WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

НАРИМАНЯН ЗАХАР НАИРИЕВИЧ

ОПТИМИЗАЦИЯ ТАКТИКИ ОПЕРАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА ПОЧКИ

14.01.23 Урология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург - 2012

Работа выполнена в ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет» Правительства Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Горелов Андрей Игоревич

Официальные оппоненты:

Шпиленя Евгений Семенович, доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, профессор кафедры урологии

Кузьмин Игорь Валентинович, доктор медицинских наук, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, профессор кафедры урологии

Ведущая организация - Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится  15  ноября  2012 года в 13-00 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.05 на базе ФГКВОУ ВПО «Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова» МО РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГКВОУ ВПО «Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова» МО РФ.

Автореферат разослан «____» октября  2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор       Долгов Геннадий Викторович

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Рак почки является одним из наиболее распространенных онкоурологических заболеваний [Матвеев Б.П., 2011; Gupta K. et al., 2008]. Ежегодно в мире выявляется более 200 тысяч новых случаев опухолей почки, среди которых местно-распространенный и метастатический рак выявляется в 15-20% случаев [Ferlay J. et al., 2010]. Несмотря на большое количество больных метастатическим раком почки, в эпидемиологических исследованиях им уделяется мало внимания. Немногочисленные данные о частоте встречаемости метастатического рака почки в странах Европы и США разнятся от 1500 до 8600 новых случаев в год [Brown M. et al., 2001; Ries L. et al., 2004].

В доступной литературе встречаются единичные публикации об эпидемиологии метастатического рака почки в Российской федерации. По данным В.Б. Матвеева и соавт. (2011) в период наблюдения и лечения пациентов с раком почки с 1981- 2004 гг. доля этой группы больных составила 33,5%.

Социальная значимость метастатического почечно-клеточного рака обусловлена высоким уровнем смертности и значительными экономическими затратами на диагностику и лечение этих пациентов. У 25-30% больных раком почки при первичном обращении выявляют отдаленные метастазы, а у 20% пациентов после хирургического лечения локализованного и местно-распространенного рака почки развиваются рецидивы и отдаленные метастазы [Athar U. et al., 2008]. Медиана выживаемости больных метастатическим раком почки редко превышает 12 месяцев, а 5-летняя выживаемость составляет не более 5-10%  [Childs R. et al., 2000; Motzer R. et al., 2000; Linehan W. et al., 2004; Gupta K. et al., 2008].

Лечение метастатических новообразований почки является крайне трудной задачей и, как правило, включает нефрэктомию с последующей системной  терапией  [Давыдов М. И., 2002; Аляев Ю.Г. и соавт., 2005; Комяков Б.К., 2010]. В настоящее время нет четких критериев отбора пациентов на полное циторедуктивное вмешательство. Однако большинство авторов признает, что полное циторедуктивое хирургическое лечение позволяет увеличить продолжительность жизни этой группы больных [Аляев Ю.Г., 2005; Alves A. et al., 2003]. Целесообразность выполнения метастазэктомии до сих пор дискутабельна, а решение вопроса о ее выполнении в каждом случае индивидуально.

Важную роль при выборе тактики лечения метастатического рака почки играют факторы прогноза [Матвеев Б.П., 2011; Motzer R. et al., 2004]. В настоящее время известно большое число прогностических маркеров включающих в себя как клинико-лабораторные показатели, так и патоморфологические, молекулярно-биологические [Пасечник Д.Г., 2001; Sun M. et al., 2011]. Однако большинство работ посвящено изучению данных факторов при локализованном раке почки и для определения показаний к проведению таргетной терапии. Выделение специфических маркеров для определения хирургической тактики лечения метастатического почечно-клеточного рака в России не проводилось.

Таким образом, высокая частота заболеваемости раком почки, низкая эффективность стандартной противоопухолевой терапии, большое количество рецидивов и высокий метастатический потенциал рака почки определяют актуальность проблемы и обосновывают необходимость совершенствования существующих методов лечения данной группы больных. Большое количество послеоперационных осложнений и неоднозначность в определении хирургической тактики при различной локализации метастазов говорят о необходимости выделения прогностических маркеров для этой группы больных.

Цель исследования. Повышение эффективности лечения больных с метастатическим почечно-клеточным раком почки за счет индивидуализации хирургической тактики и определения прогностических факторов.

