WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

Зикеева Ангелина Алексеевна

ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОЙ И ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКОЙ

ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ПАПИЛЛОМАВИРУСНО-ТРИХОМОНАДНОЙ ИНФЕКЦИИ С ПРИМЕНЕНИЕМ ИММУНОМАКСА

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Курск 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор        Лазарев Алексей Иванович

доктор медицинских наук, профессор        Силина Лариса Вячеславовна

Официальные оппоненты:

Провоторов Владимир Яковлевич, доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии

Покровская Татьяна Григорьевна, доктор медицинских наук, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», профессор кафедры фармакологии и фармацевтических дисциплин ИПМО

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится «_____»  _____________ 2012 г. в _____ часов
на заседании диссертационного совета Д 208.039.03 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (305041,
г. Курск, ул. К. Маркса, 3).

 

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «_____»_____________2012 г.

Ученый секретарь
диссертационного совета                        Пашин Евгений Николаевич

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. В последние годы в России, как и во многих странах мира, отмечается явная тенденция к росту заболеваемости папилломавирусной инфекцией (ПВИ). Из известных около 200 типов вируса папилломы человека (ВПЧ) наибольший научный и практический интерес представляют 45 из них, инфицирующих аногенитальную область. Это обусловлено как большой распространенностью ПВИ гениталий среди лиц репродуктивного возраста, склонностью к рецидивированию, причинением больным страданий физического и психосоциального плана, так и онкогенным потенциалом вирусов (Баткаев Э.А., 2005; Алиев Ф.А., 2011; Clliford G.М., 2003; Jemal A., 2007).

У сексуально активных мужчин  ПВИ инициирует рак полового члена, перианальный и анальный рак. ДНК ВПЧ обнаруживается приблизительно в 40-50% всех случаев раковых образований полового члена, подтвержденных обнаружением ВПЧ  высокоонкогенных 16 и 18 типов (Мавров Г.И. и др., 2009;  Schneede P., 2000; Terris M.K., 2009). В силу гормональных различий вероятность развития опухолей у мужчин все же гораздо ниже, чем у женщин. Тем не менее ПВИ мужчин вызывает инфекцию и последующие заболевания шейки матки и других органов у женщин. Поэтому интерес ученых в настоящее время сфокусирован на роли мужчин в передаче ПВИ женщинам и ее роли в возникновении цервикального рака (Бебнева Т.Н., 2001; Асламазян Л.К. и др., 2008; Маянский А.Н., 2010; Bernard H.U., 2005).

ПВИ гениталий редко встречается как моноинфекция, в 60 – 80% случаев она сочетается с другими инфекциями, передаваемыми половым путем (ИППП) (Дмитриев Г.А. и др., 2006; Чураков А.А., 2007;  Кубанов А.А. и др., 2009; Nassar N.T., 2004). Микстинфекции вызывают нарушения в иммунитете, хронизацию процесса, формирование стойких воспалительных изменений со стороны мочеполовой сферы и значительные трудности в проведении терапевтических мероприятий. Невыявленные и нелеченные сочетанные с ПВИ ИППП являются предрасполагающими факторами рецидивирования ПВИ гениталий (Шабашо-
ва Н.В., 2004; Кисина В.И. и др., 2005).

В доступной литературе имеется мало данных о клинико-иммунологических особенностях течения  аногенитальной ПВИ в сочетании с урогенитальным трихомониазом (УТ), а также методах терапии этих сочетанных инфекций, неизученным остается и вопрос оценки фармакоэкономической эффективности комплексной терапии этих инфекций, включающей препарат «Иммуномакс».

Цель исследования: изучение клинической и фармакоэкономической эффективности комплексной терапии папилломавирусно-трихомонадной инфекции, включающей препарат «Иммуномакс».

Задачи:

1. Изучить клинико-иммунологическую картину папилломавирусной инфекции в сочетании с урогенитальным трихомониазом у мужчин.

2. Провести оценку клинико-иммунологической эффективности терапии папилломавирусной инфекции в сочетании с урогенитальным трихомониазом, включающей препарат «Иммуномакс».

3. Определить клинико-иммунологическую эффективность терапии папилломавирусной инфекции, включающей препарат «Иммуномакс».

4. Определить фармакоэкономическую эффективность комплексного метода терапии пациентов с папилломавирусной инфекцией в сочетании с урогенитальным трихомониазом, включающего препарат «Иммуномакс».

5. Определить фармакоэкономическую эффективность комплексного метода терапии пациентов с папилломавирусной инфекцией, включающего препарат «Иммуномакс».

Научная новизна. Получены новые данные об особенностях клинико-лабораторной картины папилломавирусной инфекцией у мужчин: вирус папилломы человека 6 типа определяется в 73,64% случаев, вирус папилломы человека 11 типа - в 50% случаев и чаще регистрируется в группе пациентов с папилломавирусной инфекцией в сочетании с урогенитальным трихомониазом (67,35%).  Вирусы папилломы человека низкого онкогенного риска в 100% случаев сочетаются с вирусами папилломы человека среднего и высокого онкогенного риска, наиболее часто с 52 (43,64%), 56 (20%) и 16 (19,1%)  генотипами; 52 генотип вируса папилломы человека  регистрируется чаще в группе пациентов с папилломавирусной инфекцией в сочетании с урогенитальным трихомониазом (в 59,18% определений).

Выявлено, что изменения иммунного статуса у пациентов с папилломавирусной инфекцией в сочетании с урогенитальным трихомониазом и пациентов только с папилломавирусной инфекцией носят однонаправленный характер и свидетельствуют об активной реакции иммунной системы на инфекции, но у пациентов с папилломавирусной инфекцией в сочетании с урогенитальным трихомониазом они более выражены, чем у мужчин только с папилломавирусной инфекцией, и проявляются угнетением фагоцитарной активности макрофагов и гранулоцитов; гиперплазией Т-клеточного звена (с увеличением как относительного, так и абсолютного числа CD3+клеток) и обусловлены не только увеличением относительного и абсолютного чисел CD4+ Т-клеток за счет уменьшения относительной доли и абсолютного числа NK-клеток, но и увеличением абсолютного числа CD8+ Т-клеток;  увеличением в сыворотке крови количества С3 и С4 компонентов комплемента, уровней  иммуноглобулина М, С-реактивного белка и циркулирующих иммунных комплексов.

Впервые доказано, что  наблюдается значимое доминирование фармакоэкономической ре­зультативности комплексных схем терапии пациентов с папилломавирусной инфекцией в сочетании с урогенитальным трихомониазом и пациентов только с папилломавирусной инфекцией, дополнительно включающей препарат «Иммуномакс», над стандартной терапией за счет снижения числа рецидивов этих инфекций и, соответственно, дополнительных затрат на их коррекцию.

