.А. Долгих. – Новокузнецк, 2006. – 36 с.
  2. Алгоритм отбора и лечение больных лекарственно-устойчивым туберкулезом с применением противотуберкулезных  препаратов  резерва: учебно-методическое пособие / С.А. Долгих, А.Л. Ханин, И.Б. Викторова и др. – Новокузнецк, 2011. – 27 с.

Публикации в зарубежных изданиях

  1. Dynamics of primary drug resistance in Novokuznetsk / I.B. Viktorova, S.A. Dolgikh,  A.L. Khanin et al. //Abstracts of 16th Annual Congress of European Respiratory Society. – Munich (Germany), 2006. – P. 11s. – E. 181.
  2. Medical and social status of «hopeless» drug resistant TB cases / A.L. Khanin, I.B. Viktorova, S.A. Dolgikh et al. //Abstracts of 17th Annual Congress of European Respiratory Society. – Stockholm (Sweden), 2007. - Р. 701s. – E. 4126.
  3. Drug resistant TB treatment outcomes in Novokuznetsk / A.L. Khanin, I.B. Viktorova, S.A. Dolgikh et al. //Abstracts of 17th Annual Congress of European Respiratory Society. – Stockholm (Sweden), 2007. - P. 442s. – E. 2591.

Публикации в других изданиях

  1. Лекарственная устойчивость у впервые выявленных больных туберкулезом легких / А.Л. Ханин, С.А. Долгих, И.И. Захарова и др. // Туберкулез – проблема общественного здравоохранения: сб.трудов. – Кемерово, 2002. - С. 31-34.
  2. Ханин, А.Л. Влияние медико-социальных факторов на абациллирование впервые выявленных больных туберкулезом легких на стационарном этапе лечения / А.Л. Ханин, С.А. Долгих, С.А. Башева // Туберкулез – проблема общественного здравоохранения: сб.трудов. – Кемерово, 2002. – С. 71-73.
  3. Ханин, А.Л. Влияние медико-социальных факторов риска на эффективность лечения впервые выявленных больных туберкулезом / А.Л. Ханин, С.А. Долгих, В.А. Бутцев // Социально значимые болезни: материалы междунар. науч.-практ. конф. – Кемерово, 2004. – С. 55-57.
  4. Лечение больных лекарственно-устойчивым туберкулезом / А.Л. Ханин, С.А. Долгих, Л.А. Малык, Б.А. Карпинский // Эффективность противотуберкулезных мероприятий: сборник науч.-практ. работ. – Кемерово, 2005. – С. 49-53.
  5. Долгих, С.А. Суперустойчивость МБТ как причина неэффективности лечения больных с ЛУ ТБ / С.А. Долгих, А.Л. Ханин, Л.А. Малык // Медицина в Кузбассе. – 2006. – Спецвыпуск № 4. – С. 200-201.
  6. Организация лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом / А.Л. Ханин, И.Б. Викторова, С.А. Долгих и др. // Медицина в Кузбассе. – 2006. – Спецвыпуск № 4. – С. 233-234.
  7. Консультативно-диагностическая помощь больным бронхо-легочной патологией/ Г.А. Шутникова, В.М. Никульшина, А.Л. Ханин, С.А. Долгих // Медицина в Кузбассе. – 2006. – Спецвыпуск № 4. –  С. 189-190.
  8. Долгих, С.А. Организация диагностики, лечения и мониторинга больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом / С.А. Долгих // Медицина в Кузбассе. – 2008. - Спецвыпуск № 8. – С. 38-39.
  9. Ханин, А.Л. Проблема лекарственно-устойчивого туберкулеза–возможные пути решения на примере крупного промышленного города Сибири / С.А. Долгих, А.Л. Ханин, И.Б. Викторова // Вестник современной клинической медицины. – 2011. - № 1. – С. 9-17.
  10. Ханин, А.Л. Медико-социальные факторы риска и эффективность лечения больных туберкулезом / А.Л. Ханин, С.А. Долгих, С.П. Слугин // Туберкулез сегодня: материалы VII Российского съезда фтизиатров. – М., 2003. – С. 249.
  11. Ханин, А.Л. Первичная лекарственная устойчивость у больных туберкулезом в крупном промышленном центре Кузбасса / А.Л. Ханин, С.А. Долгих, Н.М. Ханина // XIII Национальный Конгресс по болезням органов дыхания: сб. резюме.- СПб., 2003. – С. 391.
  12. Ханин, А.Л. Факторы риска и эффективность лечения больных туберкулезом / А.Л. Ханин, С.А. Долгих, В.И. Тавровская // XIV Национальный Конгресс по болезням органов дыхания: сб. резюме. - М., 2004. - С. 416.
