WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО

РАЗВИТИЯ РОССИИ

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ

УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ

МЕДИКО-СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

На правах рукописи

 

МОСКАЛЕВА АННА БОРИСОВНА

ОЦЕНКА НУТРИТИВНОГО СТАТУСА

ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ПАНКРЕАТИТЕ

14.01.04 – Внутренние болезни

14.01.28 – Гастроэнтерология

Диссертация на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Научные руководители:

Заслуженный деятель науки РФ, чл.-корр. РАМН,
доктор медицинских наук, профессор Маев И.В.

доктор медицинских наук, профессор Баранская Е.К.

МОСКВА 2012

ОГЛАВЛЕНИЕ


ОГЛАВЛЕНИЕ        2

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ        4

ВВЕДЕНИЕ        6

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ        12

1.1. Современные представления о хроническом панкреатите        12

1.2. Ожирение и болезни поджелудочной железы        31

1.3. Трофологическая недостаточность и хронический панкреатит        47

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ        59

2.1. Дизайн исследования        59

2.2. Методы исследования        63

2.3. Краткая характеристика больных        71

ГЛАВА III. ОЦЕНКА НУТРИТИВНОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ПАНКРЕАТИТОМ ПО КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫМ ДАННЫМ НА АМБУЛАТОРНОМ И СТАЦИОНАРНОМ ЭТАПАХ ИССЛЕДОВАНИЯ        76

3.1. Оценка нутритивного статуса у больных хроническим панкреатитом по клиническим данным на амбулаторном этапе исследования        76

3.2. Оценка нутритивного статуса у больных хроническим панкреатитом по клинико-лабораторным данным на стационарном этапе исследования        78

3.3. Сравнительная оценка клинических маркеров нутритивного статуса у больных хроническим панкреатитом на амбулаторном и стационарном этапах        93

3.4. Выделение стадий трофологической недостаточности и ожирения        96

3.5. Оценка трофологического статуса в зависимости от этиологии ХП        98

3.6. Клинические примеры        99

3.7. Заключение по клинико-лабораторной оценке нутритивного статуса        104

ГЛАВА IV. ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ НУТРИТИВНОГО СТАТУСА НА ТЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ПАНКРЕАТИТА        108

4.1. Анализ динамики основных клинических маркеров в подгруппах с различными отклонениями нутритивного статуса        108

4.2. Влияние нутритивного статуса на длительность стационарного лечения        111

4.3. Влияние отклонений нутритивного статуса на риск осложнений и исходов ХП        112

4.4. Влияние отклонений нутритивного статуса на фармакоэкономические показатели        114

4.5. Влияние коррекции нутритивного статуса на течение ХП        118

4.6. Заключение по оценке влияния нутритивного статуса на течение ХП        121

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ        124

Выводы        142

Практические рекомендации        143

Список литературы        144

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АИП – аутоиммунный панкреатит

а/к - амбулаторная карта 

БДС – большой дуоденальный сосочек

ВАШ – визуальная аналоговая шкала

ВНПЖ – внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы

ГГТ – гаммаглутамилтрансфераза

ГПП – главный панкреатический проток

ДИ – доверительный интервал

ДПК – двенадцатиперстная кишка

ЖКБ – желчекаменная болезнь

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

и/б – история болезни

ИЛ – интерлейкин

ИМТ – индекс массы тела (кг/м2)

ИПП – ингибитор протонной помпы

КГ – контрольная группа

КТ – компьютерная томография

КЭА – карциноэмбриональный антиген

МКБ – международная классификация болезней

ММСП – минимикросферический  препарат панкреатина

МРТ – магнитно-резонансная томография

МРХПГ – магнитно-резонансная холангиопанкреатография

МЭС – медико-экономический стандарт

ОП – острый панкреатит

ОР – относительный риск

ОШ – отношение шансов

ПЖ – поджелудочная железа

Р-амилаза – панкреатичекая амилаза

СИБР – синдром избыточного бактериального роста (в тонкой кишке)

ТН – трофологическая недостаточность

ТП – таблетированный препарат панкреатина

УЗИ – ультразвуковое исследование

ХП – хронический панкреатит

ЩФ – щелочная фосфотаза

ЭГДС – эзофагогастродуоденоскопия

ЭРХПГ – эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография

ЭУС – эндоскопическая ультрасонография

СЕА – коэффициент «затраты/эффективность»

CFTR – ген трансмембранного регулятора кистозного фиброза

COI - показатель стоимости болезни

SPINK1 – панкреатический ингибитор трипсина

TNF – туморнекротизирующий фактор (фактор некроза опухоли)

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Хронический панкреатит (ХП) – воспалительное заболевание поджелудочной железы (ПЖ), характеризующееся длительным прогрессирующим течением с развитием необратимых морфологических изменений паренхимы железы, которые являются причиной болевого абдоминального синдрома и/или прогрессирующего снижения функции железы (эндо - и экзокринной недостаточности) [6]. В настоящее время ХП является относительно частым заболеванием, ведущим к временной нетрудоспособности, а в дальнейшем – и к инвалидизации. Данные факты, безусловно, делают ХП важной социальной и экономической проблемой современной медицины [46].

За последние 40 лет отмечена общемировая тенденция к росту заболеваемости ХП более чем в 2 раза, что связанно не только с улучшением способов диагностики заболевания, но и с увеличением потребления алкоголя и табакокурения, усилением воздействия неблагоприятных факторов внешней среды, снижением качества питания и общего уровня жизни [14,46,62,77]. В России распространенность ХП у взрослых достигает 50 случаев на 100000 тыс. населения [12,43,77]. Заболеваемость в ряде европейских стран достигает 25,0-26,4 случаев на 100000 тыс. населения в год [176]. Летальность после первичного установления диагноза ХП составляет до 20% в течение первых 10 лет и более 50% - через 20 лет [27].

ХП можно охарактеризовать как полиэтиологическое и полипатогенетическое заболевание. К этиологическим факторам, вызывающим ХП, относится в первую очередь злоупотребление алкоголем, курение, патология билиарного тракта и наследственные факторы [1,7,44]. Кроме того, развитию ХП могут способствовать различные поражения органов, анатомически и физиологически связанных с ПЖ, такие как желудок, двенадцатиперстная кишка (ДПК), чревный ствол и его ветви, кровоснабжающие ПЖ, воздействия различных медикаментов и химических средств, ведущих к повреждению ПЖ, а также нарушения питания, которым в последнее время уделяется не так много внимания в научных исследованиях [46].

Соотношение массы тела и роста является интегральным показателем пищевого статуса больного и характеризуется индексом массы тела (ИМТ, индекс Кетеле, ФАО/ВОЗ 1985). В ряде клинических исследований было показано, что острый панкреатит (ОП) регистрируется чаще, протекает более тяжело и характеризуется более длительной госпитализацией у больных с отклонениями от нормальной массы тела [144, 184, 185, 216, 243].

Работ, посвященных изучению нутритивного статуса при ХП и его влияния на течение заболевания не много, однако, учитывая общность этиологических и патофизиологических механизмов при остром и хроническом панкреатите [46], можно предполагать, что и при ХП отклонения нутритивного статуса могут влиять на течение и прогноз заболевания.

До настоящего времени, несмотря на значительные успехи, достигнутые в фармакотерапии ХП, остается открытой проблема разработки более четких критериев выбора тактики лечения и ведения больных ХП с учетом индивидуальной характеристики пациента, в т.ч. нутритивного  статуса.

Соответственно, оценка взаимосвязи между нутритивным статусом пациентов и клиническим течением ХП является актуальной, а учет изменений ИМТ в качестве прогностического фактора и фактора риска может модифицировать лечебную тактику и благотворно сказываться на результатах лечения.

Цель исследования

Целью настоящей работы является выявление ассоциативной взаимосвязи между трофологическим статусом пациентов, страдающих ХП и клиническим течением заболевания.

Задачи исследования
  1. Определить частоту оценки нутритивного статуса практикующими врачами по архивной медицинской документации.
  2. Оценить частоту отклонений статуса питания у больных ХП.
  3. Определить взаимосвязь между ИМТ и клиническим течением ХП, частотой осложнений и исходов заболевания, длительностью и стоимостью стационарного лечения.
  4. Определить риск развития осложнений и исходов ХП в зависимости от статуса питания.
  5. Изучить значимость коррекции нутритивного статуса для прогноза ХП.
Научная новизна

Впервые в рамках ретроспективного исследования на большой выборке оценен нутритивный статус у больных ХП. Впервые показана на модели многоцентрового исследования частота оценки трофологического статуса практикующими врачами. Впервые проведен ретроспективный анализ значимости оценки нутритивного статуса на течение ХП, риск развития осложнений и исходов заболевания.

Впервые проведен анализ особенностей статуса питания у больных ХП в зависимости от этиологии заболевания.

Впервые показано, что оценка нутритивного статуса может и должна влиять на тактику ведения больных. Адекватный учет росто-весовых показателей может служить одним из критериев тяжести больного ХП и позволяет прогнозировать тяжесть течения ХП и вероятность развития осложнений.

Впервые показано, что изменения ИМТ могут влиять на фармакоэкономические показатели лечения.

Впервые для больных ХП показано, что учет ИМТ влияет на тактику поддерживающего лечения ХП в амбулаторных условиях и повышает эффективность фармакотерапии.

Практическая значимость

Недоучет состояния нутритивного статуса при поступлении больного в стационар, отсутствие контроля за состоянием статуса питания больного в динамике, могут приводить к поздней диагностике вероятных осложнений, отягощающих течение ХП, увеличению продолжительности койко-дня в стационаре, увеличению прямых затрат на лечение. Оценка ИМТ как важнейшего интегрального показателя статуса питания больного,  а также расчет степени редукции массы тела позволят сформировать группы риска более тяжелого течения ХП, прогнозировать развитие осложнений. Выделение трофологической недостаточности способствует разработке более адекватных рекомендаций по дальнейшему ведению и поддерживающему лечению больных. Определение риска развития исходов ХП в зависимости от состояния трофологического статуса может модифицировать тактику лечения больных. Реализация подобного подхода должна минимизировать риск развития осложнений, иметь существенный фармакоэкономический эффект.

Пути реализации результатов исследования

Результаты работы внедрены в клиническую практику гастроэнтерологического, терапевтического и 1 хирургического отделений ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД». Полученные результаты включены в работу кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО МГМСУ, кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им.И.М.Сеченова  и используются в лекциях, семинарах и практических занятиях со студентами, аспирантами и врачами.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

  1. Частота оценки нутритивного статуса у больных ХП по клиническим данным на амбулаторном и стационарном этапах является крайне низкой, наиболее часто ростовесовые показателе фиксируются врачами только у больных с выраженным дефицитом массы тела, значительно реже в поликлинике.
  2. Трофологическая недостаточность (ТН) регистрируется почти у половины больных ХП, прямо не зависит от ИМТ, преобладают случаи с ТН1-2 степени, а частота регистрации ИМТ у больных с ТН далека от 100%.
  3. Наличие ряда клинических маркеров ТН, типичных для ХП – гипоальбуминемии, остеопороза, дефицита витамина В12, которые можно оценить в рамках ретроспективного исследования, даже при их сочетании у одного больного не становятся веской причиной для оценки нутритивного статуса.
  4. Болевой абдоминальный синдром, метеоризм, диарея, стеаторея, панкреатическая гиперферментемия, гипергликемия и отек ПЖ по данным УЗИ разрешаются быстрее у больных без отклонений в статусе питания.
  5. Длительность лечения больных без отклонений нутритивного статуса короче, и лечение менее затратно.
  6. Отсутствие ТН минимизирует риск развития осложнений ХП, а ожирение и ТН увеличивает риск осложнений и ВНПЖ. Наиболее существенные риски неблагоприятных исходов и осложнений ХП имеют больные с сочетанием ТН и ожирения.
  7. Нутритивная поддержка проводится только у половины больных с наличием ТН, а адекватная коррекция нутритивного статуса – у 1/4-3/4 больных с ТН 1, 2 и 3 степеней.
  8. Вероятности благоприятного исхода и риска осложнений ХП у больных без отклонений нутритивного статуса и у больных с ТН и адекватной нутритивной коррекцией сопоставимы.

Апробация работы

Материалы исследования изложены в 19 печатных работах в журналах и сборниках, доложены на Тринадцатой, Четырнадцатой и Шестнадцатой Российской гастроэнтерологической неделе (Москва 2007; 2008; 2010), VII и VIII Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции с международным участием (Красноярск, 2007; 2008), Двенадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2007); на X Славяно-Балтийском научном форуме «СПб-Гастро-2008» (Санкт-Петербург, 2008), на VII международном клиническом конгрессе «Гастроэнтерология: наука и практика день за днем» (Москва 2012). 8 печатных работ опубликованы в ведущих российских рецензируемых журналах и 2 статьи – за рубежом.

Апробация состоялась 13 октября 2011 года на совместном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета, кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета  Первого московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о хроническом панкреатите

1.1.1. Определение и патоморфология хронического панкреатита

Хронические панкреатиты - группа хронических заболеваний ПЖ различной этиологии, преимущественно воспалительной природы, с фазово-прогрессирующими очаговыми, сегментарными или диффузными дегенеративными, деструктивными изменениями ее экзокринной части, атрофией железистых элементов (панкреатоцитов) и замещением их соединительной (фиброзной) тканью; изменениями в протоковой системе ПЖ, образованием кист и конкрементов и различной степенью нарушения экзокринной и эндокринной функций [49,58]. Морфологические изменения, развивающиеся в ПЖ при ХП, сохраняющиеся и после прекращения воздействия этиологического фактора, в значительной степени однотипны. Исключение составляет только аутоиммунный панкреатит (АИП), когда в ряде случаев при своевременном лечении возможно обратное развитие структурных и функциональных изменений ПЖ [46,110]. Общими гистологическими признаками ХП являются воспалительная клеточная инфильтрация, атрофия, кальцификация и склероз (фиброз) паренхимы. В патологический процесс, как правило,  вовлечены все структуры ПЖ: ацинусы, островковый, сосудистый и нервный аппарат, протоковая система, интерстициальная ткань [49]. Фиброз с деструкцией и нарушением структуры паренхимы может быть сегментарным и диффузным в сочетании с различной степенью дилатации протоковой системы [34]. Поскольку редко удается качественное прижизненное гистологическое исследование ПЖ, то четких критериев гистологической диагностики ХП не разработано [217].

Склеротические изменения ведут к нарушению проходимости протоков, внутрипротоковой гипертензии, прогрессирующим некрозам ацинарной ткани и образованию псевдокист. Необходимо отметить, что кистозные изменения ткани ПЖ чаще рассматриваются как конечный результат перенесенного ОП, а не как обязательный атрибут хронического [53,204].

В целом, морфологические изменения при ХП различной этиологии могут значительно отличаться и иметь свои специфичные особенности [61]. Так, характерным гистологическим признаком АИП является выраженная перидуктальная воспалительная инфильтрация, преимущественно лимфоцитами и плазматическими клетками, ведущая к иррегулярному сужению протоков, а иногда к их деструкции [49].

При алкогольном ХП в результате нарушения белкового и энергетического обмена ацинарной клетки, снижения синтеза и накопления секреторных гранул отмечается деформация ацинусов, связанная с метаплазией ацинарных клеток в протоковые, трубчатая деформация ацинусов с атрофией и последующей гибелью этих структур. Таким образом, для алкогольного ХП характерна атрофия ацинарной ткани с выраженным фиброзом органа, протоковая пролиферация с перидуктальным склерозом и нарушением дренажной функции, скоплением густого секрета в кистозно-расширенных протоках [9,61] .

При билиарном ХП чаще развивается жировая дистрофия ацинарных клеток  ПЖ, сохраняющих способность к синтезу ферментов, хотя возможен и застой секрета с кистозным расширением центроацинарных протоков. Со временем прогрессирует атрофия ацинарных клеток с их гибелью и протоковой метаплазией, заместительный склероз и липоматоз с незначительным перидуктальным склерозом крупных выводных протоков. Количество островков также уменьшается, что проявляется признаками эндокринной недостаточности. При этом размеры сохранившихся островков и их ядер увеличиваются, что следует расценивать как симптом компенсаторной гипертрофии [31,48] .



1.1.2. Эпидемиология хронического панкреатита

В течение последних трех десятилетий отмечается общемировая тенденция к увеличению заболеваемости ХП более чем в 2 раза, которая составляет в среднем 8,2-10 случаев на 100000 населения в год [77,111]. В США и в Дании ХП регистрируют с частотой 3,5-4 случая на 100000 населения [76], в Европе в целом – 20-200 случаев на 100 тысяч населения [116], в России 27,5-50 на 100 тысяч населения [76,77].

В России отмечен более интенсивный рост заболеваемости ХП во всех возрастных группах населения: у взрослых в три раза, у подростков - в четыре [36]. Чаще всего это связано с увеличением потребления алкоголя и табакокурением (в том числе низкого качества), снижением качества питания и уровня жизни, а также с улучшением диагностики и внедрением в клиническую практику новых методов обследования, особенно методов визуализации с высокой разрешающей способностью, позволяющей верифицировать ХП на более ранних стадиях развития [1].

Заболевание ведет не только к ухудшению качества жизни, но и при длительном анамнезе (более 20 лет) к риску развития рака ПЖ [98, 219, 236]. В 30% случаев при рецидивирующем течении ХП возникают ранние осложнения (гнойно-септические, кровотечения из изъязвлений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, тромбоз в системе воротной вены, стеноз ДПК и другие), летальность достигает 1,5% [46]. После первичного установленного диагноза ХП летальность достигает 20% в течение первых десяти лет заболевания и более 50% через двадцать лет, составляет в среднем 11,9%. 15-20% больных ХП погибают от осложнений, связанных с атаками заболевания, остальные – вследствие вторичных нарушений пищеварения и инфекционных осложнений [1,49,127].

1.1.3. Этиология хронического панкреатита

Основными (наиболее часто регистрируемыми) этиологическими формами ХП в общей клинической практике на сегодняшний день являются алкогольный и билиарнный ХП, которые чаще встречаются в развитых странах и странах с высоким потреблением алкоголя, белка и жира. К редким формам ХП относят лекарственные, метаболические, наследственные, аутоиммунные и другие формы ХП (таблица 1). Достаточно крупный сегмент в эпидемиологии ХП занимает и идиопатический панкреатит, частота которого начала снижаться за счет увеличения выявления наследственных и аутоиммунных панкреатитов.

Таблица 1

Основные этиологичесике формы ХП, распределение частот [34]

Причина

Частота в %

Алкоголь (хронический алкоголизм)

40-80

Желчекаменная болезнь

30-50

Идиопатический ХП (ранний – до 35 лет и поздний)

10-30

Другие причины (лекарственные, гиперлипидемия, гиперпаратиреоз, гемохроматоз, муковисцидоз, наследственные, аутоиммунные, pancreas divisum и другие)

8-17

По данным зарубежных [120,134,154,159,201,223,259,260] и отечественных исследователей [1,9,10,39,61,64] хронический алкоголизм в 40-80% случаев приводит к развитию алкогольного ХП. Некоторые авторы указывают, что употребление этанола 20-100 г в сутки от 2 до 20 лет определенно приводит к развитию ХП [149,246,259]. В то же время российскими учеными установлено, что ежедневное употребление алкоголя в дозе 80-120 мл в сутки в течение 8-12 лет приводит всего лишь к кальцинозу панкреатических протоков и накоплению жира в ацинарных клетках [64,65]. Поэтому ведущее значение имеют факт ежедневного употребления алкоголя и общая продолжительность его употребления [9,120,135,206], а также сочетанное действие компонентов табачного дыма [82]. Имеются данные, что опасными дозами являются 80-160 мл и более чистого этанола в сутки [76,206]. Некоторые панкреатологи считают, что токсическая доза для ПЖ в 2 раза больше, чем для печени; панкреотоксическая доза этанола для женщин в 2 раза меньше, чем для мужчин [1,10,43,206]. Большая вариабельность данных о дозах и сроках употребления алкоголя, приводящая к развитию ХП, говорит о существовании генетической предрасположенности к ХП [90,206]. ХП алкогольного генеза встречается чаще у мужчин в возрасте 35-45 лет и более чем у 50% больных протекает с синдромом внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы (ВНПЖ).

Одним из независимых этиологических факторов развития ХП является курения табака [82]. В ряде эпидемиологических исследований было показано, что у курящих повышен риск развития ХП (в 2 раза чаще, чем у некурящих), причем степень риска нарастает с увеличением количества выкуренных сигарет [88,170,174,246,259].

Патология желчевыводящих путей как причина развития ХП имеет место в 35-56% случаев. В Европе желчекаменная болезнь (ЖКБ) является причиной развития ХП в 30-50% случаев [96]. Развитие билиарнозависимого ХП зависит от давности заболевания хроническим холециститом и ЖКБ, а также от локализации конкрементов [14,22,31,39,75] и встречается чаще у женщин [31,32,44].

Предрасполагающими факторами формирования ХП у данных пациентов является прием пищи, богатой жирами и белком и бедной антиоксидантами и микроэлементами, а также генетическая предрасположенность [15,25,56,82,135].

В настоящее время диагноз идиопатического ХП устанавливают, опираясь на типичные клинические, структурные и гистологические признаки характерные для ХП, без возможности четко дифференцировать этиологический фактор возникновения ХП на момент обследования [49]. В последние десять лет доля идиопатического ХП в структуре ХП значительно уменьшилась благодаря открытиям в генетике, усовершенствованию диагностических методов, позволяющих точно установить этиологический фактор развития ХП. С помощью эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ) и манометрии сфинктера Одди диагностируют причину идиопатического ХП в 38-79% случаев, а именно: ЖКБ выявляют в 7% случаев, холедохолитиаз – в 3%, опухоль фатерова сосочка – в 3%, стриктуры главного панкреатического протока (ГПП) – в 0,9%, дисфункцию сфинктера Одди – в 15%, pancreas divisum – в 9,5%, собственно идиопатический ХП – в 62% [118,177]. Необходимо помнить, что среди пациентов, страдающих ХП и злоупотребляющих алкоголем, часто встречаются больные отрицающие употребление спиртных напитков, поэтому в таких случаях может быть установлен диагноз идиопатический панкреатит [49,93].

Также стоит отметить, что у части больных идиопатическим ХП причиной заболевания может быть гиперкальцемия, возникающая у 90% больных с гиперпаратиреоидизмом и гипертриглицеридемией [138,143].

Гипертриглицеридемия является признанным этиологическим фактором ОП и реже ХП, риск которого повышается при увеличении уровня триглицеридов свыше 5000 мг/дл, что свойственно для наследственной гиперлипидемии [108,127].

В последнее время появляется все больше научных публикаций по изучению аутоиммунного поражения ПЖ [17,34,51,115,253]. Развитие АИП обусловлено наличием антител, направленных против панкреатического эпителия. АИП может быть изолированным, либо наблюдаться в ассоциации с синдромом Шегрена, первичным билиарным циррозом, болезнью Крона и язвенным колитом, либо другими аутоиммунными заболеваниями [138]. Важной особенностью этого типа ХП является хороший ответ на терапию кортикостероидами [115].

В настоящее время наследственным панкреатитом называют патологию ПЖ, наследуемую по аутосомно-доминантному типу, имеющие мутации гена катионического трипсиногена R117H, или N211 (R122H и N261 по новой классификационной системе) [49,200,255,256]. Клинические признаки панкреатита развиваются у 80% лиц, имеющих эти мутации. Для наследственного панкреатита с аутосомно-рецессивным типом характерно наличие мутаций SPINK (панкреатический ингибитор трипсина) и CFTR (ген трансмембранного регулятора кистозного фиброза), являющихся непосредственной причиной заболевания при идиопатическом ХП, и фактором, предрасполагающим к развитию ХП у лиц, злоупотребляющих алкоголем. Таким образом, ХП протекает тяжелее у лиц, имеющих неблагоприятный наследственный фон и злоупотребляющих алкоголем [49,91,138,221,247,248,251].

1.1.4. Классификация хронического панкреатита

В Международной классификации болезней, травм и причин смерти 10-го пересмотра (МКБ-10) выделяют: ХП алкогольной этиологии (шифр К 86,0) и другие ХП (ХП неуточненной этиологии, инфекционный, рецидивирующий; шифр К 86,1). Следует отметить, что данная классификация является статистической и представляет болезнь предельно лаконично, не охватывая особенности нозологии, и поэтому не заменяет клиническую классификацию [18,26,34,116]. В настоящее время существует множество классификаций панкреатитов, в большинстве случаев основанных на разделении вариантов по одному принципу [18,26,34]:

1. Марсельская классификация – разделение на варианты по морфологическим изменениям ПЖ (1963 год);

2. Марсельско-Римская классификация – дополненная первая классификация по морфологическим критериям (1988 год);

3. Кембриджская классификация – выделены степени тяжести ХП, основанные на инвазивных методиках обследования больных (1996 год);

4. В России широко используется классификация Ивашкина В.Т. и соавт. (1990 год), в которой ХП подразделяется по 5 признакам (по этиологии, по морфологическим признакам, по клиническим проявлениям, по характеру течения и наличию осложнений) [26];

5. Классификация TIGAR-O – разделение на варианты ХП по этиологическому принципу (2001 год).

В 2007 году была опубликована новая международная классификация ХП М-ANNHEIM, разработанная немецкими панкреатологами [230]. Эта классификация позволяет разделить пациентов на категории согласно этиологии, клинической стадии и тяжести ХП. Тяжесть заболевания классифицируется по системе оценок, и учитывает клинические симптомы и варианты течения ХП. Эта многофакторная классификация относительно проста, объективна, точна, не требует проведения множества инвазивных диагностических методов, учитывает этиологию, стадию заболевания, тяжесть клинического течения, а также является оптимальной для оценки различных факторов риска и их взаимодействия. В таблице 2 отражены множественные факторы риска по многофакторной классификации ХП М-ANNHEIM.

Таблица 2

Многофакторная классификация ХП M-ANNHEIM*

(по A. Schneider и соавт., 2007) [230]

Множественные факторы риска

А-

злоупотребление алкоголем

Употребление алкоголя:

  • чрезмерное потребление (>80 г/день);
  • высокие дозы (20-80 г/день);
  • умеренное потребление (<20 г/день).

N-

влияние никотина

Воздействие никотина: среди курильщиков вычисление параметра пачко-лет (который равен количеству выкуриваемых за день пачек сигарет, умноженному на давность курения в годах).

N-

нутритивные факторы

Пищевые факторы:

  • особенности питания (например, высокое потребление жиров и белков);
  • гиперлипидемия.

Н-

наследственность

Наследственные факторы:

  • наследственный панкреатит;
  • семейный панкреатит;
  • идиопатический панкреатит с ранними проявлениями;
  • идиопатический панкреатит с поздними проявлениями;
  • тропический панкреатит (возможны мутации в генах PRSS1, CFTR и SPINK1).

Е-

факторы, влияющие на диаметр панкреатических протоков и отток секрета ПЖ

Факторы, влияющие на диаметр панкреатических протоков и отток секрета ПЖ (эфферентные факторы):

  • pancreas divisum;
  • кольцевидная ПЖ и прочие аномалии ПЖ;
  • блокада протоков ПЖ (например, опухолью);
  • посттравматические рубцовые стенозы протоков ПЖ;
  • дисфункция сфинктера Одди.

I-

иммунологические факторы

Иммунологические факторы: аутоиммунный панкреатит:

  • ассоциированный с синдромом Гужеро-Шегрена;
  • ассоциированный с воспалительными заболеваниями кишечника;
  • ассоциированный с аутоиммунными заболеваниями (например, с первичным склерозирующим холангитом, первичным билиарным циррозом печени).

М-

различные другие и метаболические факторы

Различные редкие и метаболические факторы:

  • гиперкальциемия и гиперпаратиреоз;
  • хроническая почечная недостаточность;
  • лекарственный панкреатит;
  • токсический панкреатит.

* M-ANNHEIM – аббревиатура: Multiple (многофакторная), Alcohol (Алкоголь), Nicotine (Курение), Nutrition (Нутритивные факторы), Heredity (Наследственность), Efferent pancreatic duct factors (Факторы, влияющие на отток секрета ПЖ (обструкция)), Immunological factors (Иммунологические факторы), Miscellaneus and Metabolic factors (Различные другие и метаболические факторы). Критерии предложены группой ученых Мед. факультета Маннгейма, университета Хейдельберга; Маннгейм, Германия [230].

1.1.5. Общие представления о патогенезе хронического панкреатита

Патогенез развития ХП до конца не раскрыт [34]. Учитывая, что ХП возникает у небольшой части лиц при потенциальных этиологических факторах, большое значение придается генетическим исследованиям по выявлению панкреатит-ассоциированных генных мутаций, расшифровка которых существенно меняет представление о природе ХП [1,7,18,129]. Существуют множество теорий развития этого заболевания. Необходимо, остановиться на двух, описанных ниже. Одни исследователи [12,14,25,34,104, 113,114,151,166,191,197,202] считают первостепенным поражение протоков и канальцев за счет образования в них камней и белковых пробок. При этом ведущую роль играет нарушение секреции и изменение состава панкреатического сока: высокая его вязкость приводит к повышению концентрации протеина и лактоферина, а также уменьшение концентрации литостатинов, предотвращающих образование протеиновых камней. Образовавшиеся камни (бляшки), содержащие различные протеины (пищевые энзимы), гликопротеиды, кислые мукополисахариды заполняют протоки. Это приводит к протоковой обструкции и гипертензии, распространяющейся вплоть до ацинусов, повреждению эпителия. Данные процессы ведут к развитию воспаления, фиброза, необратимой кальцификации камней (протеиновых бляшек) [25]. Однако данные о том, что бляшки преимущественно состоят из десквамированного эпителия (а не протеинов), и отсутствие в ряде случаев кальцификации образовавшихся «протеиновых пробок», а также тот факт, что ацинусы заканчиваются не слепо, а являются, по сути, трубками, частично опровергает данную теорию [34].

Другие исследователи [59,67,71,80,108,140,141] считают важным механизмом в развитии ХП преждевременную активацию панкреатических ферментов и клеточных медиаторов воспаления внутри протоков ПЖ. В результате окислительного стресса происходит повреждение клеток железы, повышается активность лизосомальных ферментов, падает активность каталаз. Поэтому в такой ситуации возможна преждевременная активация пищеварительных ферментов (зимогенов). Такая ситуация приводит к повреждению тканей и резкому увеличению продукции «первичных» медиаторов воспаления, в первую очередь тумонекротизирующего фактора (TNF-) и интерлейкина 1 (ИЛ-1). Активированные на первой стадии цитокины (TNF - , ИЛ-1) вызывают усиленную выработку «вторичных медиаторов воспаления» - ИЛ-6 и ИЛ-8 [76]. ИЛ-6 обусловливает нарастание отека железы и нередко определяет тяжесть течения ОП или обострения ХП. Выраженная экспрессия ИЛ-8 может способствовать развитию мультиорганной недостаточности [34]. Очевидно, что в развитии ХП участвуют оба этих механизма, преобладание того или иного может зависеть от этиологии ХП.

В патогенезе алкогольного панкреатита особое значение придается прямому токсическому воздействию алкоголя и его метаболитов на ткань ПЖ [15,34,44,90]. Этанол вызывает спазм сфинктера Одди, что ведет к развитию внутрипротоковой гипертензии, а также нарушает синтез фосфолипидов клеточных мембран, в результате чего стенки протоков становятся проницаемыми для ферментов и запускается механизм аутолиза ткани ПЖ [121]. Также этанол и продукты его метаболизма угнетают биоэнергетические процессы в клетках, уменьшая их устойчивость к повреждающим факторам, и тем самым ускоряя некротический процесс [121,259]. Кроме того, при злоупотреблении алкоголем активность фермента, инактивирующего уксусный альдегид (первичный метаболит этанола, токсичнее, чем сам этанол по влиянию на клетки), снижается [34,56,63]. Параллельно под влиянием алкоголя происходит увеличение продукции гастрина, холецистокинина-панкреазимина и развитие фиброза мелких сосудов с нарушением микроциркуляции [56,64]. В результате повышается синтез ферментов ПЖ при прежней продукции объема секрета и бикарбонатов. Как следствие образуются белковые преципитаты в виде пробок, которые кальцифицируются и обтурируют панкреатические протоки, что приводит к самоповреждению ПЖ [9,10,15,177].

В основе билиарнозависимого ХП лежит гипотеза "общего протока", предложенная Е.Opie еще в 1901 году [204] и основанная на возможности рефлюкса желчи в панкреатический проток ввиду анатомической близости мест впадения желчного и панкреатического протоков в ДПК, что может приводить к повреждению ПЖ детергентами, содержащимися в желчи. Вследствие обструкции протока или ампулы большого дуоденального сосочка (БДС) развивается гипертензия в панкреатическом протоке с последующим разрывом мелких панкреатических протоков. Это приводит к выделению секрета в паренхиму железы, активации пищеварительных ферментов с развитием деструктивно-дегенеративных изменений в ПЖ [48]. В последнее десятилетие появились указания, что для развития ХП необходимы патологические изменения самой желчи, проникновение которой в панкреатический проток поддерживает воспаление в ПЖ [31,63, 66, 122,177]. Длительное нахождение желчи с панкреатическим секретом или культурой бактерий изменяет состав самой желчи, и она оказывает повреждающее воздействие на защитный барьер протоков ПЖ. Было замечено, что указанными изменениями значительно легче подвержена желчь больных с ЖКБ [33,39,89,93].

Однако точные механизмы, активирующие ферменты в клетках ацинусов при обструкции до сих пор не известны [78]. Существует предположение [53], что при холелитиазе желчь содержит значительные количества продуктов перекисного окисления липидов, что и придает ей особые агрессивные свойства при рефлюксе в панкреатические протоки. Одним из механизмов развития билиарного ХП является лимфогенное поражение ПЖ, преимущественно головки; источникам поражения является цепь увеличенных лимфатических узлов, идущих от воспаленного желчного пузыря к головке ПЖ [73]. Билиарная теория многими авторами оспаривается, поскольку в норме давление в системе панкреатических протоков выше, чем в желчевыводящих путях, что препятствует возникновению рефлюкса желчи в протоки ПЖ (у лиц, не имеющих патологию в этой области) [1,39,46,100].

Точный механизм воздействия табака на ПЖ неизвестен, однако существуют данные, что курение приводит к снижению секреции бикарбонатов панкреатического сока, а также способствует снижению трипсин-ингибирующей способности сыворотки и уровня 1-антитрипсина, что в дальнейшем приводит к формированию кальцинатов в панкератических протоках [138].