Задачи.

  1. Оценить выживаемость больных метастатическим почечно-клеточным раком в зависимости от объема хирургического лечения.
  2. Определить наиболее значимые клинико-лабораторные и патоморфологические факторы прогноза у пациентов метастатическим почечно-клеточным раком.
  3. Установить прогностическое значение иммуногистохимических маркеров ki-67 и vimentin  при метастатическом почечно-клеточном раке при определении объема  хирургического лечения.
  4. Разработать алгоритм хирургического лечения пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком почки на основе комплексной оценки клинико-лабораторных показателей.

Научная новизна. Получены новые данные на основе сравнительной оценки выживаемости больных с метастатическим раком почки после хирургического лечения с учетом прогностических факторов.

Определено значение клинико-лабораторных показателей и иммуногистохимических маркеров ki-67 и vimentin для прогнозирования прогрессирования онкологического процесса.

Впервые выделены прогностические маркеры, позволившие обосновать целесообразность метастазэктомии у больных с метастатическим почечно-клеточным раком.

Разработан оптимальный алгоритм хирургической тактики при лечении больных с метастатическим раком почки.

Практическая значимость. Определена оптимальная тактика хирургического лечения больных метастатическим почечно-клеточным раком в зависимости от количества, распространенности, локализации метастазов и иммуногистохимических факторов прогноза ki-67 и vimentin, позволяющая прогнозировать выживаемость пациентов, прооперированных по поводу метастатического почечно-клеточного рака.

Основные положения, выносимые на защиту

  1. Выживаемость больных метастатическим почечно-клеточным раком зависит от объема операций, а также от клинических, патоморфологических и иммуногистохимических показателей целостного макроорганизма.
  2. Классические клинико-лабораторные и патоморфологические показатели могут использоваться в качестве прогностических факторов у больных метастатическим почечно-клеточным раком только в совокупности, поскольку в отдельности они имеют незначительную прогностическую значимость.
  3. Иммуногистохимические маркеры ki-67 и vimentin являются независимыми факторами прогноза у больных метастатическим почечно-клеточным раком. Их высокая экспрессия коррелирует с неблагоприятным прогнозом.

Личный вклад автораЛичное участие автора в получении результатов осуществлялось на всех этапах работы. Автором собраны и обобщены данные специальной литературы. Автор лично участвовал в ведении и хирургическом лечении пациентов с метастатическим раком почки, проводил сбор клинических, лабораторно-инструментальных данных, осуществлял оценку экспрессии иммуногистохимических маркеров ki-67 и vimentin в образцах опухоли, проводил статистическую обработка и анализ полученных данных.

Внедрение результатов в практику. Результаты исследования внедрены в процесс преподавания урологии в учебных программах лечебного факультета и при подготовке клинических ординаторов, на кафедре госпитальной хирургии с курсом урологии Санкт-Петербургского государственного университета, при усовершенствовании врачей-урологов по программе факультета последипломного образования на кафедре урологии Северо-Западного государственного медицинского университета имени И.И. Мечникова. Разработанные материалы внедрены в работу СПб ГУЗ Покровская больница, СПБ ГКОД.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на расширенном заседании кафедры госпитальной хирургии с курсом урологии Санкт-Петербургского государственного университета (СПб,  2012),  материалы были представлены на XII съезде Российского общества урологов Москва,  2012), V-й межрегиональной научно-практической конференции: доброкачественные новообразования и инфекции в урологии и гинекологии (СПб, 2011),  научно-практической конференции «Современные технологии в диагностике и лечении урологических заболеваний» (СПб, 2009), всероссийском форуме «Пироговская хирургическая неделя» (СПб,  2010) .

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 3 в центральных периодических изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 19 рисунками, и содержит 25 таблиц. Указатель литературы включает 82 работы отечественных и 180 – зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕДОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу настоящего исследования положен ретроспективный анализ результатов хирургического лечения 195 больных метастатическим почечно-клеточным раком. В работу были включены все доступные истории болезней пациентов, проходивших лечение в специализированных онкологических стационарах Санкт-Петербурга в период с 1998 по 2009 годы. Мужчин было 123 (63,07%), женщин – 72 (36,93%). Основную группу составили больные трудоспособного возраста (51-70 лет) – 76,4%.

