WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


На правах рукописи

ЯКУШЕВСКАЯ Оксана Владимировна

ОПТИМИЗАЦИЯ АНТИРЕЗОРБТИВНОЙ ТЕРАПИИ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗА БИСФОСФОНАТАМИ С УЧЕТОМ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА ФАРНЕЗИЛДИФОСФАТ-СИНТЕТАЗЫ

14.01.01- акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2012

Работа выполнена в отделении гинекологической эндокринологии и лаборатории молекулярно-генетических методов исследования ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В. И.

Кулакова» Минздрава России.

Научный консультант:

доктор медицинских наук Юренева Светлана Владимировна Научный консультант:

доктор биологических наук Трофимов Дмитрий Юрьевич

Официальные оппоненты:

Кузнецова Ирина Всеволодовна – доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства гинекологии №1, ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Уварова Елена Витальевна – доктор медицинских наук, профессор, заведующий 2-м гинекологическим отделением ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова» Минздрава России

Ведущая организация: Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

Защита диссертации состоится «16» октября 2012 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.125.01 при ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова» Минздрава России по адресу 117997, г.Москва, ул. Академика Опарина, д.4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова» Минздрава России.

Автореферат разослан «____»_______________2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук Калинина Елена Анатольевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Остеопороз является одной из важных медико-социальных проблем в развитых странах мира. Частота заболевания увеличивается с возрастом, а связанные с ним осложнения растут с увеличением продолжительности жизни [Лесняк О.М., 2009]. В Российской Федерации остеопорозом страдают 14 млн.

человек (10% населения страны), еще 20 млн. имеют остеопению. Таким образом, 34 млн. человек имеют высокий риск переломов [Лесняк О.М., Уварова Е.В., Кузнецова И.В., 2012].

В структуре первичного остеопороза на долю постменопаузального (ПМО) приходится 85% случаев заболевания и в 60-80% развитие остеопороза генетически детерминировано [Насонов Е.Л., 1997]. Женщины в 2 раза чаще имеют риск развития остеопороза и переломов, связанных с ним. Среди городского населения России 24% женщин в возрасте 50 лет и старше имеют один остеопоретический перелом. По данным ВОЗ, средняя продолжительность жизни женщин в России составляет 72 года. Около 20 лет приходится на период постменопаузы, т.е. на время высокого риска развития остеопороза и риска остеопоретических переломов, главным образом, костей запястья, ребер, тел позвонков, шейки бедренной кости [Михайлов Е.Е., 2003].

К 2050 году на фоне снижения общей численности населения Российской Федерации до 110 млн. человек, доля населения в возрасте 50 лет и старше увеличится до 56%, а 70 лет и старше - до 20%. Исходя из оценки мировой тенденции роста численности популяции пожилых людей, предполагается, что к 2050 году количество переломов бедра в РФ возрастет в 2 раза [Михайлов Е.Е.,1998].

«Золотым» стандартом терапии ПМО является назначение бисфосфонатов. С точки зрения доказательной медицины, этот класс препаратов эффективно снижает риск остеопоретических переломов и деформации скелета, существенно улучшает качество жизни пациента. Для стабилизации процессов костного ремоделирования, продолжительность антирезорбтивной терапии должна составлять 3-5 лет. Необходимость длительного приема антирезорбтивных препаратов, побочные действия пероральных форм на желудочно-кишечный тракт, снижают приверженность терапии. Кроме того, имеются единичные исследования, подтверждающие взаимосвязь полиморфизмов генов, влияющих на костный обмен и выраженность индивидуального ответа на антирезорбтивную терапию [Беневоленская Л.И.,1999].

Между тем следует полагать, что разработка тест систем по определению генов, участвующих в костном метаболизме позволит своевременно провести профилактические мероприятия, выделить группы пациенток с высоким риском постменопаузального остеопороза и переломов, а также пациенток, резистентных к стандартной терапии, индивидуализировать терапевтические схемы и тем самым повысить эффективность лечения.

Все вышеизложенное определило цель настоящего исследования:

проведение сравнительного анализа влияния пролонгированных форм бисфосфонатов на минеральную плотность и метаболизм кости у женщин с постменопаузальным остеопорозом с учетом генетического полиморфизма фарнезилдифосфат-синтетазы.

Задачи исследования 1. Изучить клинико-анамнестические особенности у женщин с постменопаузальным остеопорозом и без снижения минеральной плотности кости.

2. Определить частоту распределения полиморфизма гена фарнезилдифосфат-синтетазы у женщин в постменопаузе с остеопорозом и без снижения минеральной плотности костной ткани.

3. Проанализировать реакцию минеральной плотности кости и биохимических маркеров костного ремоделирования на антирезорбтивную терапию пролонгированными формами бисфосфонатов с пероральным и парентеральным путем введения.

4. Оценить переносимость азотсодержащих бисфосфонатов и возможности профилактики реакции острой фазы на фоне лечения.