       

1.1.6. Трудности диагностики хронического панкреатита

Диагностика панкреатита считается трудной задачей, так как адекватное прижизненное морфологическое исследование органа практически недоступно [49]. Приходится применять визуализирующие методы для обоснования диагноза ХП [145,228,242]. Число диагностических ошибок при установлении диагноза ХП достигает 50% (возможна как гипо- так и гипердиагностика) [27,95]. Причинами диагностических ошибок являются особенности топографического расположения органа, полиморфная клиническая картина ХП (отсутствие строгой специфики болевого абдоминального синдрома), низкая специфичность и чувствительность многих лабораторных тестов, при этом, наиболее диагностически ценные тесты (например, сывороточная эластаза, белок активации трипсиногена и др.) труднодоступны в широкой клинической практике [84,119,145,156].

Наиболее часто встречаются следующие клинические синдромы при ХП: болевой абдоминальный синдром, синдром ВНПЖ, синдром трофологической недостаточности и синдром эндокринных нарушений [23,28].

В течении ХП выделяются 3 хронологических периода [65,72, 76,77,81,86,188]:

I - начальный период (до 10 лет) чаще характеризуется чередованием периодов обострения и ремиссии. Основным проявлением ХП являются боли разной интенсивности и локализации: в правой верхней половине живота при поражении головки ПЖ; в эпигастральной области при преимущественном поражении тела ПЖ и в левом подреберье при поражении хвоста ПЖ; опоясывающий характер болей связан с парезом поперечной ободочной кишки и не является частым. Диспепсический симптомокомплекс если и бывает, то носит явно сопутствующий характер и купируется при лечении первым. Более чем у половины пациентов болевой абдоминальный синдром имеет высокую интенсивность, сохраняется длительное время. Как правило, боли характеризуются постпрандиальным усилением через 30 минут (особенно при стенозировании панкреатических протоков) [139]. У части пациентов появление боли не связано с едой [96]. Примерно у 15% больных боли отсутствуют [40]. У больных алкогольным ХП отмечается ритмичность  болевого абдоминального синдрома – появление или усиление болей к вечеру [34]. При билиарнозависимом ХП боли часто провоцируются приемом пищи, содержащей желчегонные компоненты (жиры, яичный желток, икра и т.д.) [48];

II - стадия функциональных нарушений (как правило, после 10 лет течения). По мере фиброзирования паренхимы и атрофии ацинарных и островковых клеток боль, как правило, стихает, однако прогрессирует панкреатическая недостаточность [163,165]. В этот период боли уступают свое место диспепсическому симптомокомплексу (желудочному и кишечному), который определяет клинику всего периода. Это связано с дуоденогастральным рефлюксом (если появляется рвота, то она не приносит облегчения) и избыточным бактериальным ростом в тонкой кишке (при этом синдроме боли схваткообразного характера локализуются в околопупочной области); диарея у таких больных является маркером синдрома ВНПЖ [39]; характер боли становятся менее выраженными или ее даже может не быть [44];

III - осложненный вариант течения ХП, может возникнуть в любом периоде. Он характеризуется изменением привычного варианта клинической картины: изменяется интенсивность болей, их иррадиация, динамика под влиянием лечения [57]. Так, при раздражении островкового аппарата ПЖ с достаточно высоким выбросом инсулина развивается клиника гипогликемии, которая долгое время может доминировать в клинической картине [79,163]. При формировании кист изменяется обычная динамика ферментных тестов - так гиперамилаземия может держаться неопределенно долгий период времени, это же можно встретить и при инфекционных осложнениях [77].

Причинами снижения массы тела считаются вторичные расстройства аппетита – ситофобия (т.к. прием пищи чаще усиливает болевой абдоминальный синдром), прогрессирующий синдром панкреатической мальдигестии, синдром мальабсорбции и декомпенсированный сахарный диабет [43]. Клиническая картина при синдроме ВНПЖ характеризуется обычно увеличением объема стула (полифекалия) и частоты стула (диарея) [7]. Как следствие нарушения всасывания в кишечнике при экзокринной недостаточности ПЖ развивается синдром белково-энергетической недостаточности. Этот синдром характеризуется похуданием, дефицитом жирорастворимых витаминов и микроэлементов, анемией [37].

При сборе анамнеза следует обратить внимание на следующие критерии [46]:

  1. отягощенный наследственный анамнез (заболевание ПЖ у кровных родственников, особенно наличие тяжелых форм панкреатитов с вторичным сахарным диабетом [257]); злоупотребление алкоголем, употребление суррогатов алкоголя, курение;
  2. перенесенный ранее ОП;
  3. доказанная органическая патология желчевыводящих путей.

Методики визуализации ПЖ включают в себя, прежде всего ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерную томографию (КТ), ЭРХПГ, эндоскопическую ультрасонографию (ЭУС), а также более редко применяемые магнитно-резонансную томографию (МРТ) и магнито-резонансную холангиопанкреатографию (МРХПГ), ангиографию, сканирование ПЖ [49,108,121,147,173]. При проведении УЗИ признаки, указывающие на обострение ХП следующие: увеличение размеров ПЖ; изменение эхоплотности (отек, уплотнение); наличие эхоплотных включений; расширение вирсунгова протока [2]. Необходимость в КТ или ЭРХПГ возникает в случае невозможности визуализации каких-либо отделов ПЖ при УЗИ, при наличии объемных процессов в ПЖ [2,35], а также при так называемом «панкреатите минимальных изменений» (minimal change pancreatitis) [145,155,175,228].

При проведении эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) и дуоденоскопии можно определить косвенные признаки ХП: дуоденогастральный рефлюкс (признак дуоденальной гипертензии); симптом «манной крупы» (мелкие лимфэктазии слизистой ДПК, свидетельствующие об избыточном бактериальном росте в ней и развитии регионарного лимфаденита), органические изменения БДС [69].

Лабораторные тесты, применяющиеся для диагностики ХП, относят к следующим группам: исследование содержания (активности) ферментов ПЖ в крови, моче; зондовые и беззондовые методы изучения экзокринной функции ПЖ (прямые, непрямые); оценка инкреторной функции ПЖ (определение содержания С-пептида в крови, проба Штауба-Трауготта и др.) [60, 83, 84, 131, 188].

Лабораторная диагностика обострения ХП основана на выявлении феномена выхода (уклонения) ферментов в кровь, который развивается при деструкции паренхимы органа и при повышении внутрипротокового давления. Ферменты поступают в интерстициальную жидкость, затем в лимфу и кровь, а позже попадают в мочу [46].

Диагностически значимым является повышение уровня амилазы в крови в 3-6 раз. Для повышения специфичности исследования амилазы в крови, следует определять панкреатическую изоамилазу (р-амилазу). Повышение показателя указывает на обострение ХП, а снижение - на экзокринную недостаточность ПЖ при атрофии ацинарной ткани и фиброза органа у больных, перенесших ряд атак [11,14,49].

Кроме того, для лабораторной диагностики ХП используют иммунологические, генетические, цитологические, гистологические исследования, определяют в крови уровни панкреатического полипептида, “онкомаркеров” - СА 19-9, КЭА (карциноэмбриональный антиген) и др. [46, 115,195,236].

1.1.7. Принципы терапии хронического панкреатита

Консервативная терапия ХП заключена в следующих основополагающих задачах [4,24,49,58,82,85,89,101,103]:

1. Купирование болевого синдрома и предотвращение последующего развития отечно-интерстициальной стадии панкреатита во избежание хирургических осложнений.

2. При отечной форме ХП - уменьшение интоксикации, приводящей к мультиорганным повреждениям.

3. Коррекция экзо- и эндокринной недостаточности ПЖ.

4. Создание функционального покоя ПЖ и подготовка органа к функциональным нагрузкам.

5. Предотвращение рецидивирования при сохраняющемся причинном факторе.

На купирование боли направлены следующие мероприятия: исключение алкоголя и табакокурения, лечебное питание, заместительная терапия препаратами панкреатина с высоким содержанием протеаз, не содержащими желчных кислот, назначение препаратов, блокирующих желудочную секрецию, ненаркотических и наркотических анальгетиков, спазмолитиков и нейролептиков [49,79,82,196].

Панкреатические ферменты назначают для купирования боли и в качестве заместительной терапии при синдроме ВНПЖ. При попадании ферментов ПЖ (прежде всего трипсина) в ДПК по принципу отрицательной обратной связи снижается панкреатическая секреция и внутрипротоковое давление, и, соответственно, купируется болевой синдром и создается функциональный покой ПЖ [6,32,156,214]. Кроме того, при использовании ферментных препаратов нормализуется пищеварение в тонкой кишке, которое страдает при ВНПЖ [8,29], а также купируются дискинетические нарушения кишечника и метеоризм [14]. В опубликованных рандомизированных исследованиях, проведенных В.Т.Ивашкиным с соавт. [29] и И.В.Маевым с соавт. [45], приведены убедительные доказательства эффективности двухоболочечных ферментных препаратов в купировании болевого абдоминального синдрома (скорее всего у больных с нормоцидностью ДПК), кроме того, установлена зависимость между дозой ферментного препарата и динамикой купирования боли (скорее всего, у больных с ацидификацией ДПК) [29]. По данным Беляева О.В. [5] применение панкреатина в энтеросолюбильной оболочке уменьшает время кишечного транзита и практически нормализует моторику кишки [16].

По данным зарубежных авторов [150,156,176,179,180,220,238] для купирования болевого абдоминального синдрома рекомендовано применять таблетированые препараты панкреатина, без кислотозащитной оболочки, которые начинают активизироваться в желудке и верхних отделах ДПК (котазим, виоказа). Для защиты панкератина от кислой среды желудка эти препараты необходимо принимать с блокаторами желудочной секреции. В России эти препараты не зарегистрированы. Использование ингибиторов протонной помпы (ИПП) эффективно уменьшают болевой абдоминальный синдром за счет уменьшения секреторного напряжения ПЖ из-за редукции ацидификации ДПК [50]. В настоящее время опубликованы результаты работ, доказывающих эффективность совместного назначения ИПП с ферментным препаратом при выявленной ацидификации ДПК по данным суточной рН-метрии в лечении обострения ХП. По данным Гриневич В.Б и соавт. [13] применение эзомепразола в суточной дозе 40 мг является фармакоэкономически эффективным и способствует достижению клинико-инструментальной ремиссии заболевания в 1,2-1,5 раза быстрее, чем при использовании терапии без ИПП [13]. По данным исследования, проведенного на нашей кафедре, доказана более выраженная эффективность рабепразола в суточной дозе 20 мг, чем омепразола в суточной дозе 40 мг в купировании болевого абдоминального синдрома у больных ХП [46].

При лечении болевого абдоминального синдрома необходимо учитывать наличие нарушений моторики желчного пузыря, так при гипермоторных нарушениях используют спазмолитики (гиосцина бутилбромид, дротаверин, мебеверин и др.), при гипомоторных нарушениях – прокинетики (метоклопрамид, домперидон) и холекинетики (силимар и др.) [32,66]. В последнее время хорошо зарекомендовали себя комбинированные препараты, обладающие и холеретическим и спазмолитическим действием – гимекромон, гепабене [48,66]. Необходимо отметить, что у больных билиарнозависимым ХП, часто ассоциированным с билиарным сладжем, рекомендуют применять препараты урсодезоксихолевой кислоты, которые обладают литолитическим действием [46]. В случае, когда отток желчи и панкреатического секрета затруднен вследствие воспаления БДС, требуется назначения антибиотиков, начиная с назначения полусинтетических пенициллинов, препаратов тетрациклинового ряда, цефалоспоринов, макролидов, выделяющихся в достаточных концентрациях с желчью [48]. Также показаниями для проведения антибактериальной терапии при ХП являются обострения, протекающие по типу ОП (условное показание), микробная контаминация в тонкой кишке (синдром избыточного бактериального роста - СИБР) и наличие признаков инфекции в билиарной системе (холангит – абсолютное показание) [31].

Развитие инкреторной недостаточности также требует коррекции при отечно-интестициальной форме ХП. Необходимо подключение дробной инсулинотерапии с введением инсулина короткого действия в зависимости от уровня гликемии, количества вводимой глюкозы, потребления углеводов и других факторов [46]. В дальнейшем у некоторых пациентов возможен переход на пероральные гипогликемические средства либо на комбинированную терапию инсулинами короткого и пролонгированного действия [97,233].

Для купирования болевого абдоминального синдрома в настоящее время все чаще стали применятся малоинвазивные и эндоскопические методики [49,117,123,148,239]: эндоскопическая папиллосфинктеротомия, дилатация стриктур и эндопротезирование протоков, удаление холедохоцеле, литотрипсия и литоэкстракция конкрементов терминального отдела холедоха и ГПП. Перечисленные методики характеризуются хорошими клиническими результатами, сравнимыми с таковыми при проведении инвазивных оперативных вмешательств [162,173,199,225].

       В случае, если лечение болевого абдоминального синдрома диетотерапией, ферментными препаратами совместно с ИПП и ненаркотическими анальгетиками не принесла эффекта, возникают показания к чрескожной блокаде чревного сплетения под КТ- или УЗ- контролем [97,117,178]. А при неэффективности вышеуказанных этапов рекомендуется хирургическое лечение [38,49,97,102,117].

1.2. Ожирение и болезни поджелудочной железы

Статистические данные последних десятилетий свидетельствуют о неуклонном росте числа полных людей во всем мире. Эта проблема затрагивает все слои населения, независимо от национальной, социальной и профессиональной принадлежности, региона проживания, возраста и пола. Вместе с ожирением растет и распространенность заболеваний, патогенетически связанных с ним. К сожалению, приходится констатировать факт, что средняя продолжительность жизни полных людей на 8-10 лет короче, чем в популяции в целом, а от заболеваний, связанных с ожирением, в мире ежегодно погибает более 2,5 млн. человек [68].

1.2.1. Ожирение и острый панкреатит

Достаточно давно клиницисты обратили внимание на более тяжелое течение острого панкреатита (ОП) у лиц с избыточной массой тела. Дальнейшими исследованиями было определено, что пациенты, имеющие избыточную массу тела, действительно имеют предрасположенность к тяжелому и осложненному течению ОП [144, 184, 185, 216, 243], характеризуются более длительной госпитализацией [107,128], а ожирение является достаточно надежным ранним прогностическим признаком тяжести течения ОП [144,185,215, 252]. Однако, несмотря на большое количество проведенных исследований, имеется определенная разноречивость полученных данных. По всей видимости, это обусловлено полиэтиологичностью и многогранностью патогенеза панкреатитов, отличиями в дизайне проведенных исследований, несовершенством диагностических критериев тяжести, отсутствием использования в некоторых странах унифицированных систем оценки тяжести ОП, этническими различиями в отдельных регионах мира и т.д. [70]. В любом случае, точные механизмы ассоциативной взаимосвязи ожирения и панкреатитов до сих пор не установлены [234,235,243].

Поскольку именно в клинических исследованиях впервые было показано, что панкреатиты у больных ожирением регистрируются чаще и протекают более тяжело, а уже в дальнейшем были попытки выяснить причины этого феномена, мы решили в первую очередь представить обзор клинических данных, доказывающих несомненную связь панкреатитов и ожирения, а уже в дальнейшем представить наш взгляд на патофизиологические особенности этой взаимосвязи.

Клинические наблюдения. Рядом клинических исследований, в которых оценена взаимосвязь ожирения и панкреатитов, показано, что исходное ожирение отягощает течение ОП и дальнейший прогноз.

Так, по данным J.Suazo-Barаhona и соавт. [243] при оценке зависимости между ожирением и развитием осложнений при первой атаке билиарного или алкогольного панкреатита у 150 больных было определено, что у пациентов с ИМТ более 25 осложнения отмечены в 38% случаев, в то время как у лиц без ожирения (ИМТ менее 25) осложнения отмечались достоверно реже - в 21% случаев (ОР (относительный риск) =1,74; 95%; ДИ (доверительный интервал): 1,0-2,9). Авторами было определено, что риск развития тяжелого ОП коррелирует со степенью ожирения. Развитие панкреонекроза и инфекционных осложнений ОП отмечено у 17,6% больных с ожирением, в то время как у больных ОП без ожирения панкреонекроз и гнойные осложнения встречались достоверно реже – только в 6% случаев.

По данным наблюдений I.C.Funnell и соавт. у всех больных с ИМТ выше 30 было тяжелое течение ОП, в 36,8% случаев осложнившееся гнойными осложнениями, во всех случаях сопровождавшихся ранней или поздней летальностью. Проводя сравнительный анализ, авторы отметили, что у больных с нормальной массой тела частота встречаемости тяжелых ОП составила 11,25%, в том числе осложненных нагноением – 5% (p=0,0007) [144]. Подобные данные были получены в недавних исследованиях G.I.Papachristou и соавт., доказавших, что повышенный ИМТ является существенным фактором риска тяжелого ОП (ОШ (отношение шансов) 2,8; p=0,048) и летальности (ОШ 11,2; p=0,022) [207]. В то же время, по данным C.J.Tsai в группе лиц с ожирением (ИМТ 30 кг/м2) хоть и имелось больше случаев развития местных осложнений, чем в группе с нормальным весом (р<0,0001), повышения летальности у лиц с ожирением не отмечено (p=1,0) [252].

Средний ИМТ у больных с тяжелым ОП достоверно превышает аналогичный показатель у пациентов с легким течением ОП 31,2±5,6 в сравнении с 23,3±5,6 кг/м2 (p<0,001) [144].

Необходимо отметить, что риск более тяжелого и осложненного течения ОП нарастает по мере увеличения ИМТ. Так, по данным B.De Waele и соавт., наблюдавших в рамках проспективного исследования 250 больных ОП, было показано, что избыточная масса тела (ИМТ 25,0-29,9) является фактором риска тяжелого течения ОП (ОШ=3,55; 95% ДИ: 1,5-8,4). Ожирение I степени (ИМТ 30,0-34,9) является фактором риска системной воспалительной реакции и полиорганной недостаточности, а также местных осложнений (ОШ=3,469; 95% ДИ: 1,15-10,43). При ожирении II и III степени (ИМТ 35-49,9) риск системных и местных осложнений возрастает более, чем в 2 раза по сравнению с I степенью [128].

Следует отметить, что не только ИМТ, но и другие простейшие тесты, позволяющие оценить избыточную массу тела, показывают взаимосвязь с тяжестью течения ОП. Так, пациенты с тяжелым ОП характеризуются большим процентом соматического жира, измеренного по толщине кожно-жировой складки под лопаткой, и большей окружностью живота (талии), чем пациенты с легким течением ОП [184]. По данным J.S.Torgerson и соавт. у женщин ИМТ и соотношение талия-бедро являются независимым фактором риска билиарной патологии и панкреатита, в то время как у мужчин - только ИМТ [249].

Прогностическим фактором является не только сам факт ожирения, но и его клиническая форма. Так, у лиц с андроидным типом ожирения значения соотношение талия-бедро и окружность талии значительно повышают риск развития тяжелого ОП (ОШ: 9,23; 95% ДИ 1,67-51,07; и ОШ: 13,41; 95% ДИ 2,43-73,97, соответственно). При этом авторами не отмечено зависимости тяжести ОП и его прогноза от этиологии (в исследование включались больные как алкогольным, так и билиарнозависимым ОП). При проведении сравнительного анализа, панкреонекроз в 3 раза чаще встречался у больных ожирением. Кроме того, авторами отмечено, что ожирение предрасполагало к развитию инфекционных осложнений ОП [189].

Системные осложнения чаще регистрируются и протекают достоверно тяжелее у пациентов с ожирением [184]. В то же время, при наблюдении 320 пациентов с ОП в рамках проспективного когортного исследования показано, что у лиц с ИМТ более 30 кг/м2, несмотря на достоверно большую частоту местных осложнений, различий в частоте и тяжести системных осложнений и в частоте летальности по сравнению с пациентами с нормальными значениями ИМТ не отмечено [252].

Рассматривая риск развития ОП у лиц с ожирением, следует отметить, что он наибольший при алкогольной и билиарнозависимой этиологии заболевания (ОР=5,3; 95% ДИ: 1,2-23,0; и ОР=5,2; 95% ДИ: 1,0-26,0, соответственно) [243]. Аналогичные данные получены и в других исследованиях [189].

Учет ожирения в качестве единственного прогностического фактора, с чувствительностью в 63% и специфичностью в 95% вне зависимости от этиологии заболевания позволяет предполагать тяжесть болезни [144]. В тоже время, при алкогольном ОП подобный подход характеризуется значительно большей чувствительностью, достигающей 86% [144].

В популяционном исследовании типа случай-контроль (2002 г), проведенном в четырех областях Швеции с 1995 по 1998 гг. и включавшем 1,4 млн. жителей за указанный период времени зарегистрировано 462 случая госпитализации в отделения хирургии по поводу ОП без предшествующего анамнеза желчнокаменной болезни и ХП. В качестве контрольной группы (КГ) случайным образом опрошен 1781 человек из данной популяции. ИМТ выше 30 имели 53 исследуемых с ОП (11,5%) и 130 человек в КГ (7,3%). Авторами показано, что повышение ИМТ увеличивает риск ОП в 1,2 раза на каждые 5 кг/м2. Относительный риск госпитализации более 14 дней или лечение в отделении реанимации и интенсивной терапии составляет 2,4 (1,1-5,4) среди пациентов с ИМТ > 30 кг/м2 по сравнению с пациентами с ИМТ в пределах 20-25 кг/м2 [107].

Наиболее доказательным являются результаты метаанализа 12 клинических исследований, проведенного J.Martinez и соавт. Авторами определено, что ОП достоверно чаще встречался у пациентов с ожирением (ОШ 2,6; 95% ДИ: 1,5-4,6). Более того, у этих пациентов значительно чаще развивались системные (ОШ 2,0; 95% ДИ: 1,1-4,6) и местные осложнения (ОШ 4,3; 95% ДИ: 2,4-7,9). Смертность больных с избыточной массой тела превышала таковую у лиц с нормальным ИМТ (ОШ 1,3; 95% ДИ: 0,5-3,6). Таким образом, ожирение в качестве прогностического фактора предрасполагает к развитию системных и местных осложнений, что в обязательном порядке должно учитываться в клинической практике для оценки степени тяжести и прогноза ОП [185]. Следующий метаанализ, проведенный через 2 года этой же группой авторов, с включением ряда новых исследований показал увеличение риска тяжелого ОП (ОШ 2,9; 95% ДИ: 1,8-4,6), развития системных осложнений (ОШ 2,3; 95% ДИ: 1,4-3,8) и летальности (ОШ 2,1; 95% ДИ: 1,0-4,8) по сравнению с ранее опубликованными данными [186].

Несмотря на определенное значение ожирения в развитии и усугублении течения ОП, наиболее широко используемые международные шкалы оценки степени тяжести и прогноза пациента RANSON и APACHE-II не учитывает массу тела в качестве фактора риска степени тяжести и осложненного течения ОП [215]. Поэтому в последние годы стало формироваться мнение, основанное на данных проспективных исследований [158,207], заключающееся в целесообразности комбинировать стандартную шкалу APACHE-II с определением ИМТ, поскольку это существенно повышает точность прогноза ОП.

Экспериментальные исследования. Значение ожирения как фактора риска тяжести ОП доказано и в экспериментальных исследованиях. По данным R.Segersvard и соавт. при остром экспериментальном панкреатите, вызванном у генетически тучных крыс, а также у крыс с ожирением, обусловленным предшествующим высококалорийным питанием, выживаемость экспериментальных животных существенно отличалась. Так, в течение 72 часов после индукции ОП выжило только 25% крыс с генетически обусловленным ожирением, 73% крыс с алиментарным ожирением, в то время как летальность в группе крыс без отклонений массы тела не зарегистрирована вовсе (различия между группами достоверны, p<0,001). Авторами отмечено, что степень выживаемости коррелировала с выраженностью жировой инфильтрации печени (r=0,86). Авторами также отмечены достоверные отличия в степени структурных изменений в ПЖ по данным гистологического исследования – частота и распространенность панкреонекроза достоверно преобладали у крыс с ожирением по сравнению с экспериментальными животными в КГ (p<0,05) [234].

Дальнейшими исследованиями этой же группы авторов было показано, что вне зависимости от периода жизни экспериментальных животных с избыточной массой тела гистологическая картина при ОП примерно одинакова. Только у животных, имеющих избыточную массу тела в результате длительного употребления пищи с высоким содержанием жира, была максимальная летальность в первые сутки после индукции ОП по сравнению, как с контролем, так и с группой животных, получавших высококалорийную пищу короткий период времени. При этом авторы отметили, что выживаемость в течение 72 часов после индукции ОП в группах с длительным и коротким «анамнезом» ожирения была статистически сопоставимой. Эти результаты позволили сделать авторам вывод, что выраженность жировых отложений само по себе не является фактором, усугубляющим течение ОП [235], предполагая ведущие значение неизвестных пока механизмов.

Патофизиология. Анализируя имеющиеся данные о патофизиологии ОП при ожирении, необходимо отметить ряд важнейших моментов. Во-первых, патогенез ОП до сих окончательно не расшифрован, существует ряд спорных моментов, в частности пути интрапанкреатической активации (самоактивации?) трипсиногена. Во-вторых, разбирая патогенез ОП при ожирении, необходимо ответить на два вопроса – почему у лиц с избыточной массой тела и ожирением ОП встречается чаще и почему он протекает тяжелее? Отвечая на первый вопрос, мы, прежде всего, будем говорить о комбинации этиологических факторов ОП, имеющих место у лиц с избыточной массой тела. Во втором случае, имеет смысл осветить основные клинические и экспериментальные исследования, в которых изучались механизмы возникновения и прогрессирования ОП у больных ожирением.

Известным фактом является взаимосвязь между ЖКБ и ожирением, поэтому ряд авторов именно этим объясняют повышенный риск развития ОП и ХП у больных ожирением [70,249]. Наиболее известным является перекрестное исследование J.S.Torgerson и соавт. (2003), включившее 6328 пациентов с ожирением и 1135 человек КГ. Авторами было показано, что холелитиаз, хронический холецистит, панкреатит встречались достоверно чаще у лиц с избыточной массой тела, чем в КГ [249].

Вероятная взаимосвязь, требующая дополнительного анализа – изменение состава желчи при ожирении с потенциальным увеличением ее литогенности, развитием билиарного сладжа и холелитиаза, поскольку при ожирении наблюдается повышенный синтез и экскреция холестерина желчью. При этом количество продуцируемого холестерина прямо пропорционально ИМТ. Необходимо отметить, что низкокалорийные диеты, применяемые с целью похудания у пациентов с ожирением, в 25% случаев сопровождаются образованием билиарного сладжа и конкрементов [30,249]. В случае выполнения шунтирующих операций по поводу ожирения вероятность холелитиаза еще выше – у 50% пациентов в течение 6 месяцев обнаруживается холецистолитиаз [19]. При этом существуют данные, что у мужчин чаще развивается ЖКБ после оперативных методик, направленных на коррекцию ожирения [249].

Другими словами, у больных ожирением преимущественный этиологический фактор развития панкреатита - билиарнозависимый.

Однако, билиарнозависимый механизм, по всей видимости, не единственный, поскольку у больных ожирением часто имеются тяжелые нарушения углеводного (сахарный диабет) и жирового обмена (гиперлипидемия). Согласно вешеизложенному, при этих состояниях включаются самостоятельные патогенетические механизмы поражения ПЖ.

Считается, что увеличение жировых отложений в перипанкреатической зоне и забрюшинном пространстве может увеличивать риск некроза перипанкреатической клетчатки, нагноительных осложнений заболевания и летальных исходов [144].

Существует мнение, что жировая инфильтрация печени, имеющая место при ожирении, играет определенную роль в развитии патологического процесса при ОП, вероятно, за счет снижения функции этого органа, поскольку выживаемость при ОП коррелирует с выраженностью стеатоза печени [234].

Рассматривая патофизиологию ОП при ожирении нельзя и забывать об особенностях питания и образе жизни больных ожирением, поскольку их рацион в большей степени содержит потенциально провоцирующие атаку ОП продукты. Образ жизни, чаще малоактивный, в некоторой степени также может предрасполагать к ОП. В этом свете любопытно привести результаты недавнего исследования типа случай-контроль, проведенного в Китае. Так, по данным Q.Zhao и соавт. (2004) риск развития ОП был выше у лиц с малоактивным образом жизни (ОШ=1,3566), с ожирением (ОШ=3,1600), с неправильным питанием (ОШ=2,9547), переедающих после эпизодов голода (ОШ=1,9603), употребляющих в больших количествах мясо (OR=1,9333) и животный жир (ОШ=1,5652). Напротив, у лиц, употребляющих преимущественно рис, молочные продукты, морепродукты и овощи риск развития ОП был существенно ниже (ОШ=0,6724; 0,4313; 0,5924 и 0,3288 соответственно) [262]. Что касается рациона, то ни у кого не вызывает сомнений – высококалорийная пища, животные жиры, жирное мясо, эпизоды переедания являются провоцирующими факторами развития ОП. Не совсем понятно влияние малоактивного, «сидячего» образа жизни на развитие ОП.

Чтобы разобраться, необходимо вспомнить, что у больных с избыточной массой тела внутрибрюшное давление определенно выше, чем у больных с нормальным ИМТ. Это обусловлено 3 причинами. Во-первых, за счет избыточного отложения жира в органах брюшной полости – печени, сальнике, брыжейке, а также забрюшинной клетчатке. Во-вторых, «сидячий» образ жизни также предрасполагает к повышению внутрибрюшного давления. В-третьих, у пациентов с ожирением значительно больше разовая порция принимаемой пищи, калорийность которой определенно выше, чем обычно, что в целом не только повышает внутрибрюшное давление, но и увеличивает время нахождения пищи в желудке.

Как известно, повышение давления в просвете ДПК приводит к рефлюксу ее содержимого в ГПП с последующей активацией в нем протеаз, что может послужить толчком к развитию ОП [213]. В эксперименте ОП вызывали путем образования петли Пфеффера из ДПК, внутрипросветное давление в которой при этом превышает давление в ГПП, вследствие чего возникает рефлюкс дуоденального содержимого в проток. В физиологических условиях у собак во время III фазы межпищеварительного комплекса и после кормления давление в ДПК может превышать давление в ГПП. В это время небольшое количество (менее 1%) дуоденального содержимого забрасывается в панкреатический проток [46]. Хотя потенциальная возможность возникновения ОП в физиологических условиях существует, рефлюкс очень непродолжителен, незначителен по объему, и неизвестно, происходит ли при этом внутрипротоковая  активация протеаз. Кроме того, на протяжении большей части времени сфинктер панкреатического протока эффективно предотвращает рефлюкс дуоденального содержимого в ГПП. Однако, если давление в ДПК значительно превышает давление в ГПП на протяжении длительного времени (большое количество пищи, дуоденостаз и т.д.), возникновение рефлюкса и активация протеаз более вероятны, особенно в случае совпадения во времени повышения секреции панкреатических ферментов с рефлюксом. В подобной ситуации одновременное нарушение взаимоотношений между давлением в ДПК, давлением в ГПП и секреторной активностью ПЖ может являться фактором, предрасполагающим к ОП [20]. Подтверждают значимость внутрибрюшного давления в развитии ОП результаты исследований S.Navarro и соавт., определивших, что повышение внутрибрюшного давления па 1 мм рт.ст. увеличивает риск развития тяжелого ОП в 2,23 раза. Авторами выявлена корреляционная связь между уровнем внутрибрюшного давления и тяжестью панкреатита, развитием бактериальных осложнений и летальных исходов [198].

Следует отметить, что многие пациенты, страдающие ожирением в США, являются курильщиками [209]. Аналогичная ситуация отмечается в ряде стран Европы и в России. Курение, как мы отмечали ранее, является этиологическим фактором ОП и ХП, повышая риск развития панкреатита более, чем в 2 раза [246]. Более того, у курящих панкреатит развивается в более раннем возрасте [54], а риск развития заболевания растет в зависимости от  количества выкуриваемых сигарет [260].

Существует мнение, что тяжесть течения и высокая частота осложнений ОП при ожирении обусловлена более выраженной системной воспалительной реакций, неадекватной и чрезмерной экспрессией цитокинов и острофазовых белков [207,216]. Так, у больных ожирением уровень повышения С-реактивного белка достоверно выше (p=0,0001) по сравнению с лицами, характеризующимися нормальными значениями ИМТ. Аналогично, у больных ожирением отмечена более выраженная экспрессия ИЛ-6 и моноцитхемотаксического белка-1. На основании имеющихся данных было выдвинуто предположение, что у больных ожирением ОП протекает с более выраженным иммунным ответом [207]. K.A.Porter и P.A.Banks было определено, что ожирение является независимым предиктором острой дыхательной недостаточности при ОП [216]. Аналогично, в исследованиях P.G.Lankisch и C.A. Schirren показана большая частота панкреатогенного шока, острой почечной и дыхательной недостаточности у лиц с ожирением [164].

1.2.2. Ожирение и хронический панкреатит

Как отмечено выше, результаты эпидемиологических и экспериментальных исследований свидетельствуют об определенной взаимосвязи избыточной массы тела, риска, тяжести и прогноза течения ОП. В то же время, большинство этиологических факторов ОП и ХП идентичны, а также имеется достаточное количество данных, свидетельствующих о возможности трансформации ОП в ХП [46]. Поэтому, в некоторой степени, можно предполагать взаимосвязь ожирения и ХП также. Безусловно, имеющихся данных пока недостаточно для вынесения определенного заключения.

Среди общих причин развития панкреатитов нельзя не учитывать и ряд факторов, с высокой частотой встречающиеся при панкреатитах и оказывающих существенное влияние на развитие и течение заболевания. И если они до сих пор не признаются этиологическими, то предрасполагающими их можно считать определенно. Ожирение, сахарный диабет, гиперлипидемия и ЖКБ чрезвычайно часто ассоциируются между собой, при этом последние две причины включены в ряд действующих классификаций в качестве этиологических (рис.1 и 2).

Рисунок. 1. Факторы риска панкреатитов (ЖКБ – желчнокаменная болезнь) [49]

Рисунок 2. Частота факторов риска ОП (на примере ожирения и сахарного диабета) (из Blomgren K.B. и соавт., 2002 [107]).

В популяционном исследовании типа случай-контроль, включавшем 1,4 млн. жителей в возрасте 20-85 лет отмечено при первом эпизоде ОП без предшествующей ЖКБ частота сахарного диабета (6 против 3%) и избыточной массы тела (ИМТ>30 кг/м2; 11 против 7%) были статистически достоверно выше у больных ОП, чем в когорте здоровых лиц. ОШ развития ОП у лиц, использующих гипогликемические средства (вероятно, с более тяжелым течением диабета) составило 3,2 (95%; ДИ 1,5-5,9). ОШ развития ОП у лиц с высоким ИМТ было ниже – 1,2 (95%; ДИ 1,1-1,4). 