Комплексная оценка состояния больных и распространенность онкологического процесса основывалась на данных клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования. Инструментальное обследование включало УЗИ органов брюшной полости, почек, рентгенографию легких, спиральную компьютерную томография брюшной полости и грудной клетки, экскреторную урографию, остеосцинтиграфию. По показаниям дополнительно выполнялись магнитно-резонансная томография и ЭХО-кардиография.

Для выполнения поставленных цели и задач по определению прогностических факторов для индивидуализации хирургической тактики лечения больных с метастатическим раком почки, анализировались общепринятые клинико-лабораторные показатели такие как: пол, возраст, значения по шкале Карновского, уровень гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, СОЭ, общий белок, билирубин, креатинин, мочевина, АЛТ, АСТ, ЛДГ, щелочная фосфатаза, протромбин, калий, натрий, кальций.

Распределение больных по классификации TNM (издание седьмое, дополненное, исправленное, 2009 г) представлено в таблице 1.

Таблица 1

Распределение пациентов по TNM классификации (пересмотр 2009 г)

Критерии

Количество пациентов

абс

%

T

(tumor)

1

A

4

2,05

B

21

10,7

2

A

37

18,9

B

12

6,1

3

A

56

28,95

B/C

33

16,9

4

32

16,4

N (node)

0

120

61,5

1

47

24,1

2

28

14,4

M (metastasis)

1

195

100,0

По критерию T наиболее часто встречались местно-распространенные формы рака почки – 121 (62,05%) случай. Вовлечение в опухолевый процесс регионарных лимфатических узлов (N) отмечено у 75 пациентов (38,5%). У всех больных имелись отдаленные метастазы (M1). Распределение пациентов в зависимости от количества выявленных на предоперационном этапе очагов метастатического поражения представлено в таблице 2.

Таблица 2

Количество и локализация отдаленных метастазов

Количество метастазов

Солитарные

Единичные

(от 2-5 метастазов)

Множественные

(>5 метастазов)

Локализация

легкие

кости

другие органы

легкие

кости и легкие

другие органы

Количество пациентов (абс)

22

20

27

16

12

28

70

Всего (n=195)

69

56

70

Преимущественно определялись солитарные и единичные метастазы в легкие и костный скелет – 70 (35,9%) больных. Изолированное поражение легких солитарными и единичными метастазами отмечалось в 38 (19,5%) случаях, в кости у 20 (10,3%) больных. Сочетанное поражение легких и костей зарегистрировано в 12 случаях (6,2%). У 55 (28,2%) пациентов были выявлены солитарные или единичные метастазы в другие органы и ткани. У остальных 70 (35,9%) пациентов почечно-клеточным раком было выявлено множественное метастатическое поражение различных органов и систем.

Из всех 195 больных 102 пациентам после нефрэктомии было выполнено полное и неполное хирургическое удаление отдаленных метастазов (табл. 3). Остальным 93 больным метастазэктомия не выполнялась.

Таблица 3

Количество операций и локализация удаленных метастазов

Количество и локализация метастазов

Число оперированных пациентов

абс.

%

Легкие (лобэктомия, сегментэктомия)

26

25,5

Костный скелет (резекция ребер, вертебропластика, ампутации верхних, нижних конечностей и др.)

20

19,6

Метастазэктомия из других органов (резекция печени, поджелудочной железы, адреналэктомия и др.)

56

54,9

Всего

102

100,0

В зависимости от объема проведенного оперативного пособия все пациенты были подразделены на 3 группы.

Первую группу составили 59 (30,2%) больных, которым была выполнена циторедуктивная нефрэктомия с лимфодиссекцией и полное удаление метастатических очагов. Ко второй группе были отнесены 43 (22,1%) пациента  с единичными и множественными метастазами, которым выполнены циторедуктивная нефрэктомия с лимфодиссекцией и неполное удаление отдельных метастазов из различных органов и систем. В третью группу было включено 93 (47,7%) больных, которым была выполнена циторедуктивная нефрэктомия с лимфодиссекцией без метастазэктомии.

В работе анализировались два наиболее доступных для применения в повседневной практике иммуногистохимических маркера ki-67 и vimentin. Экспрессия vimentin оценивалась, как положительная при наличии цитоплазматического окрашивания и, как отрицательная если окрашивание отсутствовало. Экспрессия маркера ki-67 оценивалась как доля позитивно окрашенных ядер раковых клеток к 2000 раковым клеткам в 4-5 полях зрения в препарате. Уровень экспрессии колебался от 0% до 100%. Экспрессия более 10% принималась как высокая, а ниже 10% как низкая.