5. Определить прогностическую значимость полиморфизма гена фарнезилдифосфат-синтетазы (rs 2297480) для индивидуализации терапии постменопаузального остеопороза бисфосфонатами.

Научная новизна Определена частота распределения полиморфизма rs2297480 гена фарнезилдифосфат-синтетазы у российских женщин постменопаузального периода.

Проведен анализ основных особенностей исходных показателей минеральной плотности кости и биохимических маркеров костного ремоделирования у пациенток с различными вариантами гена фарнезилдифосфат-синтетазы.

У женщин с постменопаузальным остеопорозом впервые проведена сравнительная оценка реакции биохимических маркеров костного ремоделирования на терапию пролонгированными формами бисфосфонатов с пероральным и парентеральным путем введения.

Молекулярно-генетическое исследование гена фарнезилдифосфатсинтетазы (ФДС) позволило выделить группу пациенток с нестандартным ответом на терапию азотсодержащими бисфосфонатами.

Практическая значимость Для выявления пациенток с высоким риском остеопоретических переломов, нуждающихся в назначении лечения, наряду с оценкой минеральной плотности кости, показана необходимость оценки клинических факторов риска таких, как отягощенная наследственность по переломам, наличие низкотравматичных переломов в анамнезе, снижение роста, возраст и характер менопаузы.

Определены наиболее оптимальные сроки для индивидуальной оценки реакции биохимических маркеров костного ремоделирования на терапию пролонгированными формами бисфосфонатов.

Представлены наиболее распространенные симптомы реакции острой фазы на фоне лечения бисфосфонатами. Разработаны схемы их профилактики.

Положения, выносимые на защиту 1. Основными факторами риска переломов у женщин в постменопаузе являются отягощенная наследственность по переломам (OR=2,42 (1,23-4,75), p=0,012) и низкая минеральная плотность (OR=4,35 (1,48-12,76), p=0,005). У женщин постменопаузального периода с нормальной плотностью кости наблюдается умеренная корреляция показателей минеральной плотности кости в различных областях скелета (r2=0,68 p=1,1*10-39). При постменопаузальном остеопорозе потеря костной ткани происходит независимо в различных областях (r2=0,22 p=1,0*10-3) с преимущественным поражением поясничного отдела позвоночника (78,9%).

2. Терапия прологированными формами бисфосфонатов сопровождается достоверным повышением минеральной плотности кости. Проведение мониторинга биохимических маркеров костного метаболизма дает ценную информацию о реакции на антирезорбтивную терапию задолго до соответствующих изменений МПК и позволяет оценить индивидуальный ответ пациента на лечение.

3. Нежелательные проявления чаще развиваются при внутривенном использовании азотсодержащих бисфосфонатов. Наиболее частыми симптомами реакции острой фазы являются гриппоподобный синдром и скелетно-мышечные проявления. Назначение парацетамола позволяет существенно снизить степень тяжести, продолжительность и частоту их возникновения.

4. Пациентки с генотипом СС по полиморфизму гена фарнезилдифосфатсинтетазы (rs 2297480) характеризуются нестандартным ответом на терапию азотсодержащими бисфосфонатами.

Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии на всех этапах исследования, анализе и обобщении полученных результатов. Автором лично проведено общеклиническое обследование, сбор биологического материала для проведения молекулярно-генетического и иммунологического исследования у всех обследованных женщин постменопаузального периода.

Выполнена статистическая обработка, научное обоснование полученных результатов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - акушерство и гинекология. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 4 и паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на межклинической конференции 5 марта 2012 года и на заседании апробационной комиссии ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В. И. Кулакова» Минздравсоцразвития РФ 28 мая 2012 года, протокол № 10.

Материалы диссертации доложены на научно-практических конференциях с международным участием (Москва, 2010, 2011), сертификационных циклах на кафедре акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППОВ Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова (Москва, 2010, 2011), IV Российском конгрессе по остеопорозу (Санкт-Петербург, 2010, 2011, 2012), XI Европейском конгрессе по остеопорозу и остеоартритам (Франция, Бордо, 2010), XIII Всемирном конгрессе по гинекологической эндокринологии (Италия, Флоренция, 2011), круглых столах для врачей акушеров-гинекологов, эндокринологов и терапевтов ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития РФ (Москва, 2011).

Внедрение результатов работы в практику Полученные данные внедрены в клиническую практику отделения гинекологической эндокринологии и научно-поликлинического отделения ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В. И.

Кулакова» Минздравсоцразвития России.

Результаты данного исследования легли в основу разработок образовательных программ, сертификационных циклов и лекций для врачей в области гинекологической эндокринологии и медицины климактерия.

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе научных статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации Диссертационная работа изложена на 137 страницах компьютерного текста, включает 5 глав (введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, главы с результатами собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, список использованной литературы). Диссертация иллюстрирована 26 таблицами и рисунками. Библиографический указатель включает 114 источников (отечественных и 96 зарубежных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования В соответствии с поставленной целью и задачами исследования на базе отделения гинекологической эндокринологии и научно-консультативного отделения Центра обследовано 369 женщин постменопаузального периода, проживающие в Москве и Московской области. Проведено открытое проспективное исследование в течение 36 месяцев.