Гиперлипидемия. В последнее время отмечается значительный рост заболеваемости панкреатитов на фоне гиперлипидемии, частота встречаемости ОП у больных гиперлипидемией достигает 12-38% [46]. По данным E.Q.Mao и соавт. высокая частота встречаемости ОП на фоне гиперлипидемии в некоторых клиниках Китая вывела эту этиологическую форму панкреатита на второе место после алкогольного ОП [182]. Патогенетическим механизмом является жировая инфильтрация ацинарных клеток, микроэмболия сосудов ПЖ жировыми частицами, тромбозы микрососудов  с медленным прогрессированием дистрофических изменений в органе [46]. Возможно, механизм, ведущий к тяжелым формам ОП, заключается в токсическом воздействии на ткань ПЖ чрезвычайно высоких концентраций свободных жирных кислот, которые не могут быть полностью связаны сывороточными альбуминами в плазме крови. В то же время, наблюдение за больными с гиперлипидемией показало, что при отсутствии дополнительных патологических механизмов панкреатит развивается не так уж и часто [212].  Данный факт и проведенные далее исследования позволили укрепиться мнению, что для возникновения панкреатита на фоне гиперлипидемии необходимо дополнительное вторичное воздействие на ПЖ алкоголя или некоторых лекарственных средств, либо декомпенсация протекающего параллельно сахарного диабета [182,212]. В частности, существенную роль играют случаи развития лекарственного ОП на фоне терапии статинами [46].

Сахарный диабет. Известным фактом является постепенное развитие инкреторной панкреатической недостаточности у больных ХП. Однако, не только панкреатит может приводить в эндокринной недостаточности ПЖ, но и сахарный диабет может приводить к развитию ХП. В ряде исследований было выявлено, что нарушение экзокринной функции ПЖ – это характерная черта инсулинзависимого сахарного диабета, оно отмечается в 20-70% случаев сахарного диабета. По данным P.D.Hardt и соавт. экзокринная недостаточность ПЖ выявляется у 56,7% больных сахарным диабетом I типа и у 35% больных – II типа [152] (рис.3).

Рисунок 3. Сахарный диабет – фактор риска ХП и одна из причин, усугубляющих экзокринную панкреатическую недостаточность [49]

Утверждение о тесной взаимосвязи эндокринной и экзокринной частей ПЖ через инсулоацинарную портальную систему морфологически подтверждается тем фактом, что ближайшие к островкам (периинсулярные) ацинусы имеют клетки большого размера и обладают большим числом зимогенных гранул, по сравнению с более отдаленными ацинусами. Эти изменения приписываются усиленному воздействию на ацинусы инсулина или глюкагона. Следовательно, инсулинопения при инсулинзависимом сахарном диабете может считаться ответственной за уменьшение объема ПЖ и ее экзокринной функции, что отражается в снижении сывороточных уровней амилазы, липазы и трипсина. У 20-30% больных ХП развивается панкреатогенный сахарный диабет, что обуславливает необходимость дальнейшего изучения взаимодействия эндокринной и экзокринной частей ПЖ [46].

Одним из механизмов развития ХП на фоне сахарного диабета может служить диабетическая ангиопатия с поражением артериального сосудистого русла ПЖ и развитием хронической ишемии ПЖ. Для диабетической ангиопатии характерно постепенное сужение артериального русла, часто на фоне атеросклеротического поражения сосудов. Более того, для диабетической ангиопатии  характерна склонность к тромбообразованию, что может сопровождаться острой ишемией ПЖ по типу атаки ОП, либо очагового панкреонекроза (инфаркта ПЖ).

Таким образом, патофизиологию взаимосвязи сахарного диабета и ХП можно представить следующим образом [46]:

  • имеется тесная функциональная взаимосвязь эндо- и экзокринной частей паренхимы ПЖ;
  • отмечено уменьшение гликемии при заместительной ферментной терапии микрокапсулированным панкреатином;
  • уровень секреции инсулина коррелирует с концентрацией панкреатических ферментов в крови;
  • диабетическая ангиопатия усугубляет микроциркуляторные нарушения при ХП.
1.2.3. Сахарный диабет, ожирение и рак поджелудочной железы

Достаточно давно сахарный диабет рассматривается в качестве одного из факторов, возможно провоцирующих развитие рака ПЖ. Поскольку ожирение часто сочетается с сахарным диабетом, трудно сказать, развитие рака связано с диабетом, или, все же с ожирением. Последние мета-анализы 14 исследований, включающие более 6000 пациентов раком ПЖ показали, что относительный риск развития рака ПЖ почти на 20% выше у больных ожирением (с ИМТ более 30 кг/м2) по сравнению с пациентами с нормальными значениями ИМТ [105]. При этом относительный риск развития рака ПЖ возрастает при наличии сопутствующего сахарного диабета (ОР 1,88; 95% ДИ: 1,09-3,26) [167]. Аналогичные данные недавно получены и в Японии, где риск был несколько выше – 2,12 [218].

       При ожирении отмечается увеличение инсулинрезистентности тканей, что вызывает избыточную стимуляцию -клеток с последующим развитием их гиперплазии. Следовательно, относительны­й объем -клеток должен коррелировать с ИМТ. Однако, -клетки в конечном итоге приобретают определенную рефрактерность, что сопровождается усугублением гипергликемии и развитием сахарного диабета. Такие «несостоятельные» -клетки  оказываются селективно невосприимчивыми к гипергликемии, в то время как другие типы клеток ПЖ продолжают потреблять глюкозу [261]. Это может объяснять, почему стойкий сахарный диабет сопровождается повышенным риском развития рака ПЖ. Следовательно, уменьшая инсулинрезистентность, можно уменьшить риск рака ПЖ.

Эта идея поддерживается экспериментальными исследованиями на животных, в которых было показано, что лечение метформином предотвращало развитие рака ПЖ, индуцированного канцерогенными факторами [231]. В проспективном исследовании, включавшем более 150000 человек, не имеющих какого-либо опухолевого заболевания, в течение длительного периода наблюдения было определено, что у больных с ожирением, имеющих частые физические нагрузки (физическая активность - известный фактор, улучшающий эффект инсулина) риск развития рака ПЖ был ниже [190].

В то же время, крупнейшее когортное исследование, проведенное в США и включавшее более 4,5 млн. человек, показало, что ожирение в целом, увеличивает риск развития злокачественных опухолей различных локализаций, включая и неэпителиальные опухоли (меланому, миеломную болезнь и др.) [224]. Подобные данные получены и в исследовании типа случай-контроль, проведенном в Канаде (21022 наблюдаемых с ожирением, 5039 - контроль) (табл.3) [205].

Таблица 3

Риск развития злокачественных опухолей при ожирении

(по Pan S.Y. и соавт., 2004 [205])

Тип опухоли

ОШ; лица с ожирением; ИМТ >30 кг/м2

ДИ (95%)

Лимфоцитарная лимфома

1,46

1,24-1,72

Лейкоз

1,61

1,32-1,96

Миеломная болезнь

2,06

1,46-2,89

Рак почки

2,74

2,30-3,25

Рак ободочной кишки

1,93

1,61-2,31

Рак прямой кишки

1,65

1,36-2,00

Рак ПЖ

1,51

1,19-1,92

Молочная железа (после менопаузы)

1,66

1,33-2,06

Рак яичников

1,95

1,44-2,64

Рак предстательной железы

1,27

1,09-1,47

Всего

1,34

1,22-1,48

1.3. Трофологическая недостаточность и хронический панкреатит

Трофологическая (белково-энергетическая) недостаточность (ТН) - синдром, характеризующийся дисбалансом между потребностями организма и поступлением питательных веществ, что наблюдается при недостаточном потреблении их с пищей и/или при нарушении утилизации в организме [55].

Современное состояние проблемы оценки нутритивного статуса заключается в невозможности полноценного определения состояния питания ни одним из существующих тестов; надлежащие выводы делаются на основании антропометрических и лабораторных данных с учетом анамнеза и результатов физикального обследования [55]. Базисную оценку состояния питания следует проводить не позднее 48 часов с момента поступления больного в стационар и повторять в дальнейшем каждые 10 дней [3]. Однако данный факт большинством клиницистов в России, к сожалению, не учитывается.

Традиционно ТН подразделяют на 2 основных типа – первичную (дефицит поступления пищевых веществ) и вторичную (развивается на фоне какого-либо заболевания). Патогенез вторичной ТН включает 3 механизма: гиперметаболизм, мальабсорбцию и различные нарушения питания (рис.4). При ХП возможно сочетание не только первичной и вторичной ТН, но и всех 3 механизмов развития вторичной ТН у одного больного, что способствует наиболее быстрому прогрессированию синдрома. Действительно, для большинства больных ХП характерно сочетание двух ведущих механизмов – мальабсорбции и нарушения питания. У ряда больных с длительным анамнезом ХП и/или перенесших деструктивный панкреатит, оперативные вмешательства на ПЖ развивается инкреторная панкреатическая недостаточность, определенно влияющая на обмен веществ [49]. Мальабсорция обусловлена панкреатической мальдигестией, которая может быть первичной, обусловленной недопоступлением панкреатических ферментов в просвет ДПК, или вторичной за счет нарушения механизмов активации и/или инактивации ферментов, нарушения сегрегации, пассажа и др. Нарушения питания обусловлены в первую очередь ситофобией, под которой понимают сознательный отказ или минимизацию объема и частоты приема пищи вследствие постпрандиального усиления боли [49].

У многих больных ХП, особенно билиарной этиологии, развивается первичная ТН ятрогенного характера вследствие жесткого соблюдения больным традиционно рекомендуемой диеты, характеризующейся значительным ограничением жира, запретом сырых овощей и фруктов без альтернативной нутритивной поддержки. Таким образом, традиционное питание больных в рамках стола №5п является дефицитными по калоражу за счет ограничения жиров и легко усвояемых углеводов, не содержит достаточного количества эссенциальных жирных кислот, микроэлеменов и витаминов, в первую очередь жирорастворимых. Недоучет несбалансированности традиционной диеты, отсутствие адекватной нутритивной поддержки у таких больных может приводить к глубокой ТН. Частой причиной нарушения питания является и известная несбалансированность рациона питания у алкоголиков. Именно в этой группе наиболее часто регистрируются запущенные случаи ХП с тяжелой эндо- и экзокринной панкреатической недостаточностью. Минимально необходимый суточный калораж достигается за счет этанола и углеводов, рацион крайне дефицитен по белкам, витаминам и микроэлементам [49].

Рисунок 4. Патогенетические типы вторичной ТН. Возможность сочетания всех типов при ХП: гиперметаболизм за счет инкреторной недостаточности, мальабсорбция за счет экзокринной недостаточности, нарушения питания как соматогенно обусловленные (ситофобия) [49].

Появление явно видимых маркеров дефицита макро- и микроэлементов, стремительная потеря массы тела являются показателями явно запущенной формы ТН на фоне ХП (рис.5). Период компенсации экзогенного поступления питательных веществ может занимать месяцы, и даже годы, за счет мобилизации эндогенных резервов с последующим истощением депо. Только тогда может развернуться клиническая картина ТН той или иной степени выраженности.

Рисунок 5. Стадии развития вторичной ТН. Длительное субклиническое течение объясняет отсутствие ярких клинических маркеров у большинства больных [49].

Рисунок 6. Трофологическая недостаточность и ХП. Замкнутый круг патогенеза заболевания и осложнений. Исходя из представленных данных, становится понятно, что диагностика и лечение ТН актуальна на как можно более ранней стадии ХП [49].

При этом следует отметить, что ТН является не просто осложнением ХП. Это синдром, определенно влияющий и на течение основного заболевания. Так, при трофологической недостаточности наблюдается снижение синтеза ингибиторов трипсина, энзимов и зимогенов, замыкающее круг патогенеза ХП. Снижение синтеза ингибиторов трипсина, панкреатических ферментов и проферментов на фоне белковой недостаточности не происходит синхронно. В первую очередь угнетается синтез ингибиторов трипсина, что не исключает интрапанкреатическую активацию ферментов и атаку панкреатита даже при относительном дефиците сохранной панкреатической паренхимы. При тяжелой ТН резко снижается секреция панкреатических ферментов, усугубляя как экзокринную недостаточность ПЖ, так, вторично и ТН за счет усугубления синдрома мальабсорбции [250] (рис.6).

Даже в случае проведения заместительной ферментной терапии при тяжелой экзокринной недостаточности ПЖ практически у всех больных наблюдается субклиническое течение ТН, если только не подобрана адекватная схема приема современных ферментных препаратов (рис.7). В исследованиях J.E.Domnguez-Muoz (2007) и соавт. показано, что стабилизация веса больных ХП с экзокринной недостаточностью на фоне использования даже самых современных и наиболее эффективных полиферментных препаратов в начальной стартовой дозе (Креон, 20-25 тыс. ЕД липазы на прием пищи) не приводит к полному восстановлению нутритивного статуса. Использование биохимических маркеров оценки нутритивного статуса (авторы оценивали сывороточную концентрацию ретинол-связывающего протеина) показало, что ориентирование только на ИМТ не способно реально оценить статус питания у больных ХП с тяжелой экзокринной недостаточностью. Только увеличение дозы Креона до 40-60 тыс. ЕД липазы на прием пищи под контролем С13-триглицеридного теста позволило полностью стабилизировать нутритивный статус [130]. Результаты исследования ярко подчеркивают известный факт о целесообразности стартовой терапии достаточными дозами полиферментных препаратов (Креон 20-40 тыс. ЕД липазы на прием пищи) [172]. Оптимальное содержание липазы в одной капсуле для стартовой заместительной терапии при тяжелой экзокринной недостаточности ПЖ позволяет практикующему врачу с большей степенью уверенности и в кратчайшие сроки прогнозировать восстановление нутритивного статуса. Это касается большинства практикующих врачей России, которым пока недоступны методы комплексной оценки нутритивного статуса (ретинол-связывающий альбумин, транстиретин, холинэстераза и т.д.), а также наиболее точные методы контроля эффективности проводимой заместительной терапии (С13-триглицеридный дыхательный тест) [49].

Рисунок 7. Латентная ТН при заместительной ферментной терапии. Демонстрируется 3 этапа исследования (по J.E.Domnguez-Muoz и соавт., 2007 [130]). ХП – хронический панкреатит; БЭН – белково-энергетическая недостаточность, ИМТ – индекс массы тела; РСП – ретинол-связывающий протеин (серологический маркер латентной ТН).

Клинические проявления трофологической недостаточности

ТН клинически проявляется в виде трех синдромов: квашиоркор, маразм и смешанной формы маразм-квашиоркор (рис.8). Квашиоркор – это преимущественно белковая недостаточность, которая развивается при дефиците висцерального пула белков (белков крови и внутренних органов). Маразм – белково-энергетическая недостаточность, характеризующаяся истощением соматического пула белков (белков скелетных мышц) и запасов жира в организме. Наиболее часто в клинической практике встречается промежуточное состояние маразм-квашиоркор [55].

Маразм развивается при длительном голодании на фоне ВНПЖ. Эта форма белково-энергетической недостаточности чаще встречается при раке ПЖ, болевых формах ХП, когда прием пищи потенцирует усиление болевого абдоминального синдрома и у больных формируется боязнь приема пищи, возникают вторичные  расстройства аппетита. В ряде случаев возникновение белково-энергетической недостаточности по типу маразм возникает на фоне неправильного ведения пациента ХП в амбулаторных условиях, либо вообще отсутствия какого-либо врачебного контроля за этими больными, а также у лиц с низким комплайенсом. Так, в ряде случаев больные произвольно ограничивают в своем рационе энергоемкие продукты и белки, а порой это выполняют по рекомендации врача, однако отсутствие динамического мониторинга за больными ХП может привести к развитию запущенных форм ТН [49].

Рисунок 8. Клинические формы трофологической недостаточности [49]

Квашиоркор может наблюдаться у больных алкогольным ХП, которые восполняют запасы энергии алкогольными калориями и пренебрегают элементарными диетическими рекомендациями в силу социальной деградации. Однако, количество известных случаев квашиоркора у взрослых на фоне ХП невелико. Промежуточная форма маразм-квашиоркор может наблюдаться у больных ХП после оперативного лечения (латеральная панкреатоеюностомия, резекция ПЖ), на терминальных стадиях ХП с выраженной экзокринной недостаточностью при отсутствии адекватной заместительной терапии, а также в результате трансформации из формы маразм [232]. Это нередко происходит при резко возросшей водной нагрузке, гемоделюции, гиперволемии с последующим появлением отечно-асцитического синдрома. Имеется достаточное количество наблюдений таких больных, когда в силу разных причин, например манифестация сахарного диабета с развитием выраженной жажды, появления тяжелого сопутствующего заболевания (например, пневмонии), в результате интенсивной инфузионной терапии без должного учета состояния больного и лабораторных тестов, на фоне маразма появляются признаки квашиоркора [49].

Ведущим симптомом белково-энергетической недостаточности является снижение массы тела больного за весь период развития патологического процесса. Однако при манифестации квашиоркора ИМТ может не изменяться или даже увеличиваться за счет задержки жидкости, что нередко дезориентирует практикующих врачей [49].

Таблица 4

Клинические проявления трофологической недостаточности [49]

Дефицит

макронутриентов

Дефицтит

микронутриентов

Сочетанный дефицит макро- и микронутриентов

Маразм,

квашиоркор

Расстройства сумеречного зрения, фолликулярный гиперкератоз (вит.А)

Ангулярный стоматит, глоссит (вит.В2, В12, железо)

Энтерпатический акродерматит (цинк)

Койлонихии (железо)

Парастезии, тетания (кальций, магний)

Остеомаляция, оссалгии (кальций, вит.D)

Проксимальная миопатия (вит. D)

Периферическая нейропатия (вит.В2, В12)

Геморрагический синдром (вит. К и С)

Плохое заживление ран (вит.С, цинк)

Сонливость, депрессия, нарушения психики

Общая слабость, утомляемость, снижение работоспособности

Анемия

Полигландулярная недостаточность, нарушение половой функции, гипотония

Иммунодефицит

К признакам потери жировой и мышечной ткани относят [49,55]:

  • Впалые щеки
  • Контурирование костей скелета, мышц, сосудов
  • Истощение ягодичных мышц
  • Уменьшение в объеме височной, дельтовидной мышц
  • Слабость при ходьбе, подъеме, приседании
  • Снижение тургора кожи

Белково-энергетическая недостаточность характеризуется дефицитом не только основных пищевых веществ, дающих энергию, но и дефицитом микронутриентов - витаминов и минеральных веществ. Поэтому в клинической оценке степени белково-энергетической недостаточности  большое значение имеет общий осмотр пациента с целью выявления, как дефицита массы тела, так и симптомов глубокого дефицита микронутриентов (табл.4).

Рисунок 9. Клинические проявления панкреатической недостаточности [49]

У больных ХП наиболее часто отмечается дефицит жирорастворимых витаминов, фолиевой кислоты, витаминов С и В12, а также дефицит цинка, что в большей степени объясняется синдромом мальабсорбции, а не редуцированной диетой (рис.9). Появление мягких рыхлых симметричных отеков, как правило, сочетающееся с гипоальбуминемией, свидетельствует о развитии квашиоркора. Согласно ряду исследований, у больных, принимающих полиферментные препараты, дефицит микронутриентов встречается значительно реже. В случае резко модифицированного рациона у больных ХП с экзокринной недостаточностью могут наблюдаться любые проявления ТН [49].

Трофологическая недостаточность и поджелудочная железа

У больных с тяжелой ТН отмечается достоверное снижение панкреатических ферментов в дуоденальном содержимом, в кале, в крови, коррелирующее со снижением общего белка и альбумина крови. У таких больных отмечается значительное уменьшение размеров ПЖ по данным методик визуализации. Необходимо отметить, что данная тенденция наблюдается при всех клинических типах ТН, изменения более выражены при маразме. При комплексном лечении ТН, корректно и поэтапно проводимой нутритивной коррекции отмечается увеличение размеров ПЖ, коррелирующее с увеличением объема секреции и увеличением ИМТ [124, 137, 229]. Это свидетельствует об относительной обратимости изменений в тех случаях, когда отсутствует выраженный фиброз и кальцификация ПЖ. Напротив, в случае выраженных структурных изменений ПЖ, обусловленных ХП, восстановления ее функции может уже и не произойти. Даже в случае полной редукции клинико-лабораторных признаков ТН на фоне адекватной нутритивной коррекции и заместительной ферментной терапии тяжесть экзокринной недостаточности ПЖ может не измениться [49].

В экспериментальных исследованиях доказано, что степень ТН коррелирует с выраженностью гипотрофии эндокринного аппарата ПЖ и уровнем секреции инсулина, причем приобретенный вследствие тяжелой ТН сахарный диабет обратимым не является [245].

Убедительная доказательная база, подтверждающая значение выраженной ТН в развитии тяжелой ВНПЖ и фиброза ПЖ доказана морфологическими исследованиями на секционном материале. Канонической работой в этой области считается исследование W.R. Blackburn и K. Vinijchaikul (1969 г.), впервые доказавших развитие атрофии и фиброза ПЖ по данным электронной микроскопии при тяжелой ТН на примере квашиоркора [106]. Дальнейшими исследованиями было показано, что маразм характеризуется более выраженными изменениями паренхимы ПЖ [137].

У больных квашиоркором атрофические и фиброзные изменения паренхимы ПЖ сочетаются с жировой дистрофией, наиболее выраженной в печени, но регистрирующейся и в ПЖ. Фиброз отмечается во всех отделах ПЖ, при этом тяжелые фиброзные изменения не характерны. Частота регистрации фиброза ПЖ у детей с квашиоркором невелика и составляет 6,25%. При маразме частота фиброзных изменений ПЖ значительно выше и составляет 29,2 и 32% для форм маразм-квашиоркор и маразм, соответственно [109]. Убедительных доказательств того факта, что длительно существующая ТН может приводить к кальцификации паренхимы нет. Большинство известных случаев кальцифицирующего панкреатита в сочетании с квашиоркором зарегистрировано в регионах с высокой частотой тропического панкреатита [94,153]. Поэтому, можно предполагать, что кальцификация является признаком тропического панкреатита, а не ТН [227].

Все больные, имеющие ТН, характеризуются повышенным риском осложненного течения панкреатита и послеоперационных осложнений по поводу ХП [232], а также худшим прогнозом ввиду развития у них вторичного иммунодефицита. Так, по недавно полученным данным, отношение шансов развития осложнений (псевдокист, парапанкреатического выпота, абсцесса) у больных низким ИМТ составило 2,75 (95% ДИ 1,84-3,26) [41]. При атаке панкреатита с развитием отечно-интерстициальных изменений ПЖ и системной воспалительной реакции отмечается достоверное снижение альбумина, транстиретина (преальбумина) и трансферрина в сыворотке крови (гипопротеинемия потребления, гиперметаболизм) [168]. Поэтому, чем в большей степени выражена ТН исходно, тем хуже прогноз и больше вероятность местных осложнений панкреатита.

Таким образом, трофологическая недостаточность является частым осложнением ХП, однако в подавляющем большинстве случаев она протекает субклинически. Жесткое ограничение рациона питания без нутритивной поддержки приводит не только к недостаточному поступлению калорий и эссенциальных питательных веществ, но и усугубляет первичную панкреатическую недостаточность, замыкая, таким образом, один из кругов патогенеза ХП. Квашиоркор наиболее часто встречается в развивающихся странах Африки и Юго-Восточной Азии, преимущественно среди детей. Число зарегистрированных случаев у взрослых не так велико. Описанных в литературе случаев квашиоркора взрослых, не обусловленного голоданием (на фоне ХП с тяжелой ВНПЖ), нам найти не удалось, хотя, по всей видимости, таких больных много. Тактика ведения таких больных заключается в лечении экзокринной, эндокринной недостаточности, нутритивной поддержке, заместительной терапии альбумином.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

Проведено двухэтапное ретроспективное сравнительное исследование (случай-контроль), в рамках которого проанализировано 980 амбулаторных карт (а/к) и 2034 стационарных истории болезней (и/б) пациентов, пролеченных в соответствии с медико-экономическими стандартами ХП (К86,0 или К86,1; МКБ 10 пересмотра) за период 2005-2009 гг. Таким образом, в исследовании можно четко проследить 2 этапа – амбулаторный и стационарный.

Клинические центры:

- НУЗ ЦКБ №2 им. Н.А.Семашко ОАО «РЖД» (директор - Заслуженный врач России, д.м.н., проф. Калинин М.Р.).:

- отделение гастроэнтерологии  (зав. отделением – Главный гастроэнтеролог ОАО «РЖД» Куликовская Н.С.);

- отделение 1-й терапии (зав. отделением к.м.н. Черемушкин С.В.);

- отделение 1-й хирургии (зав. отделением – д.м.н., проф. Габуния З.Р.);

- консультативно-диагностическое отделение (зав. отделением Нодия Т.К.)

- Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им.В.Х.Василенко, Университетская клиническая больница №2, Первый Московский государственный университет им.И.М.Сеченова:

  - отделение гастроэнтерологии (зав. отдедением к.м.н. Напалкова Н.Н.);

  - отделение хронических заболеваний кишечника и поджелудочной железы (зав. отделением д.м.н., проф. Шифрин О.С.)

- НУЗ Центральная поликлиника (ЦП) ОАО «РЖД», отделение 1-й терапии (зав. отделением Сигиневич Л.Ф.).

Распределение а/к и и/б по участвующим центрам продемонстрировано рисунком 10.

Рисунок 10. Общее количество первичных медицинских документов (980 а/к + 2034 и/б), первично отобранных для анализа. Демонстрируется частота (%) распределения документов по лечебно-профилактическим учреждениям. Как видно из рисунка, большая часть а/к и и/б была отобрана из НУЗ ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД».

Как видно из рисунка, большая часть а/к и и/б была отобрана из НУЗ ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД».

Для реализации поставленных в работе задач использована методика поперечного аналитического исследования с соблюдением методологии проведения случай-контроль исследования с позиций доказательной медицины [52].

2.1.1. Критерии включения в исследование
  1. Код диагноза К86,0 или К86,1 по МКБ 10 пересмотра.
  2. Возраст 20-60 лет. Больные старшего возраста не включались в исследование для минимизации вероятности ассоциации с сопутствующими заболеваниями, требующими дополнительного приема препаратов, способных повлиять на течение основного заболевания, увеличить длительность пребывания больного в стационаре и т.п.
  3. Отмеченные в первичной медицинской документации на момент обращения клинические проявления ХП (болевой абдоминальный синдром, нарушения стула, стеаторея, вздутие живота).
  4. Анамнестические данные, позволяющие предполагать диагноз ХП (регулярное употребление алкоголя и/или табакокурение, и/или доказанная патология билиарного тракта, документированный ОП в анамнезе).
  5. Данные лучевых методов диагностики (УЗИ и/или КТ), демонстрирующие типичные признаки ХП (изменение размеров ПЖ, дилатация и/или повышение эхогенности стенок ГПП, неровность контуров и неоднородность паренхимы ПЖ, конкременты или кальцификация паренхимы ПЖ).
  6. Наличие в и/б указаний на ИМТ и/или ростовесовые показатели.

В окончательный анализ включались пациенты имеющие, все 6 критериев.

2.1.2. Критерии исключения из исследования
  1. Клинико-инструментальные признаки ОП;
  2. Наличие гепатита, цирроза печени любой этиологии;
  3. Обострение язвенной болезни желудка и/или ДПК; острые эрозии гастродуоденальной зоны любой этиологии;
  4. Синдром Золлингера-Эллисона;
  5. Состояние после резекции желудка или гастрэктомии, резекции тонкой кишки, правосторонней гемиколэктомии, тотальной колэктомии;
  6. Синдром мезентериальной ишемии;
  7. Любые другие причины хронической диареи (глютеновая энтеропатия, лактазная недостаточность, воспалительные заболевания кишечника и др.);
  8. Сопутствующий прием препаратов, влияющих на тонус БДС: антагонистов кальциевых каналов, нитратов;
  9. Любые сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации (сердечнососудистая, печеночная или почечная недостаточность, сахарный диабет  и др.), требующие интенсивных мер и специального лечения.
  10. Любые опухолевые (злокачественные) заболевания органов пищеварения и других локализаций, химиотерапия и лучевая терапия в анамнезе.
  11. Указание в первичной медицинской документации об участии на текущий момент (на момент обращения/госпитализации) в каких-либо клинических исследованиях.

В исследовании не включались пациенты, имеющие любой из вышеприведенных критериев.

2.1.3. Комментарии к дизайну исследования

Как видно из рисунка 11, по мере реализации критериев отбора, из исследования постепенно исключались а/к и и/б больных. Первым критерием включения, примененным для отбора первичной медицинской документации явились критерии диагноза и возраста, позволившие выбрать 980 а/к и 2034 и/б. На следующем этапе было оценено наличие исходных жалоб на момент поступления (в а/к или в и/б, включая направление из поликлиники, лист осмотра врачом приемного отделения и лист первичного осмотра лечащим врачом в профильном отделении). Как следует из рисунка, убедительное соответствие диагнозу ХП по физикальным, анамнестическим и инструментальным данным, а также наличие ИМТ и/или ростовесовых показателей, позволяющих в дальнейшем проводить все необходимые расчеты, имели место в 560 амбулаторных картах и 1624 историях болезни. Для реализации поставленных задач критерии исключения применялись только к историям болезни, которых и осталось для окончательно анализа 1370.

Рисунок 11. Алгоритм отбора историй болезни и амбулаторных карт

2.2. Методы исследования

2.2.1. Оценка клинических данных

В первую очередь внимание уделялось характеристике клинических проявлений заболевания. Анализировались симптомы (жалобы), свидетельствующие о возможном наличии ХП – болевой абдоминальный синдром, вздутие живота (метеоризм), частота стула (диарея) и характер стула (стеаторея) [34,46]. Жалобы оценивались при первичном обращении, что и являлось поводом для включения в исследование.

Доминирующий тип боли [49,53]:

  1. Для «панкреатического» типа боли характерно: постоянный интенсивный болевой абдоминальный синдром, постпрондиальное усиление болей (через 30 минут после еды), локализация в верхнем отделе живота (в проекции ПЖ), иррадиация болей в спину.
  2. Для «кишечного» типа боли характерно: периодический, умеренный болевой синдром, чаще по типу «энтероколита», позднее постпрондиальное усиление болевого синдрома (через 1-2 часа после еды), ассоциация с СИБР.
  3. «Смешанный» тип болевого синдрома включает в себя проявления «панкреатического» и «кишечного» типов боли, труден в интерпретации.

Для объективной оценки основных симптомов ХП (болевого абдоминального синдрома, метеоризма, характера нарушений стула) использовали условную 4-х балльную шкалу количественной оценки (таблица 5). Оценивался характер нарушения стула (диарея), частота дефекаций, наличие или отсутствие стеатореи.

Таблица 5

Бальная система объективной оценки выраженности боли,  метеоризма и нарушений стула

Выраженность болевого абдоминального синдрома в баллах

Расшифровка баллов

0 баллов

нет болей.

1 балл

минимальные боли постоянные или эпизодические, не требующие анальгетиков, не нарушающие сон.

2 балла

умеренные, непостоянные боли, требующие эпизодического применения ненаркотических анальгетиков.

3 балла

несильные постоянные боли или сильные непостоянные, постоянный прием анальгетиков, иногда наркотических; нарушение сна; возможны периоды некоторого облегчения.

4 балла

постоянные сильные боли с постоянным приемом наркотических анальгетиков, с минимальными периодами облегчения или без них.

Выраженность метеоризма в баллах

0 баллов

симптом отсутствует.

1 балл

симптом слабо выраженный (редкие эпизоды, не требующие приема лекарств).

2 балла

симптом умеренно выраженный (требует эпизодического приема лекарств, но существенно не нарушает дневную активность больного)

3 балла

симптом выраженный (требует перерыва выполнения обычной деятельности, постоянного приема лекарств)

4 балла

симптом ярко выраженный, требующий постоянного приема лекарств)

Характер нарушения стула (диарея) в баллах

0 баллов

Стул не изменен

1 балл

стул 1- 2 раза в сутки, оформленный

2 балла

стул 1-2 раза в сутки, неоформленный

3 балла

стул 3 раза в сутки, неоформленный

4 балла

стул 4 раза и более в сутки, неоформленный

Для анализа учитывалась длительность анамнеза заболевания, характер течения и частота персистирования симптомов. Также учитывались анамнестические данные о перенесенном (документированном) раннее ОП, доказанной ранее органической патологии желчевыводящих путей, злоупотреблении алкоголем, употреблении суррогатов алкоголя и курение.

Так как к настоящему времени нет единого мнения по поводу вида и доз потребляемых алкогольных напитков, а также времени развития ХП у лиц, регулярно злоупотребляющих алкоголем, основанием для подтверждения алкогольной этиологии ХП послужила многофакторная классификация ХП M-ANNHEIM (A.Schneider и соавт., 2007) [230]. В этой классификации чрезмерным потреблением алкоголя считается больше 80 г/день на протяжении нескольких лет, к высоким дозам алкоголя относят 20-80 г/день на протяжении нескольких лет, к умеренному потреблению алкоголя относят меньше 20 г/день на протяжении нескольких лет.

Большое значение придавалось оценке ростовесовых показателей с расчетом ИМТ (индекс Кетеле, ФАО/ВОЗ, 1985):

ИМТ = масса тела (кг) / рост (м2)

Дефицитом веса считали значение ИМТ<19,5-20,0 кг/м, избыточной массой тела – ИМТ>24,5-25 кг/м в зависимости от возраста (табл.6).

Таблица 6

Характеристика нутритивного статуса по показателю ИМТ (кг/м2) с учетом возраста (из Мартинчик А.Н. и соавт., 2002 [55])

Характеристика

Значение ИМТ

Возраст 18-25 лет

Возраст 26 лет и старше

ТН 3 ст.

Ниже 15

Ниже 15,5

ТН 2 ст.

15,0-16,9

15,5-17,4

ТН 1 ст.

17,0-18,4

17,5-18,9

Пониженное питание

18,5-19,4

19,0-19,9

Норма

19,5-24,5

20,0-25,0

Повышенное питание

24,6-26,5

25,1-26,9

Ожирение 1ст.

26,7-27,5

27,0-28,0

Ожирение 2 ст.

27,6-34,0

28,1-35,0

Ожирение 3 ст.

34,1-40

35,1-40

Ожирение 4 ст.