Иммуногистохимическое исследование с использованием ki-67 и vimentin выполнено у 71 оперированного пациента. Мужчин было 50, женщин – 21. Средний возраст составил 55,4 года (+/– 8,7 года). В выборку были включены 16 (22,5%) пациентов из группы больных, которым было проведено полное хирургическое удаление метастазов; 26 (36,6%) пациентов которым выполнено частичное удаление отдаленных метастазов  и 29 (40,9%) пациентов, которым выполнена только циторедуктивная  нефрэктомия с лимфодиссекцией.

Статистическую обработку материала производили с использованием программных средств пакета STATISTICA v.6.0 и SPSS v.17. Сравнительный анализ количественных переменных проводили с использованием унифицированных методов параметрической и непараметрической статистики. Для сравнения кумулятивной выживаемости исследуемых групп пациентов применялся метод Kaplan-Meier. Графическое представление полученных результатов получали с использованием пакетов STATISTICA v.6.0, Microsoft ® PowerPoint 2000, Microsoft ® Excel 2000 (Windows ХР). Использовали только лицензионные версии программного обеспечения.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У всех больных верификация диагноза была основана на гистологическом исследовании операционного материала после нефрэктомии. Светло-клеточный рак выявлен у 184 пациентов (94,4%), папиллярный у 6 больных (2,9%) и  хромофобный у 5 (2,7%) больных. Преобладали пациенты с низкодифференцированным раком - 101 (51,8%). Больных с высокодифференцированным почечно-клеточным раком в исследуемой группе зарегистрировано не было.

При ретроспективном анализе медицинской документации были проанализированы ближайшие результаты хирургического лечения всех пациентов. Немногочисленные ранние послеоперационные осложнения не могли существенно повлиять на отдаленные результаты, качество жизни пациентов в целом и выживаемость.

Полученные результаты выживаемости больных в зависимости от объема проведенного оперативного пособия представлены на рисунке 1.

Рис. 1. Сравнительная оценка выживаемости пациентов с метастатическим раком почки в зависимости от объема хирургического вмешательства

Выживаемость больных после нефрэктомии с полной метастазэктомией была достоверно выше в сравнении с больными второй и третьей групп (р<0,05). При сравнении выживаемости больных второй и третьей групп, достоверных различий не отмечено (p>0,05). Данный результат позволил нам объединить II и III группы и в дальнейшем сравнивать результаты лечения больных, которым после нефрэктомии выполнялось полное хирургическое удаление отдаленных метастазов (I группа) с больными, которым после нефрэктомии удаление метастазов не производилось или выполнялось неполное удаление метастатических очагов (II и III группы).

Анализ кумулятивной выживаемости показал, что как в первой, так и во второй группах летальность была неравномерной и преобладала в течение первых двух лет наблюдений (рис.2).

Рис.2. Кумулятивная выживаемость больных в зависимости от объема хирургического лечения (с метастазэктомией/без метастазэктомии)

Учитывая большой процент умерших пациентов в течение первых месяцев после операции в каждой группе нами проанализированы факторы, которые могли повлиять на неблагоприятный исход лечения.

В первую очередь проанализированы результаты хирургического лечения в зависимости от локализации отдаленных метастазов. Отмечено, что при солитарных и единичных метастазах в легкие однолетняя выживаемость  оказалась несколько выше (68,4%), чем при других локализациях (52,7%).

Для оценки значимости стандартных клинико-лабораторных показателей для каждой группы пациентов в отдельности на первом этапе проведен параметрический корреляционный анализ. Результаты проведенного анализа у больных, перенесших нефрэктомию с полной метастазэктомией представлены в таблице 4.

Таблица 4

Критерии, имеющие прогностическое значение при нефрэктомии

с полной метастазэктомией

Показа-тели

Hb

SOE

OB

Bilirubin

Na

N

(поражение л.у.)