Критериями включения в основную группу исследования явились:

возраст 50-65 лет (включая индуцированную менопаузу), минеральная плотность костной ткани (МПК) поясничного отдела позвоночника и /или шейки бедра -2,5 SD по Т-критерию. Из исследования исключались пациентки с текущей медикаментозной терапией по поводу остеопороза, кроме препаратов кальция и витамина Д в течение последних 6 месяцев; другими вторичными причинами остеопороза.

В исследование включены 289 женщин с постменопаузальным остеопорозом (ПМО). Основную группу составили 225 пациенток, получавших терапию золедроновой кислотой (ЗК) и группу сравнения 64 женщины, принимавшие ибандронат (ИБ) в качестве антирезорбтивной терапии. В контрольную группу включены 80 женщин в постменопаузе без снижения МПК.

В рамках исследования исходно и на фоне антирезорбтивной терапии всем пациенткам определяли биохимические маркеры костного ремоделирования (БМКР) в сыворотке крови (маркер резорбции - B-Crosslaps, маркер формирования костной ткани - остеокальцин) («Elecsys N-MID osteocalcin/B-Crosslaps test» (ROCHE Diagnostics Gmbh, D-68298 Mannhein) исходно, через 1, 3,6,9, 12, 15, 18, 21, 24 месяца, МПК с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии L1-L4 и Neck (Lunar Prodigy Advance ™, GE Healthcare) и молекулярно-генетическое исследование.

В качестве гена кандидата, оказывающего влияние на МПК и эффективность антирезорбтивной терапии, был изучен полиморфизм гена ФДС (rs2297480) у 191 женщины с ПМО и у 70 из группы контроля. Определяли замену одиночных нуклеотидов (rs2297480 ФДС АС, промоторная область, положение -99).

В соответствии с задачами исследования проспективно оценивали влияние ЗК и ИБ на БМКР и МПК. Внутривенную инфузию золедроновой кислоты проводили 1 раз в год в дозе 5 мг. Ибандронат пациентки получали перорально в дозе 150 мг х 1 раз в месяц. Предварительно оформляли добровольное информированное согласие женщин на лечение и обработку результатов исследования.

Статистическую обработку данных проводили с помощью программного пакета SPSS Statistics версии 17.0. При статистической обработке данных в качестве меры центральной тенденции количественных признаков выбрана медиана (Me), а в качестве интервальной оценки – верхний (L) и нижний квартили (H), т.к. исследуемые данные не подчиняются закону нормального распределения. Результаты представлены в виде Me (L-H).

Для оценки значимости межгрупповых различий применялся U-критерий Манна-Уитни для несвязанных совокупностей. Для оценки достоверности межгрупповых различий использован 2 (хи-квадрат).

Результаты исследования и их обсуждение Пациентки всех групп исследования были сопоставимы по возрасту, ИМТ, возрасту наступления и длительности менопаузы.

Пациентки 1 и 2 группы в 63,7% случаев (n=184), в 3 группе в 36,3% (n=29) предъявляли жалобы на боли в различных отделах скелета. У пациенток с ПМО достоверно чаще отмечались отягощенная наследственность по переломам (39,8 : 22,5%; р=0,005), предшествующие низкотравматичные переломы (37 : 0%; р=5,6х10-7) и курение (8,3 : 1,3%; р=0,023), по сравнению с контрольной группой. Согласно полученным данным, в 1 и 2 (ПМО) группах преобладали переломы дистального отдела лучевой кости (p<0,05). У женщин из группы контроля остеопоретических переломов отмечено не было.

Остеопороз поясничного отдела позвоночника был выявлен у 78,9%, в шейке бедра у 11,4% и обеих локализаций у 9,7% женщин. Исходно у женщин всех групп значения биохимических маркеров костного ремоделирования (БМКР: B-Crosslaps - показатель резорбции, остеокальцин - показатель формирования) соответствовали постмено-паузальному периоду. У пациенток с ПМО отмечали более высокие исходные значения показателей костной резорбции (р=0,001).

Частота распределения АА, АС и СС генотипов у женщин постменопаузального периода в процентном соотношении составила: 55,(n=144) : 39,5 (n=103) : 5,4 (n=14). Распределение генотипов не зависело от исходных показателей МПК.

По возрасту, ИМТ, характеру жалоб пациенты с разными генотипами достоверно не различались. Однако, следует отметить, что из 11 пациенток с вариантом СС у 8 семейный анамнез был отягощен по переломам. У пациенток с СС генотипом отмечались сравнительно более высокие значения БМКР и сниженная МПК в сравнении с АА и АС (р>0,05).

Следует отметить, что у 2 из 3 пациенток III группы с СС генотипом была выявлена отягощенная наследственность по переломам. Уровни БМКР соответствовали постменопаузальному периоду и не имели статистических различий в зависимости от генотипа.