>40

  При установке стадии трофологической недостаточности использовали не только показатели ИМТ, но и динамику веса, связанную с ХП. Так, если процент редукции массы тела составлял до 10% в течение года – устанавливалась ТН 1 степени, 10-20% - 2 степени, 20-30% - 3 степени. Если редукция массы тела за последний месяц достигла 10% - 2 степень, если 20% - уже 3 степень ТН [55].

Таким образом, ТН 1 степени ставили больным с ИМТ в пределах 17,0-18,4 /17,5-18,9 (в зависимости от возраста) и/или больным с любым ИМТ, имеющим редукцию массы тела  до 10% в течение последнего года. ТН 2 степени устанавливалась больным с ИМТ в пределах 15,0-16,9 / 15,5-17,4 (в зависимости от возраста) и/или больным с любым ИМТ, имеющим редукцию массы тела  в пределах 10-20% в течение последнего года и/или 10% в течение последнего месяца. ТН3 степени устанавливалась при ИМТ ниже 15 / 15,5 (в зависимости от возраста) и/или больным с любым ИМТ, имеющим редукцию массы тела  в пределах 20-30% в течение последнего года и/или 20% в течение последнего месяца (табл.6).

Адекватность коррекции нутритивного статуса высчитывалась по условной формуле:

адекватная нутритивная поддержка (энтеральное ± парентеральное питание) ± витаминотерапия ± заместительная терапия альбумином = положительная динамика

Адекватной нутритивная поддержка считалась при обеспечении [3]:

- 35-40 ккал/кг/сут – для больных с ИМТ менее 15;

- 30-35 ккал/кг/сут – для больных c ИМТ в пределах 15-19;

- 20-25 ккал/кг/сут – для больных с ИМТ в пределах 20-29;

- 15-20 ккал/кг/сут –  для больных с ИМТ выше 30

Таким образом, если исходить из суточного рациона стола №5п (щадящее питание) не менее 2170 ккал/сут*, то расчет суточного поступления калорий при наличии известной нутритивной поддержки был достаточно простым.

*  Согласно Приказу N330 Министерства Здравоохранения Российской Федерации от 05.08.2003 г. «О мерах по совершенствованию лечебного питания в лечебно-профилактических учреждениях Российской Федерации» (с изменениями на 26.04.2006 г.), и довнесенными изменениями приказом N624 Минздравсоцразвития России от 7.10.2005 г. (Российская газета, N255, 12.11.2005), приказом N2 Минздравсоцразвития России от 10.01.2006 г., приказом N316 Минздравсоцразвития России от 26.04.2006 г. (Российская газета, N 114, 31.05.2006).

Адекватность коррекции нутритивного статуса определялась также конечным результатом – положительным ответом на проводимое лечение (прибавка в весе, если он был снижен; улучшение состояния кожи и ее придатков; редукция признаков квашиоркора; положительная динамика лабораторных тестов и т.д.). 

2.2.2. Лабораторно-инструментальное подтверждение диагноза ХП и ТН
  1. Клинический анализ крови имел место во всех и/б. Учитывалась картина анемии и/или абсолютной лимфоцитопении в качестве маркеров трофологической недостаточности (при отсутствии других явных причин этих лабораторных синдромов).
  2. Биохимический анализ крови имел место во всех и/б. Учитывались показатели общего белка и альбумина, гаммаглутамилтрансферазы (ГГТП), щелочной фосфотазы (ЩФ), амилазы, р-амилазы, липазы.
  3. Стандартное копрологическое исследование: имело место не во всех и/б. В случае доступности данных проводилась оценка наличия нейтрального жира в кале как основного признака стеатореи. Принималось во внимание время сбора анализа от момента поступления и наличие заместительной ферментной терапии. 
  4. Иммуноферментный метод определения эластазы-1 в кале. Результаты были доступны в ограниченном числе историй болезни. Как известно, этот тест в рутинной клинической практике проводится для подбора адекватной дозы ферментного препарата и определния первичной экзокринной недостаточности ПЖ [49].

Для оценки ВНПЖ использовали уровни содержания панкреатической эластазы-1 в кале, рекомендованные производителем:

- от 200 до 500 и более мкг/г кала - нормальная внешнесекреторная функция ПЖ;

- от 100 до 200 мкг/г кала - экзокринная недостаточность средней и легкой степени;

- менее 100 мкг/г кала - экзокринная недостаточность тяжелой степени.

5. ЭГДС: Всем стационарным больным проводилось эндоскопическое исследование по общепринятой методике с использованием панэндоскопов GIF E, XQ40, 30 «Olympus» и др. Оценивалось состояние слизистой оболочки гастродуоденальной зоны и состояние БДС в соответствии с рекомендациями Савельева В.С. и соавт. (1985) [69].

Таблица 7

Ультразвуковые признаки ХП [46]

Стадия ХП

Признаки

Ранняя

  • Гомогенное диффузное повышение эхогенности паренхимы, сохранение рисунка
  • Картина “булыжной мостовой”, которую дают эхосигналы средней интенсивности
  • Средний и плотный эхосигналы, неравномерно распределенные на нормальном фоне

Поздняя

  • Негомогенное распределение эхосигналов с чередованием плотных и кистозных участков
  • Чрезвычайная вариабельность амплитуды и протяженности эхосигналов
  • Изменение размера органа. Иногда лишь частичное увеличение (переднезадние размеры: головка – более 3см, тело – 2,5 см, хвост более 3 см)
  • Кальцификация тканей ПЖ
  • Конкременты в панкреатическом протоке
  • Кисты
  • Расширение панкреатического протока (более 2,5 мм)
  • Деформация органа (изменение внешнего контура)
  • Повышение плотности ткани ПЖ
  • Снижение подвижности ПЖ при движениях диафрагмы
  • Расширение общего желчного протока в сочетании с увеличением головки ПЖ

6. УЗИ и/или КТ органов брюшной полости проводилось всем стационарным больным, как правило, не менее 2-х раз для оценки динамики УЗ-картины ПЖ. Оценивались размеры и акустическая структура ПЖ, состояние панкреатического и желчного протоков, желчного пузыря, печени, парапанкреатические изменения, а также другие морфологические признаки ХП (табл.7). [35].

2.2.3. Фармакоэкономические показатели

Фармакоэкономический анализ проводился методом «затраты / эффективность». Коэффициент «затраты / эффективность» (СЕА) рассчитывался по формуле:

CEA = (DC1– DC2) / (Ef1 – Ef2),

где DC – прямые медицинские затраты, то есть затраты,  понесенные медицинским учреждением при диагностике и лечении больного ХП с экзокринной недостаточностью ПЖ,

Ef – эффективность (% больных без абдоминальной боли и маркеров экзокринной недостаточности).

К прямым затратам на оказание медицинской помощи мы отнесли:

  1. Число койко-дней, проведенных больными в стационаре;
  2. Средняя стоимость 1 койко-дня в стационаре;
  3. Стоимость лекарственных средств для лечения основного заболевания;
  4. Стоимость обязательных методов обследования (необходимых для установления диагноза ХП и контроля проводимой терапии).
  5. Стоимость дополнительных методов обследования. Учитывались любые виды инструментальных исследований, которые были произведены во время курса лечения (например, дополнительные УЗИ / КТ органов брюшной полости на фоне сохраняющегося болевого синдрома).

Учитывая дизайн исследования (ретроспективное, сравнительное), невозможность по анализу первичной документации определить косвенные затраты, мы позволили себе их не приводить. Расчет стоимости среднего койко-дня производился следующим образом: суммировалась стоимость всех койко-дней всех включенных в анализ историй болезни за весь период времени с последующим делением на общее число койко-дней. Именно средний койко-день и включался в зачет общей стоимости прямых затрат путем умножения на число дней в стационаре в каждом конкретном случае. Это выполнено для повышения объективности учета прямых затрат в связи с тем, что за период наблюдения стоимость койко-дня в стационаре варьировала (выросла примерно на 20% за 3 года), имелись отличия стоимости в зависимости от категории палаты (общая, двух- или одноместная).

2.2.4. Статистические методы

Для статистической обработки данных использовался пакет Access, Excel программы Microsoft Office XP. Данные, полученные с использованием встроенных математических модулей Access Microsoft Office XP, были подвергнуты полному статистическому анализу с использованием программ БИОСТАТ 4.03 и Statistica release 6.0 for Windows (StatSoft, USA).

В различных статистических ситуациях (количественные, качественные показатели; малые группы, ассиметричное распределение) использовались как параметрические, так и непараметрические статистические критерии. По методу корреляционной статистики рассчитывались средние для абсолютных, относительных величин и их стандартные ошибки (М±m). Оценка достоверности различия проводилась по методу двухвыборочного t-теста с различными дисперсиями. Полученные результаты оценивали как статистически значимые при значениях р<0,05. Проводился корреляционный анализ с использованием коэффициента корреляции с оценкой достоверности.

2.3. Краткая характеристика больных

2.3.1. Особенности клинической картины обследованных больных

Согласно дизайну исследования после реализации критериев включения и исключения в исследование включено 560 а/к и 1370 и/б, всего 1930 больных, в том числе 785 мужчин (40,6%) и 1145 женщин (59,4%) со средним возрастом 47,2±2,0 лет.

Длительность анамнеза ХП была отмечена только в 96 (17,1%) а/к и 1178 (86%) и/б (со времени появления первых жалоб), составив в среднем 7,2±1,6 лет (от 1 года до 12 лет).

Распределение больных по этиологии заболевания (использовалась классификация В.Т. Ивашкина и соавт.,1990г. [26]) отражено в таблице 8. В том случае, если этиология ХП была неизвестна (криптогенный ХП), не изучена (идиопатический ХП) или просто не указана в первичной медицинской документации, мы считали таковую как «идиопатический ХП». Алкогольную этиологию предполагали, когда имелись сообщения о частоте употребления алкоголя двух раз в неделю, и считали таковой, если были отмечены факты ежедневного употребления 80 г алкоголя и более в сутки. Билиарной этиологию считали при наличии доказанной патологии желчевыводящих путей.

Таблица 8

Распределение больных ХП по этиологии заболевания

Этиологический

вариант ХП

Амбулаторные карты

n=560

Истории болезни

n=1370

Количество больных ХП (n)

%

Количество больных ХП (n)

%

Билиарнозависимый

77

13,8

459

33,5

Алкогольный

65

11,6

398

29,0

Смешанный*

34

6,1

301

22,0

Идиопатический

384

68,5

212

15,5

Примечание: *алкогольный + билиарнозависимый

Как видно из таблицы, распределение по этиологии существенно отличалось в подгруппах амбулаторных и стационарных больных, в первом случае существенно доминировали случаи с неизвестной этиологией. Частота идиопатического панкреатита существенно отличалась у больных после обследования в стационаре – 68,5% на догоспитальном этапе и 15,5% на момент выписки из клиники. Соотношение частот по билиарнозависимому, алкогольному и смешанному ХП (за вычетом случаев идиопатического ХП) на амбулаторном этапе и в стационаре были примерно сопоставимыми.

Указаний на наличие курения в первичной документации было отмечено только в 17 а/к (3%) и 287 и/б (20,9%), при этом точное указание стажа и суточного потребления сигарет, позволяющих рассчитать показатель пачко-лет для оценки значимости курения в развитии и прогрессировании ХП [230] было отмечено только в 65 амбулаторных и стационарных источниках (3,4%), что не позволило включить курение сигарет в проводимый анализ.

Больные предъявляли жалобы на боль в животе, метеоризм, диарею, похудание. Болевой абдоминальный синдром разной степени выраженности был отмечен у 1834 (95,0%) обследованных больных. Боль локализовалась в эпигастрии у 375 больных (19,4%), левом подреберье – у 226 больных (11,7%), чаще встречался опоясывающий характер болей – у 1178 больных (61,0%). Иррадиацию в спину отмечали 557 больных (28,9%). Наличие постоянных болей в животе отмечали 976 человек (50,6%) – преимущественно «панкреатический» тип боли; наличие периодических болей зафиксировано 954 больных ХП (49,4%) – преимущественно «кишечный» тип боли. Связь с приемом пищи (появление или усиление боли) отмечена у подавляющего большинства больных (1819 больных; 94,3%).

Выраженность болевого абдоминального синдрома согласно записям в первичной медицинской документации можно было установить только в 1212 случаях (62,8%), преимущественно в историях болезни стационара 1199 (98,9%) против 13 (1,1%) – в амбулаторных картах. Выраженность болевого абдоминального синдрома в среднем составила 2,4±0,2 балла.

Жалобы на метеоризм были отмечены всего у 567 больных из 1930 (29,4%), что явно не соответствует результатам других исследований [29, 40, 47], и, вероятно, может быть объяснено ретроспективным дизайном исследования, фактом «меньшей» значимости метеоризма для врачей, а порой и самих больных, при наличии доминирующего в клинической картине болевого абдоминального синдрома.  Выраженность метеоризма в среднем составило 2,1±0,18 балла.

Отсутствие изменений стула (1 балл по шкале ВАШ) отмечали только 201 (10,4%) из 1930 больных ХП. У 620 (32,1%) из них отмечался неоформленный стул 1-2 раза в день. Диарея (3-4 балла по условной шкале) была выявлена у 988 больных (51,2%). Таким образом, жалобы на запоры предъявляли 121 пациент (6,3%). Частота стула в среднем составила 2,4±0,07 балла.

Средний ИМТ у обследованных больных составил 24,1±0,9 кг/м2. Среди всех включенных больных ХП дефицит массы тела был зафиксирован у 226 (11,7%) пациентов, у 1227 (63,6%) из 1930 больных - нормальная масса тела, и у 477 (24,7%) – была отмечена избыточная масса тела или ожирение. Похудание (снижение массы тела перед обращением от 1 до 16 кг) было отмечено у 1018 больных ХП (52,8%); в среднем потеря массы составила 3,8±0,6 кг. Похудание отмечалось у больных со всеми этиологическим формами ХП.

2.3.2. Лабораторно-инструментальные данные обследования больных

Исследуемые лабораторные показатели во всех этиологических группах больных ХП имели схожую картину: была характерна стеаторея, в анализах крови отмечалась тенденция к снижению уровней общего белка, альбумина крови и абсолютного числа лимфоцитов, умеренное увеличение ГГТ, ЩФ, у трети больных - панкреатических ферментов (амилазы±липазы). Наибольшие различия были отмечены в подгруппах с билиарнозависимым и алкогольным ХП. Поскольку ряд лабораторных критериев (лимфоциты крови, общий белок и альбумин крови) были важным показателем в оценке тяжести течения заболевания и имели определенные отличия у больных с разным ИМТ, их подробный анализ приведен в III главе диссертации.

ГЛАВА III. ОЦЕНКА НУТРИТИВНОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ПАНКРЕАТИТОМ ПО КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫМ ДАННЫМ НА АМБУЛАТОРНОМ И СТАЦИОНАРНОМ ЭТАПАХ ИССЛЕДОВАНИЯ

В соответствии с поставленными задачами работы, критериями включения и исключения проведено открытое ретроспективное сравнительное (случай-контроль) исследование с соблюдением методологии проведения клинического исследования с позиций доказательной медицины [52]. Результаты, полученные на амбулаторном (раздел 3.1.) и стационарном (раздел 3.2.) этапах, сравнивались по ряду клинических показателей (раздел 3.3.). Лабораторная оценка нутритивного статуса, доступная только для стационарных больных, приведена в подразделе 3.2.2. Дополнительно рассмотрены редко встречающиеся признаки – дефицит витамина В12, присутствие трофических изменений кожи и ее придатков, видимых слизистых, а также  наличие остеопороза (подраздел 3.2.3.).

3.1. Оценка нутритивного статуса у больных хроническим панкреатитом по клиническим данным на амбулаторном этапе исследования

Согласно дизайну исследования после реализации критериев включения на амбулаторном этапе исследования было проанализировано 560 а/к больных ХП, в том числе 269 мужчин (48%) и 291 женщина (52%), средний возраст которых составил 45,6±2,7 лет.

Длительность анамнеза ХП (с момента появления первых жалоб) была отмечена только в 96 (17,1%) а/к, составив в среднем 8,3±1,8 лет (от 3 года до 12 лет). На амбулаторном этапе исследования существенно доминировали случаи с неизвестной этиологией панкреатита - 68,5%. Указания на наличие курения было отмечено только в 17 а/к (3%), и всего в трех из них имелось точное указание стажа и суточного потребления сигарет, позволяющее рассчитать показатель пачко-лет для оценки значимости курения в развитии и прогрессировании ХП [230], что исключило возможность оценить нами влияние курения сигарет на развитие и течение ХП.

Из 980 исходно включенных а/к ростовесовые показатели были зафиксированы в 560 случаях (57,1%), которые в дальнейшем и были подвергнуты анализу. При этом из 560 а/к ИМТ был рассчитан врачом-консультантом только в 37 (6,6%) случаях. Из оставшихся 523 случаев – ростовесовые показатели фиксировались в а/к при осмотре врачом без расчета ИМТ всего в 12 случаях (2,15%). При этом во всех включенных 560 а/к на титульном листе имелись указания о ростовесовых показателях, сделанные медрегистратором при заведении или выдаче ранее имевшейся а/к. Во всех 49 случаях, когда врачом-консультантом были указаны ИМТ или ростовесовые показатели у больного ХП, они совпадали с данными о росте и весе больного, полученными медрегистратором. Полученные данные предполагают, что только в 8,75% случаев (49 больных из 560) врач-консультант  акцентировал  внимание на значимости ростовесовых показателей и/или ИМТ в патогенезе или течении ХП.

Средний ИМТ у амбулаторных больных составил 23,4±1,1 кг/м2. Среди всех включенных больных ХП дефицит массы тела был зафиксирован у 48 (8,6%) пациентов, у 133 (23,8%) – была отмечена избыточная масса тела или ожирение, у оставшихся 67,8% больных отмечался нормальный ИМТ. Похудание (снижение массы тела перед обращением от 1 до 14 кг) было отмечено у 281 больных ХП (50,2%); в среднем потеря массы составила 2,9±0,8 кг. Похудание отмечалось у больных со всеми этиологическими формами ХП.

Что интересно, из 281 больных с похуданием и 48 пациентов с низким ИМТ, частота регистрации ростовесовых показателей и/или ИМТ составила 16% и 93,8%, соответственно (45 из 281 и из 48 случаев, соответственно). Другими словами, факт редукции массы тела впечатляет врача на амбулаторном приеме значительно меньше, чем габитус истощенного больного. Что касается случаев с избыточной массой тела, то результаты оказались еще более впечатляющими: только в 4 случаях из 133 (3%) у больных с избыточной массой тела или ожирением были зафиксированы ИМТ и/или ростовесовые показатели врачом-консультантом (рис.12). Таким образом, избыточная масса тела как фактор риска атаки и тяжести панкреатита врачами амбулаторного звена не рассматривалась. Аналогично, редукция массы тела, в том числе и у больных, не достигших состояния дефицита питания, также не рассматривалась в качестве прогностического фактора у больных ХП. Полученные результаты свидетельствуют, что при амбулаторной оценке состояния нутритивного статуса у больных ХП принципиально внимание обращается преимущественно на выраженный дефицит массы тела.

Рисунок 12. Частота регистрации врачом-консультантом ростовесовых показателей и/или ИМТ в а/к у больных ХП на амбулаторном этапе (%).

3.2. Оценка нутритивного статуса у больных хроническим панкреатитом по клинико-лабораторным данным на стационарном этапе исследования

3.2.1. Клинические данные

Согласно дизайну исследования после реализации критериев включения и исключения в исследование включено 1370 и/б, в том числе 516 мужчин (37,7%) и 854 женщин (62,3%) со средним возрастом 48,1±1,5 лет. Длительность анамнеза ХП была отмечена только в 1178 (86%) и/б (со времени появления первых жалоб), составив в среднем 6,6±1,4 лет (от 1 года до 12 лет). Частота идиопатического панкреатита существенно отличалась у больных после обследования в стационаре – всего 15,5±0,98% против  68,5±1,96% на догоспитальном этапе (p<0,05).

Указания на наличие курения было отмечено только в 287 и/б (20,9%), при этом точное указание стажа и суточного потребления сигарет, позволяющих рассчитать показатель пачко-лет для оценки значимости курения в развитии и прогрессировании ХП [230] было отмечено только в 62 и/б (4,5%). Это, как и на амбулаторном этапе не позволило включить курение сигарет в проводимый нами анализ.

Из 2034 исходно включенных и/б ростовесовые показатели были зафиксированы в 1624 случаях (79,8%), которые в дальнейшем и были бы подвергнуты анализу, если бы не реализация критериев исключения, применение которых, как было отмечено во II главе, оставило в нашем исследовании только 1370 и/б.

ИМТ был рассчитан лечащим врачом в 349 (25,5%) случаях. При этом во всех включенных 1370 и/б на титульном листе имелись указания о ростовесовых показателях, сделанные медрегистратором в приемном отделении при оформлении стационарной и/б. В 325 случаях из 349 (93,1%) ростовесовые показатели больного ХП, отмеченные лечащим врачом и медрегистратором совпадали. В анализ включали данные, отмеченные лечащим врачом, как потенциально более точные.

Средний ИМТ у стационарных больных составил 24,6±0,9 кг/м2. Среди всех включенных больных ХП дефицит массы тела был зафиксирован у 178 (13,0%) пациентов, у 344 (25,1%) – была отмечена избыточная масса тела или ожирение, у оставшихся 848 больных отмечался нормальный ИМТ. Похудание (снижение массы тела перед обращением от 1 до 16 кг) было отмечено у 737 больных ХП (53,8%); в среднем потеря массы составила 3,9±0,5 кг. Похудание отмечалось у больных со всеми этиологическим формами ХП, а также у пациентов с ожирением.

Что интересно, из 737 больных с редукцией массы тела и 178 пациентов с дефицитом веса, частота регистрации ростовесовых показателей и/или ИМТ в и/б составила 38,8% и 83,7%, соответственно (286 из 737, и 149 из 178 случаев, соответственно). Другими словами, как это было отмечено и на амбулаторном этапе, факт редукции массы тела впечатляет врача стационара в определенной мере меньше, чем статус истощенного больного, но с меньшей разницей показателей, о чем отдельно будет сказано в разделе 3.3. Что касается случаев с избыточной массой тела, то результаты оказались не менее впечатляющими: только в 106 случаях из 344 (30,8%) у больных с избыточной массой тела или ожирением были зафиксированы ИМТ и/или ростовесовые показатели врачом стационара (рис.13). Таким образом, избыточная масса тела как фактор риска атаки и тяжести панкреатита специалистами стационара принималась во внимание лишь в трети случаев. Аналогично, редукция массы тела, в том числе и у больных, недостигших состояния дефицита питания, вероятно, рассматривалась в качестве прогностического фактора лишь у 38% больных ХП. Полученные результаты свидетельствуют, что при стационарной оценке состояния нутритивного статуса у больных ХП большее внимание обращается на выраженный дефицит массы тела.

Рисунок 13. Частота регистрации ростовесовых показателей и/или ИМТ у больных ХП на стационарном этапе (%)

3.2.2. Лабораторные данные

Доступными лабораторными критериями нутритивного статуса у стационарных больных ХП, исходя из особенностей дизайна исследования, были только показатели общего и биохимического анализов крови, частота регистрации которых приведена в таблице 9, а средние абсолютные значения - приведены в таблице 10.

Исходя из результатов, представленных в таблице 9, можно заключить, что:

- наличие показателя «лимфоциты периферической крови» у абсолютно всех больных объясняется фактом наличия общего анализа крови во всех включенных в анализ и/б, а не фактом облигатного наличия одного из параметров лабораторной оценки нутритивного статуса;

- биохимические параметры оценки нутритивного статуса – общий белок и альбумин имели место не во всех историях болезни, при этом общий белок не был определен только у 45 больных (3,3%), а альбумин – у 480 больных (35%) (отличия между подгруппами достоверны, p<0,05; Таблица 9). Полученные данные следует трактовать следующим образом – общий белок является облигатным компонентом обследования согласно медико-экономическим стандартам К86.0 или К.86.1, соответствующим хроническому панкреатиту. Это объясняет его наличие в и/б почти всех больных. Этого нельзя сказать о другом маркере трофологического статуса – альбумине крови, не входящем в упомянутые выше стандарты. Он был оценен у 65% больных ХП, что может предполагать либо следование врачами, назначавшими этот тест, определенному алгоритму, либо попытке оценить нутритивный статус. Второе скорее маловероятно (может соответствовать реальности лишь в малой части случаев), учитывая результаты раздела 3.2.1., и вскоре будет понятно почему;

- у больных с наличием рассчитанного ИМТ средние значения лимфоцитов и общего белка остались сопоставимо прежними относительно общей выборки, а вот частота назначения альбумина достоверно выросла (p<0,05) почти на 20%, однако средний процент все же  сильно «не дотянул» до максимума. Полученные данные свидетельствуют, что у больных с оцененным в и/б ИМТ существенно чаще назначали альбумин, в большей степени для дополнительной оценки нутритивного статуса. Тот факт, что у 15,2% больных ИМТ был оценен, но альбумин не проанализирован, исходя из здравой логики, подталкивает к мысли, что это было нецелесообразно (например, ИМТ был в норме и этот показатель оценивался просто по необходимости). Однако результаты предшествующего раздела свидетельствуют об обратном – о невероятно низкой клинической оценке нутритивного статуса у включенных в анализ больных ХП. Таким образом, мы склонны думать, что, вероятно, у значимой части больных альбумин назначали в рамках некоего стандарта, а подтверждение данному факту мы увидим далее;

-  в выделенной подгруппе больных с дефицитом массы тела альбумин был оценен только в 82,6% случаев, а в подгруппе с редукцией массы тела – всего у 60% больных. При этом частота его тестирования оказалась достоверно выше у больных с избыточной массой тела и ожирением (p<0,05 по сравнению с подгруппой с похуданием). Исходя, как мы отмечали выше, из позиций «здравой логики», прокомментировать выявленное несоответствие не возможно. Один вывод напрашивается сам собой - альбумин, как интегральный показатель состояния гомеостаза и трофологического статуса у больных ХП (в том числе с низким ИМТ, с отрицательной динамикой массы тела, связанной с болезнью), практикующими врачами адекватно не  использовался.


Таблица 9

Лабораторная оценка нутритивного статуса на стационарном этапе: общая частота наличия показателей оценки и внутригрупповой анализ частот в зависимости от ИМТ и его динамики

Показатели оценки

Лимфоциты крови

Общий белок

Альбумин

1

2

3

Число больных с наличием данного показателя (n)

1370

1325

890

% больных с наличием данного показателя*

100,02,3

96,7±0,51,3

65,0±1,31,2

Число больных с наличием рассчитанного ИМТ

349

344

296

% больных с наличием рассчитанного ИМТ (%±m)**

100,03

98,6±0,93

84,81,2

Средний ИМТ (кг/м2)*

24,1±0,9

24,1±1,1

23,2±1,2

Дефицит массы тела (n / %±m)**

178 / 100,02,3

169 / 94,9±1,71,3

147 / 82,6±2,81,2

Избыточная масса тела и ожирение (n / %±m)**

344 / 100,02,3

325 / 94,5±1,21,3

301 / 87,5±1,81,2

Похудание (n / %±m)**

737 / 100,02,3

719 / 97,6±0,61,3

442 / 60,0±1,81,2

Примечание:

* - расчет производился относительно числа включенных в окончательный анализ (1370 и/б), т.к. именно среди этих пациентов диагноз ХП был подтвержден;

** - расчет производился относительно числа больных с конкретным признаком;

1 – достоверное отличие от значения в столбце 1, p<0,05;

2 – достоверное отличие от значения в столбце 2, p<0,05;

3 – достоверное отличие от значения в столбце 3, p<0,05.

Для проверки правильности суждений проведен анализ абсолютных значений лабораторных показателей с внутригрупповой оценкой средних значений показателей (табл. 10 и 11).

Таблица 10

Лабораторная оценка нутритивного статуса на стационарном этапе: референтные и средние абсолютные значения

Среднее значение показателя (M±m) / n*

Число лимфоцитов в 1 мкл крови

Общий белок, г/л

Альбумин, г/л

Референтные значения**

1200-3000

65,0-85,0

35,0-45,0

Вся выборка / n тестированных больных

1910±76 / 1370

75,3±1,2 / 1325

37,2±1,4 / 890

Больные с наличием рассчитанного ИМТ /  n больных с наличием рассчитанного ИМТ

1829±44 / 349

71,8±1,4 / 344

32,1±0,8*** / 296

Примечание:

* - число больных (n) для каждой строки разное, уточнения в левом столбце;

** - ввиду отсутствия контрольной группы в таблице приведены стандартные референтные значения показателей согласно нормам лабораторий стационаров, соответствующих нормативам справочной литературы [42];

*** - отличия достоверны относительно общей выборки, p<0,05.

Согласно данным таблицы 10 можно отметить следующее:

- средние значения лимфоцитов, общего белка и альбумина в общей выборке больных ХП укладываются в референсный интервал, однако средние значения альбумина у включенных в исследование больных ближе к нижнему референтному значению;

- среди больных с рассчитанным ИМТ все анализируемые показатели оказались ниже, чем в общей выборке, однако только показатели альбумина – статистически достоверно (p<0,05);

В таблице 11 представлены данные внутригруппового анализа у больных в зависимости от оцененного и ретроспективно рассчитанного ИМТ. Для наглядности анализа статистическая достоверность отличий между группами продемонстрирована рисунками 14-16.

Таблица 11

Лабораторная оценка нутритивного статуса на стационарном этапе: абсолютные значения и внутригрупповой анализ в зависимости от ИМТ и его динамики

Среднее значение показателя (M±m) / n*

Число лимфоцитов в 1 мкл крови

Общий белок, г/л

Альбумин, г/л

Вся выборка / n тестированных больных

1910±76 / 1370

75,3±1,2 / 1325

37,2±1,4 / 890

Больные с наличием рассчитанного ИМТ /  n больных с наличием рассчитанного ИМТ

1829±44 / 349

71,8±1,4 / 344

32,1±0,8 / 296

Больные с дефицитом массы тела / n больных с дефицитом массы тела

1184±37 / 178

61,3±1,8 / 169

28,4±1,3/ 147

Больные с избыточной массой тела / n больных с избыточной массой тела

1780±25 / 344

77,1±1,6 / 325

41,3±1,4 / 301

Больные с похуданием / n больных с похуданием

1289±64 / 737

64,7±0,5 / 719

30,4±0,7 / 442

Больные с ожирением и редукцией массы тела / n больных с сочетанием ожирения и снижения ИМТ

1098±71 / 97

61,8±1,1 / 95

28,7±1,5 / 48

Примечание:

* - число больных (n) для каждой строки разное, уточнения в левом столбце.

Согласно данным таблицы 11 можно отметить следующее:

- среди больных ХП с дефицитом массы тела все оцениваемые показатели нутритивного статуса оказались ниже нормы и статистически достоверно ниже средних значений в общей выборке больных ХП (p<0,05);

- средние значения лимфоцитов у больных с избыточной массой тела укладывались в значения нормы, но при этом были достоверно ниже не только средних значений в общей выборке, но и значений в подгруппе с рассчитанным ИМТ (p<0,05), что свидетельствует о тенденции к развитию ТН у лиц с избыточной массой тела, либо о наличии недостаточности питания, по крайней мере, у существенной части больных;

-  у лиц с редукцией массы тела отмечено существенное и достоверное снижение всех трех анализируемых параметров относительно общей выборки, подобное таковому в подгруппе с низким ИМТ (p<0,05);

- как это ни странно, наиболее выраженные изменения были выявлены в относительно малочисленной подгруппе больных (n=97) с сочетанием ожирения и редукции веса, средние значения каждого анализируемого показателя были достоверно ниже не только показателей общей выборки, но и данных в подгруппе с ожирением. Можно предполагать, что отчасти за счет этих данных и отмечена достоверная тенденция к снижению средних значений лимфоцитов крови у больных с избыточной массой тела.

Средние значения лимфоцитов крови в выделенных подгруппах по значению ИМТ или факту редукции массы тела представлены в таблице 11, а рисунком 14 также демонстрированы и статистически достоверные отличия у пациентов с похуданием и низким ИМТ относительно лиц с избыточной массой тела. При этом, как было указано выше, наименьшие показатели, пусть и без достоверных отличий от двух других подгрупп с признаками ТН, были отмечены, как это ни странно, у лиц с похуданием на фоне избыточной массы тела.

Рисунок 14. Средние значения лимфоцитов крови (абс. число в 1 мкл крови) в подгруппах больных ХП с разным ИМТ;

* - достоверность отличий от всех подгрупп (столбцов); p<0,05.

Рисунок 15. Средние значения общего белка крови (г/л) в подгруппах больных ХП с разным ИМТ;

* - достоверность отличий от всех подгрупп; p<0,05.

Средние значения общего белка и альбумина крови в выделенных подгруппах по аналогии представлены в таблице 11, а рисунками 15 и 16 также демонстрированы и статистически достоверные отличия этих показателей у лиц с избыточной массой тела относительно всех выделенных подгрупп (p<0,05), имеющие сходную динамику. Как это было отмечено и при анализе средних значений лимфоцитов крови и в данном случае нами также показана недостоверная тенденция к наиболее низким значениям общего белка и альбумина у лиц с похуданием на фоне избыточной массы тела.

Рисунок 16. Средние значения альбумина крови (г/л) в подгруппах больных ХП с разным ИМТ;

* - достоверность отличий от всех подгрупп; p<0,05.

Завершая раздел 3.2.2. следует остановиться на наиболее важных фактах:

- альбумин крови адекватно не рассматривается практикующими врачами как важный показатель оценки трофологического статуса, т.к. у больных ХП с дефицитом массы тела этот показатель был оценен только в 82,6% случаев, а у лиц с редукцией массы тела – всего в 60%;

- использовать альбумин в качестве простого и доступного теста оценки трофологического статуса у больных ХП необходимо, т.к. в подгруппе с рассчитанным ИМТ средние значения альбумина оказались статистически достоверно ниже относительно показателя в общей выборке;

- использование общего белка, альбумина и лимфоцитов крови в качестве маркеров ТН общедоступно и показательно, поскольку у больных ХП с низким ИМТ и/или лиц с выраженной отрицательной динамикой веса все оцениваемые показатели оказались ниже нормы и статистически достоверно ниже средних значений в общей выборке больных ХП;

- у больных ХП с избыточной массой тела прослежена тенденция к развитию ТН, либо констатировано наличие таковой, по крайней мере, у существенной части больных; при этом  наиболее выраженные изменения лабораторных показателей среди всех выделенных подгрупп  были выявлены у больных с сочетанием ожирения и снижением ИМТ.

3.2.3. Оценка трофологической недостаточности по редко встречающимся признакам

В связи с нечастыми, но закономерно встречающимися изменениями, способными также служить критериями нутритивного статуса, как-то: признаки дефицита цианокобаламина, трофические изменения видимых слизистых, кожи и ее придатков, а также остеопороз, было решено провести дополнительный анализ с использованием этих данных.