Karnofsky

Выжива-

емость после НЭ

Выжива-емость после НЭ с полной МЭ

,2712

-,3432

,3007

,2877

,4823

-,2637

,2719

,7126

p=,043

p=,010

p=,032

p=,045

p=,050

p=,041

  p=,031

p=,000

Таким образом, выделенные клинико-лабораторные показатели, такие как гемоглобин, билирубин, общий белок, СОЭ и Na, индекс Карновского, поражение регионарных лимфатических узлов коррелируют с выживаемостью больных после нефрэктомии с метастазэктомией. Данные анализа говорят о том, что в совокупности при значении этих показателей выходящие за пределы референсных значений они могут использоваться как прогностические маркеры. Однако, по данным множественного регрессионного анализа, проведенного для определения возможности индивидуального использования какого-либо критерия, для прогнозирования выживаемости, показано, что ни один из них не несет независимого прогностического значения, и не может использоваться для определения хирургической тактики (R2=0,399 p>0,057).

Результаты проведенного анализа у больных, перенесших циторедуктивную нефрэктомию без метастазэктомии/неполной МЭ представлены в таблице5.

Таблица 5

Критерии, имеющие прогностическое значение при циторедуктивной нефрэктомии без метастазэктомии/неполной МЭ

Показатели

Hb

Er

N

(поражение л.у.)

SOE

Na

S cancer

Karnofsky

Выжива-емость после НЭ с полной МЭ

Выживаемось после НЭ

,4270

,3878

-,2671

-,4520

,6066

-,2687

,2980

,7126

p=,001

p=,003

p=,049

p=,001

p=,010

p=,008

p=,003

p=,000

Результаты показали, что в динамическом наблюдении за группой больных перенесших нефрэктомию без метастазэктомии прогностическое значение могут иметь несколько другие показатели, такие как уровень гемоглобина, эритроцитов,  СОЭ, площадь опухоли, уровень Na, индекс по шкале Карновского, наличие пораженных регионарных лимфатических узлов. Однако, как и в предыдущем случае, по данным множественного регрессионного анализа, проведенного для определения возможности индивидуального использования какого-либо критерия, для прогнозирования выживаемости, выявлено, что ни один из них не несет прогностического значения, и не может использоваться для определения хирургической тактики (R2=0,293 p>0,063).

Вышесказанное говорит о необходимости выделения независимых прогностических критериев, на основании которых можно дифференцированно отбирать пациентов для расширенного оперативного лечения.

При иммуногистохимическом исследовании операционного материала экспрессия ki-67 отмечена во всех наблюдениях. При сравнении групп пациентов с разным уровнем экспрессии ki-67 по основным клинико-лабораторным показателям установлено, что группы однородны, достоверных отличий по сравниваемым критериям не было (р>0,05). Получены статистически достоверные данные, указывающие на высокую специфичность и чувствительность данного маркера в плане прогноза пациентов с метастатическим раком почки (р=0,046). Экспрессия ki-67 >10% достоверно ассоциировалась с множественным метастазированием (χ2=7,27 р=0,007), в то время как при наличии солитарных и единичных метастазов высокая экспрессия была не характерна (χ2=3,923 р=0,048). При высокой экспрессии маркера выживаемость больных после операции была значительно ниже, чем при его низкой экспрессии. На рисунке 3 представлен микропрепарат почечно-клеточного рака окрашенный для выявления маркера ki-67.

Рис.3. Микропрепарат почечно-клеточного рака окрашенный для выявления маркера Ki-67.

Слева определяется экспрессия ki-67 менее 10%, cправа представлена микроскопическая картина, где экспрессия ki-67 более 10%, т.е. количество позитивно окрашенных ядер клеток (коричневые) больше 10%.

Выявлены достоверные отличия выживаемости пациентов с метастатическим раком почки, которым проводилось оперативное лечение разного объема при низком и высоком уровнях экспрессии ki-67 (рис. 4-5).

Рис.4. Кумулятивная выживаемость больных после нефрэктомии с полной метастазэктомией (при разном уровне экспрессии Ki-67)

Рис.5. Кумулятивная выживаемость больных после нефрэктомии без МЭ/неполной МЭ (при разном уровне экспрессии Ki-67)

Достоверных отличий выживаемости пациентов после нефрэктомии с полной метастазэктомией и больных после неполного циторедуктивного вмешательства при высоких уровнях экспрессии ki-67 не получено (р=0,082) (рис.6).