На фоне терапии бисфосфонатами получена достоверная положительная динамика МПК как в L1-L4, так и в Neck. Терапия ЗК сопровождалась достоверно более выраженной прибавкой МПК в сравнении с ИБ (рис. 1).

4,(*-р<0,05)-динамика МПК на * фоне ЗК и ИБ (**-р<0,05)-сравнительная ** 2,* * динамика МПК на фоне ЗК и ИБ ** ** % 2,1 2,L1-L4 - поясничный отдел * позвоночника Neck left - шейка бедра Neck left total - общий показатель шейки бедра 1 2 ЗК ИБ Рис. 1. Сравнительная динамика показателей МПК на фоне 1 года терапии золедроновой кислотой (ЗК) и ибандронатом (ИБ) в % (1-L1-L4 2-Neck left 3Neck total left) Суммарная прибавка МПК за 3 года терапии ЗК составила в L1-L4 +7%, в Neck left +5,9% и в Neck total left +6% (p<0,05) (рис.2).

(р<0,05) 1 2 3 L1-L4 Neck left Neck total left 1)- Исход; 2)- 1 год терапии ЗК; 3) -2 года терапии ЗК; 4) -3 года терапии ЗК.

Рис. 2. Динамика МПК на фоне 3 лет терапии золедроновой кислотой в % Динамика БМКР представлена в таблице 1, на рисунке 3.

Таблица Динамика БМКР на фоне 1 года терапии золедроновой кислотой (n=127) БМКР Исход 1 мес 3 мес 6 мес 9 мес 12 мес нг/мл/Ме 0,45 0,05 0,07 0,09 0,1 0,B-Crosslaps (0,33-0,59) (0,03-0,11) (0,4-0,11) (0,6-0,13) (0,8-0,16) (0,11-0,21) р - 0,008 0,007 0,01 0,01 0,023,7 16,6 11,6 11,25 12,4 13,Остеокальцин (17,8-29,5) (12,3-21,1) (9,9-13,9) (9,7-13,9) (10-14,8) (11-16,1) р - 0,026 0,023 0,02 0,007 0,00 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 ----% ------ -----1Месяц после инфузии B-Crosslaps Остеокальцин Рис 3. Динамика БМКР по степеням снижения через 1,3,6,9,12 месяцев после первой в/в инфузии золедроновой кислоты в сравнении с исходом в % (р<0,05) Максимальное снижение B-Crosslaps, по сравнению с исходными значениями, было отмечено уже через 1 месяц после инфузии ЗК на 88% (р=0,008). В дальнейшем отмечено постепенное повышение показателей костной резорбции. Однако, даже через 12 месяцев после внутривенной инфузии ЗК уровень -Сrosslaps был снижен на 63% по сравнению с исходной величиной (р=0,005). Через 1 месяц после в/в инфузии ЗК получено достоверное снижение ОК на 28% (р=0,026). Максимальное снижение показателя формирования костной ткани на 51% отмечено через 6 месяцев после инфузии и в течение последующих месяцев данный показатель существенно не менялся (р=0,02). Через 12 месяцев получили постепенное повышение маркеров костеобразования, однако значения остеокальцина (ОК) были снижены на 42% по сравнению с исходными величинами (р=0,016).

Через 12 месяцев после инфузии выраженность снижения маркеров резорбции (B-Crosslaps) была в 2 раза большей, чем маркеров костеобразования (ОК).

Уровень БМКР через 12 месяцев после инфузии ЗК был принят за исходное значение перед последующим введением. Характер реакции БМКР на фоне последующих инфузий ЗК был аналогичным (р<0,05). Степень снижения БМКР после каждой инфузии уменьшалась.

В группе пациенток, получающих терапию ИБ, была проанализирована динамика изменения БМКР исходно и через 1, 3, 6, 9, 12 месяцев (рис. 4, таб. 2).

Таблица Динамика БМКР на фоне 1 года терапии ибандронатом (n=32) 1 мес 3 мес 6 мес 9 мес 12 мес БМКР нг/мл/Ме Исход 0,47 0,16 0,19 0,18 0,18 0,B-Crosslaps (0,41-0,5) (0,13-0,2) (0,17-0,26) (0,12-0,21) (0,13-0,21) (0,14-0,22) Р - 0,03 0,04 0,024 0,048 0,024,5 16,2 12,4 12,9 14,9 Остеокальцин (21,9-26,3) (14,7-17,2) (11,1-14,1) (10,5-15) (11,6-17,1) (12,3-16,4) Р - 0,01 0,021 0,015 0,047 0,0Месяц терапии 0 -10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 ---33,-38,-39,--47,-49,% --60 -60 --61 ----B-Crosslaps Остеокальцин Рис 4. Динамика БМКР в % на фоне терапии ибандронатом (р<0,05) После первого приема ИБ наблюдалось максимальное снижение маркеров резорбции на 66% через 1 месяц. Пик снижения ОК приходился на 3-й месяц терапии (т.е. на момент 3-го приема ибандроната) и составил 49,4%. На фоне терапии ИБ наблюдали достоверное подавление преимущественно процессов резорбции костной ткани, что и обеспечило сохранение положительного баланса костного ремоделирования и увеличение МПК. При проведении сравнительного анализа интенсивности костного ремоделирования на фоне терапии ЗК и ИБ отмечено, что выраженность торможения костного обмена была несколько меньшей на фоне приема последнего (р<0,05).