Согласно критериям исключения, в анализ не вошли пациенты с гепатитом и циррозом печения любой этиологии, а также перенесшие оперативные вмешательства на желудке и кишечнике (раздел 2.1.2.). Поэтому, наличие лабораторных (макроцитарная анемия, мегалобласты, тельца Жолли, кольца Кебота, ретикулоцитарный криз на фоне лечения витамином В12, повышенное содержание гемоглобина в эритроците) и клинических (глоссит, периферическая полинейропатия и др.) признаков дефицита витамина В12 и/или фолиевой кислоты  можно рассматривать в качестве критерия, характеризующего недостаточность рациона у больных ХП и как признак ТН [172]. В связи с тем, что клинические признаки дефицита витамина В12 малоспецифичны, в нашей работе мы ориентировались только на лабораторные показатели, отмеченные выше. Среди включенных 1370 больных признаки В12-дефицитной анемии были отмечены у 102 больных (7,4%), у 69 из них (67,6%) имелась алкогольная этиология ХП, у прочих 33 – исключительно алиментарный дефицит (табл. 12).

Как известно, трофические изменения кожи могут наблюдаться при дефиците железа, аскорбиновой кислоты и витамина А, а также при тяжелом дефиците витамина В12 [172]. Исходя из особенностей дизайна нашего исследования, ретроспективно было невозможно рассмотреть варианты дефицита того или иного фактора питания отдельно. Это позволило нам выделить отдельный признак – «трофические изменения слизистых, кожи и ее придатков». Анализ проводился только по и/б - а/к не рассматривались, так как исходя из данных раздела 3.1. оценку трофологического статуса на амбулаторном этапе можно было признать неудовлетворительной. Итак, под «трофическими изменениями слизистых, кожи и ее придатков» мы понимали ситуации с наличием следующих симптомов, отмеченных в историях болезни: сухость кожи, шелушение, алопеция, ломкость ногтей и волос, ангулярный стоматит, хантеровский глоссит, атрофия сосочков языка и др.  Таким образом, трофические изменения кожи и слизистых были зафиксированы у 145 больных из 1370 (10,6%).

О наличие остеопороза судили по результатам денситометрии, имевшим место в 76 и/б из 1370, включенных в анализ (5,6%). У 54 больных из 1370 выявлено сочетание всех трех, выделенных для анализа признаков (3,9%).

Как видно из данных таблицы 12, выделенные нами параметры регистрировались с частотой в пределах 10%, наиболее часто регистрировались те или иные трофические расстройства кожи, достоверно превышая частоты регистрации всех прочих оцениваемых признаков, безусловно включая и среднюю частоту сочетания всех маркеров ТН. Этому может быть ряд объяснений – низкая специфичность признака, перекрест симптомов с дефицитом самых разных эссенциальных факторов питания и др.

Весьма любопытным выглядит внутригрупповой анализ – ни в одной из выделенных нами подгрупп с признаками ТН не была отмечена 100% фиксация врачами ИМТ. Меньше всего и/б с отмеченным ИМТ оказалось среди больных остеопорозом - всего 51,3% (p<0,05 по сравнению со всеми подгруппами). Чаще всего ИМТ фиксировали у больных с сочетанием всех трех выделенных признаков – в 94,4% случаев (p<0,05 по сравнению со всеми подгруппами). Остается удивительным, что у трех больных со столь яркими признаками трофологической недостаточности, ИМТ зафиксирован не был.

Нельзя не отметить, что средние значения ИМТ в выделенных нами подгруппах имели тенденцию к более низким значениям, относительно общей выборки (24,1±0,9 см. раздел 3.2.1), за исключением подгруппы с остеопорозом. Интересный факт был отмечен при сравнении средних значений ИМТ в подгруппах с остеопорозом и сочетанием всех выделенных критериев с наличием статистически достоверных отличий (p<0,05). Объяснением данному факту может служить, вероятно, сложившаяся случайно ситуация с расслоением подгруппы «остеопороза» на 2 составляющих – с преимущественно низким и высоким ИМТ. Т.е. признаки остеопороза выявлялись у больных ХП с преимущественно явной ТН или с ожирением.

Выделив подгруппу с дефицитом массы тела, мы обнаружили, что низкий ИМТ был всего у 50-67,6% больных ХП с отдельными признаками ТН. При этом в подгруппе с сочетанием признаков ТН дефицит массы тела выявлялся статистически достоверно чаще – у 87% больных (p<0,05 по сравнению со всеми подгруппами). Этому может послужить следующее объяснение – часть больных с отдельными признаками ТН имела избыточную массу тела, а у больных с сочетанием всех трех анализируемых нами маркеров ТН типичным был именно дефицит веса.

Таблица 12

Клинико-лабораторная оценка нутритивного статуса на стационарном этапе по анализу редких признаков

Показатели оценки

Дефицит витамина В12

Трофические расстройства кожи

Остеопороз

Сочетание*

1

2

3

4

n больных с данным показателем

102

145

76

54

% больных с данным показателем**

7,4±0,72,4

10,6±0,81,3,4

5,6±0,62

3,9±0,51,2

n больных с рассчитанным ИМТ

74

120

39

51

% больных с рассчитанным ИМТ (%±m)***

72,5±4,43,4

82,8±3,13,4

51,3±5,71,2,4

94,4±3,11,2,3

Средний ИМТ (кг/м2)***

22,6±1,1

19,1±0,8

24,3±1,24

18,7±1,33

Дефицит массы тела (n / %±m)***

61 / 59,8±4,94

98 / 67,6±3,94

38 / 50,0±5,74

47 / 87,0±4,61,2,3

Избыточная масса тела или ожирение (n / %±m)***

16 / 15,7±3,62,3,4

8 / 5,5±1,91,3

23 / 30,3±5,31,2,4

2 / 3,7±2,61,3

Похудание (n / %±m)***

94 / 92,2±2,7

131 / 90,3±2,5

73 / 96,1±2,2

52 / 96,3±2,6

Примечание:

* - сочетание всех трех признаков – дефицита В12, трофических расстройств и остеопороза, т.к. сочетание только двух признаков из трех встречалось значительно чаще;

** - расчет производился относительно числа включенных в окончательный анализ (1370 и/б), т.к. именно среди этих пациентов диагноз ХП был подтвержден;

*** - расчет производился относительно числа больных с конкретным признаком;

1 – достоверное отличие от значения в столбце 1, p<0,05;

2 – достоверное отличие от значения в столбце 2, p<0,05;

3 – достоверное отличие от значения в столбце 3, p<0,05;

4 – достоверное отличие от значения в столбце 3, p<0,05.

Подтверждением этому служат результаты дальнейшего анализа, проведенного у лиц с избыточной массой тела и ожирением, когда у 5,5% больных ХП с трофическими расстройствами выявлена избыточная масса тела, аналогичная ситуация сложилась у 15,7% больных с дефицитом витамина В12 и у 30,3% пациентов с остеопорозом. Избыточная масса тела имела место даже у 3,7% больных с сочетанием всех трех маркеров нутритивной недостаточности. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют, что даже у больных с нормальным или повышенным ИМТ регистрируются признаки ТН. Этот факт прямо доказывают последние данные внутригруппового анализа – нами отмечены результаты регистрации высокой частоты отрицательной динамики массы тела (90% и более) во всех подгруппах без достоверной разницы между ними. Таким образом, редукция массы теля является наиболее значимым маркером ТН у больных ХП.

3.3. Сравнительная оценка клинических маркеров нутритивного статуса у больных хроническим панкреатитом на амбулаторном и стационарном этапах

Исходя из дизайна исследования, провести сравнительный анализ частоты оценки нутритивного статуса у больных ХП на амбулаторном и стационарном этапах можно было только по клиническим данным. Итак, согласно данным, представленным в таблице 13, частота регистрации ИМТ и/или ростовесовых показателей врачом при заполнении первичной медицинской документации была достоверно выше на стационарном этапе (57,1±1,6 и 79,8±0,9%, соответственно; p<0,05). Из вышеуказанных больных с отмеченными ростовесовыми показателями, доля пациентов с рассчитанным врачом ИМТ в а/к или и/б встречалась значительно и достоверно реже - 6,6±1,1 и 25,5±1,2%, соответственно (p<0,05 в обоих случаях). При этом, сохранялась прежняя тенденция – врачи амбулаторного звена крайне редко фиксировали ИМТ, в то время как этот самый простой показатель оценки нутритивного статуса рассчитывался врачами стационара почти в 4 раза чаще (p<0,05). Что интересно, только в а/к были отмечены случаи, когда врачом обращалось внимание на ростовесовые показатели таким образом, что они были фиксированы врачом-консультантом в а/к, однако ИМТ при этом рассчитан не был. Всего таких случаев выявлено 12 из 560 (2,14%). 

Таблица 13

Сравнительный анализ ростовесовых показателей на амбулаторном и стационарном этапах

Показатель

Амбулаторный этап (а/к)

Стационарный этап (и/б)

р

Число больных, исходно включенных в анализ (n)

980

2034

-

Число больных с наличием ростовесовых показателей и/или ИМТ

560

1624

-

Частота регистрации ростовесовых показателей и/или ИМТ в а/к и и/б (%±m)

57,1±1,6%

79,8±0,9%

p<0,05

ИМТ рассчитан врачом-консультантом (для а/к) или лечащим врачом (для и/б) (n)

37

349

-

ИМТ рассчитан врачом-консультантом (для а/к) или лечащим врачом (для и/б) (%±m)*

6,6±1,1%

25,5±1,2%

p<0,05

Ростовесовые показатели фиксированы врачом-консультантом (для а/к) или лечащим врачом (для и/б) (n)

12

0

-

Ростовесовые показатели фиксированы врачом-консультантом (для а/к) или лечащим врачом (для и/б) (%±m)*

2,14±0,6%

0

p<0,05

Средний ИМТ (кг/м2)

23,4±1,1

24,1±0,9

p>0,05

Дефицит массы тела (n / %±m)

17 / 8,6±1,2%

178 / 13,0±0,9%

p<0,05

Избыточная масса тела и ожирение (n / %±m)

133 / 23,8±1,8%

344 / 25,1±1,2%

p>0,05

Похудание

281 / 50,2±2,1%

737 / 53,8±1,3%

p>0,05

Примечание: * - расчет производился относительно числа включенных в окончательный анализ (560 а/к и 1370 и/б), т.к. именно среди этих пациентов диагноз ХП был подтвержден

Средние значения ИМТ, а также число больных с избыточной массой тела или зафиксированным похуданием, связанным с течением ХП, в выделенных подгруппах амбулаторных и стационарных больных достоверно не различались. Подобного не скажешь при сравнении частоты пациентов с дефицитом массы тела, которых достоверно больше оказалась среди стационарных больных (p<0,05) (табл.13).

Наиболее интересные результаты были получены при сравнении частот регистрации ростовесовых показателей и/или ИМТ у амбулаторных и стационарных больных с похуданием, с низким ИМТ и избыточной массой тела или ожирением (табл.14).

Таблица 14

Сравнительный анализ частот регистрации ростовесовых показателей у больных с отклонениями ИМТ или редукцией массы тела на амбулаторном и стационарном этапах

Показатель

Амбулаторный этап (а/к)

Стационарный этап (и/б)

р

Частота регистрации ростовесовых показателей и/или ИМТ у больных с похуданием (%±m)

16,0±1,5

38,8±1,3

p<0,05

Частота регистрации ростовесовых показателей и/или ИМТ у больных с низким ИМТ (%±m)

93,8±1,0

83,7±1,0

p<0,05

Частота регистрации ростовесовых показателей и/или ИМТ у больных с высоким ИМТ (%±m)

3,0±0,7

30,7±1,2

p<0,05

Как видно из таблицы, частота регистрации ростовесовых показателей и/или ИМТ у больных с похуданием составила 16% и 38,8% у амбулаторных и стационарных больных, соответственно (p<0,05). Хотя врачи стационара достоверно чаще придавали значение редукции массы тела на фоне персистирования ХП, полученные результаты в целом, можно признать неудовлетворительными. Этого не скажешь о больных с патологически низким ИМТ, поскольку у подавляющего числа из них как на амбулаторном, так и на стационарном этапе, в первичной документации имели место отметки врача о ростовесовых показателях и/или ИМТ.  Относительно случаев с избыточной массой тела полученные результаты оказались не менее впечатляющими: ИМТ и/или ростовесовые показатели были зафиксированы врачом всего в 3% и 30,7% случаев на амбулаторном и стационарном этапах, соответственно (p<0,05).

Таким образом, и в стационарных, и в амбулаторных условиях ростовесовые показатели или ИМТ даже в подгруппах больных с явными отклонениями нутритивного статуса фиксируются нечасто. Приоритетное внимание (83,7-93,8%) в плане оценки нутритивного статуса по ростовесовым показателям уделялось только больным с явным дефицитом массы тела. Не менее значимый прогностический фактор как редукция массы тела, пусть и не достигающая критически низких показателей ИМТ, очень часто не принималась во внимание (61,2-84%). Еще хуже оказалась частота оценки нутритивного статуса по факту фиксирования ростовесовых показателей или ИМТ у лиц с избыточной массой тела, отсутствующая у 69,3-97% больных. В целом, выявленная тенденция прослеживалась и на амбулаторном, и на стационарном этапах, с той лишь только разницей, что врачами стационара статистически достоверно чаще оценивался нутритивный статус в подгруппах с редукцией массы тела и избыточной массой тела по сравнению с коллегами амбулаторного звена.

3.4. Выделение стадий трофологической недостаточности и ожирения

Как было отмечено в разделе 2.2.1. при установке стадии трофологической недостаточности учитывались ИМТ и отрицательная динамика веса, связанная с течением ХП:

- ТН 1 степени при ИМТ 17,0-18,4 /17,5-18,9 (в зависимости от возраста) и/или больным с любым ИМТ, имеющим редукцию массы тела  до 10% в течение последнего года;

- ТН 2 степени при ИМТ 15,0-16,9 / 15,5-17,4 (в зависимости от возраста) и/или больным с любым ИМТ, имеющим редукцию массы тела  в пределах 10-20% в течение последнего года и/или редукцию веса до 10% в течение последнего месяца;

- ТН3 степени при ИМТ ниже 15 / 15,5 (в зависимости от возраста) и/или больным с любым ИМТ, имеющим редукцию массы тела  в пределах 20-30% в течение последнего года и/или 20% в течение последнего месяца.

Итак, в стационарный этап нашего исследования было включено 178 больных с дефицитом массы тела и 737 с наличием похудания. Применив вышеуказанные критерии, мы выявили трофологическую недостаточность у 629 больных (45,9% от 1370 включенных, таблица 15), причем у 456 из 629 больных (72,5%) ИМТ был в норме, или даже выше него. Именно поэтому средний ИМТ в подгруппах, хоть и был рассчитан, но показательно не различался между подгруппами, что позволило нам не приводить его в таблице, как это было сделано в других разделах.

Исходя из результатов, представленных в таблице 15, можно заключить, что:

- в выделенной нами популяции больных ХП преобладали пациенты с 1-2 степенью ТН (различия между всеми подгруппами достоверны, р<0,05);

- ИМТ был рассчитан у 349 больных (раздел 3.2.1) из 629 с наличием ТН (55,5%), т.е. чуть более половины больных ХП с ТН 1-3 стадии имели указания врача в и/б о ростовесовых показателях;

- диагноз ТН был выставлен менее, чем у половины (42,1%) больных ТН1 степени, у больных ТН2  степени (77,4%) и всех больных ТН3 степени (различия между всеми подгруппами достоверны, р<0,05).

Таблица 15

Оценка нутритивного статуса на стационарном этапе: стадии трофологической недостаточности

Степень

ТН1

ТН2

ТН3

1

2

3

Число больных с наличием данного показателя (n)

447

164

18

% больных с наличием данного показателя*

71,1±1,82,3

26,0±1,81,3

2,9±0,71,2

n больных с рассчитанным ИМТ / n больных данной стадией ТН, всего

212 / 447

122 / 164

15 / 18

% больных с рассчитанным ИМТ (%±m)**

47,4±2,42,3

74,3±3,41

83,3±9,11

n больных с указанием на ТН в и/б / n больных с данной стадией ТН, всего

188 / 447

127 / 164

18 / 18

% больных с указанием на ТН в и/б (%±m)**

42,1±2,32,3

77,4±3,31,3

100,01,2

Примечание:

* - расчет производился относительно числа больных с ТН (n=629);

** - расчет производился относительно числа больных с конкретным признаком (см. верхнюю строку);

1 – достоверное отличие от значения в столбце 1, p<0,05;

2 – достоверное отличие от значения в столбце 2, p<0,05;

3 – достоверное отличие от значения в столбце 3, p<0,05.

Таким образом, проведенный нами анализ по стадиям ТН также свидетельствует, что оценке нутритивного статуса у больных ХП придается мало значения практикующими врачами, особенно при ТН легкой степени.

3.5. Оценка трофологического статуса в зависимости от этиологии ХП

Как было отмечено ранее (раздел 2.3.1.) для определении этиологии заболевания использовалась классификация В.Т. Ивашкина и соавт. (1990). [26]). Однако проведенный нами ретроспективный анализ состояния трофологического статуса у больных с различными этиологическими формами ХП не оказался показательным. Мы не выявили значимых отличий, хотя и была отмечена недостоверная тенденция к преобладанию высоких значений ИМТ у лиц с билиарнозависимым ХП и аналогичная тенденция к преобладанию низких значений ИМТ у лиц с алкогольной этиологией заболевания. Вышеизложенные факты позволили нам не приводить данные расчеты. Может быть несколько объяснений этому. Безусловно, имеет значение тот факт, что подгруппа с «идиопатическим ХП» была негомогенна, т.к. этиология ХП могла быть не только неизвестна, но и не изучена, а также и просто не указана в первичной медицинской документации, о чем говорит ранее указанная нами разница частот этой этиологической формы ХП – 68,5% на догоспитальном этапе и 15,5% на момент выписки из клиники. Также, вероятно, не были выявлены все случаи алкогольной и билиарной этиологии. Кроме того, невозможность оценить у подавляющего большинства больных влияние курения сигарет, также привнесло свой вклад в несостоятельность анализа по этиологии ХП.

3.6. Клинические примеры

3.6.1. Трофологическая недостаточность у больной морбидным ожирением

Больная М., 38 лет.  Обратилась в клинику с жалобами на кашицеобразный, чаще мазевидный, стул 3-4 раза в день, периодические боли в в/о живота через 30 минут после еды, отеки нижних конечностей, общую слабость. Анамнез схематически представлен рисунком 17.

Рисунок 17. Анамнез заболевания больной М., 38 лет, демонстрирующий развитие трофологической недостаточности у больной морбидным ожирением

Из рисунка видно, что больная, страдающая ожирением (ИМТ 37 кг/м2), менее года до госпитализации перенесла ОП, лечилась стационарно. После перенесенного приступа с интенсивными болями в животе и транзиторной гипергликемией у больной отмечались периодические, но довольно частые умеренные боли в животе, диарейный синдром. Отмечена динамика массы тела к снижению. Больная строго соблюдала диету в рамках традиционного стола №5п, получала монотерапию ММСП 30000 ЕД в сутки. За 4 месяца до госпитализации (через 6 мес. после атаки ОП) у больной на фоне снижения веса отмечено появление отеков, по поводу чего лечащим врачом по месту жительства назначен прием фуросемида 40 мг через день с незначительным эффектом в течение первого месяца, и без какого-либо эффекта в дальнейшем.

Объективно при поступлении общее состояние средней тяжести, конституция гиперстеническая, ИМТ = 34,6, симметричные выраженные мягкие рыхлые отеки нижних конечностей, крестца. Живот увеличен в размерах за счет п/к жировой клетчатки, участвует в акте дыхания. Физикально свобдная жидкость в брюшной полости не определяется. Перистальтика выслушивается. При поверхностной ориентировочной пальпации живот во всех отделах мягкий, умеренно болезненный в проекции поджелудочной железы. Симптомов раздражения брюшины нет. 

При обследовании по данным ЭГДС выявлен поверхностный гастрит. При УЗИ оргнаов брюшной полости и почек отмечены УЗ-признаки хронического панкреатита, асцит. При фиброколоносокпии патологии не выявлено. В копрологическом анализе кала выявлена стеаторея за счет нейтрального жира (+++). Яйца глист и простейшие не обнаружены. HbsAg, antiHCV, RW, ВИЧ - отрицательный. В общем анализе крови выявлена картина преимущественно железодефицитной анемии легкой степени, абсолютная лимфоцитопения. В биохимическом анализе крови - альбумин 19 г/л (норма 35-45), общий белок 51 г/л  (норма 65-85 ), снижены холинэстераза, ферритин, витамин В12; остальные показатели в пределах вариаций нормы. Гликемический профиль: 6,6 – 7,2 – 5,1 ммоль/л.

Больной назначено лечение: стол №5п, энтеральное питание (per os), ММСП 25000 ЕД 4-5 раз в день во время приема пищи, Альбумин 10% - 200,0 в/в кап. + физ.р-р + лазикс 40 мг в/в стр. (сумм. V – 2800 мл). На этом фоне (за 12 дней в стационаре) состояние пациентки с положительной динамикой – редуцировались отеки, асцит, нормализовался стул, редуцировалась стеаторея. За счет потери жидкости масса тела снизилась еще на 6 кг. Улучшение состояния четко коррелировало с нормализацией белкового состава крови. Продолжена высокодозовая заместительная ферментная терапия (рекомендована пожизненная) ММСП 100000-150000 ЕД липазы в сутки, нутритивная поддержка, разработан сбалансированный гипокалорийный с повышенным содержанием белка рацион.

3.6.2. Квашиоркор у больного ХП

Больной А., 52 лет, обратился с жалобами на учащенный стул средними порциями 4-5 раз в сутки (стеаторея, лиентерея), периодические ноющие, чаще колющие боли в животе без четкой локализации, выраженный метеоризм, выраженные отеки нижних конечностей, общую слабость. Из анамнеза удалось выяснить, что у больного имеется отягощенный алкогольный анамнез более 30 лет (50-100 мл в перерасчете на чистый этанол в сутки, а также частые 1-3 раза в месяц эпизоды с употреблением до 500-600 мл в перерасчете на чистый этанол в сутки). При этом рацион у больного не редуцированный – употребляет практически все продукты. Ухудшение состояния отметил около года до настоящего обращения; не лечился, не обследовался. Состояние прогрессивно ухудшалось. Потеря в весе за год составила 2 кг.

При общем осмотре обращало на себя внимание наличие выраженных рыхлых отеков нижних конечностей, умеренной гепатомегалии, регистрировались множественные признаки витаминно-минеральной недостаточности (сухие и ломкие волосы, ногти, географический язык). Рост – 172 см, вес – 59 кг, ИМТ – 19,7.

При лабораторном обследовании выявлен ряд маркеров, типичных для ТН по типу квашиоркор общий белок 39 (норма 65-85) г/л, альбумин 23 (норма 35-45) г/л, ретинол-связывающий протеин 24 (норма более 30) мг/л; лимфоциты 1110 (норма более 1280) в 1 мкл; гемоглобин 98 (норма 120-165) г/л.

При дальнейшем лабораторном скрининге у больного выявлена легкая форма панкреатогенного сахарного диабета и тяжелая экзокринная панкреатическая недостаточность: выраженная стеаторея за счет нейтрального жира по данным копрологического исследования; эластаза кала 12,8 (норма более 200) мкг/г.

При использовании методик визуализации отмечалась гиперэхогенность паренхимы ПЖ, резкое сокращение ее размеров, кальцификация паренхимы (рис.18), наличие  умеренного асцита.

Рисунок 18. Спиральная КТ брюшной полости с пероральным и внутривенным контрастированием. Демонстрируется атрофированная ПЖ в виде узкой прослойки неоднородной ткани с кальцификацией паренхимы

Больному назначено комплексное лечение, включающее традиционное питание в рамках стола №5 с использованием пищеварительных ферментов (ММСП 30000 ЕД липазы на прием пищи – 150000/сутки), нутритивная поддержка энтеральными гидролизованными смесями из расчета 5 ккал/кг, короткий курс трансфузионной терапии альбумином 200 мл 10% внутривенно капельно в сутки, №7; небольшие дозы калийсберегающих и петлевых диуретиков. На фоне лечения к концу 1 недели отмечено сокращение частоты стула в сутки, изменение его характера, редукция стеатореи. Любопытно, что была отмечена редукция веса на 3 кг, обусловленная потерей жидкости (полностью редуцировались отеки, асцит). Через 3 месяца отмечена прибавка в весе на 6 кг, нормализация показателей общего белка и альбумина плазмы. Уровень лимфоцитов нормализовался только к 5 месяцу, ретинол-связывающего протеина - к 7 месяцу. Отказ от употребления алкоголя, соблюдение диетических рекомендаций, нутритивная коррекция и заместительная ферментная терапия креоном привели не только к стойкому купированию явлений ТН, диспепсического и диарейного синдрома, но и к стабилизации течения сахарного диабета, не требовавшего в дальнейшем использования гипогликемических средств. При динамическом скрининге с использованием методик визуализации размеры и структура ПЖ не претерпели существенных изменений, как, впрочем, и значения эластазы кала, сохраняющейся в пределах значений, типичных для тяжелой экзокринной панкреатической недостаточности. Медленное восстановление лабораторных маркеров ТН косвенно свидетельствует, несмотря на хорошую клиническую динамику, о персистирующем синдроме мальабсорбции, протекающем субклинически. Таким образом, ретроспективно можно отметить, что необходимые дозы ММСП в данном случае должны были быть выше и составлять 40-50 000 ЕД липазы на прием пищи (200000 ЕД липазы/сутки).

3.7. Заключение по клинико-лабораторной оценке нутритивного статуса

В заключение главы следует отметить, что частота фиксации врачом ростовесовых показателей и/или ИМТ в первичной медицинской документации у больных ХП, как прямых параметров клинической оценки нутритивного статуса, является крайне низкой, особенно в амбулаторных условиях. Отсутствие ростовесовых показателей или ИМТ может косвенно свидетельствовать о том, что врач, заполняющий амбулаторную карту или историю болезни:

- не понимает значимость оценки состояния нутритивного статуса для оценки тяжести состояния больного, прогноза заболевания и риска осложнений;

- не умеет рассчитывать ИМТ;

- не считает нужным тратить время для фиксации «ненужных» данных.

Достоверно большая частота указания в первичной медицинской документации стационара ростовесовых показателей и/или ИМТ по сравнению с амбулаторией может косвенно свидетельствовать о следующем:

- врачи стационара больше времени уделяют общему осмотру и заполнению и/б;

- врачи стационара, вероятно в силу собственного опыта, больше информированы о значимости состояния трофологического статуса в оценке прогноза и тяжести ХП, способных повлиять на выбор тактики лечения, длительность пребывания в стационаре и т.д.

Поскольку врачи стационара, если и оценивали трофологический статус, то и высчитывали ИМТ, а 2,14% записей врачей в а/к содержали ростовесовые показатели без расчета ИМТ – прямо доказывают факт, что ряд специалистов амбулатории не имеют как рассчитывать ИМТ, т.к. временные затраты для проведения расчетов ничтожны, а примитивная вычислительная техника имеется в разнообразии в каждом кабинете. 

При внутригрупповом ретроспективном анализе только у больных с выраженным дефицитом массы тела отмечался высокий процент (83,7-93,8%) фиксации врачами ростовесовых показателей, в то время как у больных с отрицательной динамикой массы тела на момент обращения или избыточной массой тела частота физикальной оценки нутритивного статуса была явно низкой (3,0-38,8%), при этом частота оценки трофологического статуса в стационаре превышала таковую в амбулатории в 2,5-10 раз.

При ретроспективном определении наличия трофологической недостаточности, мы ее выявили у 45,9% больных ХП, причем у 72,5% больных ИМТ был в норме, или даже выше него. Достоверно преобладали пациенты с 1-2 степенью ТН, ТН 3 степени отмечена только в 2,9% случаев. ИМТ был всего рассчитан у 55,5% больных с наличием ТН, диагноз ТН был выставлен у 42,1% больных ТН1 степени, 77,4% - ТН2 степени и у всех больных ТН3 степени. Полученные результаты анализа по стадиям ТН прямо подтверждают, что практикующими врачами придается мало значения оценке нутритивного статуса у больных ХП, особенно при ТН легкой степени.

Для лабораторной оценки трофологического статуса у больных ХП общедоступно и показательно использовать общий белок, альбумин и абсолютное число лимфоцитов периферической крови. Однако в практическом здравоохранении такой наиболее важный из доступных показателей как  альбумин крови адекватно не используется.  Значимость оценки нарушений нутритивного статуса у больных ХП подчеркивают факты выраженных отклонений лабораторных показателей трофологической недостаточности, особенно у больных с выраженной редукцией массы тела на фоне исходного ожирения. В клиническом аспекте это наиболее сложная для верификации трофологической недостаточности группа больных, т.к. больной при объективном осмотре демонстрирует нормальные или повышенный ИМТ, а на деле – имеет нутритивную недостаточность. 

Анализ редко встречающихся признаков ТН выявил у включенных стационарных больных высокую частоту дефицита витамина В12 (7,4%), трофических изменений кожи и слизистых (10,6%) и остеопороза (5,6%); сочетание всех трех, выделенных для анализа признаков, было тестировано в 3,9% случаев. При этом ни в одной из выделенных подгрупп не был отмечен ИМТ во всех случаях, достоверно реже он определялся у больных остеопорозом (51,3%) . Это подтверждает ранее выявленный факт – нутритивному статусу у больных ХП не уделяется должного внимания. Даже у больных с сочетанием всех трех выделенных признаков ИМТ был зарегистрирован только в 94,4%. Удивительно, что низкий ИМТ был всего у 50-67,6% больных ХП с отдельными признаками ТН, при этом он достоверно чаще регистрировался в подгруппе с сочетанием всех признаков (87%). В тоже время 5,5% больных ХП с трофическими расстройствами, 15,7% лиц с дефицитом витамина В12 и 30,3% пациентов с остеопорозом имели избыточную массу тела.  Избыточная масса тела имела место даже у 3,7% больных с сочетанием всех трех маркеров нутритивной недостаточности. Нельзя не отметить, что 90% и более больных с наличием того или иного признака ТН характеризовались редукцией массы тела на момент госпитализации в стационар. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют, что даже у больных с нормальным или повышенным ИМТ регистрируются признаки ТН, а редукция массы тела является наиболее значимым потенциальным маркером риска ТН у больных ХП.

ГЛАВА IV. ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ НУТРИТИВНОГО СТАТУСА НА ТЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ПАНКРЕАТИТА

Для оценки влияния нутритивного статуса на течение ХП было решено провести анализ динамики основных клинических маркеров в подгруппах с различными отклонениями нутритивного статуса (раздел 4.1.) и определить отношение шансов (ОШ) благоприятных и неблагоприятных исходов в зависимости от состояния нутритивного статуса (раздел 4.2.).

4.1. Анализ динимики основных клинических маркеров в подгруппах с различными отклонениями нутритивного статуса

Среди всех включенных стационарных больных ХП избыточная масса тела или ожирение были отмечены у 344 (25,1%) больных, у 848 больных - нормальный ИМТ (раздел 3.2.1.), а трофологическая недостаточность была нами определена у 629 больных (раздел 3.4.), включая 456 случаев с нормальным или даже повышенным ИМТ. Это позволило нам выделить следующие подгруппы для анализа – с ТН без ожирения, с ТН с ожирением, с ожирением без ТН и с нормальным ИМТ без ТН (табл.16). Такое разделение обусловлено фактами, доказанными в предыдущей главе – более выраженные отклонения нутритивного статуса отмечаются не при отклонениях ИМТ, а у пациентов с ТН, особенно в сочетании с изменениями ИМТ. Таким образом, своеобразной группой контроля стала подгруппа лиц с нормальным ИМТ без признаков ТН.

Итак, основными клиническими критериями ХП в динамике, доступными для анализа с учетом ретроспективного дизайна исследования стали: боль, метеоризм, диарея, стеаторея, гиперамилаземия, гиперлипаземия, гипергликемия, признаки отека ПЖ по данным УЗИ (табл.16), а анализируемым признаком мы выделили средний день купирования симптома.

Анализируя средний день купирования болевого абдоминального синдрома (табл.16) мы обнаружили, что у пациентов с нормальным ИМТ без ТН боль купировалась статистически достоверно быстрее (р<0,05 по сравнению со всеми выделенными подгруппами). Дольше всего болевой абдоминальный синдром персистировал в подгруппах с ТН и с ожирением без ТН без статистических отличий между подгруппами.

Таблица 16

Динамика основных клинико-лабораторных проявлений ХП на фоне терапии: средний день купирования признака

Клинические критерии

Средний день купирования признака (M±m)

ТН без ожирения (n=397)

ТН + Ожирение (n=232)

Ожирение без ТН (n=112)

Нормальный ИМТ без ТН (n=629)

1

2

3

4

Боль

9,5±1,24

7,2±0,74

8,7±0,94

3,2±0,41,2,3

Метеоризм

16,8±1,53,4

18,4±2,43,4

12,2±1,71,2,4

6,5±1,21,2,3

Диарея

7,9 ±0,43,4

9,0±1,13,4

4,7±0,61,2,4

2,7±0,31,2,3

Стеаторея

9,1±0,82,3,4

11,7±0,71,3,4

5,0±1,31,2

3,4±0,51,2

Гиперамилаземия

4,8±0,12,4

5,7±0,31,3,4

4,5±0,52

3,6±0,21,2

Гиперлипаземия

8,1±0,22,3,4

9,8±0,41,4

11,2±0,51,4

4,2±0,11,2,3

Гипергликемия

3,7±0,12,3

6,3±0,51,3,4

9,1±0,71,2,4

3,5±0,32,3

Признаки отека ПЖ по данным УЗИ

15,2±0,64

16,1±1,44

13,8±1,14

10,8±0,61,2,3

Примечание:

1- достоверность отличий от значений в 1 столбце (р<0,05);

2- достоверность отличий от значений в 2 столбце (р<0,05);

3 - достоверность отличий от значений в 3 столбце (р<0,05);

4 - достоверность отличий от значений в 4 столбце (р<0,05).

Похожая картина сложилась при анализе средних сроков купирования метеоризма и диареи. Значительно быстрее эти симптомы разрешались у лиц без отклонений в нутритивном статусе. Наиболее длительный период времени, потребовавшийся для контроля метеоризма и диареи, нами отмечен в подгруппах лиц с ТН (достоверность отличий в обоих случаях для обоих симптомов относительно средних значений в подгруппах без ТН, р<0,05).  Необходимо отметить, что и у лиц с ожирением без ТН данные симптомы разрешались значительно медленнее относительно лиц с нормальным ИМТ без ТН (р<0,05).