Практическая значимость. Разработана комплексная схема терапии пациентов с папилломавирусной инфекцией в сочетании с урогенитальным трихомониазом, включающая системное применение препарата «Иммуномакс», орнидазола и радиоволновую деструкцию.

Включение в терапию пациентов с папилломавирусной инфекцией в сочетании с урогенитальным трихомониазом и только с папилломавирусной инфекцией препарата «Иммуномакс» клинически, лабораторно и экономически обосновано и ускоряет регресс манифестных проявлений указанных инфекций, уменьшает площадь поражения папилломатозных разрастаний, ускоряет эпителизацию раневых дефектов после их деструкции, увеличивает количество пациентов с отсутствием рецидивов папилломавирусной инфекции и урогенитального трихомониаза или элиминацией трихомонад.

       Выявленные нами особенности сочетанных с папилломавирусной других инфекций, передаваемых половым путем, а именно:  высокое сочетание с урогенитальным трихомониазом, урогенитальным кандидозом, а также высокий инфекционный индекс папилломавирусной инфекции при сочетанных инфекциях позволят проводить своевременную диагностику и терапию папилломавирусной инфекции, что снижает риск возникновения рецидивов и осложнений инфекций у пациентов.

Обоснованные в рамках данного исследования системы комплексной фармакотерапии пациентов с папилломавирусной инфекцией в сочетании с урогенитальным трихомониазом и пациентов только с папилломавирусной инфекцией, дополнительно включающие препарат «Иммуномакс», внедрены в практическую деятельность МУЗ ГО г. Воронежа ГКБ № 7, ОБУЗ «Курский кожно-венерологический диспансер», МУЗ «Областной кожно-венерологичес-кий диспансер» г. Орла, ФГ ЛПУ «Поликлиника ФНС России» г. Москвы. Материалы диссертации используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского государственного медицинского университета.

Основные положения, выносимые на защиту:

Установлено, что в 100% случаев вирусы папилломы человека 6 и/или 11 типов сочетаются с другими генотипами вирусов папилломы человека среднего и высокого онкогенного риска, наиболее часто с 52 (43,64%), 56 (20%) и 16 (19,1%)  генотипами. В группе пациентов с папилломавирусно-трихомонадной инфекцией 52 генотип вируса папилломы человека регистрируется чаще, чем в группе пациентов только с папилломавирусной инфекцией.

Течение, клиническая и лабораторная картина папилломавирусной инфекции у пациентов с  папилломавирусной инфекцией в сочетании с урогенитальным трихомониазом более выражены, чем у пациентов только с папилломавирусной инфекцией, что проявляется большей давностью заболевания, значительным количеством папилломатозных элементов и площадью поражения, высоким  инфекционным индексом папилломавирусной инфекции, более значимыми изменениями в иммунном статусе.

Включение препарата «Иммуномакс» в комплексную терапию мужчин с папилломавирусной инфекцией в сочетании с урогенитальным трихомониазом и пациентов только с папилломавирусной инфекцией позволяет уменьшить площадь поражения, сократить число дней эпителизации раневых дефектов на фоне радиоволновой деструкции папилломатозных элементов, сократить число рецидивов папилломавирусной инфекции и увеличить процент элиминации трихомонад, что сокращает дополнительные затраты в течение периода наблюдения и является экономически более выгодным, чем традиционная терапия.

Апробация работы. Основные положения работы представлены на заседаниях Курского регионального отделения общероссийской общественной организации «Российское общество дерматовенерологов», г. Курск (2008, 2009, 2010 гг.); ФГ ЛПУ «Поликлиника ФНС России», г. Москва (2010, 2011 гг.); Международной научной конференции молодых ученых-медиков, КГМУ, Курск, 25-26 февраля 2010 г.; Российской научно-практической конференции «Санкт-Петербургские дерматологические чтения», посвященной 125-летию Санкт-Петербургского научного общества дерматовенерологов имени
В.М. Тарновского 21-22 октября 2010 г. (Санкт-Петербург); Всероссийской научной конференции молодых ученых «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия», посвященной 120-летию со дня основания НИИЭМ СЗО РАМН, Санкт-Петербург, 21 – 22 декабря 2010 г.; XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство»,  Москва, 11–15 апреля 2011 г.;
совместном заседании кафедр фармакологии, биохимии, дерматовенерологии и  терапевтической стоматологии Курского государственного медицинского университета (2011 г.).

Личный вклад. Автором составлен план и дизайн исследования, проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации, проведены клинико-лабораторные исследования, проанализированы совместно с руководителем полученные результаты, сделаны выводы и практические рекомендации. В работах, выполненных в соавторстве, использованы результаты исследования с долей личного участия автора 75-95%.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 печатных работ, в том числе 4 в изданиях, рекомендуемых ВАК. В работах содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 135 страницах текста, иллюстрирована 20 таблицами и 2 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендации, библиографического указателя, включающего 190 отечественных  и 78 зарубежных источников.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы и методы исследования. Комплексное клинико-лабораторное обследование пациентов, их амбулаторная терапия и наблюдение проводились в течение 2008 – 2010 гг. на базе ФГ ЛПУ «Поликлиника ФНС России», г. Москва; исследования иммунного статуса в лаборатории научно-производственной фирмы «Литех» НИИ физико-химической медицины МЗ РФ, г. Москва, гистологические исследования на базе МУЗ ГБ городского онкологического диспансера № 1, г. Москва.

Подбор пациентов в группу исследования осуществлялся на основании следующих критериев включения: подписанная форма информированного согласия пациента на участие в обследовании и терапию; мужчины в возрасте от 18 до 60 лет; клинически (манифестная форма) и лабораторно подтвержденный диагноз ПВИ 6 и/или 11 типов (впервые установленный или рецидив); бактериологическое подтверждение УТ в отделяемом уретры (для пациентов первой группы) и отсутствие (для пациентов второй группы).

Пациенты исключались из исследования при: невозможности посещать врача в установленные планом исследования дни; обнаружении положительных серологических реакций на сифилис; серопозитивность на ВИЧ-инфекцию; обнаружении антигенов вирусного гепатита В и антител к вирусному гепатиту С; наличии противопоказаний к применению «Сургитрона».

При обращении пациентов в лечебное учреждение выяснялись мотивы обращения, жалобы, целенаправленно собирался анамнез заболевания и жизни. Устанавливался характер половой жизни; время, прошедшее с момента последнего полового контакта; собирались сведения о предполагаемом источнике заражения и половых партнерах.

При осмотре обращалось внимание на строение наружных половых органов, состояние головки, крайней плоти, наружного отверстия уретры и его расположение (гипо- или эписпадию), существование парауретральных ходов; наличие гиперемии и отечности губок уретры; наличие выделений из мочеиспускательного канала, их характер и количество; наличие высыпаний, их характер и количество; производилась пальпация паховых лимфоузлов, исследовались органы мошонки (консистенция, наличие болезненности).