В процессе исследования проанализирована динамика МПК и БМКР на фоне терапии ЗК и ИБ с учетом полиморфизма ФДС (rs 2297480).

Маркеры резорбции снижались раньше и в большей степени, чем маркеры костеобразования у пациенток со всеми типами аллелей (АА, АС, СС). У пациенток с АА (n=47) и АС (n=16) генотипом максимальное снижение BCrosslaps на 87,6% отмечено также через 1 месяц после начала лечения.

Постепенное повышение маркера резорбции отмечено уже через 3 месяца после начала антирезорбтивной терапии. Через 12 месяцев маркеры резорбции костной ткани постепенно повышались и составили -62,9% и 64,7% по сравнению с исходным уровнем. У пациенток с СС (n=11) генотипом максимальное снижение B-Crosslaps на 91,5% регистрировали через 1 месяц после начала приема ЗК или ИБ. В дальнейшем показатели резорбции практически не менялись, составив - 92,2% через 6 и 87% через 9 месяцев от исходных значений. К 12 месяцу терапии отмечено постепенное повышение уровня B-Crosslaps до отметки (-73,8%), что свидетельствует о сохранении выраженной супрессии костной резорбции (рис. 5).

Месяц терапии Исход 0 0 1 3 6 9 12 13 15 18 21 -(*-р=0,056) -% -* -73,-* ---88,-91,5 -90,--92,-94,-97,-1-1АА АС СС Генотипы Рис. 5. Динамика B-Crosslaps на фоне терапии ЗК и ИБ с учетом полиморфизма гена ФДС Как видно из представленных на рисунке данных, достоверных различий в динамике БМКР у пациенток с АА и АС генотипом отмечено не было. Через месяц после начала терапии показатели ОК у пациенток с АА, АС генотипом снизились на 33,6 и 36,4%, а через 3 месяца на 46,6 и 49,4%. Максимальное снижение показателя формирования костной ткани на 51(АА) и 51,4% (АС) зафиксировано через 6 месяцев терапии. Остеокальцин у обладателей АА и АС генотипа постепенно повышался к 12 месяцу терапии и составил 44,4% и 43,5% от базального уровня. Реакция показателей формирования у носителей СС генотипа в первые 6 месяцев от начала антирезорбтивной терапии была аналогичной по сравнению с носителями АА и АС генотипа. В дальнейшем уровень ОК продолжал снижаться и наиболее низкие показатели – (- 58%) от исходных значений были получены через 12 месяцев антирезорбтивной терапии (рис. 6).

Месяц терапии 0Исход 0 3 6 9 12 15 18 21 24 ---30 (*-р=0,056) % -36,-40 * * -46,-47,--51,-53,6 -53,-54,4 -54,---60,-Генотипы АА АС СС Рис. 6. Динамика остеокальцина на фоне терапии ЗК и ИБ с учетом полиморфизма гена ФДС Таким образом, у пациентов с АА и АС генотипами показатели резорбции костной ткани снижались максимально через 1 месяц и затем постепенно повышались. У носителей СС генотипа мы наблюдали более выраженную и длительную супрессию показателей резорбции с тенденцией к восстановлению только через 9 месяцев лечения. У обладательниц АА и АС генотипа показатель формирования максимально снижался через 6 месяцев с постепенным восстановлением к 12 месяцу. На протяжении всего периода наблюдения показатели формирования у пациенток с СС-генотипом продолжали снижаться и через 12 месяцев составили -58% от исходных значений. На фоне второго года терапии отмечалась аналогичная динамика БМКР. Максимальная степень снижения как показателей резорбции, так и формирования, была зафиксирована у пациенток с СС-генотипом.

У носителей АА и АС генотипа повышение МПК в L1-L4 через месяцев лечения составило 4,2 и 3,2 % (р=0,03). У пациенток с СС генотипом также была отмечена прибавка МПК на 4,2% (р=0,03). Через 24 месяца терапии ЗК или ИБ у носителей АА и АС полиморфизма гена ФДС получена положительная динамика МПК в L1-L4 (по 4,9%) (р=0,027) (рис.7 а). У пациенток с СС генотипом в поясничном отделе позвоночника отмечено снижение МПК на 5,6% (р=0,058) (рис. 7 а).