Подобные данные были получены при сравнении средних сроков редукции стеатореи – наиболее поздно симптом разрешался у лиц с ТН (р<0,05 по сравнению с обеими подгруппами без ТН), особенно при сочетании ожирения и ТН – были отмечены достоверные отличия даже с подгруппой с ТН без ожирения.

Амилаза и липаза крови быстрее всего возвращались в пределы референтного интервала у лиц с нормальным ИМТ без ТН, однако достоверные отличия были отмечены при сравнении результатов в обеих подгруппах с ТН (р<0,05 в обоих случаях). Наиболее длительно персистирующая гиперамилаземия была выявлена в подгруппе с сочетанием ТН и ожирения (р<0,05 со всеми подгруппами). Медленнее всего гиперлипаземия разрешалась у лиц с ожирением. Подобная картина отмечена и при разрешении гипергликемии – статистически достоверно дольше в обеих подгруппах с ожирением (р<0,05 со обеими подгруппами без ожирения), особенно в подгруппе ожирения без ТН, где были отмечены максимальные сроки разрешения симптома, достоверно превышающие показатели во всех подгруппах (р<0,05 со всеми подгруппами).

Нормализация ЭХО-структуры ПЖ по данным контрольных методик визуализации подтвердила полученные клинико-лабораторные данные – у больных без отклонений трофологического статуса разрешение отека ПЖ наступало значительно быстрее (р<0,05 со всеми подгруппами).

Отдельно проведенный анализ симптомов в баллах и лабораторных показателей в абсолютных величинах подтвердил полученные данные - отклонения нутритивного статуса определенно влияют на течение ХП, существенно удлиняя период персистирования болевого абдоминального синдрома и других проявлений ХП, достоверно удлиняют период нормализации лабораторных показателей. Это позволило нам данные результаты не вносить в эту работу, ограничившись приведением результатов по длительности персистирования симптомов, а также последующих данных, представленных в разделах 4.2. и 4.3.

4.2. Влияние нутритивного статуса на длительность стационарного лечения

При анализе длительности стационарного лечения (табл.17) было достоверно установлено увеличение среднего койко-дня у больных ХП с отклонениями нутритивного статуса относительно лиц с нормальным ИМТ (р<0,05 со всеми подгруппами). Таким образом, у лиц с отклонениями нутритивного статуса средняя длительность пребывания в стационаре увеличивается на 9,8 дней. Безусловно, это может быть связано с фактом наличия прочих, ассоциированных с ожирением и ТН, заболеваний и синдромов, требующих дополнительного лечения, однако большинство возможных из них, все же было отсечено строгими критериями исключения.

Таблица 17

Средний койко-день: сравнительный анализ в подгруппах с нормальным ИМТ без ТН и при отклонениях нутритивного статуса

Критерии

Средний койко-день

ТН без ожирения (n=397)

ТН + Ожирение (n=232)

Ожирение без ТН (n=112)

Нормальный ИМТ без ТН (n=629)

1

2

3

4

26,5±0,22,3,4

29,4±0,51,3,4

22,8±0,71,2,4

16,4±0,51,2,3

Примечание:

1- достоверность отличий от значений в 1 столбце (р<0,05);

2- достоверность отличий от значений в 2 столбце (р<0,05);

3 - достоверность отличий от значений в 3 столбце (р<0,05);

4 - достоверность отличий от значений в 4 столбце (р<0,05).

Правомочность гипотезы подтверждается фактами более быстрого купирования болевого абдоминального синдрома, диареи, стеатореи, панкреатической гиперферментемии у больных без ожирения и ТН, отмеченных в предыдущем разделе. Таким образом, можно предполагать, что чем более яркие отклонения нутритивного статуса, тем тяжелее протекало обострение ХП и увеличивался койко-день.

4.3. Влияние отклонений нутритивного статуса на риск осложнений и исходов ХП

Учитывая большое количество полученных в ходе исследования показателей с целью определения влияния трофологического статуса на течение ХП, мы решили произвести расчет ОШ развития благоприятных и неблагоприятных исходов у включенных в исследование больных (табл.18).

Выделенные подгруппы больных для анализа остались прежними (Раздел 4.1), что обусловлено фактами, доказанными в III главе, когда более выраженные отклонения нутритивного статуса отмечались не столько при отклонениях ИМТ, сколько при развитии ТН, особенно в сочетании с изменениями ИМТ. Таким образом, своеобразной группой контроля осталась подгруппа лиц с нормальным ИМТ без признаков ТН.

Итак, основными критериями влияния трофологического статуса на течение ХП стали: вероятность благоприятного исхода, осложнений, длительной госпитализации (более 21 дня, срок рассчитан согласно МЭС по ХП), риск развития экзокринной и эндокринной панкреатической недостаточности (табл.18). Вероятность благоприятного исхода рассчитывалась из расчета сочетания купирования клинико-лабораторных признаков ХП и своевременной выписки. Она у лиц без отклонений нутритивного статуса была наибольшей, между группами с признаками таковых достоверных отличий не отмечено.

Таблица 18

Отношение шансов исходов ХП у лиц с нормальным ИМТ без ТН и с отклонениями нутритивного статуса

Критерии

ОШ (95% ДИ)

ТН без ожирения (n=397)

ТН + Ожирение (n=232)

Ожирение без ТН (n=112)

Нормальный ИМТ без ТН (n=629)

1

2

3

4

Благоприятный исход

0,854

(0,47-1,12)

0,724

(0,28-1,06)

0,934

(0,36-1,18)

1,221,2,3

(1,0-1,74)

Осложнения

4,812,3,4

(2,04-8,23)

5,631,3,4

(1,89-9,11)

2,241,2,4

(1,37-3,79)

1,161,2,3

(0,84-1,55)

Длительная госпитализация

8,323,4

(4,11-10,69)

9,543,4

(4,64-14,08)

4,771,2,4

(2,56-6,31)

1,341,2,3

(0,75-1,83)

ВНПЖ

9,172,3,4

(5,36-12,55)

10,641,3,4

(5,66-16,67)

5,101,2,4

(2,42-7,09)

1,871,2,3

(1,26-2,08)

Инкреторная недостаточность

2,812,3,4

(1,54-3,66)

6,231,3,4

(2,07-8,19)

11,511,2,4

(7,23-23,74)

1,751,2,3

(1,17-1,98)

Примечание:

1- достоверность отличий от значений в 1 столбце (р<0,05);

2- достоверность отличий от значений в 2 столбце (р<0,05);

3 - достоверность отличий от значений в 3 столбце (р<0,05);

4 - достоверность отличий от значений в 4 столбце (р<0,05).

Исходя из табличных данных, можно заключить следующее:

- вероятность благоприятного исхода достоверно выше у больных ХП без отклонений нутритивного статуса (р<0,05) и определенно ниже у лиц с сочетанием ожирения и ТН;

- в отсутствие трофологической недостаточности риск развития осложнений ХП (псевдокист, парапанкреатического выпота, реактивного плеврита, тромбоза селезеночной вены и др.) минимальный, достоверно отличаясь от ОШ во всех подгруппах с отклонениями статуса питания (p<0,05). Ожирение в отсутствие ТН почти в 2 раза повышает риск развития осложнений ХП относительно лиц без отклонений трофологического статуса, присоединение ТН увеличивает достоверно риск осложнений (почти в 5-6 раз; p<0,05);

- ожирение без ТН значимо повышает риск длительной госпитализации (почти в 5 раз), наличие ТН удваивает этот риск, как при наличии ожирения, так и без него;

- подобная достоверная динамика отмечена и при оценке рисков развития ВНПЖ;

- не вписывается в обнаруженные нами закономерности ОШ развития эндокринной недостаточности. Действительно, максимальные риски отмечены у больных с наличием ожирения без ТН, хотя и при сочетании ожирения с ТН отношение шансов почти в 4 раза выше по сравнению с показателем в погруппе пациентов без отклонений статуса питания;

- нами выявлены существенные отличия по всем анализируемым критериям между пациентами с наличием отклонений трофологического статуса и без таковых, при этом наиболее существенные риски неблагоприятных исходов и осложнений имели, как это было отмечено в III главе, больные с сочетанием ТН и ожирения.

4.4. Влияние отклонений нутритивного статуса на фармакоэкономические показатели

Учитывая дизайн исследования (ретроспективное, сравнительное), невозможность по анализу первичной документации определить косвенные затраты, мы позволили себе их не приводить. Расчет стоимости среднего койко-дня производился следующим образом: суммировалась стоимость всех койко-дней всех включенных в анализ историй болезни за весь период времени с последующим делением на общее число койко-дней. Именно средний койко-день и включался в зачет общей стоимости прямых затрат путем умножения на число дней в стационаре в каждом конкретном случае. Это выполнено для повышения объективности учета прямых затрат в связи с тем, что за период наблюдения стоимость койко-дня в стационаре варьировала (выросла примерно на 20% за 3 года), имелись отличия стоимости в зависимости от категории палаты (общая, двух- или одноместная).

Таблица 19

Расчет показателя стоимости болезни

Критерии

Прямые затраты

ТН без ожирения (n=397)

ТН + Ожирение (n=232)

Ожирение без ТН (n=112)

Нормальный ИМТ без ТН (n=629)

1

2

3

4

Средняя стоимость 1 койко-дня, руб

1386

1386

1386

1386

Средняя длительность стационарного лечения

26,5

29,4

22,8

16,4

Сумма койко-дней, руб

36729

40748

31601

22730

Стоимость препаратов на курс лечения

17986

22987

12156

4573

Обследование

14056

13292

10490

9871

Показатель стоимости болезни (COI)

68771

77027

54247

37174

Итак, средняя стоимость койко-дня составила 1386 рублей. Исходя из средней длительности койко-дня (раздел 4.2.) в выделенных подгруппах и известной стоимости была рассчитана средняя сумма затрат по койко-дням (табл.19). Отдельно рассчитаны прочие прямые затраты – на лекарственные средства и обследование, что позволило нам путем суммирования рассчитать показатель стоимости болезни. Исходя из табличных данных видно, что по всем статьям расходов наименьшие затраты имели место у лиц без отклонений нутритивного статуса. Высокая стоимость фармакотерапии у лиц с ТН определялась использованием трансфузионной терапии альбумином, нутритивной поддержки (энтеральной и/или парентеральной), более длительной инфузионной терапии, более высоких доз панкреатических ферментов. Достаточно высокая стоимость фармакотерапии лиц с ожирением относительно подгруппы с нормальным ИМТ без ТН определялась как большими сроками лечения, так и дополнительными затратами на лечение ассоциированных с ожирением заболеваний - артериальной гипертонии, сахарного диабета и др., не являющихся критериями исключения согласно дизайну исследования.

       При анализе «затраты-эффективность» с определением критериев эффективности (% больных без абдоминальной боли и маркеров экзокринной недостаточности) для рассчетов затрат на лечение и проведением окончательного расчета использовались данные, представленные таблице 20.

Таблица 20

Критерии эффективности лечения

(% больных без абдоминальной боли и маркеров ВНПЖ)

Критерии эффективности

ТН без ожирения (n=397)

ТН + Ожирение (n=232)

Ожирение без ТН (n=112)

Нормальный ИМТ без ТН (n=629)

Купирование боли

87,7%

88,9%

92,9%

97,9%

Нормализация стула

89,7

87,9%

93,6%

98,4 %

Исходя из табличных данных, очевидно, что эффективность лечения была выше в подгруппе больных ХП без отклонений нутритивного статуса относительно прочих групп сравнения.        

Для облегчения проводимого анализа ввиду явных преимуществ по стоимости и эффективности в подгруппе без отклонений нутритивного статуса, было решено объединить результаты всех трех подгрупп с отклонениями нутритивного статуса в одну для проведения анализа в двух группах – с отклонениями и без таковых. Итак, показатель стоимости болезни и эффективность купирования боли и диареи у лиц без отклонений нутритивного статуса составили 37174 руб, 97,9% и 98,4%, соответственно. В выделенной общей подгруппе лиц с отклонениями нутритивного статуса показатель стоимости болезни и эффективность купирования боли и диареи составили 66682 руб, 89,8% и 90,4%, соответственно.

При окончательном расчете затрат на лечение, было получено, что коэффициент затрат на купирование боли (CEA) составил:

37174 - 66682/ 97,9 – 89,8 = - 3642 руб

Т.е., для купирования болевого синдрома у одного больного без отклонений нутритивного статуса было потрачено на 3642 рубля меньше, чем у пациентов с отклонениями в трофологическом статусе.

При расчете коэффициента затрат на купирование диареи так же было получено, что на одного больного с отклонениями в нутритивном статусе потрачено на 3689 руб. больше, чем на больного без отклонений в статусе питания.

CEA = 37174 - 66682/ 98,4 – 90,4 = - 3689 руб

Исходя из полученных данных, можно заключить, что по всем анализируемым критериям лечение больных без отклонений нутритивного статуса является доминирующей альтернативой, обеспечивающей экономию затрат при более высокой эффективности лечения. Даже при предположении о равной продолжительности госпитализации у лиц с отклонениями нутритивного статуса и больных без таковых – экономия только на лекарственной терапии составляет 13173 руб на одного больного в расчете на курс лечения.

4.5. Влияние коррекции нутритивного статуса на течение ХП

Как было отмечено в разделе 3.4. трофологическая недостаточность была выявлена у 629 больных (45,9% от 1370 включенных), достоверно преобладали пациенты с 1-2 степенью ТН, и только у 55,5% больных (349 из 629) с наличием ТН с ТН 1-3 стадии был лечащим врачом отмечен ИМТ, при этом диагноз ТН был выставлен у 42,1% больных ТН1 степени, у 77,4%-  ТН2 степени и у всех больных ТН3 степени (табл.21). В связи с вышеуказанным, мы провели дополнительный внутригрупповой анализ частоты коррекции нутритивного статуса у больных ТН, выделив 3 подгруппы – адекватная коррекция, неадекватная коррекция, отсутствие коррекции нутритивного статуса. Методы оценки адекватности коррекции нутритивного статуса представлены в разделе 2.2.2.

Первое, что бросилось в глаза при построении таблицы 21 – это совпадение числа больных с установленным диагнозом ТН в и/б с суммой числа больных, которым вообще назначалась та или иная (адекватная или нет), нутритивная поддержка. Т.е. тем пациентам, которые имели 1-2 ст. ТН, а оценка нутритивного статуса проведена не была, и диагноз ТН не был установлен, нутритивная коррекция не проводилась в 100% случаев. Таковых в исследовании оказалось – почти половина от общей доли с ТН – 296 человек (48,4%).

Таблица 21

Частота назначения коррекции нутритивного статуса у больных с ТН

Степень

ТН1

ТН2

ТН3

1

2

3

Число больных с наличием данного показателя (n)

447

164

18

n больных с адекватной коррекцией / n больных данной стадией ТН, всего

106 / 447

110 / 164

15 / 18

% больных с адекватной коррекцией (%±m)*

23,7±2,02,3

67,1±3,71

83,3±9,11

n больных с неадекватной коррекцией / n больных данной стадией ТН, всего

82 / 447

17 / 164

3 / 18

% больных с неадекватной коррекцией (%±m)*

18,3±1,8

10,4±2,4

16,7±8,8

n больных без коррекции / n больных данной стадией ТН, всего

259 / 447

37 / 164

0 / 18

% больных без коррекции (%±m)*

58,0±2,32,3

22,6±3,31,3

0

n больных с указанием на ТН в и/б / n больных с данной стадией ТН, всего

188 / 447

127 / 164

18 / 18

% больных с указанием на ТН в и/б (%±m)*

42,1±2,32,3

77,4±3,31,3

100,01,2

Примечание:

* - расчет производился относительно числа больных с конкретным признаком (см. верхнюю строку);

1 – достоверное отличие от значения в столбце 1, p<0,05;

2 – достоверное отличие от значения в столбце 2, p<0,05;

3 – достоверное отличие от значения в столбце 3, p<0,05.

Результаты, приведенные в таблице, в целом отражают все выявленные нами тенденции на предшествующих этапах работы – поскольку оценке нутритивного статуса практикующими врачами не уделяется должного внимания, то и его коррекция осуществляется также нечасто и порой неадекватно. Подход к коррекции нутритивного статуса, который ретроспективно можно было признать адекватным был отмечен всего у 23,7% больных с ТН1 степени и 67,1% больных с ТН2 степени. У 83,3% больных с ТН3 степени нутритивная поддержка была адекватная, у остальных  пациентов с этой стадией она все же проводилась, но не адекватно. В целом, нутритивная коррекция отсутствовала у 58% больных с ТН1 степени и 22,6% - со второй.

Таким образом, проведенный нами анализ по стадиям ТН свидетельствует, что коррекции нутритивного статуса у больных ХП придается мало значения практикующими врачами, особенно при ТН легкой степени.

Исходя из данных раздела 4.3, мы решили произвести расчет ОШ развития благоприятных и неблагоприятных исходов у включенных в исследование больных в зависимости от адекватности нутритивной поддержки (табл.22). Выделенные подгруппы больных для анализа остались прежними.

Вероятность благоприятного исхода у лиц без отклонений нутритивного статуса была наибольшей. При этом у лиц с ТН и адекватной нутритивной поддержкой она несущественно (и недостоверно) ниже, что прямо свидетельствует о факте существенного улучшения прогноза у больных ХП с ТН при адекватности поддержки нутритивного статуса. Напротив, у лиц с неадекватной коррекцией вероятность благоприятного исхода была достоверно меньшей, и минимальный показатель был отмечен у лиц с ТН без коррекции статуса питания. Аналогичная картина прослеживается при сравнении ОШ развития осложнений. Наиболее существенные различия при межгрупповом анализе отмечены при сравнении ОШ длительной госпитализации. Однако, у больных с адекватной коррекцией ТН ОШ хоть в 3 раза и превышало показатель в подгруппе больных без ТН, но было достоверно ниже, чем подгруппах с неадекватной и отсутствующей коррекцией ТН.

Таблица 22

Отношение шансов исходов ХП у лиц с нормальным ИМТ без ТН и с отклонениями нутритивного статуса в зависимости от адекватности нутритивной поддержки

Критерии

ОШ (95% ДИ)

ТН + адекватная коррекция (n=231)

ТН + неадекватная коррекция (n=102)

ТН без нутритивной поддержки

(n=296)

Нормальный ИМТ без ТН (n=629)

1

2

3

4

Благоприятный исход

1,032,3

(0,71-1,39)

0,834

(0,47-1,12)

0,744

(0,28-1,06)

1,222,3

(1,0-1,74)

Осложнения

1,441,2

(0,89-2,67)

4,262,3,4

(2,12-7,69)

6,541,3,4

(2,93-10,73)

1,162,3

(0,84-1,55)

Длительная госпитализация

4,511,2,4

(2,46-6,28)

7,553,4

(3,68-9,35)

10,033,4

(4,24-18,01)

1,341,2,3

(0,75-1,83)

Примечание:

1- достоверность отличий от значений в 1 столбце (р<0,05);

2- достоверность отличий от значений в 2 столбце (р<0,05);

3 - достоверность отличий от значений в 3 столбце (р<0,05);

4 - достоверность отличий от значений в 4 столбце (р<0,05).

Таким образом, вероятность благоприятного исхода статистически сопоставима у больных ХП без отклонений нутритивного статуса и у больных с ТН и адекватной нутритивной коррекцией. При адекватном подходе к разрешению ТН существенно снижается риск развития осложнений ХП (псевдокист, парапанкреатического выпота, реактивного плеврита, тромбоза селезеночной вены и др.), который достоверно отличается от ОШ во всех подгруппах с отклонениями статуса питания (p<0,05).

4.6. Заключение по оценке влияния нутритивного статуса на течение ХП

Поскольку в III главе нам удалось доказать, что наиболее выраженные отклонения нутритивного статуса отмечались не при отклонениях ИМТ, а у пациентов с ТН, особенно в сочетании с изменениями ИМТ, были выделены следующие подгруппы для анализа – с ТН без ожирения, с ТН с ожирением, с ожирением без ТН и с нормальным ИМТ без ТН.

Анализ влияния нутритивного статуса на клиническое течение ХП показал, что все анализируемые нами признаки – болевой абдоминальный синдром, метеоризм, диарея, стеаторея, гиперамилаземия, гиперлипаземия, гипергликемия и отек ПЖ по данным УЗИ разрешались статистически достоверно быстрее у больных без отклонений в статусе питания. Наиболее медленная динамика большинства выделенных маркеров ХП (метеоризм, диарея, стеаторея, гиперамилаземия и персистирование отека ПЖ по данным УЗИ) была отмечена у больных с ТН, особенно при наличии сопутствующего ожирения. У лиц с ожирением медленнее всего разрешалась гиперлипаземия и гипергликемия.

Менее яркая динамика клинико-инструментальных признаков ХП у лиц с ожирением и/или ТН, безусловно, повлияла и на длительность стационарного лечения, которое увеличилось достоверно относительно лиц без отклонений в нутритивном статусе (почти на 10 дней).

Расчет ОШ вероятности благоприятного исхода, осложнений, длительной госпитализации, риска развития экзокринной и эндокринной панкреатической недостаточности показал, что у больных ХП без отклонений нутритивного статуса вероятность благоприятного исхода достоверно выше, а всех нежелательных исходов и осложнений достоверно  ниже, чем у лиц с сочетанием ожирения и ТН. Отсутствие ТН минимизирует риск развития осложнений ХП (псевдокист, парапанкреатического выпота, реактивного плеврита и др.). Ожирение в отсутствие ТН в 2 раза повышает риск осложнений относительно лиц без отклонений трофологического статуса, присоединение ТН еще более увеличивает риск осложнений (в 5-6 раз). Ожирение без ТН значимо повышает риск длительной госпитализации (в 5 раз), наличие ТН удваивает этот риск, как при наличии ожирения, так и без него. Аналогичная достоверная динамика отмечена и при оценке рисков развития ВНПЖ.  В целом, наиболее существенные риски неблагоприятных исходов и осложнений ХП имели больные с сочетанием ТН и ожирения.

Показатель стоимости болезни был наименьшим у лиц без отклонений нутритивного статуса (37174 руб. против 66682 руб. у лиц с любыми отклонениями нутритивного статуса). Исходя из большей эффективности и меньшей стоимости лечения больных ХП без отклонений статуса питания, мы доказали, коэффициент затрат на купирование боли у больных ХП без отклонений трофологического статуса составил -3642 руб., на купирование диареи -3689 руб. на одного больного, т.е., для купирования боли и диареи у одного больного без отклонений нутритивного статуса лечение обошлось экономичнее на указанные суммы. Таким образом, по всем анализируемым фармакоэкономическим критериям лечение больных без отклонений нутритивного статуса являлось доминируещей альтернативой, обеспечивающей экономию затрат при более высокой эффективности лечения.

Анализ влияния коррекции нутритивного статуса у больных ТН на течение ХП показал, что нутритивная поддержка проводилась только у 51,6% больных с наличием ТН, при этом адекватная коррекция нутритивного статуса была отмечена всего у 23,7% больных с ТН1 степени, 67,1% больных с ТН2 степени и 83,3% больных с ТН3 степени. Что особенно важно, 58% больных с ТН1 степени и 22,6% - со второй вообще не получали какой либо нутритивной коррекции, что в целом подтверждает ранее доказанный нами факт – оценке и коррекции нутритивного статуса практикующими врачами у больных ХП придается мало значения, особенно при ТН легкой степени.

Расчет ОШ показал, что вероятности благоприятного исхода и риска осложнений ХП у больных ХП без отклонений нутритивного статуса и у больных с ТН и адекватной нутритивной коррекцией статистически сопоставимы, что прямо свидетельствует о факте существенного улучшения прогноза у больных ХП с ТН при адекватности поддержки нутритивного статуса. Напротив, у лиц с неадекватной коррекцией или ее отсутствием  отмечена сравнительно меньшая вероятность благоприятного исхода, более высокий риск развития осложнений. Адекватная нутритивная поддержка также положительно влияла на риск длительной госпитализации,  который оказался в 1,5-2,5 раза меньше относительно лиц с неадекватной и отсутствующей коррекцией ТН.

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Большинство научных работ, посвященных оценке нутритивного статсуса у больных панкреатитами, рассматривают лишь отдельные аспекты взаимосвязи течения ОП или ХП с нутритивным статусом – тяжесть заболевания и наличие осложнений [41, 144, 184, 185, 216, 232, 243], длительность госпитализации [107,128], наличие структурных изменений в паренхиме ПЖ [106,137], оценку прогноза [144,185,215,245,252] или эффективности того или иного вида лечения панкреатита [130]. Исследований, позволяющих комплексно подойти к оценке нутритивного статуса у больных ХП, практически нет, а в уже опубликованных нередко можно столкнуться с определенной разноречивостью полученных данных [203]. Конечно, это может быть связано с полиэтиологичностью и многогранностью патогенеза панкреатитов, отличиями в дизайне проведенных исследований, несовершенством диагностических критериев тяжести, отсутствием использования в некоторых странах унифицированных систем оценки тяжести панкреатитов, этническими различиями в отдельных регионах мира и т.д. [70]. Но в любом случае, точные механизмы ассоциативной взаимосвязи отклонений нутритивного статуса и панкреатитов до сих пор можно считать не установленными [234,235,243].

Поэтому, для достижения цели и реализации задач исследования нами было проведено двухэтапное ретроспективное случай-контроль исследование, в рамках которого проанализировано 980 а/к и 2034 и/б больных, пролеченных в соответствии с медико-экономическими стандартами ХП (К86,0 / К86,1; МКБ 10) в период 2005 - 2009 гг.

После применения критериев включения и исключения для окончательного анализа было отобрано 560 а/к и 1370 и/б, всего 1930 больных, в том числе 785 мужчин (40,6%) и 1145 женщин (59,4%) со средним возрастом 47,2±2,0 лет. Длительность анамнеза ХП (с момента появления первых жалоб) была отмечена только в 96 (17,1%) а/к и 1178 (86%) и/б, составив в среднем 7,2±1,6 лет (от 1 года до 12 лет). Распределение больных по этиологии заболевания (использовалась классификация В.Т. Ивашкина и соавт.,1990г. [26]) отражено рисунком 19, из которого следует, что на амбулаторном этапе исследования доминировали случаи идиопатического панкреатита. После пребывания в стационаре его частота достоверно снизалась в связи с применением арсенала методов и средств, недоступных для амбулаторных больных, что можно проследить и в ряде других работ [157,183,211,254,258].

Рисунок 19.  Распределение больных ХП по этиологии заболевания; * - отличия между столбцами достоверны, p<0,05. На амбулаторном этапе достоверно чаще регистрировались случаи идиопатического панкреатита, у стационарных больных достоверно чаще встречались панкреатиты с установленной этиологией.

Жалобы на боль в животе предъявляли 95,0% больных ХП, на метеоризм - 29,4%, диарею - 51,2% и похудание - 52,8%. Интересно, что жалобы на метеоризм были отмечены всего у 567 больных из 1930, что явно не соответствует результатам других исследований [29, 40, 47], и, вероятно, может быть объяснено ретроспективным дизайном исследования, фактом «меньшей» значимости симптома метеоризма для врачей, а порой и самих больных при доминирующем в клинической картине болевом синдроме. 

Средний ИМТ у обследованных больных составил 24,1±0,9 кг/м2, что примерно соответствует результатам других исследований [192] и существенно выше, чем у больных тропическим ХП в эндемичных регионах [222,228,244]. Среди всех включенных больных ХП дефицит массы тела был зафиксирован у 226 (11,7%) пациентов, у 1227 (63,6%) из 1930 больных - нормальная масса тела, и у 477 (24,7%) – была отмечена избыточная масса тела или ожирение. Похудание отмечалось у больных со всеми этиологическим формами ХП, составив в среднем 3,8±0,6 кг (от 1 до 16 кг). Частота регистрации избыточной массы тела соответствовала результатам других исследований, оценивающих распространенность лиц с ожирением, которая оказалась аналогичной популяционной [126,210,241].

Оценка нутритивного статуса у больных ХП на амбулаторном и стационарном этапах нашего исследования оказалась крайне низкой.

Так, только в 8,75% а/к врач-консультант акцентировал внимание на значимости оценки нутритивного статуса в патогенезе или течении ХП, фиксировав ростовесовые показатели. Нами же, при этом, только дефицит массы тела был ретроспективно рассчитан у 8,6% больных ХП, а избыточная масса тела или ожирение – у 23,8%. Похудание (перед обращением от 1 до 14 кг) было отмечено у 50,2% больных (рис.20). При анализе и/б ИМТ был рассчитан лечащими врачами достоверно чаще – в 25,5% случаях (в 3 раза, чем в а/к). Соотношение ретроспективно рассчитанных изменений ИМТ в а/к и и/б было статистически сопоставимо. И это при том, что расчет ИМТ является обязательным не только для клинических исследований [126], где он облигатно рассчитывается у всех больных, но и в рутинной практике, где реализуется аналогичный подход в обязательном порядке [3]. Крайне невпечатляющими выглядят полученные нами результаты, т.к. в Европе уже несколько лет ориентируются на результаты крупнейшего международного мультицентрового исследования (EuroOOPS), показавшего, что отклонения нутритивного статуса у госпитализируемых больных почти в 3 раза повышают частоту осложнений и в 12 раз – летальность [240].

Рисунок 20.  Частота регистрации ростовесовых показателей на амбулаторном и стационарном этапах. * - достоверность отличий от частоты регистрации врачом в а/к, p<0,05.

Отсутствие ростовесовых показателей или ИМТ в проанализированных нами архивных документах свидетельствует, что многие врачи не понимают значимость состояния нутритивного статуса для оценки тяжести состояния больного, прогноза заболевания и риска осложнений, или не умеют рассчитывать ИМТ, или же не считают нужным тратить время для фиксации «ненужных» данных. И это при том, что ИМТ – самый доступный и простой метод первичной оценки, а статус питания по современным стандартам должен быть облигатно оценен при постпулении больного в стационар и далее при продолжении стационарного лечения каждые 10 дней [1]. Достоверно большая частота указания в первичной медицинской документации стационара ростовесовых показателей по сравнению с амбулаторией может свидетельствовать, что врачи стационара больше времени уделяют общему осмотру и заполнению и/б. Они, вероятно в силу собственного опыта, больше информированы о значимости состояния трофологического статуса в оценке прогноза и тяжести ХП, определенно влияющего на выбор тактики лечения, длительность пребывания в стационаре и т.д.

Рисунок 21. Сравнительный анализ частот регистрации ростовесовых показателей у больных с отклонениями ИМТ или редукцией массы тела на амбулаторном и стационарном этапах; * - достоверность отличий от показателя на амбулаторном этапе (p<0,05)

При сравнении частот регистрации ростовесовых показателей у амбулаторных и стационарных больных с похуданием, с низким ИМТ и избыточной массой тела или ожирением (рис.21) оказалось, что только у больных с выраженным дефицитом массы тела отмечался высокий процент (83,7-93,8%) фиксации врачами ростовесовых показателей. В то же время, у больных с отрицательной динамикой массы тела на момент обращения или избыточной массой тела частота физикальной оценки нутритивного статуса была явно низкой (3,0-38,8%), при этом частота оценки трофологического статуса в стационаре превышала таковую в амбулатории в 2,5-10 раз.

Полученные нами данные доказывают, что в рутинной практике для лабораторной оценки трофологического статуса у больных ХП общедоступно и показательно использовать общий белок, альбумин и абсолютное число лимфоцитов периферической крови. Однако в практическом здравоохранении такой наиболее важный из доступных показателей как  альбумин крови адекватно не используется (рис.22). У больных с дефицитом массы тела альбумин был оценен только в 82,6% случаев, а в подгруппе с редукцией массы тела – всего у 60% больных.

Рисунок 22. Общая частота оценки альбумина и общего белка и внутригрупповой анализ частот в зависимости от ИМТ и его динамики. Данные по лимфоцитам крови не приводятся т.к. показатель облигатно присутствовал во всех и/б. Альбумин практикующими врачами назначался статистически достоверно реже, чем общий белок, как в общей выборке, так и в подгруппах с различным ИМТ или потерей веса (*p<0,05).

Значимость оценки нарушений нутритивного статуса у больных ХП подчеркивают факты выраженных отклонений абсолютных значений лабораторных показателей при ТН (абсолютное число лимфоцитов, альбумина и общего белка), особенно у больных с выраженной редукцией массы тела на фоне исходного ожирения (рис.23 а,б), что подтверждается результатами многих исследований [125,169]. В клиническом аспекте это наиболее сложная для верификации ТН группа больных, т.к. больной при объективном осмотре демонстрирует нормальный или повышенный ИМТ, а на деле – имеет нутритивную недостаточность [49]. 

Рисунок 23а. Средние значения лимфоцитов крови (абс. число в 1 мкл крови) в подгруппах больных ХП с разным ИМТ; * - достоверность отличий от всех подгрупп (столбцов); p<0,05.

Рисунок 23б. Средние значения общего белка и альбумина крови (г/л) в подгруппах больных ХП с разным ИМТ; * - достоверность отличий средних значений общего белка от всех подгрупп; p<0,05; ** - достоверность отличий средних значений альбумина крови по сравнению со всеми подгруппами; p<0,05.

При ретроспективном определении наличия ТН, мы ее выявили у 45,9% больных ХП, причем у 72,5% больных ИМТ был в норме, или даже выше нее. Частота встречаемости ТН оказалась сопоставимой с рядом других работ [92,142,203,222]. Действительно, приблизительно у 50% пациентов с ХП развивается ТН в среднем в течение 10-12 лет от начала болезни, при этом далеко не у всех больных могут иметь место яркие признаки ВНПЖ, способствующие приблизиться практикующему врачу к выявлению ТН [171].

В нашей работе достоверно преобладали пациенты с 1-2 степенью ТН, недостаточность 3 степени отмечена только в 2,9% случаев (рис.24). ИМТ был рассчитан всего у 55,5% больных с наличием ТН, диагноз ТН был выставлен у 42,1% больных ТН1 степени, 77,4% - ТН2 степени и у всех больных ТН3 степени. Полученные результаты анализа по стадиям ТН прямо подтверждают, что практикующими врачами придается мало значения оценке нутритивного статуса у больных ХП, особенно при ТН легкой степени. И это при том, что ТН является одной из основных причин, снижающих качество жизни больных ХП [142].