Материал для бактериоскопических, бактериологических и ДНК исследований у пациентов получали путем забора отделяемого и соскоба со слизистой оболочки уретры. Для получения образцов  ДНК ВПЧ  для генотипирования также проводился соскоб и с поверхности папилломатозных элементов.

Лабораторные исследования на инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), проводились согласно существующим стандартам медицинской помощи в условиях амбулаторно-поликлинического отделения, утвержденным приказами МЗ и СР РФ и клиническими рекомендациями Российского общества дерматовенерологов  по ведению пациентов с ИППП (2008, 2009 гг.).

Комплекс лабораторных исследований  включал в себя:

1. Молекулярное генотипирование ВПЧ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на следующие типы: 6, 11, 16, 18, 31, 35, 39, 45, 52, 56, 59 с использованием наборов реагентов для обнаружения ДНК вируса папилломы человека «Амплисенс» НИИ эпидемиологии МЗ и СР РФ.

2. Определение количества лейкоцитов и эпителиальных клеток проводили путем световой микроскопии препаратов, окрашенных по Граму.

3. Гонококки и трихомонады выявляли микроскопическим методом с окраской мазков по Граму под контролем бактериологического метода.

4. Хламидийная урогенитальная инфекция идентифицировалась методами полимеразной цепной реакции (ПЦР) и иммуноферментного анализа (ИФА); ЦМВ, HSV 1,2, M. hominis, М. genitalium, Ur.urealyticum, Ur. Parvum, Candida – методом ПЦР.

5. Определение антител к ВИЧ, сифилису, вирусному гепатиту С  и антигена вирусного гепатита В в сыворотке крови проводилось  методом иммуноферментного анализа.

При лабораторном обнаружении ДНК 6 и/или 11 типов ВПЧ в сочетании с УТ и при соответствии указанным критериям включения/исключения пациент определялся в первую группу пациенты с папилломавирусно-трихомонадной инфекцией (группа ВПЧ+УТ), при обнаружении только ВПЧ 6 и/или 11 типов – во вторую (группа ВПЧ).

В указанные группы исследования из 160 мужчин, у которых при генотипировании была диагностирована ПВИ гениталий 6 и/или 11 типов ВПЧ, вошли 110 пациентов: в первую группу 49 человек, во вторую – 61 человек.

В процессе исследования для определения эффективности терапии каждая из указанных групп пациентов методом стратифицированной рандомизации с учетом критериев возраста, площади поражения, давности заболевания, среднего числа рецидивов ВПЧ подразделялась на подгруппу (I), получавшую стандартную терапию, и подгруппу (II), получавшую стандартную терапию и препарат «Иммуномакс».

Пациенты подгруппы (ВПЧ+УТ) I  (n=25) в начале терапии в течение 10 дней принимали орнидазол по 0,5 г дважды в сутки. Деструкцию папилломатозных элементов с помощью аппарата «Сургитрон» начинали после окончания приема орнидазола: после получения отрицательного результата скарификационной аллергической пробы на лидокаин пациентам проводилась местная инфильтрационная анестезия - 0,5-1,0 мл 2% раствора лидокаина, а затем – деструкция папиллом. Для удаления кондилом использовались петлевой (в режиме «разрез и коагуляция»), игольчатый и шариковый электроды. Раневая поверхность после проведения процедуры обрабатывалась 6% раствором перманганата калия. После удаления ткань направлялась на гистологическое исследование.

В подгруппе (ВПЧ+УТ) II (n=24) пациенты получали препарат «Иммуномакс» по 200 ЕД внутримышечно (предварительно растворяя  содержимое флакона в 1-1,5 мл воды для инъекций) в 1, 2, 3 и 8, 9, 10 дни терапии, прием орнидазола начинался ими с четвертого дня терапии по 0,5 г дважды в сутки в течение 10 дней. Деструкцию папиллом начинали с 15 дня фармакотерапии.

Пациентам подгруппы ВПЧ I (n=31) проводилось только удаление папилломатозных разрастаний.

Пациенты подгруппы ВПЧ II (n=30) дополнительно получали препарат «Иммуномакс» по 200 ЕД внутримышечно в 1, 2, 3 и 8, 9, 10 дни терапии, деструкция папиллом проводилась с 11 дня терапии.

Терапия и наблюдение за пациентами досрочно прекращались в следующих случаях при: нежелательных эффектах терапии; нежелании пациента продолжать терапию; нарушении интервалов дозирования препаратов, увеличении, занижении доз препаратов; системном приеме других иммуномодулирующих препаратов в течение периода наблюдения; применении других методов деструкции папилломатозных элементов.

В течение терапии и периода наблюдения учитывались изменения клинической картины ВПЧ (количество элементов, площадь поражения), динамика субъективных и объективных симптомов УТ, включая выраженность воспалительного процесса по количеству лейкоцитов в мазках из уретры. После проведения деструкции папилломатозных элементов отслеживались длительность формирования струпа, время начала и время полной эпителизации раневого дефекта.

Эффективность терапии УТ оценивалась по результатам бактериоскопического и бактериологического исследований через две недели, один и три месяца после окончания терапии. Динамическое наблюдение за течением ПВИ проводили на 10, 14, 40 дни от начала терапии и через три, шесть месяцев и один год после ее окончания.

Пациенты, вошедшие в исследование, были информированы о необходимости обследования всех половых партнеров, с которыми были половые контакты в течение последних шести месяцев.

Исследование иммунного статуса проводилось дважды: до терапии и через три месяца после ее окончания. Забор крови для системных иммунологических исследований производился из локтевой вены натощак, в утренние часы с помощью одноразовых пункционных пластиковых систем (вакутайнер). Накануне и непосредственно перед забором крови для исследований пациенту рекомендовалось исключить физическое перенапряжение, курение, прием алкоголя. Определение количества клеток, популяций и субпопуляций лимфоцитов осуществлялось методом проточной цитометрии с использованием моноклональных антител (многоцветный анализ) и проточных цитометров  EPICS XL (четырехцветный) фирмы Beckman Coulter; FACS Calibur (черехцветный) и CantoII (шестицветный) производства фирмы Becton Dickinson безотмывочным, двухплатформенным методом. Гейтирование проводилось по CD45. Функциональная активность нейтрофилов периферической крови определялась методом НСТ-теста. Определение сывороточных иммуноглобулинов A, G, M (IgA, IgG, IgM) проводилось по методу Манчини. Компоненты комплемента (С3, С4) и общие циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) – турбодиметрическим методом.