а б 4,4 4,3,3 % 2,0 2 -Исход 12 мес 24 мес -0 -5,-Исход 12 мес 24 мес -L1-LNeck АА АС СС АА АС СС Рис 7. Динамика МПК (L1-L4, Neck) через 12 и 24 месяца терапии ЗК и ИБ Через 12 месяцев у пациенток с АА и АС генотипом повышение МПК составило в Neck left, Neck total left по +3% (р=0,62). У пациенток с СС генотипом в Neck left, Neck total left также получен прирост МПК по +4% (р=0,15). Таким образом, достоверных различий в динамике МПК в Neck через 12 месяцев у пациенток с различными аллельными вариантами гена ФДС выявлено не было. Через 24 месяца у пациенток с АА и АС генотипом увеличение МПК составило в Neck left, Neck total left по +2% и +2,3% (р=0,54) и у пациенток с СС генотипом в Neck left, Neck total left по +2% (р=0,96) (рис. б).

Таким образом, у пациенток с различными генотипами показатели резорбции костной ткани снижались быстрее и более выражено по сравнению с показателями формирования, что обеспечило положительный баланс костного обмена и достоверный прирост МПК через 12 месяцев антирезорбтивной терапии во всех исследуемых областях скелета. У пациенток с СС генотипом через 24 месяца терапии на фоне выраженного торможения костного обмена получено снижение МПК в поясничном отделе позвоночника на 5,6% (р=0,058).

При выполнении настоящего исследования был проведен анализ реакции острой фазы (РОФ) на бисфосфонаты. 48,9% (n=110) пациенткам проводили профилактику РОФ парацетамолом по схеме: 1000 мг х 3 раза в день, в течение 3 дней. Симптомы РОФ на фоне профилактики были отмечены у 39% пациенток (n=43). Причем, у всех женщин СРОФ развились через 12-24 часа после инфузии. Среди тех, кому не проводили профилактику, РОФ развилась у 65,3% (n=75). У 34,7% (n=40) пациенток нежелательных явлений отмечено не было. После 2-й и 3-й инфузии ЗК профилактику симптомов РОФ не проводили. После 2-й инфузии симптомы РОФ были отмечены у 27,9% (n=26) (р>0,05), после 3-й у 6,6% (n=2) из 30 пациенток (рис. 8).

3 инф ЗК 6,6 93,2 инф ЗК 27,9 72,1 таб ИБ 32,5 67,1 инф ЗК 65,3 34,0 20 40 60 80 100 1РОФ + РОФРис. 8. Доля пациенток с симптомами РОФ после каждой последующей инфузии (без профилактики симптомов РОФ) Продолжительность симптомов РОФ у пациенток без профилактики СРОФ до 3 дней отмечена у 68% (n=51), 3-7 дней у 25,3% (n=19), более 7 дней у 6,7% (n=5). У пациенток, которым проводили профилактику, продолжительность СРОФ до 3 дней наблюдалась у 67,4% (n=29) и 3-7 дней у 32,6% (n=14). Таким образом, у большинства пациенток отмечались симптомы РОФ легкой и умеренной степени тяжести, продолжительностью до 3 дней (рис.

9).

Рис 9. Продолжительность и степень тяжести РОФ на фоне терапии золедроновой кислотой (с учетом профилактики) В структуре РОФ преобладали слабость у 74,4% (n=32) пациенток, боли в костях у 16,2% (n=7), в мышцах у 30,2% (n=13), гриппоподобный синдром у 7% (n=3), повышение температуры тела до 38С у 25,5% (n=11) женщин. При анализе влияния парацетамола на развитие РОФ было выявлено, что симптомов тяжелой степени после проведения профилактики отмечено не было.

Преобладала легкая - 86% (n=37) степень тяжести СРОФ. Умеренную степень регистрировали у 14% (n=6) пациенток. Длительность симптомов РОФ не превышала 7 дней (р<0,05).

В работе были оценены нежелательные явления (НЯ) на фоне приема ибандроната. Во 2-й группе профилактику СРОФ не проводили. У 32,9% (n=21) пациенток были отмечены НЯ (рис.10).

47,% 38 23,14,9,4,8 4,8 4,Слабость Озноб Боли в костях Миалгия Повышение t тела Гриппоподобный синдром Артралгия Отек суставов Конъюнктивит Боли в груди, НСЗС Диарея Рис 10.Частота симптомов РОФ на фоне приема ибандроната в % Продолжительность симптомов РОФ до 3 дней отмечена у 81% (n=17), 37 дней у 19% (n=4) и более 7 дней ни у одной пациентки. Симптомы РОФ легкой степени отмечали у 90,4% (n=19) женщин, умеренной степени тяжести у 9,6% (n=2). Симптомов РОФ тяжелой степени мы не наблюдали ни у одной пациентки. Повторный прием ИБ не сопровождался нежелательными явлениями.