Рисунок 24. Оценка нутритивного статуса на стационарном этапе: стадии трофологической недостаточности. Демонстрируется общая частота ТН по стадиям (правая группа столбцов), достоверно чаще регистрируется ТН1, реже – ТН3. По двум левым группам столбцов видно, что частота установленной нами ТН в подгруппах с рассчитанным ИМТ и вынесенной в клинический диагноз ТН, растет по мере утяжеления стадии ТН.

Анализ редко встречающихся признаков ТН выявил у включенных стационарных больных высокую частоту дефицита витамина В12 (7,4%), трофических изменений кожи и слизистых (10,6%) и остеопороза (5,6%); сочетание всех трех, выделенных нами признаков, было тестировано в 3,9% случаев. Наибольшая частота дефицита витамина В12 и/или фолиевой кислоты, оцененая у больных ХП в специально спланированных исследованиях достигает 89%, в то время как клинически значимый дефицит имел место в 5,7% случаев ХП с ВНПЖ [146], что примерно соответствует полученным нами данным. Остеопороз, как известно, может рассматриваться в качестве одного из осложнений синдрома ВНПЖ при ХП [136,244], т.к. стеаторея может способствовать мальабсорбции витамина D и кальция за счет образования мыл в толстой кишке [21]. По данным отдельных исследований интенсивность всасывания кальция у больных ХП снижается в 2 раза [74]. В ряде ретроспективных зарубежных исследований получена сопоставимая с нашими данными частота остеопороза у больных ХП [133,181,194].

Рисунок 25. Частота регистрации ИМТ врачом стационара по анализу редких признаков в выделенных нами подгруппах, %. Цифровые значения демонстрируют только среднюю частоту регистрации ИМТ у больных с дефицитом массы тела, избыточной массой тела и похуданием при сочетании всех трех анализируемых признаков

Ни в одной из выделенных нами подгрупп не был отмечен ИМТ в 100% случаев. Достоверно реже этот интегральный показатель трофологического статуса был определен среди больных остеопорозом (51,3%), что подтверждает ранее выявленный факт – нутритивному статусу у больных ХП не уделяется должного внимания, а про возможность развития остеопороза у больных ХП практикующие врачи осведомлены мало. Даже у больных с сочетанием всех трех выделенных признаков ИМТ был зарегистрирован только в 94,4%. Удивительно, что низкий ИМТ был всего у 50-67,6% больных ХП с отдельными признаками ТН, при этом он достоверно чаще регистрировался в подгруппе с сочетанием всех признаков (87%). В тоже время 5,5% больных ХП с трофическими расстройствами, 15,7% лиц с дефицитом витамина В12 и у 30,3% пациентов с остеопорозом имели избыточную массу тела. Она имела место даже у 3,7% больных с сочетанием всех трех маркеров нутритивной недостаточности (рис.25).

Нельзя не отметить, что 90% и более больных с наличием того или иного признака ТН характеризовались редукцией массы тела на момент госпитализации в стационар. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют, что даже у больных с нормальным или повышенным ИМТ регистрируются признаки ТН, а редукция массы тела является наиболее значимым потенциальным маркером риска ТН у больных ХП.

Для оценки влияния нутритивного статуса на течение ХП было решено провести анализ динамики основных клинических маркеров в подгруппах с различными отклонениями нутритивного статуса и определить ОШ благоприятных и неблагоприятных исходов в зависимости от состояния нутритивного статуса. Поскольку нам удалось доказать, что наиболее выраженные отклонения нутритивного статуса отмечались не при отклонениях ИМТ, а у пациентов с ТН, особенно в сочетании с изменениями ИМТ, абсолютно логичным было выделение подгрупп для анализа – с ТН без ожирения, с ТН с ожирением, с ожирением без ТН и с нормальным ИМТ без ТН.

Анализ влияния нутритивного статуса на клиническое течение ХП показал, что все анализируемые нами признаки – болевой абдоминальный синдром, метеоризм, диарея, стеаторея, гиперамилаземия, гиперлипаземия, гипергликемия и отек ПЖ по данным УЗИ разрешались статистически достоверно быстрее у больных без отклонений в статусе питания (Рисунок 26). Наиболее медленная динамика большинства выделенных маркеров ХП (метеоризм, диарея, стеаторея, гиперамилаземия и персистирование отека ПЖ по данным УЗИ) была отмечена у больных с ТН, особенно при наличии сопутствующего ожирения. У лиц с ожирением медленнее всего разрешалась гиперлипаземия и гипергликемия, что является давно известным фактом [112]. Наибольший вес приобретают полученные нами данные в свете известного факта – ТН может протекать и прогрессировать не только в отсутствие отклонений ИМТ, но и при полном контроле проявлений ХП на фоне заместительной ферментной терапии [132,161].

Рисунок 26. Динамика основных клинико-лабораторных проявлений ХП на фоне терапии: средний день купирования

Отдельно проведенный анализ симптомов в баллах и лабораторных показателей в абсолютных величинах подтвердил полученные данные - отклонения нутритивного статуса определенно влияют на течение ХП, существенно удлиняя период персистирования болевого абдоминального синдрома и других проявлений ХП, достоверно удлиняют период нормализации лабораторных показателей.

Менее яркая динамика клинико-инструментальных признаков ХП у лиц с ожирением и/или ТН, безусловно, повлияла и на длительность стационарного лечения, которое увеличилось достоверно относительно лиц без отклонений в нутритивном статусе (почти на 10 дней). Безусловно, это могло быть связано с наличием прочих, ассоциированных с ожирением и ТН, заболеваний и синдромов, требующих дополнительного лечения, однако большинство возможных из них, все же было отсечено строгими критериями исключения (рис.27). Известно, что ТН у больных ХП определяет развитие опасных для жизни осложнений, особенно сердечнососудистых заболеваний, связанных с аномально низкими плазменными уровнями аполипопротеина A-I и липопротеидов высокой плотности [193]. Данный факт в определенной степени может объяснять полученные нами данные.

Рисунок 27. Средний койко-день: сравнительный анализ в подгруппах с нормальным ИМТ без ТН и при отклонениях нутритивного статуса. Наименьший показатель длительности стационарного лечения у больных с нормальным ИМТ (*p<0,05 по сравнению со всеми подгруппами).

Расчет ОШ вероятности благоприятного исхода, осложнений, длительной госпитализации, риска развития экзокринной и эндокринной панкреатической недостаточности показал, что у больных ХП без отклонений нутритивного статуса вероятность благоприятного исхода достоверно выше, а всех нежелательных исходов и осложнений достоверно  ниже, чем у лиц с сочетанием ожирения и ТН (рис.28). Нам удалось доказать, что отсутствие ТН минимизирует риск развития осложнений ХП (псевдокист, парапанкреатического выпота, реактивного плеврита и др.), что соответствует данным других исследований [132] и общеизвестному факту - ТН любой этиологии ассоциирована с широким спектром тяжелых осложнений, обуславливающих высокий риск смерти [187].

Рисунок 28. Отношение шансов исходов ХП у лиц с нормальным ИМТ без ТН и с отклонениями нутритивного статуса. Демонстрируются существенные отличия по всем анализируемым критериям между пациентами с наличием отклонений трофологического статуса и без таковых, при этом наиболее существенные риски неблагоприятных исходов и осложнений имели больные с сочетанием ТН и ожирения.

По нашим данным ожирение в отсутствие ТН в 2 раза повышало риск осложнений относительно лиц без отклонений трофологического статуса, присоединение ТН еще более увеличивает риск осложнений (в 5-6 раз). Ожирение без ТН значимо повышает риск длительной госпитализации (в 5 раз), наличие ТН удваивает этот риск, как при наличии ожирения, так и без него. Аналогичная достоверная динамика отмечена и оценке рисков развития ВНПЖ.  В целом, наиболее существенные риски неблагоприятных исходов и осложнений ХП имели больные с сочетанием ТН и ожирения. Подобные данные были получены в крупном недавнем Европейском исследовании [87].

Рисунок 29. Расчет показателя стоимости болезни (COI); анализ прямых затрат.  Из рисунка видно, что по всем статьям расходов наименьшие затраты имели место у лиц без отклонений нутритивного статуса. Подписи данных добавлены в подгруппах с наиболее значимыми отклонениями

Показатель стоимости болезни (без определения косвенных затрат из-за ретроспективного дизайна) был наименьшим у лиц без отклонений нутритивного статуса (37174 руб. против 66682 руб. у лиц с любыми отклонениями нутритивного статуса) (рис.29). Высокая стоимость фармакотерапии у лиц с ТН определялась использованием трансфузионной терапии альбумином, нутритивной поддержки (энтеральной и/или парентеральной), более длительной инфузионной терапии, более высоких доз панкреатических ферментов. Достаточно высокая стоимость фармакотерапии лиц с ожирением относительно подгруппы с нормальным ИМТ без ТН определялась как большими сроками лечения, так и дополнительными затратами на лечение ассоциированных с ожирением заболеваний - артериальной гипертонии, сахарного диабета и др., не являющихся критериями исключения согласно дизайну исследования.

Исходя из большей эффективности и меньшей стоимости лечения больных ХП без отклонений статуса питания, мы доказали, что коэффициент затрат на купирование боли у больных ХП без отклонений трофологического статуса составил -3642 руб., на купирование диареи -3689 руб. на одного больного, т.е., для купирования боли и диареи у одного больного без отклонений нутритивного статуса лечение обошлось экономичнее на указанные суммы. Таким образом, по всем анализируемым фармакоэкономическим критериям лечение больных без отклонений нутритивного статуса являлось доминируещей альтернативой, обеспечивающей экономию затрат при более высокой эффективности лечения.

Анализ влияния коррекции нутритивного статуса у больных ТН на течение ХП показал, что нутритивная поддержка проводилась только у 51,6% больных с наличием ТН, при этом адекватная коррекция нутритивного статуса была отмечена всего у 23,7% больных с ТН1 степени, 67,1% больных с ТН2 степени и 83,3% больных с ТН3 степени (рис.30). Пациентам, которые имели 1-2 ст. ТН, а оценка нутритивного статуса проведена не была, и диагноз ТН не был установлен, нутритивная коррекция не проводилась в 100% случаев. Что особенно важно, 58% больных с ТН1 степени и 22,6% - со второй вообще не получали какой либо нутритивной коррекции, что в целом подтверждает ранее доказанный нами факт – оценке и коррекции нутритивного статуса практикующими врачами у больных ХП придается мало значения, особенно при ТН легкой степени. Крайне печально выглядят полученные нами данные в свете доказанных фактов – адекватная нутриционная поддержка существенно улучшает прогноз у больных ХП в сочетаннии с высокодозовой заместительной ферментной терапией [237], т.к. монотерапия панкреатическими ферментами (т.е. без нутртивной поддержки – ровно как в нашем исследовании) не дает адекватной коррекции трофологического статуса у большинства больных [132].

Рисунок 30. Частота назначения коррекции нутритивного статуса у больных с ТН, %

Рисунок 31. Отношение шансов исходов ХП у лиц с нормальным ИМТ без ТН и с отклонениями нутритивного статуса в зависимости от адекватности нутритивной поддержки; * - достоверность отличий от подгрупп с неадекватной или отсутствующей коррекцией в сочетании с отсутствием достоверных отличий от подгруппы без ТН (p<0,05); ** - достоверность отличий от подгрупп с неадекватной или отсутствующей коррекцией в сочетании с отсутствием достоверных отличий от подгруппы с адекватной коррекцией (p<0,05); *** - достоверность отличий от всех подгрупп (p<0,05).

Расчет ОШ показал, что вероятности благоприятного исхода и риска осложнений ХП у больных ХП без отклонений нутритивного статуса и у больных с ТН и адекватной нутритивной коррекцией статистически сопоставимы, что прямо свидетельствует о факте существенного улучшения прогноза у больных ХП с ТН при адекватности поддержки нутритивного статуса. Напротив, у лиц с неадекватной коррекцией или ее отсутствием  отмечена сравнительно наименьшая вероятность благоприятного исхода, более высокий риск развития осложнений. Адекватная нутритивная поддержка также положительно влияла на риск длительной госпитализации,  который оказался в 1,5-2,5 раза меньше относительно лиц с неадекватной и отсутствующей коррекцией ТН (рис.31).

Выводы

  1. Частота оценки нутритивного статуса у больных хроническим панкреатитом на амбулаторном и стационарном этапах крайне низкая – 8,75 и 25,5%, соответственно. Высокая частота (83,7-93,8%) фиксации врачами ростовесовых показателей отмечалась только у больных с выраженным дефицитом массы тела, а у больных с похуданием или ожирением частота колебалась в пределах 3,0-38,8%. ИМТ был рассчитан всего у 55,5% больных с наличием ТН, диагноз ТН был выставлен у 42,1% больных ТН1 степени, 77,4% - ТН2 степени и у всех больных с ТН3 степени.
  2. У больных хроническим панкреатитом дефицит массы тела, избыточная масса тела и похудание отмечаются в 11,7, 24,7 и 52,8% случаев, соответственно. Похудание отмечалось при всех этиологических формах ХП, составив в среднем 3,8±0,6 кг (от 1 до 16 кг).
  3. Болевой абдоминальный синдром, метеоризм, диарея, стеаторея, панкреатическая гиперферментемия, гипергликемия и отек поджелудочной железы по данным УЗИ разрешались достоверно быстрее у больных без отклонений в статусе питания. Наиболее медленная динамика отмечена у больных с ТН, особенно при наличии сопутствующего ожирения. Длительность лечения больных без отклонений нутритивного статуса на 9,8 дней меньше, чем у лиц с отклонениями такового; ожирение без трофологической недостаточности в 5 раз повышает риск длительной госпитализации, наличие трофологической недостаточности удваивает этот риск, что отразилось на стоимости болезни (37174 руб. при отсутствии отклонений против 66682 руб. у лиц с любыми отклонениями нутритивного статуса).
  4. У больных хроническим панкреатитом без отклонений нутритивного статуса вероятность благоприятного исхода достоверно выше (ОШ 1,22 против 0,83). Наиболее существенные риски неблагоприятных исходов и осложнений хронического панкреатита имели больные с сочетанием трофологической недостаточности и ожирения (ОШ 5,63-10,64).
  5. Вероятности благоприятного исхода и риска осложнений хронического панкреатита у больных без отклонений нутритивного статуса и у больных с трофологической недостаточностью и адекватной нутритивной коррекцией статистически сопоставимы (ОШ 1,03 и 1,22). Адекватная нутритивная поддержка положительно влияла на риск длительной госпитализации, который оказался в 1,5-2,5 раза меньше относительно лиц с неадекватной и отсутствующей коррекцией трофологической недостаточности.

Практические рекомендации

  1. Клиническая оценка нутритивного статуса должна проводиться всем больным при поступлении в стационар, а также при амбулаторном обращении для оценки тяжести течения ХП и прогнозирования риска развития осложнений и неблагоприятных исходов. Оценка базируется на расчете ИМТ, констатации факта редукции веса и ее выраженности, наличии косвенных признаков ТН при общем осмотре больного – признаки анемии, трофические расстройства кожи, признаки квашиоркора и т.п.
  2. Поскольку у 90% и более больных с наличием различных маркеров ТН имелась редукция массы тела, то практикующему врачу необходимо знать, что даже у больных ХП с нормальным или повышенным ИМТ часто развивается ТН, а редукция массы тела является наиболее значимым потенциальным маркером риска развития ТН.
  3. Лабораторная оценка нутритивного статуса в стационаре является общедоступной и показательной даже при использовании сочетания простых тестов – определение общего белка, альбумина, абсолютного числа лимфоцитов периферической крови, уровня гемоглобина.
  4. Учет отклонений нутритивного статуса у больных ХП и его своевременная коррекция существенно улучшают прогноз, способствуют сокращению сроков госпитализации и уменьшению прямых затрат на лечение больных ХП, что необходимо учитывать практикующим врачам в своей рутинной практике.