Показатели иммунного статуса пациентов, вошедших в исследование, сравнивались с иммунограммами  36 практически здоровых доноров, того же возраста и пола, составившими контрольную группу.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась путем вычисления средних арифметических, стандартных ошибок и ошибок средних. Существенность различий средних величин оценивали по критериям z с поправкой Йейтса, Стьюдента, парному критерию Стьюдента, Уилкоксона и Манна-Уитни (Гланц С.,1999).

Коэффициент эффективности затрат  CER (cost – effectiveness ratio) рассчитывался по формуле: CER = C / , где  C – затраты на медицинские услуги, обследование и терапию на одного пациента (сумма прямых и дополнительных затрат); (effectiveness) – эффективность лечения (вероятность достижения эффекта по выбранному критерию эффективности) – процент вылеченных больных. Наиболее приемлемой с экономической точки зрения являлась схема терапии с меньшим коэффициентом эффективности затрат CER (Бело-
усов Ю.Б., Белоусов Д.Ю. и др., 2007, 2010).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Возраст пациентов, вошедших в исследование, варьировал от 20 до 56 лет (средний возраст составил 30,85±7,62 года). Практически половина пациентов приходилась на возрастную группу 20-29 лет – 51 человек (46,36%).

При обследовании 160 мужчин с манифестными проявлениями ПВИ было выявлено частое сочетание ПВИ с другими ИППП (в 61,87% случаев), при этом Trichomonas vaginalis обнаруживалась в 30,63%. Следует отметить, что УТ у мужчин с ВПЧ протекал малосимптомно, скудная клиническая симптоматика регистрировалась лишь у 65,31% пациентов группы ВПЧ в сочетании с УТ. Урогенитальный кандидоз диагностировался достоверно чаще (в 46,94% определений) у пациентов группы ВПЧ+УТ, чем у пациентов группы только с ВПЧ.

Папилломатозные разрастания  у 13 пациентов (11,82%) локализовались на коже головки полового члена, на внутреннем листке крайней плоти у 57 человек (51,82%), в области венечной борозды у 49 человек (44,55%), на уздечке – у 35 человек (31,82%), на теле полового члена у 17 человек (15,45%), на коже мошонки и в области лобка в равном числе случаев – у 12 человек (10,91%). У 34 пациентов (30,91%) процесс распространялся на кожу промежности и перианальной области с локализацией ниже зубчатой линии прямой кишки.

Длительность заболевания ВПЧ в общей группе варьировала от трех месяцев до двух лет. Сочетание ВПЧ с УТ приводило к утяжелению клинической картины ПВИ: достоверно чаще встречались рецидивы ПВИ  - у 41 человека (83,67%), чем у пациентов только с ВПЧ - у 35 человек (57,38%); большей была давность заболевания 9,2±2,3 месяца по сравнению с 6,8±1,2 месяца у пациентов только с ВПЧ; количество папиллом и площадь поражения были достоверно большими  - 11,04±3,34 элемента и 7,38±2,68 см против 4,35±1,06 элемента и 4,61±1,65 см в группе пациентов только с ВПЧ.

ДНК ВПЧ 6 типа был определен у 81 человека (73,64%), 11 же тип ВПЧ – у 55 человек (50%).  Генотип ВПЧ 11 типа определялся чаще у пациентов группы с ВПЧ в сочетании с УТ (67,35%), чем у пациентов только с ВПЧ (36,07%).

ВПЧ 6 и/или 11 генотипов в 100% случаев сочетались с генотипами ВПЧ среднего и высокого онкогенного риска, наиболее часто с 52 (43,64%), 56 (20%) и 16 (19,1%) генотипами. Причем 52 генотип ВПЧ диагностировался чаще в группе пациентов с ВПЧ в сочетании с УТ (в 59,18% определений). Два генотипа ВПЧ были обнаружены в 61,82% случаев. Диапазон инфекционного индекса три и более наблюдался в достоверно большем числе определений у пациентов группы с ВПЧ в сочетании с УТ (в 55,1% образцов), чем у пациентов только с ВПЧ (24,59%).

При анализе показателей иммунного статуса пациентов с ВПЧ в сочетании с УТ и только с ВПЧ в обеих группах были выявлены однонаправленные изменения в иммунной системе.

Так, в обеих группах наблюдалось угнетение фагоцитарной активности макрофагов и гранулоцитов; гиперплазия Т-клеточного звена (с увеличением как относительного, так и абсолютного числа CD3+клеток), обусловленная не только увеличением относительного и абсолютного чисел CD4+ Т-клеток за счет уменьшения относительной доли и абсолютного числа NK-клеток, но и увеличением относительного и абсолютного чисел CD8+ Т-клеток;  увеличение в сыворотке крови количества С3 и С4 компонентов комплемента, уровней  IgМ, С-реактивного белка (СРБ) и ЦИК. Указанные изменения иммунного статуса в достоверно большем числе случаев и в более выраженной форме имели место у пациентов с ВПЧ в сочетании с УТ, что коррелировало и с большей интенсивностью клинической симптоматики при сочетании указанных инфекций (табл. 1).

Таблица 1

Показатели иммунного статуса пациентов групп исследования

Исследуемые показатели

Контрольная группа, n=36

ВПЧ+УТ,  n=49, М±m

ВПЧ, n=61, М±m

CD3+клетки, %

69,3±6,89*3,4

80,94±6,1*2,4

75,2±7,7*2,3

CD3+кл., абс., кл./мкл

1870±500*3

2280,98±417,08*2,4

1921,56±544,81*3

CD8+Т-клетки, %

25,5±6,81*3,4

36,61±6,91*2,4

31,28±9,01*2,3

CD8+Т-кл., абс., кл./мкл

699±265*3,4

1055,04±229,84*2,4

840,93±359,92*2,3

CD4+Т-клетки, %

42,5±6,59*3

45,55±4,07*2

44,21±5,59

CD4+Т-кл., абс., кл./мкл

1120±360*3

1317,55±291,32*2,4

1175,85±410,94*3

CD19+В-клетки, %

12,1±3,7*3,4

18,29±3,11*2,4

10,05±2,5*2,3

CD19+В-кл., абс.,кл./мкл

330±140*3

256,33± 98,97*2

280,67±80,1

NK-клетки, %

15,8±6,1*3,4

6,1±1,69*2,4

12,15±3,87*2,3

NK-кл., абс., кл./мкл

434±130*3,4

165,98± 79,62*2,4

264,38±72,51*2,3

ИРИ 

1,88±0,77*3,4

1,32±0,49*2,4

1,55±0,59*2,3

Фагоц. моноциты, %

79,15±4,3*3,4

63,92±5,38*2

67,82±3,18*2

Фагоц. гранулоциты, %

96,4±3,81*3,4

84,41±5,17*2

87,97±6,37*2

Ig G, г/л

12,1±0,45*3,4

12,81±0,94*2

12,75±0,61*2

Ig А, г/л

1,85±0,88*3,4

3,37±0,59*2

3,32±0,56*2

Ig М, г/л

1,51±0,4*3,4

2,27±0,34*2,4

2,13±0,37*2,3

ЦИК, Ед./мл

10,2±1,2*3,4

28,56±3,47*2,4

30,15±3,94*2,3

С3, г/л

1,35±0,07*3,4

1,78±0,14*2

1,81±0,08 *2

С4, г/л

0,25±0,04*3,4

0,43±0,04*2

0,43±0,06*2

СРБ, мг/л

2,1±1,12*3,4

4,46±1,17*2

4,7±1,02*2

Примечание: здесь и далее в таблицах * отмечены достоверные различия средних арифметических (р<0,05), цифры рядом со звездочкой обозначают, по отношению к показателям
какого столбца таблицы эти различия достоверны.