Подводя итог вышеизложенному, необходимо отметить, что накопленный опыт достоверно подтвердил высокую эффективность азотсодержащих бисфосфонатов в терапии постменопаузального остеопороза. Кроме того, применение внутривенных форм бисфосфонатов (ЗК) позволило достичь 100% приверженности и обеспечить высокую эффективность антирезорбтивной терапии. Лечение азотсодержащими БС, в целом, хорошо переносится пациентами. РОФ значительно чаще развивались при использовании внутривенных форм БС. Профилактика РОФ парацетамолом существенно снижала частоту возникновения нежелательных явлений, их выраженность и продолжительность (р<0,05).

Скрининг БМКР позволил достоверно прогнозировать эффективность и определять индивидуальный ответ на антирезорбтивную терапию уже через месяц после начала лечения, а DEXA оценить динамику МПК через 12 месяцев лечения.

В настоящем исследовании мы проанализировали влияние полиморфизма гена фарнезилдифосфат-синтетазы на костную ткань и эффективность антирезорбтивной терапии БС. В работе были подтверждены данные о том, что пациенты с СС генотипом имеют тенденцию к более интенсивному костному обмену и низкой МПК, отягощенной наследственности по переломам. Частота распределения аллелей гена ФДС у пациенток в нашем исследовании была приближена к европейской популяции женщин.

Данные о том, что пациенты с СС генотипом характеризуются «бедным» ответом на антирезорбтивную терапию азотсодержащими БС в нашей работе нашли свое объяснение. В проведенном исследовании детальный анализ динамики БМКР и МПК у пациенток с СС генотипом в течение 24 месяцев позволил придти к заключению, что у этих женщин имеется патологическая супрессия костного метаболизма (как маркеров резорбции, так и маркеров костеобразования) на фоне терапии пролонгированными формами БС. В первый год относительного преобладания процессов формирования получена положительная динамика МПК как в L1-L4, так и в Neck. В дальнейшем, на фоне сохраняющегося гиперторможения костного ремоделирования, происходит потеря МПК. Через 24 месяца терапии у пациенток с СС генотипом отмечена отрицательная динамика МПК в L1-L4, что возможно, объясняется гиперсупрессией костного обмена. Данные пациентки, возможно, могут быть претендентами на патологические переломы на фоне терапии БС. Поскольку, в результате гиперторможения костного обмена, вторично происходит довольно гомогенная минерализация, что может привести к микропереломам, повышению порозности костей и аккумуляции повреждений. Следовательно, использование бисфосфонатов с высоким антирезорбтивным потенциалом и пролонгированным действием у женщин с СС генотипом вызывает много вопросов и требует дополнительных исследований. Необходимо разработать и оптимизировать терапевтические схемы лечения ПМО для пациентов с СС вариантом гена фарнезилдифосфат-синтетазы.

В настоящей работе мы пытались продолжить дискуссию по изучению влияния генома на процессы костного ремоделирования и фармакогенетические аспекты воздействия бисфосфонатов на костную ткань. Следует полагать, что использование в клинической практике определения полиморфизмов гена ФДС позволит персонифицировать подходы к антирезорбтивной терапии, а накопленный опыт и дальнейшее расширение наших знаний, возможно, позволят более детально определить особенности влияния С аллеля гена ФДС на костную ткань.

ВЫВОДЫ 1. У пациенток в постменопаузе с низкой минеральной плотностью кости в 1,8 раза чаще выявляется отягощенная наследственность и в 19 раз чаще отмечены низкотравматичные переломы, преимущественно костей запястья (р<0,05). Установлена прямая корреляционная взаимосвязь минеральной плотности кости с возрастом наступления менопаузы и ее типом и обратная корреляционная взаимосвязь с длительностью постменопаузального периода (р<0,05).

2. Частота распределения генотипов (АА : АС : СС) полиморфизма гена фарнезилдифосфат - синтетазы (rs 2297480) у пациенток с постменопаузальным остеопорозом (56,5%:37,7%:5,8%) и у женщин без снижения минеральной плотности кости (51,5%:44,2%:4,3%) не имела существенных различий.

3. Терапия пролонгированными формами бисфосфонатов характеризовалась быстрой (уже через 1 месяц) и достоверной супрессией биохимических маркеров костного ремоделирования. Преимущественное подавление процессов резорбции обеспечивало положительный баланс костного ремоделирования и выраженный антирезорбтивный эффект. На фоне терапии золедроновой кислотой получено более выраженное торможение костного метаболизма по сравнению с ибандронатом.

4. Терапия пероральными и парентеральными пролонгированными формами бисфосфонатов сопровождается положительной динамикой минеральной плотностью кости как поясничном отделе позвоночника, так и в шейке бедра (р<0,05).

5. Симптомы реакции острой фазы в 1,9 раз чаще развивались у пациентов на фоне внутривенного использования золедроновой кислоты по сравнению с ибандронатом. Нежелательные явления развивались в 2,5 раза чаще при использовании золедроновой кислоты впервые. При проведении профилактики парацетамолом симптомы реакции острой фазы встречались в 1,7 раза реже, уменьшались их длительность и степень тяжести. При повторных инфузиях частота реакций острой фазы достоверно снижалась.