Список литературы

  1. Багненко С.Ф., Курыгин А.А., Рухляда Н.В., Смирнов А.Д. Хронический панкреатит: рук-во для врачей. – СПб.: Питер, 2000. – 416 с.
  2. Банифатов П.В. Ультразвуковая диагностика хронических панкреатитов // Cons. medicum - 2002. - №1. – С.26-29.
  3. Бахман А.Л. Искусственное питание. Пер. с англ. - М.-СПб.: «Издательство БИНОМ» - «Невский диалект», 2001. – 192с., ил.
  4. Белоусова Е.А., Никитина Н.В., Мишуровская Т.С., Цодиков Г.В. Синдром абдоминальной боли при хроническом панкреатите // Фарматека. – 2007. - №13 (147). – С. 29-35.
  5. Беляев О.В. Энзимотерапия недостаточности пищеварения // Хим. фарм. журн. – 1997. - №6. – С. 3-7.
  6. Буклис Э.Р. Патологические основы болезней поджелудочной железы и секреция желудка //  Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2004. - №4. – С. 60-65.
  7. Буклис Э.Р., Ивашкин В.Т. Хронический панкреатит: этиология, патофизиология и консервативная терапия // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2006. -№6. – С. 79-86.
  8. Венжина Ю.Ю., Осипенко М.Ф. Клиническая характеристика различных вариантов внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы // Тер. арх. – 2009. - №2. - С. 62-66.
  9. Винокурова Л.В., Астафьева О.В. Хронический алкогольный панкреатит: нарушение экзокринной и эндокринной функции поджелудочной железы, принципы лечения // Cons. medicum - 2002. - №3 (гастроэнтерология). – С. 19-21.
  10. Винокурова Л.В., Трубицина И.Е., Лазебник Л.Б. и др. Варианты течения хронического алкогольного панкреатита // Эксп. клин. гастроэнтерол. - 2007. - №6. – С. 6-9.
  11. Газизова А.Р. Хронический панкреатит (Клинико-биохимическое исследование). Автореф. дисс. … канд. мед. наук. Уфа. - 2001. - 22с.
  12. Гребенев А.Л. Хронические панкреатиты // Рук-во по гастроэнтерологии / Под ред. Ф.И. Комарова, А.Л. Гребенева. – М.:Медицина, 1996. – Т.3. – С. 81-112.
  13. Гриневич В.Б., Иваников И.О., Успенский Ю.П. и др. Новые возможности в лечении хронического панкреатита (клинико-фармакологическое исследование) // Эксп. клин. гастроэнтерол. – 2003.- №1. – С. 65-68.
  14. Губергриц Н.Б., Христич Т.Н., Клиническая панкреатология – Донецк: ООО Лебедь, 2000. – 416 с.
  15. Губергриц Н.Б., Лобас Е.В., Челоманова Е.А. Особенности хронического панкреатита у больных с сочетанным алкогольным поражением печени и поджелудочной железы // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. колопроктол. - 2002. - №5. – Прил. №17. – С. 70.
  16. Губергриц Н.Б. Расширение терапевтических возможностей ферментных препаратов: прогресс от таблеток до минимикросфер Креона // Русск. мед. жур. - 2004. - №24. – С. 13-19.
  17. Губергриц Н.Б. Практическая панкреатология. - Харьков, 2006.- 318 с.
  18. Губергриц Н.Б. Есть ли у нас, наконец, практическая классификация хронического панкреатита? // Эксп. клин. гастроэнтерол. - 2007. - №6. – С. 48-58.
  19. Дадвани С.А., Ветшев П.С., Шулутко А.М., Прудков М.И. Желчнокаменная болезнь. – М.: Изд. дом «Видар-М», 2000. – 139 с.
  20. Ди Магно Е.П. Межпищеварительная и стимулированная экзокринная панкреатическая секреция у человека в физиологических условиях и при патологии и последствия ее нарушений. – В кн.: Физиология и патофизиология желудочно-кишечного тракта. Под ред. Дж.М. Полак, С.Р. Блума, Н.А. Райта, А.Г. Батлера; Пер. с англ. – М.: Медицина, 1989. – С.302-321.
  21. Дроздов В.Н., Чернышова И.В., Винокурова Л.В., Эмбутниекс Ю.В., Ткаченко Е.В., Варварина Г.Г. и соавт. Роль экзокринной панкреатической недостаточности в снижении минеральной плотности костной ткани у больных хронический панкреатитом // Эксп. Клин. Гастроэнтерол. – 2010. - №8ю – С.17-22.
  22. Евтихов Р.М., Журавлев В.А., Шулутко А.М. Механическая желтуха. Хронический панкреатит. – Иваново, 1999. – 256 с.
  23. Жуков Н.А., Жукова Е.Н., Афанасьева С.Н. Клинические формы хронического рецидивирующего панкреатита и их патогенетические особенности // Акт. проблемы терапии на рубеже веков: сборн. научных трудов / Омский мед. институт. – Омск, 2001. – С. 54-58.
  24. Златкина А.Р. Фармакотерапия хронических болезней органов пищеварения. – М.: Медицина, 1998. – 286 с.
  25. Зубков О.Б., Кошель Ю.Н., Гречко Б.В., Назаров Н.В. и др. Роль изменения секреции бикарбонатов в развитии кальциноза при хроническом панкреатите // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. колопроктол. – 2002. – №5 (Прил.17). – С. 71.
  26. Ивашкин В.Т., Хазанов А.И., Пискунов Г.Г и др. О классификации хронического панкреатита // Клин. мед. – 1990. -№10. – С. 96-99.
  27. Ивашкин В.Т. Современные проблемы панкреатологии // Вестник РАМН. - 1993. -№4. – С. 29-34.
  28. Ивашкин В.Т., Минасян Г.А. Лечение хронического панкреатита // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 1996. - №4. – С. 10-17.
  29. Ивашкин В.Т., Охлобыстин А.В., Баярмаа Н. Эффективность микрокапсулированных ферментов, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, при хроническом панкреатите // Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. – 2001. - №5. – С. 15-19.
  30. Ильченко А.А.  Желчнокаменная болезнь. – М.: Анахарсис, 2004 – 200 с.
  31. Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А. Хронический билиарнозависимый панкреатит: Учебно-методическое пособие. – М.:ГОУ ВУНМЦ МЗиСР РФ., 2005. – 72 с.
  32. Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А. Купирование боли при хроническом панкреатите препаратами панкреатина // Фарматека. – 2007. -№6 (141). – С. 54-59.
  33. Калинин А.В. Нарушение полостного пищеварения и его медикаментозная коррекция // Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. – 2001. - №3. – С. 21-25.
  34. Калинин А.В. Хронический панкреатит: распространенность, этиология, патогенез, классификация и клиническая характеристика этиологических форм // Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. – 2006. - №6. – С. 5-15.
  35. Калинин А.В. Хронический панкреатит: диагностика, лечение, профилактика // Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. – 2007. - №1. – С. 3-15.
  36. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Малова Н.Е. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы: проблемы и решения: Рук-во для врачей. М., 2004. – 80 с.
  37. Костюкевич О.И Пищеварительная недостаточность и ее коррекция с позиции врача-гастроэнтеролога // Русск. мед. журн. - 2008. – №1. - С. 10-14.
  38. Костюченко А.Л., Филин В.И. Неотложная панкреатология: справочник для врачей. – Изд. 2-е, испр. и доп. - СПб.: Деан, 2000. – 480 с.
  39. Кузин М.И., Данилов М.В., Благовидов Д.Ф. Хронический панкреатит. – М.: Медицина, 1985. – 368 с.
  40. Кучерявый Ю.А. Оценка эффективности комбинированной антисекреторной и полиферментной терапии при хроническом панкреатите с тяжелой внешнесекреторной недостаточностью // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2004. – №2. – С. 78-83.
  41. Кучерявый Ю.А., Маев И.В., Казюлин А.Н. и соавт. Трофологическая недостаточность у больных хроническим панкреатитом: результаты кросс-секционного многоцентрового исследования // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2007. - №5; Прил. 30. – С.67.
  42. Литвинов А.В. Норма в медицинской практике. – М: МЕДпресс-информ, 2009. – 144 с.
  43. Лопаткина Т.Н. Хронический панкреатит // Нов. мед. журн. – 1997. - №2. – С. 7-11.
  44. Маев И.В., Казюлин А.Н., Дичева Д.Т., Кучерявый Ю.А. Хронический панкреатит: учебное пособие. – М.:ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. – 80 с.
  45. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Дозозависимая терапия полиферментными препаратами // Врач. - 2003. - №12. – С. 35-38.
  46. Маев И.В., Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А. Хронический панкреатит. – М.:ОАО «Издательство «Медицина», 2005. – 504 с.
  47. Маев И.В., Свиридова А.В., Кучерявый Ю.А. Оценка эффективности применения бифиформа при хроническом панкреатите с внешнесекреторной панкреатической недостаточностью: пилотное исследование // Фарматека. – 2007. - №13. – С.70-73.
  48. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Билиарнозависимый панкреатит: от патологической физиологии к патогенетическому лечению // Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. – 2008. - №3. – С. 3-14.
  49. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Болезни поджелудочной железы. В 2-х томах. – М.: ОАО «Издательство «Медицина», издательство «Шико», 2008. – 976 с.
  50. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Желудочное кислотообразование и хронический панкреатит: насколько сильна взаимосвязь? // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2008. - №3. – С. 44-14.
  51. Маев И.В., Вьючнова Е.С., Кучерявый Ю.А. Современные препараты панкреатина в клинической практике // Трудный пациент. – 2009. - №11 (том 7). – С. 49-56.
  52. Маймулов В.Г., Лучкевич В.С., Румянцев А.П., Семенова В.В. Основы научно-литературной работы в медицине. – СПб: СПбГМА, 1996. – 128с.
  53. Мараховский Ю.Х. Хронический панкреатит. Новые данные об этиологии и патогенезе. Современная классификация. Успехи в диагностике и лечении // Русск. мед. журн. – 1996. – №3. – С. 156-160.
  54. Мараховский Ю.Х. Хронический панкреатит. Новые данные об этиологии и патогенезе. Современная классификация. Успехи в диагностике и лечении // РМЖ. – 1996. - №3. – С.156-160.
  55. Мартинчик А.Н., Маев И.В., Петухов А.Б. Питание человека (основы нутрициологии). Под ред. проф. А.Н. Мартинчика. – М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2002. – 576 с.
  56. Махов В.А. Алкогольный панкреатит // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 1997. -№3. – С. 41-45.
  57. Минушкин О.Н. Хронический панкреатит // Кремлевская медицина. -1998. - №4. – С. 24-28.
  58. Минушкин О.Н. Хронический панкреатит: некоторые аспекты патогенеза, диагностики и лечения // Cons. medicum. – 2002. - №1. – С. 23-26.
  59. Митрейкин В.Ф., Калинина Н.М., Фабричников С.В., Фабричникова Н.И. Цитокины и их роль в развитии типовых патологических процессов. Пособие для врачей – изд-во СПб ГМУ, 2000 – 77 с.
  60. Надинская М.Ю. Методы исследования функции поджелудочной железы // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 1999. - №3. – С. 24-29.
  61. Нестеренко Ю.А., Глабай В.П., Шаповальянц С.Г. Хронический панкреатит. – М.: Издатель Мокеев. - 2000. – 182 с.
  62. Охлобыстин А.В. Современная тактика лечения хронического панкреатита // Cons. medicum. - 2001. - №6 (том№4). – С. 292-295.
  63. Пальцев А.И. Хронический панкреатит. – Новосибирск, 2000. – 106 с.
  64. Пауков В.С., Беляева Н.Ю., Воронина Т.М. Алкоголизм и алкогольная болезнь // Тер. арх. – 2001. - №73 (2). – С. 65-67.
  65. Пахомова И.Г., Успенский Ю.П. Хронический алкогольный панкреатит: клинические возможности повышения эффективности терапии // Cons. medicum. - 2006. - №10. – С. 42-46.
  66. Петухов В.А. Желчекаменная болезнь и синдром нарушенного пищеварения - М.: ВЕДИ. - 2003. – 128 с.
  67. Пирогова А.И. Обмен цитокинов у больных хроническим панкреатитом. Дис. …  канд. мед. наук. - Москва. - 2003. – 192 с.
  68. Плохая А.А. Современные принципы лечения ожирения // Мед. вестник. – 2005. - №33. – С.12-13.
  69. Савельев В.С., Исаков Ю.Ф., Лопаткин Н.А. и др. Рук-во по клинической эндоскопии / Под ред. Савельева В.С., Буянова В.М.. Лукомского Г.И. - М.: Медицина. – 1985. - 544 с., ил.
  70. Сальникова Е.А., Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А. Влияет ли избыточная масса тела на возникновение и течение панкреатита? // Клин.-эпидемиол. этно-экол. пробл. заболев. орг. пищевар. Мат. 7 Вост.-Сиб. гастроэнтерол. конф. с междунар. уч. Под ред. проф. Цуканова В.В., проф. Салминой А.Б. – Красноярск. – 2007. – С. 217-227.
  71. Симаненков В.И., Кнорринг Г.Ю. Возвращаясь к проблеме хронического панкреатита // Клин. мед. – 2001. – №10. – С. 54-59.
  72. Скуя Н.А. Заболевания поджелудочной железы. – М.: Медицина, 1986. – 240 с.
  73. Смагин В.Г., Минушкин О.Н., Елизаветина Г.А. Диагностика и дифференцированное этапное лечение больных хроническим панкреатитом: методические рекомендации. – М., 1987. – 30 с.
  74. Таварткиладзе Н.Е. Профилактика и лечение вторичного остеопороза: дисс… канд. мед. наук. – Одес. гос. мед. ун-т. – О., 2001. – 186 с.
  75. Тарасов В.А., Куценко С.А. О феномене "арессивности" желчи // Сб. материалов научной конференции. - Л.: ВмедА. - 1987. - С. 23-24.
  76. Хазанов А.И. Хронический панкреатит. Новое в этиологии патогенеза, диагностике. Современная классификация // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 1997. - №1. – С. 56-62.
  77. Хазанов А.И., Васильев А.П., Спесивцева В.Н. и др. Хронический  панкреатит, его течение и исходы // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 1999. - №4. – С. 24-30.
  78. Хендерсон Д.М. Патофизиология органов пищеварения: Перевод с английского. – СПб.: Бином – Невский Диалект. - 1997. – С. 197-224.
  79. Хомерики Н.М., Хомерики С.Г. Патогенетически обоснованные подходы к лечению панкреатитов // Фарматека. -2007. - №13 (147). – С. 74-79.
  80. Ширинская Н.В. Внепанкреатические и внутрипанкреатические механизмы в формировании хронического алкогольного и хронического рецидивирующего панкреатитов. Дисс.  … канд. мед. наук. – Омск. - 2002. – 203 с.
  81. Яковенко А.В. Клиника, диагностика и лечение хронического панкреатита // Клин. мед. – 2001. - №9. – С. 15-20.
  82. Яковенко А.В., Агафонова Н.А., Яковенко Э.П. Практические подходы к лечению хронического панкреатита // Эксп. клин. гастроэнтерол. – 2007. - №6. – С. 67-70.
  83. Яковенко А.В., Григорьев П.Я. Хронический панкреатит, клиника и диагностика // Эксп. клин. гастроэнтерол. – 2007. - №6. – С. 60-66.
  84. Albashir S., Bronner M.P., Parsi M.A., Walsh R.M., Stevens T. Endoscopic Ultrasound, Secretin Endoscopic Pancreatic Function Test, and Histology: Correlation in Chronic Pancreatitis // Am. J. Gastroenterol. – 2010. – Vol.10. – P. 247.
  85. Algl H. Management of chronic pancreatitis. - MMW Fortschr Med. – 2010. – Vol. 152 (12). – P. 51-53.
  86. Amman R.W., Akovbiantz A., Largiader F. et. al. Course and outcome of chronic pancreatitis. Longitudinal study of a mixed medicalsurgical series of 245 patients // Gastroenterology. - 1984. –Vol. 86. – P. 820-828.
  87. Ammann R.W., Raimondi S., Maisonneuve P., Mullhaupt B.; Zurich Pancreatitis Study Group. Is obesity an additional risk factor for alcoholic chronic pancreatitis? // Pancreatology. – 2010. – Vol.10(1). – P.47-53.
  88. Andriulli A., Botteri E., Almasio P.L., et.al. Smoking as a Cofactor for Causation of Chronic Pancreatitis: A Meta-Analysis // JOP. J. Pancreas (Online). – 2009. - Vol. 10 (5 Suppl.). – P. 590.
  89. Apte M.V., Keogh G.W., Wilson J.S. Chronic pancreatitis: complications and management // J. Clin. Gastroenterol. – 1999. – Vol. 29. – P. 225-240.
  90. Apte M.V., Wilson J.S. Alcohol-induced pancreatic injury // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. – 2003. – Vol. 17. – P. 593-612.
  91. Arduino C., Maff A., Salacone P., et. al. Analysis of CFTR, SPINK1 AND PRSS1 mutations in italian patients with chronic pancreatitis // JOP. J. Pancreas (Online). – 2009. - Vol. 10 (5 Suppl.). – P. 591.
  92. Armbrecht U. Chronic pancreatitis: weight loss and poor physical performance – Experience from a specialized rehabilitation centre // Rehabilitation (Stuttg). – 2001. – Vol.40. – P.332-336.
  93. Baillie J. What should be done with idiopathic recurrent pancreatitis that remains «Idiopathic» after standard investigation? // JOP. J. Pancreas (Online). – 2001. – Vol. 2 (6). – P. 401-405.
  94. Balakrishnan V., Sauniere J.F., Hariharan M., Sarles H. Diet, pancreatic function, and chronic pancreatitis in south India and France // Pancreas. – 1988. – Vol.3(1). – P.30-35.
  95. Banks P.A. Diagnostic tests in chronic pancreatitis // Gastroenterologist. – 1994. – Vol. 2 (3). - P. 224-232.
  96. Banks P.A. Acute and chronic pancreatitis. - In: Sleisenger and Fordtran’s gastrointestinal and liver disease: pathophysiology / diagnosis / management. - Ed.: M. Feldman, B.F. Scharschmidt, M.H. Sleisenger. – 6th ed. W.B. Saunders company. – 1998.
  97. Banks P.A., Conwell D.L., Toskes P.P. The management of acute and chronic pancreatitis // Gastroenterol. Hepatol. (N.Y). – 2010. – Vol. 6 (2 Suppl. 3). – P.1-16.
  98. Bansal P., Sonnenberg A. Pancreatitis is a risk factor for pancreatic cancer // Gastroenterology. - 1995. – Vol. 109. – P. 247-251.
  99. Bansi D.S., Price A., Russell C., Sarner M. Fibrosing colonopathy in an adult owing to over use of pancreatic enzyme supplements // Gut. – 2000. –Vol. 46 (2). – P. 283-285.
  100. Barther M., Valantin V., Spinosa S. et. al. Clinical course and morphological features of cronic calcifying pancreatitis with pancreas divisum // Eur. J. Gastroenterol., Gepatol. – 1995. – Vol. 7 (10). – P. 993-998.
  101. Beger H.G. Bittner R., Block S. et. al. Bacterial contamination of pancreatic necrosis: a prospective clinical study // Gastroenterology. - 1986. –Vol. 91. – P. 433-438.
  102. Beger H.G., Bittner R., Uhl W. et. al. Duodenum preserving resection of the head of the pancreas an alternative to Whipple's procedure in chronic pancreatitis // Hepatogastroenterology. - 1990. – Vol. 37. – P. 283-289.
  103. Beger H.G., Poch B. Chronic pancreatitis: life outcome after medical and surgical treatment. – In: The Pancreas. Blackwell Publishing. - 2008. – P. 561-565.
  104. Berberat P.O. Friess H., Buchler M.W. Chronic pancreatitis – new pathophysiological concepts // Swiss. Surg. - 2000. – Vol. 6 (5). - P. 227-230.
  105. Berrington de Gonzalez A., Sweetland S., Spen­cer E. A meta-analysis of obesity and the risk of pancreatic cancer // Br. J. Cancer. - 2003. - Vol.89. – P.519-523.
  106. Blackburn W.R., Vinijchaikul K. The pancreas in kwashiorkor. An electron microscopic study // Lab. Invest. – 1969. – Vol.20(4). – P.305-318.
  107. Blomgren K.B., Sundstron A., Steineck G., Wiholm G.E. Obesity and treatment of diabetes with glyburide may both be risk factors for acute pancreatitis // Diabetes Care – 2002. - Vol.25 (2). – P.298-302.
  108. Bradley E.L. Acute pancreatitis: diagnosis and therapy. - New York: Raven Press. - 1994.
  109. Brooks S.E., Golden M.H. The exocrine pancreas in kwashiorkor and marasmus. Light and electron microscopy // West Indian Med. J. – 1992. – Vol.41(2). – P.56-60.
  110. Bruno M. Chronic pancreatitis // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. – 2010. – Vol. 24 (3). – P. 217.
  111. Buchler M., Uhl W., Maltertheiner P. Pankreaserkrankungen (Pancreatic Disease). - Karger, Basel. – 1996.
  112. Castro Cabezas M., Halkes C.J., Erkelens D.W. Obesity and free fatty acids: double trouble // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. – 2001. – Vol.11(2). – P.134-142.
  113. Cavallini G. Is chronic pancreatitis a primary disease of the pancreatic ducts? A new pathogenetic hypotesis // Ital. J. Gastroenterol. - 1993. – Vol. 25. – P. 400-407.
  114. Cavallini G., Bovo P., DiFrancesco V. et. al. Chronic obstructive pancreatitis in human is a lithiasic disease // Pancreas. - 1996. – Vol. 13. – P. 66-70.
  115. Cavallini G., Frulloni L. Autoimmunity and Chronic Pancreatitis: A Concealed Relationship // JOP. J. Pancreas (Online). – 2001. – Vol. 2. – P. 61-68.
  116. Chari S.T., Singer M.V. The problem of>
  117. Chauhan S., Forsmark C.E. Pain management in chronic pancreatitis: A treatment algorithm // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. – 2010. - Vol. 24 (3). – P. 323-335.
  118. Chebli J.M., Ferrari Jr. A.P., Silva M.R. et. al. Biliary microcrystals in idiopathic acute pancreatitis: clue for occult underlying biliary etiology // Arq. Gastroenterol. - 2000. – Vol. 37 (2). – P. 93-101.
  119. Choueiri N.E., Balci N.C., Alkaade S., Burton F.R. Advanced imaging of chronic pancreatitis // Curr. Gastroenterol. Rep. – 2010. – Vol. 12(2). – P. 114-120.
  120. Clemens D.L., Mahan K.J. Alcoholic pancreatitis: lessons from the liver // World J. Gastroenterol. – 2010. – Vol. 16 (11). – P. 1314-1320.
  121. Clinical pancreatology for practicing gastroenterologists and surgeons. - Ed. J.E.Dominguez-Munoz. - Oxford et. al.: A Blaсkwell Publ. Co. - 2005.
  122. Corazziari E., Shaffer E.A., Hogan W.J. et. al. Functional disorders of the biliary tract and pancreas // Gut. - 1999. – Vol. 45 (Suppl. 2). – P. 48-54.
  123. Cremer M., Deviere J., Delhaye M., et. al. Stenting in servere chronic pancreatitis: result of medium-term follow-up in 76 patiens // Endoscopy. – 1991. – Vol. 23. – P. 171.
  124. Cuntz U., Frank G., Lehnert P., Fichter M. Interrelationships between the size of the pancreas and the weight of patients with eating disorders // Int. J. Eat Disord. – 2000. – Vol.27(3). – P.297-303.
  125. Curtis C.S., Kudsk K.A. Nutrition support in pancreatitis // Surg. Clin. North Am. – 2007. – Vol.87(6). – P.1403-1415.
  126. Danaei G., Ding E.L., Mozaffarian D., Taylor B., Rehm J., Murray C.J., Ezzati M. The preventable causes of death in the United States: comparative risk assessment of dietary, lifestyle, and metabolic risk factors // PLoS Med. – 2009. – Vol. 6(4). - e1000058.
  127. De Beaux A.C., Palmer K.R., Carter D.C. Factors influencing morbidity and mortality in acute pancreatitis: an analysis of 279 cases // Gut. – 1995. – Vol. 37. – P. 121-126.
  128. De Waele B., Vanmierlo B., Van Nieuwenhove Y., Delvaux G. Impact of body overweight and>
  129. Di Mango E.P., Layer P., Clain J.E. Chronic pancreatitis. – In: Go V.L.W. et al. eds. The pancreas. Biology, path biology and disease. – 2nd edition. – New York:Raven Press. - 1993. – P. 665-706.
  130. Domnguez-Muoz J.E., Iglesias-Garca J., Vilario-Insua M., Iglesias-Rey M. 13C-mixed triglyceride breath test to assess oral enzyme substitution therapy in patients with chronic pancreatitis // Clin. Gastroenterol. Hepatol. – 2007. – Vol.5(4). – P.484-488.
  131. Domnguez Muoz J.E. Diagnosis of chronic pancreatitis: Functional testing // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. – 2010. – Vol. 24 (3). –P. 233-241.
  132. Domnguez-Muoz J.E., Iglesias-Garca J. Oral pancreatic enzyme substitution therapy in chronic pancreatitis: is clinical response an appropriate marker for evaluation of therapeutic efficacy? // JOP. – 2010. – Vol.11(2). – P.158-162.
  133. Dujsikova H., Dite P., Tomandl J., Sevcikova A., Precechtelova M.  Occurrence of  metabolic osteopathy in patients with chronic pancreatitis  pancreatology. - 2008. – Vol.8. – P.583-586.
  134. Durbec J., Sarles H. Multicenter survey of the etiology of pancreas disease. Relationship between the relative risk of developing chronic pancreatitis and alcohol, protein and lipid consumption // Digestion. – 1978. – Vol. 18. – P. 337-350.
  135. Durbec J., Bidart J.M., Sarles H. Interaction between alcohol and other foodstuffs: epidemiological aspects. – In: Symposium International Alcohol et Tractus Digestive. – Collogues: INSERM, 1980. – Vol. 339. – P. 687-688.
  136. Dutta S.K., Bustin M.P., Russell R.M. et al. Deficiency of fat soluble vitamins in treated patients with pancreatic insufficiency // Ann. Intern. Med. – 1982. – Vol.97. – P.549-552.
  137. El-Hodhod M.A., Nassar M.F., Hetta O.A., Gomaa S.M. Pancreatic size in protein energy malnutrition: a predictor of nutritional recovery // Eur. J. Clin. Nutr. – 2005. – Vol.59(4). – P.467-473.
  138. Etemad B., Whitcomb D.C. Chronic Pancreatitis: Diagnosis,>
  139. Fabio di Mjla, Pierluigi di Sebastiano. Pain mechanisms in chronic pancreatitis // The Pancreas. - Blackwell Publishing. - 2008. – P. 454-458.
  140. Figarella C., Vogt E., Hosli P. Alkaline phosphates and acid lysosomal hydrolyses in pancreatic juice and fibroblast cell cultures of patients with chronic calcifying pancreatitis // Eur. J. Clin. Invest. – 1982. – Vol. 12. – P. 145-149.
  141. Figarella C., Amouric M., Guy-Crotte O. Proteolysis of gunman trypsinogen 1. Pathogenic implication in chronic pancreatitis // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 1984. – Vol. 118. – P. 154-161.
  142. Fitzsimmons D., Kahl S., Butturini G., van Wyk M., Bornman P., Bassi C. et al. Symptoms and quality of life in chronic pancreatitis assessed by structured interview and the EORTC QLQ-C30 and QLQ-PAN26 // Am. J. Gastroenterol. – 2005. – Vol.100. – P.918-926.
  143. Foitzik Th., Buhr H.J. Neue Aspekte in der Pathophysiologie der chronischen Pankreatitis // Chirurg. – 1997. – Bd 68. – S. 855-864.
  144. Funnell I.C., Bornman P.C., Weakley S.P. et al. Obesity: an important prognostic factor in acute pancreatitis // Br. J. Surg. – 1993. – Vol.80(4). – P.484-486.
  145. Gardner T.B., Levy M.J. EUS diagnosis of chronic pancreatitis // Gastrointest. Endosc. – 2010. – Vol. 71 (7). – P. 1280-1289.
  146. Glasbrenner B., Malfertheiner P., Bchler M., Kuhn K., Ditschuneit H. Vitamin B12 and folic acid deficiency in chronic pancreatitis: a relevant disorder? // Klin. Wochenschr. – 1991. – Vol.69(4). – P.168-172.
  147. Glasbrenner B., Kahl S., Malfertheiener P. Modern diagnostics of chronic pancreatitis. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. – 2002. – Vol. 14 (9). – P. 935-941.
  148. Green J.E., Rolny P. Endoscopic therapy of acute and chronic pancreatitis // Gastrointest. Endosc. – 1991. – Vol. 37. – P. 377.
  149. Guy O., Robles-Diaz G., Aldrich Z. et. al. Protein content lf precipitates present in pancreatic juice of alcoholic subjects and patients with chronic calcifying pancreatitis // Gastroenterology. – 1983. – Vol. 84. – P. 102-107.
  150. Halgreen H., Pedersen N.T., Worning H. Symptomatic effect of pancreatic enzyme therapy in patients with chronic pancreatitis // Scand. Gastroenterol. – 1986. – Vol. 21. – P. 104.
  151. Harber P.S., Wilson J.S., McGarity B.H. et. аl. Alpha-1- antitrypsin phenotypes and alcoholic pancreatitis // Gut. – 1991. – Vol. 32. – P. 189-192.
  152. Hardt P.D., Hauenschild A., Nalop J. et al. High prevalence of exocrine pancreatic insufficiency in diabetes mellitus. A multicenter study screening fecal elastase 1 concentrations in 1,021 diabetic patients // Pancreatology – 2003. – Vol.3(5). – P.395-402.
  153. Harish K., Harikumar., Kumar S., Thomas V. Tropical calcific pancreatitis presenting as kwashiorkor // Trop. Gastroenterol. – 2004. – Vol.25(4). – P.178-179.
  154. Hayakawa T., Kondo T., Shibata T. et.al. Chronic alcoholism and evolution of pain and prognosis in chronic pancreatitis // Dig. Dis. Sci. – 1989. – Vol. 34. – P. 33-38.
  155. Hernandez L.V., Catalano M.F. EUS in the diagnosis of early-stage chronic pancreatitis // Best. Pract. Res. Clin. Gastroenterol. – 2010. – Vol. 24 (3). – P. 243-249.
  156. Isakson G., Ihse I. Pain reduction by oral pancreatic enzyme preparation in chronic pancreatitis. // Dig. Dis. Sci. - 1983. – Vol. 28. – P. 97-102.
  157. Joergensen M., Brusgaard K., Crger D.G., Gerdes A.M., Schaffalitzky de Muckadell O.B. Incidence, etiology and prognosis of first-time acute pancreatitis in young patients: a population-based cohort study // Pancreatology. – 2010. - Vol.10(4). – P.453-461.
  158. Johnson C.D., Toh S.K., Campbell M.J. Combination of APACHE-II score and an obesity score (APACHE-O) for the prediction of severe acute pancreatitis // Pancreatology. – 2004. – Vol.4(1). – P.1-6.
  159. Jupp J., Fine D., Johnson C.D. The epidemiology and socioeconomic impact of chronic pancreatitis // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. – 2010. – Vol. 24(3). – P. 219-231.
  160. Kataoka K. Chronic pancreatitis. New 2009 standard for clinical diagnosis of chronic pancreatitis // Nippon Naika Gakkai Zasshi. – 2010. – Vol. 99 (1). – P. 48-55.
  161. Keller J., Layer P. Human pancreatic exocrine response to nutrients in health and disease // Gut. – 2005. – Vol.54 (Suppl. 6). - vi1–vi28.
  162. Kreuzer G., Ferlitsch A., Sautner T. et. аl. Efficacy of endoscopic therapy and surgery in chronic pancreatitis // Gut. – 2003. – Vol. 52 (Suppl.VI). – P. 84.
  163. Lankish P.G., Creutzfeldt W. Therapy of exocrine and endocrine pancreatic insufficiency. - In Creutzfeldt W., ed. Clinics in Gastroenterology. – Philadelfia: W.B. Saunders. - 1984. – P. 985-999.
  164. Lankisch P.G., Schirren C.A. Increased body weight as a prognostic parameter for complications in the course of acute pancreatitis // Pancreas. – 1990. – Vol.5(5). – P.626-629.
  165. Lankisch P.G., Buchler M., Mossner J. A primer of pancreatitis. – Berlin: Springer-Verlag. - 1997.
  166. Lankisch P.G., Banks P.A. Pancreatitis. – Berlin: Springer. - 1998.
  167. Larsson S.C., Permert J., Hakansson N. et al. Overall obesity, abdominal adiposity, diabetes and cigarette smoking in relation to the risk of pancreatic cancer in two Swedish population-based cohorts // Br. J. Cancer. -2005. – Vol.93(11). – P.1310-1315.
  168. Lasztity N., Biro L., Nemeth E. et al.  Protein status in pancreatitis - transthyretin is a sensitive biomarker of malnutrition in acute and chronic pancreatitis // Clin. Chem. Lab. Med. – 2002. – Vol.40(12). – P.1320-1324.
  169. Lasztity N., Biro L., Nemeth E., Pap A., Antal M. Protein status in pancreatitis -transthyretin is a sensitive biomarker of malnutrition in acute and chronic pancreatitis // Clin. Chem. Lab. Med. – 2002/ - Vol.40(12). – P.1320-1324.
  170. Law R., Parsi M., Lopez R. et. al. Cigarette smoking is independently associated with chronic pancreatitis // Pancreatology. – 2010. – Vol. 10 (1). – P. 54-59.
  171. Layer P., Yamamoto H., Kalthoff L., Clain J.E., Bakken L.J., DiMagno E.P. The different courses of early- and late-onset idiopathic and alcoholic chronic pancreatitis // Gastroenterology. – 1994. – Vol.107. – P.1481-1487.
  172. Layer P., Keller J., Lankisch P.G. Pancreatic enzyme replacement therapy // Curr. Gastroenterol. Rep. – 2001. – Vol.3(2). – P.101-108.
  173. Lehman G.A. Role of ERCP and other endoscopic modalities in chronic pancreatitis // Gastrointest. Endosc. – 2002. – Vol. 56. – P. 237-240.
  174. Lin Y., Tamakoshi A., Hayakawa T., et. al. Cigarette smoking as a risk factor for chronic pancreatitis: a case-control study in Japan // Pancreas. - 2000. – Vol. 21. – P. 109-114.
  175. Lindsell D.K.M. Ultrasound imaging of pancreas and biliary tract // Lancet. – 1990. - Vol. 33. – P. 390.
  176. Lohr J.M. Exocrine pancreatic insufficiency. - Bremeb: UNI-Med. - 2007. – P. 71.
  177. Lonovics J., Velosy B., Madacs L. Sphincter od Oddi dyskinesia. - In: Zagoni T. ed. The Papilla of Vater. - Budapest: Melania. - 1997. – P. 125-163.
  178. Loukas M., Klaassen Z., Merbs W., et. al. A review of the thoracic splanchnic nerves and celiac ganglia // Clin. Anat. – 2010. – Vol. 23 (5). – P. 512-522.
  179. Malesci A., Gala E., Fioretta A et. al. No effect of long term treatment with pancreatic extract on recurrent abdominal pain in patients with chronic pancreatitis // Scand. J. Gastroenterol. – 1995. – Vol. 30. – P. 392.
  180. Malfertheiner P., Mayer D., Scheifer B. et. al. Does inhibition of pancreatic secretion alleviate chronic pain in chronic pancreatitis? // Gastroeneterology. - 1992. – Vol. 102. – P. 277. 
  181. Mann S.T.W., Stracke H., Lange V. et al. Alterations of bone mineral density and bone metabolism in patients with various grades of chronic pancreatitis // Metabolism. – 2003. – Vol.52. – P.579-585.
  182. Mao E.Q., Tang Y.Q., Zhang S.D. Formalized therapeutic guideline for hyperlipidemic severe acute pancreatitis // World J.Gastroenterol. – 2003. - Vol. 9 (11). – P.2622-2626.
  183. Mariani A., Arcidiacono P.G., Curioni S., Giussani A., Testoni P.A. Diagnostic yield of ERCP and secretin-enhanced MRCP and EUS in patients with acute recurrent pancreatitis of unknown aetiology // Dig. Liver Dis. – 2009. – Vol.41(10). – P.753-758.
  184. Martinez J., Sanchez-Paya J., Palazon J.M. et al. Obesity: a prognostic factor of severity in acute pancreatitis // Pancreas. – 1999. – Vol.19(1). – P.15-20.
  185. Martinez J., Sanchez-Paya J., Palazon J.M. et al. Is obesity a risk factor in acute pancreatitis? A meta-analysis // Pancreatology. – 2004. – Vol.4(1). – P.42-48.
  186. Martinez J., Johnson C.D., Sanchez-Paya J. et al. Obesity is a definitive risk factor of severity and mortality in acute pancreatitis: an updated meta-analysis // Pancreatology. - 2006. – Vol.17(3). – P.206-209.
  187. Mason J.B. Nutritional assessment and management of the malnourished patient. - In: Sleisinger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease, 8th ed. - Eds Feldman M. et al. - Elsevier (Philadelphia), 2006. - Pp. 319-356.
  188. Maycrle J., Simon P., Lerch M.M. Clinical and laboratory diagnosis of chronic pancreatitis. – In: The Pancreas. Blackwell Publishing. - 2008. – P. 458-469.
  189. Mery C.M., Rubio V., Duarte-Rojo A. et al. Android fat distribution as predictor of severity in acute pancreatitis // Pancreatology. – 2002. - Vol.2. – P.543-549.
  190. Michaud D.S., Biovannucci E., Willett W.C. et al. Physical activity, obesity, height, and the risk of pancreatic can­cer // JAMA - 2001. - Vol.286. – P.921-929.
  191. Miszczuk-Janska B., Guy O., Figarella C. Alfa 1-Proteinase inhibitor in pure human pancreatic juice. Characterization of a complexed form in patients with chronic calcifying pancreatitis and its significance // Hoppe Seylers Z. Physiol. Chem. – 1983. – Vol. 364. – P. 1597-1601.
  192. Mokrowiecka A., Pinkowski D., Malecka-Panas E., Johnson C.D. Clinical, emotional and social factors associated with quality of life in chronic pancreatitis // Pancreatology. – 2010. – Vol.10(1). – P.39-46.
  193. Montalto G., Soresi M., Carroccio A., Scafidi E., Barbagallo C.M., Ippolito S., Notarbartolo A. Lipoproteins and chronic pancreatitis // Pancreas. – 1994. – Vol.9. – P.137-138.
  194. Moran C.E., Sosa E.G., Martinez S.M. et al.  Bone mineral density  in patients with pancreatic insufficiency and steatorrhoea // Am. J. Gastroenterol. – 1997. – Vol. 92. – P.867-871.
  195. Morris-Stiff G., Teli M., Jardine N., Puntis M.C. CA19-9 antigen levels can distinguish between benign and malignant pancreaticobiliary disease // Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. – 2009. – Vol. 8 (6). – P. 620-626.
  196. Mossner J., Layer P., Keller J. Medical treatment of chronic pancreatitis. – In: The Pancreas. Blackwell Publishing. - 2008. – P. 504-527.
  197. Multiguer L., Sarles H., Lombardo D. et al. Pancreatic stone protein: II. Implication in stone formation during the course of chronic calcific-pancreatitis // Gactroenterology. – 1985. – Vol. 89. – P. 387-391.
  198. Navarro S., Hidalgo J.M., Bessa X. et al. Intra-abdominal pressure as an predictive factor of severity in acute pancreatitis // Gut. – 2003. - Vol.52 (Suppl.6). - A17.
  199. Neuhaus H. Therapeutic pancreatic endoscopy // Endoscopy. – 2004. – Vol. 36 (1). - P. 8-16.
  200. Nishimori I., Kamakura M., Fujikawa-Adachi K. et al. Mutations in exons 2 and 3 of the cationic trypsinogen gene in Japanese families with hereditary pancreatitis // Gut. – 1999. – Vol. 44. – P. 259-263.
  201. Njgaard C., Bendtsen F., Matzen P., Becker U. Etiology of acute and chronic pancreatitis over time at a hospital in Copenhagen // Ugeskr. Laeger. – 2010. – Vol. 172 (6). – P. 465.
  202. O’Reilly C.M., Winpenny J.P., Argent B.E., et. al. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator currents in Guinea pig pancreatic duct cells: inhibitor by bicarbonate ions // Gasroenterol. – 2000. – Vol. 118 (6). – P. 1187-1196.
  203. Ockenga J. Importance of nutritional management in diseases with exocrine pancreatic insufficiency // HPB (Oxford). – 2009. – Vol.11 (Suppl. 3). – Vol.11-15.
  204. Opie E.L. The etiology of acute hemorrhagic pancreatitis // Bull. Johns Hopkins hosp. - 1901. - Vol. 12. – P. 182.
  205. Pan S.Y., Johnson K.C., Ugnat A.M. et. al. Association of obesity and cancer risk in Canada // Am. J. Epidemiol. – 2004. – Vol.159(3). – P.259-268.
  206. Pandol S.J., Luqea A., Gurovskaya S., Gyrovsky I. Epidemiology and pathophysiology of alcohol chronic pancreatitis // Pancreas. - 2008. – P. 393-403.
  207. Papachristou G.I., Papachristou D.J., Avula H. et al. Obesity Increases the severity of acute pancreatitis: performance of APACHE-O score and correlation with the inflammatory response // Pancreatology. – 2006. – Vol.19(4). – P.279-285.
  208. Pelli H., Lappalainen-Lehto R., Piironen A., Sand J., Nordback I. Risk factors for recurrent acute alcohol-associated pancreatitis: a prospective analysis // Scand J. Gastroenterol. – 2008. – Vol.43(5). – P.614-621.
  209. Pender J.R., Pories W.J. Epidemiology of obesity in the United States // Gastroenterol. Clin. North Am. – 2005. – Vol.34(1). – P.1-7.
  210. Pender J.R., Pories W.J. Epidemiology of obesity in the United States // Gastroenterol. Clin. North Am. – 2005. – Vol.34(1). – P.1-7.
  211. Pezzilli R. Etiology of chronic pancreatitis: has it changed in the last decade? // World J. Gastroenterol. – 2009. – Vol.15(38). – P.4737-4740.
  212. Pfau J. Acute pancreatitis and hypertriglyceridemia // Rev. Med. Chil. – 1989. - Vol.117. – P.907-909.
  213. Pfeffer R.B., Stasior O., Hinton J.W. The clinical picture of the sequential development of acute hemorrhagic pancreatitis in the dog // Surg. Forum. – 1957. - Vol.8. – Р.248-251.
  214. Pitchumoni C.S. Chronic pancreatitis. Pathogenesis and management of pain // J. Clin. Gastroenterol. – 1998. – Vol. 27. – P. 101-107.
  215. Pitchumoni C.S., Patel N.M., Shah P. Factors influencing mortality in acute pancreatitis: can we alter them? // J. Clin. Gastroenterol. – 2005. – Vol.39(9). – P.798-814.
  216. Porter K.A., Banks P.A. Obesity as a predictor of severity in acute pancreatitis // Int. J. Pancreatol. – 1991. – Vol.10(3-4). – P.247-252.
  217. Puig-Divi V., Molero X., Vaquero E., Salas A. et al. Ethanol feeding aggravates morphological and biochemical parameters in experimental chronic pancreatitis // Digestion. – 1999. – Vol. 60 (№2). – Р. 166-174.
  218. Qiu D., Kurosawa M., Lin Y. et al. Overview of the epidemiology of pancreatic cancer focusing on the JACC Study // J. Epidemiol. – 2005. – Vol.15 (Suppl.2). - S157-167.
  219. Raimondi S., Lowenfels A.B., Morselli-Labate A.M. et. al. Pancreatic cancer in chronic pancreatitis; aetiology, incidence, and early detection // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. – 2010. – Vol. 24 (3). – P. 349-358.
  220. Ramo D.J., Puolakkainen P.A., Seppalo K. et. al. Seft-administration of enzyme substitution in the treatment of exocrine pancreatic insufficiency // Scand. J. Gastroenterol. – 1989. – Vol. 24. – P. 688.
  221. Rebours V., Couvelard A., Sauvanet A. et. al. Pancreatic intraepithelial neoplasia is associated with chronic pancreatitis due to serine protease inhibitor kazal type 1 and cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mutations // Pancreas. – 2010. – Vol. 39 (6). – P. 947-948.
  222. Regunath H., Shivakumar B.M., Kurien A., Satyamoorthy K., Pai C.G. Anthropometric measurements of nutritional status in chronic pancreatitis in India: comparison of tropical and alcoholic pancreatitis // Indian J. Gastroenterol. – 2011. – Vol.30(2). – P.78-83.
  223. Sahel J., Sarles H. Modifications of pure human pancreatic juice induced by chronic alcohol consumption // Dig. Dis. Sce. – 1979. – Vol. 24. – P. 897-905.
  224. Samanic C, Gridley G., Chow W.H. et al. Obesity and cancer risk among white and black United States veterans // Cancer Causes Control. 2004 15(1):35-43.
  225. Sandouk F., Masrizada M., Haffar S. Endoscopic management of chronic pancreatitis // Gut. – 2002. – Vol. 51 (Suppl. III). – P. 259.
  226. Sandrasegaran K., Lin C., Akisik F.M., Tann M. State-of-the-art pancreatic MRI // Am. J. Roentgenol. – 2010. – Vol. 195(1). – P. 42-53.
  227. Sarles H. Etiopathogenesis of chronic nutritional pancreatitis // Reprod. Nutr. Dev. – 1987. – Vol.27(3). – P.611-625.
  228. Sathiaraj E., Gupta S., Chutke M., Mahurkar S., Mansard M.J., Rao G.V., Reddy D.N. Malnutrition is not an etiological factor in the development of tropical pancreatitis - a case-control study of southern Indian patients // Trop. Gastroenterol. – 2010. – Vol. 31(3). – P.169-174.
  229. Sauniere J.F., Sarles H. Exocrine pancreatic function and protein-calorie malnutrition in Dakar and Abidjan (West Africa): silent pancreatic insufficiency // Am. J. Clin. Nutr. -1988. – Vol.48(5). – P.1233-1238.
  230. Schneider A., Lhr J.M., Singer M.V.  The M-ANNHEIM>
  231. Schneider M.B., Matsuzaki H., Haorah J. et al. Prevention of pancreatic cancer induction in hamsters by metformin // Gastroenterology. - 2001. - Vol.120. – P.1263-1270.
  232. Schnelldorfer T., Adams D.B. The effect of malnutrition on morbidity after Surgery for chronic pancreatitis // Am. Surg. – 2005. – Vol. 71(6):466-473.
  233. Schrader H., Menge B.A., Zeidler C., et. al. Determinants of glucose control in patients with chronic pancreatitis // Diabetologia. – 2010. – Vol. 53 (6). – P. 1062-1069.
  234. Segersvard R., Sylvan M., Herrington M. et al. Obesity increases the severity of acute experimental pancreatitis in the rat // Scand. J. Gastroenterol. – 2001. – Vol.36(6). – P.658-663.
  235. Segersvard R., Sylvan M., Lempinen M. et al. Impact of chronic and acute high-fat feeding on acute experimental pancreatitis complicated by endotoxinaemia // Scand. J. Gastroenterol. – 2004. – Vol.39(1). – Vol.74-80.
  236. Shimosegawa T., Kume K., Satoh K. Chronic pancreatitis and pancreatic cancer: prediction and mechanism // Clin. Gastroenterol. Hepatol. – 2009. – Vol. 7 (Suppl. 11). – P. 23-28.
  237. Singh S., Midha S., Singh N., Joshi Y.K., Garg P.K. Dietary counseling versus dietary supplements for malnutrition in chronic pancreatitis: a randomized controlled trial // Clin. Gastroenterol. Hepatol. – 2008. – Vol.6. – P.353-359.
  238. Slaff J.I., Jacobson D., Tillman C.R. et. al. Protease-specific suppression of pancreatic exocrine secretion // Gastroenterology. – 1984. – Vol. 87. – P. 44.
  239. Smits M.E., Badiga S.M., Rauws E.A.J. et. Al. Long-term results of pancreatic stents in chronic pancreatitis // Gastrointest. Endosc. – 1995. – Vol. 42. – P. 461.
  240. Sorensen J., Kondrup J., Prokopowicz J., Schiesser M., Krhenbhl L., Meier R. et al. EuroOOPS: an international, multicentre study to implement nutritional risk screening and evaluate clinical outcome // Clin. Nutr. – 2008. – Vol.27. – P.340–349.
  241. Spanier B.W., Dijkgraaf M.G., Bruno M.J. Epidemiology, aetiology and outcome of acute and chronic pancreatitis: An update // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. – 2008. – Vol.22(1). – P.45-63.
  242. Stevens T., Parsi M.A. Endoscopic ultrasound for the diagnosis of chronic pancreatitis // World J. Gastroenterol. – 2010. – Vol. 16 (23). – P. 2841-2850.
  243. Suazo-Barаhona J., Carmona-Sаnchez R., Robles-Diaz G.G. et al. Obesity: A risk factor for severe acute biliary and alcoholic pancreatitis // Am. J. Gastroenterol. – 1998. – Vol.93(8). – Р. 1324-1328.
  244. Sudeep K., Chacko A., Thomas N., Selvakumar R., George B., Paul TV., Seshadri M.S. Predictors of osteodystrophy in subjects with chronic non-alcoholic pancreatitis with or without diabetes // Endocr. Pract. – 2011. – Vol.8. – P.1-25.
  245. Swenne I., Borg L.A., Crace C.J., Schnell Landstrom A. Persistent reduction of pancreatic beta-cell mass after a limited period of protein-energy malnutrition in the young rat // Diabetologia. – 1992. – Vol.35(10). – P.939-945.
  246. Talamini G., Bassi C., Falconi M. et al. Alcohol and smoking as risk faktors in chronic pancreatitis and pancreatic cancer // Dig. Dis. Sci. – 1999. – Vol.44. – P.1301-1311.
  247. Taylor C.J. Chronic pancreatitis and mutations of the cystic fibrosis gene // Gut. – 1999. – Vol. 44. – P. 8–9.
  248. Testoni P.A. Aetiologies of Recurrent Acute Pancreatitis: Acute or Chronic Relapsing Disease? // JOP. J. Pancreas (Online). – 2001. –Vol. 2. – P. 357-367.
  249. Torgerson J.S., Lindroos A.K., Naslund I., Peltonen M. Gallstones, gallbladder disease, and pancreatitis: cross-sectional and 2-year data from the Swedish Obese Subjects (SOS) and SOS reference studies // Am. J. Gastroenterol. – 2003. – Vol.98. – P.1032-1041.
  250. Trolli P.A., Conwell D.L., Zuccaro G. Jr. Pancreatic enzyme therapy and nutritional status of outpatients with chronic pancreatitis // Gastroenterol. Nurs. – 2001. – Vol.24(2). – P.84-87.
  251. Truninger K., Ammann R.W., Blum H.E., Witt H. Genetic aspects of chronic pancreatitis: insights into aetiopathogenesis and clinical implications //Swiss Med Wkly. – 2001. – Vol. 131. – P. 565-574.
  252. Tsai C.J. Is obesity a significant prognostic factor in acute pancreatitis? // Dig. Dis. Sci. – 1998. – Vol.43(10). – P.2251-2254.
  253. Uomo G. Autoimmune Pancreatitis: An Autonomous Disease or a Single Entity in a Complex Puzzle of a Multi-Organ Disorder? // JOP. J. Pancreas (Online). – 2010. – Vol. 11 (2). – P. 191-192.
  254. Wang W., Liao Z., Li Z.S., Shi X.G., Wang L.W., Liu F. et al. Chronic pancreatitis in Chinese children: etiology, clinical presentation and imaging diagnosis // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2009. – Vol.24(12). – P.1862-1868.
  255. Whitcomb D.C., Gorry M.C., Preston R.A. et al. Hereditary pancreatitis is caused by a mutation in the cationic trypsinogen gene // Nat. Genet. – 1996. – Vol. 14. – P. 141-145.
  256. Whitcomb D.C. Hereditary pancreatitis: new insights into acute and chronic pancreatitis // Gut. – 1999. – Vol. 45. – P. 317-322.
  257. Whitcomb D.C. Hereditary chronic pancreatitis. – In: The Pancreas. Blackwell Publishing. - 2008. – P. 403-412.
  258. Wilcox C.M., Kilgore M. Cost minimization analysis comparing diagnostic strategies in unexplained pancreatitis // Pancreas. – 2009. – Vol.38(2). – P.117-121.
  259. Yadav D., Whitcomb D.C. The role of alcohol and smoking in pancreatitis // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. – 2010. – Vol. 7 (3). – P. 131-145.
  260. Yen S., Hsieh C. C., MaMahon B. Consumption of alcohol and tobacco and other risk factors for pancreatitis // Am. J. Epidemiol. – 1982. –Vol. 116. – P. 407-414.
  261. Yoon K.H., Ко S.H., Cho J.H. et al. Selective beta-cell loss and alpha-cell expan­sion in patients with type 2 diabetes mellitus in Korea // J. din. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol.88. – P.2300-2308.
  262. Zhao Q., Huang C., Hu W., Xu J. A case-control study on the dietary factors of patients with acute pancreatitis // Wei. Sheng Yan. Jiu. – 2004. – Vol.33(2). – P.167-172.



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.