Все пациенты переносили терапию хорошо, побочных эффектов и причин  для досрочного окончания терапии и наблюдения, таких как: нежелательные эффекты терапии; нежелание пациента продолжать терапию; нарушения интервалов приема препаратов; превышения или занижения дозы препаратов; системного приема других иммуномодулирующих препаратов в периоды терапии и наблюдения; других методов деструкции папиллом выявлено не было.

У 62,5% пациентов в подгруппе с (ВПЧ+УТ) II и у 60 % пациентов в подгруппе ВПЧ II после системного применения препарата «Иммуномакс» (до начала деструкции папиллом) происходило самопроизвольное разрешение папилломатозных элементов и уменьшение площади поражения в 1,4 раза и в 1,5 раза соответственно по подгруппам. Кроме того, у девяти пациентов (37,5%) с (ВПЧ+УТ) II до начала приема орнидазола отмечалось уменьшение выделений и воспалительного процесса (по снижению количества лейкоцитов при микроскопическом исследовании отделяемого уретры).

В подгруппах пациентов (ВПЧ+УТ) II и ВПЧ II после деструкции папиллом наблюдалось достоверно более раннее отторжение струпа, ускорение репаративных процессов в области раневого дефекта, что проявлялось в сокращении количества дней до полной эпителизации (табл. 2).

Таблица 2

Клинико-лабораторная эффективность терапии ВПЧ у пациентов
в подгруппах исследования

Параметры

Пациенты, вошедшие в исследование (n=110)

Пациенты с папилломавирусно-трихомонадной инфекцией (n=49)

Пациенты с папилломавирусной инфекцией (n=61)

Пациенты (n=25), получавшие стандартную терапию (ВПЧ+УТ) I, М±m

Пациенты (n=24), получавшие стандартную терапию и «Иммуномакс» (ВПЧ+УТ) II, М±m

Пациенты (n=31), получавшие стандартную терапию ВПЧ I, М±m

Пациенты (n=30), получавшие стандартную терапию и «Иммуномакс» ВПЧ+ II, М±m

Полная эпителизация, сутки

12,4±0,97*3,4,5

9,8±0,67*2,4,5

11,7±0,74*2,3,5

8,9±0,43*2,3,4

Деструкция II, 14 день наблюдения

8 (32%)*3

1(4,17%)*2,4

9 (29,03%)*3

2 (6,67%)

Деструкция III, 40 день наблюдения

8 (32%)*3,5

0*2,4

11(35,48%) *3,5

0*2,4

Количество клинико-лабораторных рецидивов ВПЧ у пациентов в подгруппах исследования в течение периода наблюдения

40 день

8 (32%)*3,5

0*2,4

11 (35,48%)*3,5

0*2,4

3 месяца

10 (40%)*3,5

0*2,4

13 (41,94%)*3,5

0*2,4

6 месяцев

10 (40%)*3,5

3 (12,5%)*2,4

14(45,16%)*3,5

2 (6,67%)*2,4

12 месяцев

10 (40%)*3,5

3 (12,5%)*2,4

14(45,16%)*3,5

5 (16,67%)*2,4

Комплексная терапия, включавшая стандартное лечение и препарат «Иммуномакс», приводила к сокращению количества клинико-лабораторных рецидивов ВПЧ как в подгруппе пациентов (ВПЧ+УТ) II, так и в подгруппе пациентов ВПЧ II, которые на момент окончания наблюдения были зарегистрированы в 12,5% случаев и в 16,67% случаев соответственно по указанным подгруппам, по сравнению с пациентами в подгруппах, которые препарат «Иммуномакс» не получали. Так, клинико-лабораторные рецидивы ВПЧ у пациентов подгрупп (ВПЧ+УТ) I и ВПЧ I к окончанию периода наблюдения были зарегистрированы в 40% и в 45,16% случаев соответственно.

В подгруппе пациентов с папилломавирусно-трихомонадной инфекцией, дополнительно со стандартной терапией получавших препарат «Иммуномакс», (подгруппа (ВПЧ+УТ) II) количество рецидивов УТ к окончанию периода наблюдения было достоверно меньше (у 20,83% пациентов), чем в подгруппе (ВПЧ+УТ) I (48%).

Проведенная терапия и стандартная, и в сочетании с препаратом «Иммуномакс» во всех четырех подгруппах оказывала положительное влияние на динамику показателей иммунного статуса пациентов (табл. 3).

Таблица 3

Состояние иммунного статуса у пациентов группы исследования
после проведенной терапии

Исследуемые показатели иммунного статуса

Значения показателей иммунограммы пациентов, вошедших в исследование, после терапии (n=110)

Пациенты группы с ВПЧ в сочетании с УТ (n=49),  М±m

Пациенты группы с ВПЧ (n=61), М±m

Получавшие стандартную терапию (n=25), (ВПЧ+УТ) I

Получавшие стандартную терапию и «Иммуномакс» (n=24) (ВПЧ+УТ) II

Получавшие стандартную терапию ВПЧ I (n=31)