Рис.6. Кумулятивная выживаемость в зависимости от объема хирургического лечения при высокой экспрессии Ki-67

По данным параметрического корреляционного анализа установлена отрицательная взаимосвязь между уровнем экспрессии ki-67 и выживаемостью пациентов после выполнения нефрэктомии или нефрэктомии с неполной метастазэктомией (r=-0,4391 р=0,0001) и нефрэктомии в сочетании с полной метастазэктомией (r=-0,3157 р=0,007).

Множественный регрессионный анализ выявил две переменные влияющие на выживаемость пациентов, которым проводилась нефрэктомия с неполной циторедукцией, а именно- уровень ki-67 и СОЭ (R2 =0,299 р=0,003) [Выживаемость после нефрэктомии, мес=70.9-0.675*СОЭ-0.481*Ki67 ].

У пациентов перенесших нефрэктомию с полным удалением метастазов независимое прогностическое значение имел уровень ki-67 (R2=0,099 p=0,010)[Выживаемость после метастазэктомии, мес= 21,2-0,283*KI67].

При изучении риска присутствия отдаленных метастазов, установлено, что при наличии положительной экспрессии vimentin риск увеличивается в 4,6 раза (ОШ=4,655 ДИ 1,636-13,244 χ2=7,350 р=0,007). Положительная экспрессия vimentin достоверно ассоциировалась с наличием множественных отдаленных метастазов (χ2=7,931 р=0,004), при  этом риск их наличия увеличивался в 4,8 раза (ОШ=4,8 ДИ 1,539-14,973 χ2=6,583 р=0,01);  vimentin-положительная реакция не была характерна при единичных и солитарных метастазах (χ2=0,059 р=0,806).

На рисунке 7 представлен микропрепарат почечно-клеточного рака окрашенный для выявления маркера vimentin. Слева определяется негативная экспрессия, справа представлена микроскопическая картина, где экспрессия vimentin положительная, т.е. отмечается выраженное специфическое окрашивание цитоплазмы (коричневое).

Рис. 7. Микропрепарат почечно-клеточного рака окрашенный для выявления маркера vimentin.

По стандартным клинико-лабораторным показателям группы пациентов с наличием и отсутствием экспрессии vimentin достоверно не отличались (p>0,05). При сравнении кумулятивной выживаемости пациентов в зависимости от наличия экспрессии vimentin у пациентов после нефрэктомии с полным удалением метастазов и в группе пациентов, которым выполнялась только нефрэктомия или нефрэктомия с неполной метастазэкотмией отмечено достоверное увеличение выживаемости (log-rank test р=0,0001) при отсутствии экспрессии vimentin (рис.8-9).

 

Рис.8. Кумулятивная выживаемость больных после нефрэктомии с полной метастазэктомией (при наличии или отсутствии экспрессии vimentin)

Рис.9. Кумулятивная выживаемость больных после нефрэктомии без МЭ/неполной МЭ (при наличии или отсутствии экспрессии vimentin)

Достоверных отличий выживаемости пациентов после нефрэктомии с полной метастазэктомией и больных после неполного циторедуктивного вмешательства при положительной  экспрессии vimentin не получено (р = 0,091) (рис.10).

Рис.10. Кумулятивная выживаемость в зависимости от объема хирургического лечения при положительной экспрессии vimentin

Отрицательное влияние положительной экспрессии vimentin на выживаемость подтверждено данными параметрического корреляционного анализа для пациентов, перенесших неполное циторедуктивное вмешательство  (r=-0,5475 р=0,0001) и больных, перенесших нефрэктомию с полной метастазэктомией (r=-0,4614 р=0,0001).

Множественный регрессионный анализ выявил, что положительная экспрессия vimentin является независимым прогностическим фактором, как у  пациентов, которым проводилась нефрэктомия с неполной циторедукцией (R2=0,416 p=0,0001)[Выживаемость после нефрэктомии, мес=80,5-0.427* vimentin], так и у больных после нефрэктомии с полным удалением метастазов (R2=0,301 p=0,023) [Выживаемость после метастазэктомии, мес=-22.0-0.207* vimentin].

Анализ результатов хирургического лечения больных с метастатическим почечно-клеточным раком, исследование прогностической значимости традиционных прогностических маркеров и иммуногистохимических маркеров для прогнозирования результатов хирургического лечения позволили разработать оптимальную, с нашей точки зрения, хирургическую тактику лечения этих больных (рис. 11).