6. Нестандартная реакция биохимических маркеров костного ремоделирования на терапию пролонгированными формами бисфосфонатов у пациенток с СС генотипом в виде гиперсупрессии костного обмена обусловливала потерю костной ткани в поясничном отделе позвоночника на втором году лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. При выявлении пациентов с высоким риском низкотравматичных переломов перед проведением остеоденситометрического исследования, в первую очередь следует оценить клинические факторы риска (отягощенная наследственность, предшествующие переломы в анамнезе после 45 лет).

2. Для повышения приверженности терапии постменопаузального остеопороза и пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта и/или с отмеченными нежелательными эффектами при приеме пероральных форм бисфосфонатов рекомендовано внутривенное введение золедроновой кислоты в дозе 5 мг, 1 раз в год.

3. Терапия золедроновой кислотой и ибандронатом может сопровождаться появлением симптомов реакции острой фазы, которая значительно чаще развивается при внутривенном использовании золедроновой кислоты впервые, преимущественно через 8-12 часов после поступления препарата в организм и длится до 3-х дней. В структуре нежелательных явлений преобладают скелетно-мышечные проявления и гриппоподобный синдром. Для профилактики симптомов реакции острой фазы рекомендовано использование парацетамола по схеме - 1000 мг х 3 раза в день, 3 дня.

4. Динамический скрининг БМКР уже через 1 месяц позволяет оценить индивидуальный ответ на терапию золедроновой кислотой. Максимальное снижение БМКР до 30% рекомендовано расценивать как слабый ответ на терапию, а снижение БМКР более 90% как гиперторможение костного ремоделирования. Скрининг БМКР через 12 месяцев после начала антирезорбтивной терапии позволяет выявить пациентов с гиперторможением костного ремоделирования.

5. Назначение внутривенных форм бисфосфонатов пациенткам с ССгенотипом полиморфизма ФДС требует мониторинга биохимических маркеров костного ремоделирования (B-Crosslaps через 1, 12 и 24 месяца и ОК через 6,12,24 месяца) для исключения нарушения физиологичности процессов костного обмена.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Zoledronic acid in the treatment of postmenopausal osteoporosis / S.V.

Yureneva, O.V. Yakushevskaya, V.P. Smethnik, G.T. Sukhikh // Оsteoporosis international: materials of congress. 2010.Vol.21 (Suppl.1). Р.64.

2. Якушевская О.В. Влияние золедроновой кислоты на маркеры костного ремоделирования //Акушерство и гинекология. 2010. №2. С.84-88.

3. Золедроновая кислота в терапии постменопаузального остеопороза / С.В. Юренева, О.В. Якушевская, С.Ю. Кузнецов, А.А. Гависова, В.П. Сметник // Мать и дитя: материалы российского научного форума. - М., 2010. С.569.

4. Золедроновая кислота в терапии постменопаузального остеопороза / С.В. Юренева, О.В. Якушевская, А.А. Гависова, В.П. Сметник, Г.Т. Сухих // Материалы российского конгресса по остеопорозу. - Санкт-Петербург, 2010.

С.130.

6. Золедроновая кислота в терапии постменопаузального остеопороза / С.В. Юренева, О.В. Якушевская, А.А. Гависова, С.Ю. Кузнецов, В.П.

Сметник // Материалы IV Российского конгресса по остеопорозу. - СанктПетербург, 2010. С.44.

7. Якушевская О.В. Влияние медикаментозной терапии на костный обмен // Акушерство и гинекология. 2011. №1. С.84-88.

8. Якушевская О.В., Юренева С.В. Оптимизация антирезорбтивной терапии бисфосфонатами // Акушерство и гинекология. 2011. №3. С.17.

9. Терапия постменопаузального остеопороза золедроновой кислотой (3-х летний опыт) / О.В. Якушевская, С.В. Юренева, А.А. Гависова, С.Ю.

Кузнецов, В.П. Сметник, Г.Т. Сухих // Материалы конгресса по остеопорозу.

Санкт-Петербург, 2012. С.32.

10. Реакция острой фазы на фоне терапии пролонгированными формами бисфосфонатами / С.В. Юренева, О.В. Якушевская, С.Ю. Кузнецов, В.П.

Сметник, Г.Т.Сухих // Материалы конгресса по остеопорозу. Санкт-Петербург, 2012. С.16.

11. Роль генетических факторов в генезе постменопаузального остеопороза / Е.В. Бордакова, О.В. Якушевская, А.Е. Донников, С.В. Юренева // Акушерство и гинекология. 2012. №1. С.18.

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ ПМО – постменопаузальный остеопороз БС – бисфосфонаты А-БС – аминобисфосфонаты ЗГТ – заместительная гормональная терапия ЗК – золедроновая кислота МПК - минеральная плотность кости ФДС – фарнезилдифосфат-синтетаза БМКР – биохимические маркеры костного ремоделирования ИБ – ибандронат РОФ – реакция острой фазы ОК – остеокальцин







© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.