Получавшие стандартную терапию и «Иммуномакс» (n=30) ВПЧ+ II

CD3+ клетки, %

78,96±4,16*3

68,46±3,39*2

71,94±8,0*5

67,23±3,93*4

CD3+ кл., абс., кл./мкл

2269,24±402,36*3

1416,21±198,14*2

1741,23±516,46*5

1495,1±207,55*4

CD8+ Т-клетки, %

34,16±6,8*3

33,92±3,08*2

25,84±5,66*5

33,5±3,4*4

CD8+Т-кл., абс., кл./мкл

1024,8±210,31*3

764,88±97,1*2

633,77±231,94*5

759,83±106,91*4

CD4+ Т-клетки, %

44,72±4,35*3

39±2,06*2

42,42±5,41*5

39±2,52*4

CD4+ Т-клетки, абс., кл./мкл

1263,88±197,4*3

911,29±71,65*2

1028,35±346,78

923,03±97,82

CD19+В-клетки, %

10,36±2,34*3

11,79±1,56*2

10,26±1,69*5

12,43±1,8*4

CD19+В-клетки, абс.,кл./мкл

266±139,47

249,17±78,04

256,94±87,18

286,7±63,19

NK-клетки, %

8,76±2,45*3

12,42±2,47*2

13,42±5,79

13,4±3,66

NK-клетки, абс., кл./мкл

205,72±78,51*3

241,58±62,68*2

289,16±121,15

271,17±78,56

ИРИ 

1,31±0,46

1,2±0,12

1,7±0,48*5

1,23±0,16*4

Фагоцитирующие моноциты, %

68,88±5,56*3

90,17±7,54*2

69,42±6,37*5

94,23±0,86*4

Фагоцитирующие гранулоциты, %

92,48±2,24*3

97,04±1,37*2

92,68±6,13*5

97,3±1,12*4

Иммуноглобулин G, г/л

12,82±0,42

12,88±1,08

12,38±0,62*5

12,99±0,53*4

Иммуноглобулин А, г/л

3,4±0,39*3

2,15±0,62*2

3,12±0,59

2,53±0,33

Иммуноглобулин М, г/л

1,85±0,25

1,76±0,27

1,73±0,23

1,77±0,19

ЦИК, Ед./мл

6,7±2,5*3

8,83±3,84*2

15,96±8,77*5

10,82±1,8*4

С3, г/л

1,77±0,07*3

1,04±0,11*2

1,78±0,095*5

1,09±0,12*4

С4, г/л

0,38±0,03

0,38±0,27

0,36±0,031*5

0,27±0,03*4

СРБ, мг/л

3,11±0,41*3

2,97±0,36*2

3,35±0,47

2,77±0,42

Примечание. 1. * отмечены достоверные различия средних арифметических (р<0,05), цифры рядом со звездочкой обозначают, по отношению к показателям какого столбца таблицы эти различия достоверны; 2. Достоверность различий средних арифметических между подгруппами группы ВПЧ+УТ и подгруппами группы ВПЧ не рассматривалась.

В подгруппах (ВПЧ+УТ) I и ВПЧ I, получавших стандартные методики терапии, значения исследуемых параметров иммунограммы стремились к нормальным значениям, в подгруппах (ВПЧ+УТ) II и ВПЧ II, дополнительно получавших препарат «Иммуномакс», после лечения практически не отличались от показателей контрольной группы (доноров) и нормализовались.

Сравнительный анализ между динамикой показателей иммунограмм в подгруппах (ВПЧ+УТ) I и ВПЧ I и динамикой в подгруппах, получавших дополнительно препарат «Иммуномакс» ((ВПЧ+УТ) II и ВПЧ II), показал, что терапия, включавшая препарат «Иммуномакс», была более эффективной как у пациентов с ВПЧ в сочетании с УТ, так и у пациентов только с ВПЧ, чем стандартное лечение.  Положительное влияние системного применения препарата «Иммуномакс» на начально измененные показатели иммунного статуса пациентов в подгруппах (ВПЧ+УТ) II и ВПЧ II коррелировало и с быстрым регрессом объективной клинической симптоматики, отсутствием лабораторно подтвержденных рецидивов указанных инфекций у значительного числа пациентов в течение длительного периода наблюдения.

Сравнение финансовых затрат на лечение между подгруппами пациентов, пролеченных по стандартным методикам, и группами, дополнительно получавшими в комплексной терапии препарат «Иммуномакс», проводилось методом «затраты-эффективность». Коэффициент эффективности затрат (CER – cost-effectiveness ratio) показывает размер затрат, приходящихся на единицу эффективности.

В качестве наиболее адекватного показателя клинической эффективности был выбран процент выздоровления пациентов (при УТ) и процент ремиссии ВПЧ к окончанию периода наблюдения (отсутствие папилломатозных разрастаний - манифестных проявлений ВПЧ и лабораторно подтвержденное отсутствие ДНК ВПЧ в биологическом материале).

После получения данных об эффективности проводимой терапии в каждый из периодов наблюдения для выполнения фармакоэкономического анализа был произведен расчет прямых  и дополнительных медицинских затрат на ведение пациентов, включавших затраты на терапию и обследование в течение периода наблюдения, вошедших в исследование по основным инфекциям настоящего исследования – ВПЧ и УТ.

В группе пациентов с ВПЧ в сочетании с УТ суммарные затраты на ведение пациентов в подгруппе, дополнительно получавших препарат «Иммуномакс» (ВПЧ+УТ) II, были несколько меньше – 375980 руб., чем в группе (ВПЧ+УТ) I – 405880 руб. при начальной большей стоимости прямых затрат. Затраты же на одного пациента составили 16235 руб. и 15665,83 руб. соответственно по подгруппам I и II. Таким образом, в группе пациентов с ВПЧ в сочетании с УТ такие экономические затраты позволили добиться ремиссии ВПЧ (отсутствия клинико-лабораторных рецидивов ВПЧ)  в 60% случаев и 87,5% случаев и  элиминации УТ в 52% и в 78,13% соответственно по подгруппам I и II (табл. 4).

Таблица 4

Фармакоэкономическая эффективность терапии папилломавирусной
инфекции у пациентов группы исследования

Вид терапии ВПЧ

Прямые и дополнительные затраты на лечение пациента в течение года (прямые и дополнительные затраты)

Эффективность проводимой терапии

CER

ВПЧ I (стандартная терапия)

11954,84 рублей

54,84%

217,99

ВПЧ II (стандартная терапия + «Иммуномакс»

11944 рублей

83,33%

143,33

(ВПЧ+УТ) I (стандартная терапия)

16235 рублей

60%

270,58

(ВПЧ+УТ) II (стандартная терапия + «Иммуномакс»

15665,83 рублей

87,5%

179,04

Примечание. Здесь и в таблице 5 выделены показатели CER достоверно более экономически эффективных методик терапии

В группе пациентов только с ВПЧ сумма общих затрат за весь период наблюдения (один год) в подгруппе ВПЧ I составила 370600 руб., что в пересчете на одного пациента составило 11954,84 руб. и практически не отличалась от затрат в подгруппе пациентов, дополнительно получавших препарат «Иммуномакс» (ВПЧ II). В последней общая сумма затрат на всех пациентов составила 358320 руб., а в расчете на одного пациента – 11944 руб. При этом удалось добиться ремиссии папилломавирусной инфекции в 54,84% случаев и 83,33% случаев соответственно по подгруппам.

При сравнении затрат на различные методики терапии и эффективности сравниваемых вмешательств экономически более эффективным (доминантным) считали тот метод, коэффициент «затраты/эффективность» которого был меньше.