Стандартное клинико-лабораторное и инструментальное обследование онкологических больных позволяет верифицировать наличие отдаленных метастазов в различные органы и системы, определить соматическое состояние больного. При выявлении множественных нерезектабельных в полном объеме метастазов пациенту рекомендуется, в виду низкой эффективности циторедуктивного оперативного вмешательства, биопсия почки для определения типа опухоли и дальнейшая симптоматическая и таргетная терапия. При выявлении в ходе обследования тяжелой соматической патологии, являющейся противопоказанием для расширенного оперативного пособия, также пациента следует направить на мультифокальную биопсию опухолевого узла с последующей симптоматической и таргетной терапией.

В остальных случаях пациенту проводится циторедуктивная нефрэктомия с лимфодиссекцией. Проводится патоморфологическое исследование опухолевой ткани. Оценивается соматическое состояние по шкале Карновского. Определяется уровень СОЭ и гемоглобина. В случае низкого качества жизни (индекс по шкале Карновского менее 70%), в совокупности с высоким значением СОЭ (выше 70 мм/ч) и наличием метастатического поражения лимфатических узлов (N+) пациент направляется на динамическое наблюдение и консервативную терапию. При нормальном соматическом состоянии выполняется иммуногистохимическое исследование с использованием маркеров ki-67 и vimentin. При положительной экспресcии vimentin и ki-67 более 10% дальнейшее оперативное вмешательство не рекомендуется. Пациент направляется на консервативную терапию. При низкой экспрессии маркеров больному показано расширенное оперативное вмешательство.

Тактика хирургического лечения больных метастатическим раком почки

Солитарные и единичные метастазы                                        Множественные метастазы

                                                                               Легкие                        Другие локализации

Резектабельные                        Нерезектабельные                Резектабельные       Нерезектабельные

метастазы                                метастазы                        метастазы               метастазы                        

Оценка соматического состояния больного                                                                Биопсия                                                                                                                       почки                        

Отсутствие декомпенсированных               Декомпенсированные                

сопутствующих заболеваний                        сопутствующих заболеваний

Индекс по шкале Карновского более 70%                Индекс по шкале Карновского менее 70%

+ СОЭ менее 70 мм/ч. +N0                         + СОЭ более 70 мм/ч +  N1,N2

                                                                       

  Нефрэктомия                      Нефрэктомия

Экспрессия Ki-67 менее 10%          Экспрессия Ki-67 более 10%

Экспрессия Vimentin – отрицательная         Экспрессия Vimentin – положительная

Метастазэктомия                       Наблюдение                Таргетная/Иммунотерапия/Симптоматическая 

Рис.11. Алгоритм хирургической тактики лечения больных с метастатическим раком почки.