  13. Динамика первичной лекарственной устойчивости у больных туберкулезом / С.А. Долгих, А.Л. Ханин, Т.А. Ясюкевич // XV Национальный Конгресс по болезням органов дыхания: сб.тезисов. – М., 2005. – С. 167.
  14. Ханин, А.Л. Результаты лечения больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом / А.Л. Ханин, С.А. Долгих, Л.А. Малык // XV Национальный Конгресс по болезням органов дыхания: сб.тезисов. – М., 2005. – С. 197.
  15. Современные проблемы фтизиатрической службы и ее задачи в реализации приоритетного проекта «Здоровье» (Лекарственно-устойчивый туберкулез. Опыт организации мониторинга и лечения) / А.Л. Ханин, С.А. Долгих, И.Б. Викторова и др.  // Социальные аспекты охраны здоровья: материалы региональной науч.-практ. конф. – Новокузнецк, 2007. – С. 42-48.
  16. Ханин, А.Л. Медико-социальный портрет «бесперспективных» больных туберкулезом с лекарственной устойчивостью возбудителя / А.Л. Ханин, С.А. Долгих, В.Д. Жидецкая // Туберкулез в России, год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. - М., 2007. – С. 189.
  17. Долгих, С.А. Методика отбора больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом на курс лечения препаратами резервного ряда / С.А. Долгих, А.Л. Ханин, Б.А. Карпинский // Туберкулез в России, год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. - М., – 2007. – С. 434.
  18. Ханин, А.Л. Результаты наблюдения за больными с лекарственно-устойчивым туберкулезом, получавшими и не получавшими лечение препаратами «резерва» / А.Л. Ханин, С.А. Долгих,  // VII Национальный Конгресс по болезням органов дыхания: сб. трудов. – Казань, 2007. – С. 181.
  19. Долгих, С.А. Эпидемиологическая опасность лекарственно-устойчивого туберкулеза (проблема, которую не решить медицинскими средствами) / С.А. Долгих, А.Л. Ханин, И.Б. Викторова // XVIII Национальный Конгресс по болезням органов дыхания: сб. трудов. – Екатеринбург, 2008. – С. 164.
  20. Лекарственно-устойчивый туберкулез в индустриальном центре Сибири  / С.А. Долгих, А.Л. Ханин, И.Б. Викторова и др. // XVIII Национальный Конгресс по болезням органов дыхания: сб. трудов. – Екатеринбург, 2008. – С. 164.
  21. Долгих, С.А. Организация лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза / С.А. Долгих, А.Л. Ханин, И.Б. Викторова // XVIII Национальный Конгресс по болезням органов дыхания: сб. трудов. – Екатеринбург. – 2008, С. 164-165.
  22. Суперустойчивость – новая и старая проблема во фтизиатрии / С.А. Долгих, А.Л. Ханин, Л.А. Малык и др. // XVIII Национальный Конгресс по болезням органов дыхания: сб. трудов. – Екатеринбург, 2008. – С. 165.
  23. Долгих, С.А. Лекарственная устойчивость к препаратам 2 ряда – новое качество эпидемии туберкулеза в РФ / С.А. Долгих, А.Л. Ханин // XX Национальный Конгресс по болезням органов дыхания: сб. трудов. – М., 2010. – С. 345-346.
  24. Ханин, А.Л. Результаты диспансерного наблюдения за больными ЛУ ТБ, не получавшими ХТ препаратами резерва / А.Л. Ханин, С.А. Долгих // XX Национальный Конгресс по болезням органов дыхания: сб. трудов. – М., 2010. – С. 346-347.
  25. Эпидемиологическая угроза распространения ЛУ МБТ при отсутствии условий для принудительной изоляции и лечения пациентов с асоциальным поведением / С.А. Долгих, А.Л. Ханин, И.Б. Викторова и др. // XXI Национальный Конгресс по болезням органов дыхания: сб. трудов. – Уфа, 2011. – С. 290.
  26. Эмпирическая химиотерапия ЛУ ТБ – залог формирования ШЛУ (XDR) ТБ / А.Л. Ханин, С.А. Долгих, А.И. Гордон и др. // XXI Национальный Конгресс по болезням органов дыхания: сб. трудов. – Уфа, 2011. – С. 319.
  27. Долгих, С.А. О дефинициях и классификации лекарственно-устойчивого туберкулеза / С.А. Долгих, А.Л. Ханин // XXI Национальный Конгресс по болезням органов дыхания: сб. трудов. – Уфа, 2011. – С. 320.





© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.