В подгруппах пациентов с (ВПЧ+УТ) II и пациентов только с ВПЧ II, получавших дополнительно препарат «Иммуномакс» в сочетании с традиционной терапией, клинико-лабораторная ремиссия ВПЧ через год наблюдалась в 87,5% и в 83,33% соответственно по указанным подгруппам в отличие от пациентов подгрупп, получавших только стандартную терапию: ремиссия ВПЧ в 60% случаев и в 54,84% случаев в подгруппах (ВПЧ+УТ) I и ВПЧ I соответственно.

Коэффициент «затраты/эффективность» для комплексной терапии, включавшей дополнительно со стандартной терапией препарат «Иммуномакс», и в подгруппе (ВПЧ+УТ) II, и в подгруппе ВПЧ II был существенно меньше, чем значение CER в подгруппах пациентов, получавших только стандартную терапию ((ВПЧ+УТ) I и ВПЧ I).

       Аналогичная зависимость наблюдалась и при определении фармакоэкономической эффективности терапии урогенитального трихомониаза у пациентов группы ВПЧ в сочетании с УТ. В подгруппе (ВПЧ+УТ) II при определении фармакоэкономической эффективности терапии трихомонадной инфекции коэффициент CER составил 200,51 и был достоверно меньше, чем в подгруппе пациентов (ВПЧ+УТ) I (CER=312,21) (табл. 5).

Таблица 5

Фармакоэкономическая эффективность терапии трихомонадной инфекции у пациентов группы ВПЧ в сочетании с УТ

Вид терапии УТ

Прямые и дополнительные затраты на лечение пациента в течение года (прямые и дополнительные затраты)

Эффективность проводимой терапии

CER

(ВПЧ+УТ) I (стандартная терапия)

16235 рублей

52%

312,21

(ВПЧ+УТ) II (стандартная терапия + «Иммуномакс»)

15665,83 рублей

78,13%

200,51

Проведенный фармакоэкономический анализ показал, что включение препарата «Иммуномакс» в комплексную терапию пациентов как с ВПЧ в сочетании с УТ, так и пациентов только с ВПЧ является и клинически, и экономически более эффективным подходом. И, несмотря на более высокую стоимость схем терапии пациентов с включением препарата «Иммуномакс» (прямых затрат), по сравнению со стандартной терапией наблюдается снижение дополнительных затрат в течение периода наблюдения на назначение дополнительных врачебных процедур, лабораторных методов обследования и лекарственных средств за счет более высокой эффективности терапии - уменьшения частоты рецидивов ВПЧ и увеличения числа пациентов с элиминацией УТ.

Таким образом, наблюдается значимое доминирование фармакоэкономической ре­зультативности схем терапии пациентов с ВПЧ в сочетании с УТ и пациентов только с ВПЧ,  включающей препарат «Иммуномакс», над стандартной терапией.

ВЫВОДЫ

1.        Урогенитальная папилломавирусная инфекция у мужчин в 30,63% случаев сочетается с урогенитальным трихомониазом. Сочетание 6 и/или 11 генотипов вируса папилломы человека с генотипами папилломавирусов среднего и высокого онкогенного риска наблюдается в 100% случаев.

2.        Клиническая симптоматика папилломавирусной инфекции у мужчин в сочетании с трихомониазом более выражена: увеличивается число рецидивов ВПЧ, количество папилломатозных элементов, площадь поражения, при генотипировании ВПЧ регистрируется более высокий инфекционный индекс, что коррелирует с более значимыми изменениями в иммунном статусе.

3.        Комплексная терапия, включающая препарат «Иммуномакс», эффективна как у пациентов с папилломавирусной инфекцией в сочетании с урогенитальным трихомониазом, так и у пациентов только с папилломавирусной инфекцией и приводит к нормализации исходно измененных показателей иммунитета, быстрому регрессу объективной клинической симптоматики и отсутствию лабораторно подтвержденных рецидивов указанных инфекций у значительного числа пациентов в течение длительного периода наблюдения.

4.        Включение в комплексную терапию пациентов с папилломавирусной инфекцией в сочетании с урогенитальным трихомониазом  и пациентов только папилломавирусной инфекцией препарата «Иммуномакс» позволяет сократить сроки до полной эпителизации раневого дефекта после радиоволновой деструкции до 9,8±0,67 дня и 8,9±0,43 дня соответственно, уменьшить число рецидивов папилломавирусной инфекции в течение года, повышая эффективность ее терапии до 87,5% и 83,33% соответственно по группам, и повышает эффективность терапии урогенитального трихомониаза, позволяя достичь элиминации трихомонад у 78,13% пациентов.

5.        Наблюдается значимое доминирование фармакоэкономической ре­зультативности комплексных схем терапии пациентов с папилломавирусной инфекцией в сочетании с урогенитальным трихомониазом и пациентов только с папилломавирусной инфекцией, включающих препарат «Иммуномакс», над стандартной терапией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. При обследовании и ведении пациентов с рецидивирующим течением ВПЧ необходимо проводить комплексное обследование на урогенитальный трихомониаз, учитывая его наиболее частое сочетание с ВПЧ и бессимптомное течение.
  2. В комплексную терапию пациентов с рецидивирующими ВПЧ в сочетании с урогенитальным трихомониазом клинически целесообразно и экономически обосновано включение препарата «Иммуномакс»  по 200 ЕД внутримышечно, № 6 в 1, 2, 3 – 8, 9, 10 дни терапии, орнидазол 0,5 г 2 раза в день,
    10 дней с 4 дня терапии. Учитывая, что часть папилломатозных разрастаний разрешается самостоятельно после применения препарата «Иммуномакс», деструкцию папилломатозных разрастаний проводить с 15 дня терапии
  3. В комплексную терапию пациентов с рецидивирующей урогенитальной папилломавирусной инфекцией целесообразно и экономически обосновано включение препарата  «Иммуномакс»  по 200 ЕД внутримышечно, № 6 в 1, 2,
    3 – 8, 9, 10 дни терапии, деструкцию папилломатозных разрастаний проводить
    с 11 дня терапии.
  4. Использовать в учебном процессе медицинских вузов знания о клинических и иммунологических особенностях папилломавирусной инфекции в сочетании с урогенитальным трихомониазом и методе комплексной терапии, включающей препарат «Иммуномакс».

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.        Зикеева, А.А. Анализ заболеваемости микст-инфекциями среди мужчин сексуально активного возраста, обратившихся на прием к дерматовенерологу / А.А. Зикеева, Л.В. Силина, А.И. Лазарев // Материалы научных трудов II форума медицины и красоты национального альянса дерматологов и косметологов (Москва, 24-26 нояб. 2009 г.). – М., 2009.