ВЫВОДЫ

  1. Объем хирургического лечения влияет на выживаемость больных метастатическим раком почки. Пятилетняя выживаемость больных после нефрэктомии с полным хирургическим удалением метастазов составила 42,3%; после нефрэктомии с неполным удалением метастазов -12,0%; и после нефрэктомии без удаления метастазов – 3,5%.
  2. Наиболее значимыми клинико-лабораторными прогностическими факторами у больных с метастатическим раком почки являются СОЭ больше 70 мм/ч, индекс Карновски более 70% и наличие поражения регионарных лимфатических узлов. В отдельности ни один из них не несет независимого прогностического значения.
  3. Положительная экспрессия vimentin и/или экспрессия ki-67 больше 10% является фактором неблагоприятного прогноза у больных с метастатическим почечно-клеточным раком.
  4. При положительной экспрессии vimentin и ki-67>10% достоверных различий в выживаемости больных метастатическим раком почки, которым выполнялась нефрэктомия с полным хирургическим удалением метастазов и нефрэктомия без удаления метастазов, не отмечено.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Планирование объема хирургического вмешательства у больных с метастатическим почечно-клеточным раком необходимо производить с учетом количества и локализации метастазов.
  2. При проведении  метастазэктомии для прогнозирования выживаемости пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком кроме традиционных клинико-лабораторных и патоморфологических факторов необходимо определять экспрессию иммуногистохимических маркеров ki-67 и vimentin.
  3. При отсутствии абсолютных противопоказаний к оперативному вмешательству пациентам с метастатическим почечно-клеточным раком следует выполнять циторедуктивную нефрэктомию.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Горелов А.И. Роль активной хирургической тактики в лечении больных метастатическим раком почки / А.И. Горелов, З.Н. Нариманян // Материалы научно-практической конференции «Современные технологии в диагностике и лечении урологических заболеваний».- СПб., 2009. – С. 31-32.
  2. Горелов А.И.  Хирургическое лечение больных почечно-клеточным раком с отдаленными метастазами  / А.И. Горелов, З.Н. Нариманян //  Всероссийский форум «Пироговская хирургическая неделя»: Тезисы докладов. - СПб., 2010. – С. 797-798.
  3. Горелов А.И. Ki-67 и его взаимосвязь с клинико-лабораторными показателями у пациентов с метастатическим  почечно-клеточным раком / А.И. Горелов, З.Н. Нариманян, Д.С. Горелов // Материалы VI-й городской научно-практической конференции  «Актуальные вопросы урологии и гинекологии».- СПб., 2011. – С. 21-23.
  4. Горелов А.И.  Возможности хирургического метода в лечении пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком  / А.И. Горелов, З.Н. Нариманян,  Д.С. Горелов // Материалы VI-й городской научно-практической конференции  «Актуальные вопросы урологии и гинекологии».- СПб., 2011. – С. 23-24.
  5. Горелов А.И.  Молекулярный маркер vimentin: его значение в определении прогноза хирургического лечения пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком / А.И. Горелов, З.Н. Нариманян,  Д.С. Горелов // Материалы VI-й городской научно-практической конференции  «Актуальные вопросы урологии и гинекологии».- СПб., 2011. – С.  24-25.
  6. Горелов А.И.  Прогностическое значение иммуногистохимических маркеров Ki-67  и виментин у пациентов с метастатическим раком почки / А.И. Горелов, З.Н. Нариманян,  Д.С. Горелов //  Материалы V-й городской научно-практической конференции  «Актуальные вопросы урологии и гинекологии».- СПб., 2011. – С. 37-38.
  7. Горелов А.И.  Прогностическое значение экспрессии Ki-67  у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком  / А.И. Горелов, З.Н. Нариманян,  Д.С. Горелов //  VI конгресс Российского общества онкоурологов: Тезисы докладов. - Москва, 2011. – С. 221.
  8. Горелов А.И.  Роль молекулярного маркера vimentin  в определении тактики лечения пациентов с метастатическим почечно-клеточным / А.И. Горелов, З.Н. Нариманян,  Д.С. Горелов //  VI конгресс Российского общества онкоурологов: Тезисы докладов. - Москва, 2011. – С. 220.
  9. Горелов А.И.  Результаты хирургического лечения отдаленных метастазов в легкие почечно-клеточного рака / А.И. Горелов, З.Н. Нариманян,  Д.С. Горелов //  Материалы V-й городской научно-практической конференции  «Актуальные вопросы урологии и гинекологии».- СПб, 2011. – С.  38-39.
  10. Нариманян З.Н. Прогностическое значение молекулярных факторов  vimentin и Ki-67 у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком / З.Н.  Нариманян // IV международный молодежный медицинский конгресс «Санкт-Петербургские научные чтения»: Тезисы докладов. -  СПб., 2011. – С. 344.
  11. Горелов А.ИЗначение молекулярного маркера ki-67 в прогнозе у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком  / А.И. Горелов, З.Н. НариманянД.С. Горелов //  Вестник Санкт-Петербургского государственного университета. - Серия 11. 2012. - 2. С. 103-108.
  12. Горелов А.ИРоль экспрессии vimentin в определении прогноза и тактики хирургического лечения пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком / А.И. Горелов, З.Н. НариманянД.С. Горелов // Вестник Санкт-Петербургского государственного университета. -Серия 11. 2012. - 2. С. 125- 131.
  13. Комяков Б.К. Хирургическое лечение больных местно-распространенным и диссеминированным почечно-клеточным раком / Б.К. Комяков, С.А. Замятнин, З.Н. Нариманян, Д.В. Семенов,
    А.ВЦыганков  // Врач-аспирант. 2012. - 3.3(52). С. 403-408.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

мПКР – метастатический почечно-клеточный рак

МЭ- метастазэктомия

НЭ- нефрэктомия

ПКР – почечно-клеточный рак

СОЭ- скорость оседания эритроцитов

 





© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.