2.        Зикеева, А.А. Роль и место инфицированности папилломавирусной инфекцией в группе мужчин, страдающих смешанной урогенитальной патологией / А.А. Зикеева, Л.В. Силина, А.И. Лазарев // Инновации в дерматологии, косметологии и эстетической медицине: материалы науч.-практич. конф. НАДК. – Уфа, 2009.

3.        Зикеева, А.А. Анализ группы пациентов, инфицированных вирусом папилломы человека: микст- или моноформа инфекции / Л.В. Силина, А.И. Лазарев // Санкт-Петербургские дерматологические чтения: материалы науч.-практич. конф. – СПб., 2009.

4.        Зикеева, А.А. Изучение социальных факторов и сексуального поведения мужчин с папилломовирусной инфекцией / А.А. Зикеева, Т.П. Исаенко, Л.В. Силина // Клинико-иммунологические аспекты кожных заболеваний и болезней вирусной этиологии: материалы всерос. конф. – Курск, 2010.

5.        Определение факторов риска инфицирования папилломавирусной инфекцией гениталий / А.А. Зикеева, Т.П. Исаенко, Л.В. Силина, А.И. Лазарев // Санкт-Петербургские дерматологические чтения: материалы IV науч.-практ. конф., посвящ. 125-летию С.-Петерб. науч. о-ва дерматовенерологов
им. В.М. Тарновского, – СПб., 2010.

6.        Особенности клинической картины больных с аногенитальными бородавками в сочетании с урогенитальными инфекциями / А.А. Зикеева, Т.П. Исаенко, Л.В. Силина, А.И. Лазарев // Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия: материалы Всерос. науч. конф. молодых ученых, посвящ.
120-летию со дня основания НИИЭМ СЗО РАМН. – СПб., 2010.

7.        Клиническая эффективность комплексной терапии аногенитальной папилломавирусной инфекции, сочетанной с урогенитальным трихомониазом / А.А. Зикеева, Т.П. Исаенко, Л.В. Силина, А.И. Лазарев // XVIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». – М., 2011.

8.        Современные особенности течения папилломавирусной инфекции гениталий / А.А. Зикеева, Т.П. Исаенко, Л.В. Силина, М.И. Лукашов // Университетская наука: взгляд в будущее: материалы итог. науч. конф. сотрудников КГМУ, Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН и отд-ния РАЕН, посвященной 76-летию Курск. гос. мед. ун-та (2-3 февр. 2011 года) / под ред. В.А. Лазаренко [и др.]; Курский гос. мед. ун-т. – Курск, 2011. – Т. 1. – С. 101-103.

9.        Оптимизация тактики лечения мужчин с папилломавирусной инфекцией гениталий в сочетании с урогенитальным трихомониазом /
А.А. Зикеева, Т.П. Исаенко, Л.В. Силина, Т.В. Бибичева // Вестник новых медицинских технологий. 2011. № 1. С. 57-58.

10. Разновидность генотипов вируса папилломы человека у мужчин и частота их ассоциации с сопутствующими урогенитальными инфекциями /
А.А. Зикеева, Т.П. Исаенко, Л.В. Силина, Ю.Е. Харахордина, М.И. Лукашов // Актуальные вопросы дерматовенерологии: материалы Рос. науч. заоч. конф. (Курск, 30 марта 2011 г.). – Курск, 2011. – С. 235-242.

11. Эффективность применения иммуномакса в терапии манифестных проявлений аногенитальной папилломавирусной инфекции в сочетании с урогенитальным трихомониазом / А.А. Зикеева, Т.П. Исаенко, Л.В. Силина,
А.И. Лазарев, Е.И. Сироткина // Актуальные вопросы дерматовенерологии: материалы Рос. науч. заоч. конф. (Курск, 30 марта 2011 г.). – Курск, 2011. –
С. 242-249.

12.         Зикеева, А.А. Особенности лабораторной диагностики мочеполового трихомониаза / А.А. Зикеева, Ю.Б. Воронова, Д.В. Федорова // Молодежная наука и современность: материалы 76-й всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых (19-20 апр. 2011 г.): в 3 ч. – Курск: Изд-во КГМУ, 2011. – Ч. 2. –
С. 312.

13.         Зикеева, А.А. Различия в клинических проявлениях аногенитальных бородавок у мужчин при моноинфицировании и на фоне сопутствующего урогенитального трихомониаза / А.А. Зикеева, Т.П. Исаенко, Л.В. Силина // Вестник последипломного медицинского образования. – 2011. – № 2/3.

14.         Клинико-иммунологические особенности  папилломавирусной инфекции аногенитальной области у мужчин при моно- и микстинфицировании / А.А. Зикеева, Т.В. Бибичева, Т.П. Исаенко, Л.В. Силина,
М.И. Лукашов // Вестник новых медицинских технологий. 2011. № 3.
С. 180-183.

15.         Зикеева, А.А. Клинико-лабораторные характеристики ВПЧ-инфекции в сочетании с урогенитальным трихомониазом / А.А. Зикеева, Т.В. Бибичева, Л.В. Силина // Курский научно-практический вестник
«Человек и его здоровье». 2011. № 3. С. 60-64.

16.         Особенности динамики показателей системного иммунитета пациентов с изолированной ВПЧ-инфекцией и в сочетании с урогенитальным трихомониазом на фоне различных методов терапии / А.А. Зикеева,
А.И. Лазарев, Т.В. Бибичева, Л.В. Силина // Вестник новых медицинских технологий. 2011. № 4. С. 167-169.

17.         Зикеева, А.А. Клиническая и фармакоэкономическая эффективность терапии папилломавирусно-трихомонадной инфекции с применением препарата «Иммуномакс»:  метод. рекомендации для врачей-дерматовенерологов, клинических ординаторов, интернов и курсантов факультета последипломного
образования / А.А. Зикеева, Т.В. Бибичева, Л.В. Силина. –  Курск: Изд-во
«Лоцман», 2012. –  44 с.

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ

ВПЧ                -        вирус папилломы человека

ИППП        -        инфекции, передаваемые половым путем

ИФА                -        иммуноферментный анализ

ПВИ                -        папилломавирусная инфекция

ПЦР                -        полимеразная цепная реакция

СРБ                -        С-реактивный белок

УТ                -        урогенитальный трихомониаз

ЦИК                -        циркулирующие иммунные комплексы

CD19                -        В-лимфоциты

CD3                -        Т-лимфоциты

CD4                -        Т-хелперы

CD8                -        цитотоксические и супрессорные Т-лимфоциты

Ig G                -        иммуноглобулин G

Ig А                -        иммуноглобулин А

Ig М                -         иммуноглобулин М

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г.

Сдано в набор 23.01.2012 г. Подписано в печать 25.01.2012 г.

Формат 30х421/8. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom.

Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0.

Тираж 100 экз. Заказ № 188"А".

Издательство Курского государственного медицинского университета

305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.