WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

Татьяничева

Наталья Валерьевна

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕТОДА ИЗОЛИРОВАННОЙ РЕГИОНАРНОЙ ПЕРФУЗИИ В КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ САРКОМАМИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ И МЕЛАНОМОЙ КОЖИ КОНЕЧНОСТЕЙ

Специальность:14.01.12 – онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург

2012

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н.Петрова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор        Гафтон Георгий Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор        Барчук Алексей Степанович

ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии имени Н.Н.Петрова» Минздравсоцразвития России, научный руководитель торакального отделения

доктор медицинских наук, профессор        Орлова Рашида Вахидовна

Кафедра хирургии с курсом клинической онкологии Санкт-Петербургского государственного университета, профессор кафедры

Ведущее научное учреждение:

Федеральное государственное учреждение "Российский научный центр радиологии и хирургических технологий" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится «___» ______________2012г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.052.01 ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздравсоцразвития России (197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д.68).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан «___» _______________2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук         Бахидзе Елена Виллевна



Актуальность проблемы

Саркомы мягких тканей составляют всего 1% среди всех злокачественных новообразований (Тришкин В.А. и соавт., 2009; Pollock R.E., 2008). При этом из-за низкой настороженности населения и врачей первичного звена в 30-60% случаев больные поступают в специализированный стационар уже в III стадии заболевания или с обширными местными рецидивами, когда одним из вариантов лечения становится калечащая операция (Феденко А.А., Горбунова В.А., 2009). Несмотря на то, что хирургическое лечение по-прежнему играет ведущую роль в лечебной тактике сарком, результаты последнего оставляют желать лучшего. Частота рецидивов у больных саркомами мягких тканей, после  радикального иссечения новообразования составляют 25-60% (Тришкин В.А. и соавт., 2009; Лукина Е.Ю и соавт., 2010).

Также на протяжении многих лет наблюдается непрерывный рост заболеваемости меланомой кожи (Чиссов В.И. и соавт., 2009). При этом в 40% случаев опухоль локализуется на конечностях (Курбатов Г.К. и соавт., 2010). Хирургический метод является основным в лечении меланомы кожи, который на ранних стадиях процесса позволяет добиться полного выздоровления в 90% случаев (McDermott D.F et al., 2008). Однако частота возникновения местных рецидивов даже после широкого иссечения опухоли составляет 5,4% (Рязанцева А.А. и соавт., 2010). Особенностью неблагоприятного клинического течения меланомы является её способность к множественной диссеминации, то есть развитию сателлитов либо транспортных метастазов в коже и мягких тканях вблизи первичного очага при отсутствии генерализации процесса (Alexander Jr H.R. et al., 2010). В данной группе больных лекарственная терапия малоэффективна. При этом агрессивность меланомы зачастую проявляется в виде интенсивного роста метастатических узлов, их изъязвления, распада, кровоточивости, явно ухудшая качество жизни таких больных.

Проблема лечения местно-распространённых форм сарком мягких тканей и меланомы кожи конечностей до конца не решена. Неудовлетворительные результаты лечения, отсутствие чётких схем в лечении данных патологий, делает возможным изучение, разработку и применение новых методов лечения, одним из которых является изолированная регионарная перфузия.

Изолированная регионарная перфузия - это хирургическая процедура, позволяющая изолировать от общего кровотока анатомический регион (конечность) и проводить в нём химиотерапию высокими системно непереносимыми дозами цитостатических препаратов и цитокинов (Cornett W.R et al., 2006; Duprat Neto J.P et al., 2009). Значительный лечебный эффект изолированной химиоперфузии конечностей достигается путём суммирования противоопухолевого воздействия высокой дозы цитостатика, локальной гипертермии и гипероксии. Данный метод лечения представляется перспективным в комбинированном лечении больных саркомами мягких тканей и меланомой кожи конечностей, целью которого служит увеличение показателей выживаемости и улучшение качества жизни больных.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения местно распространённых форм сарком мягких тканей и меланомы кожи конечностей за счёт использования метода изолированной регионарной перфузии.

Задачи исследования

  1. Обосновать и усовершенствовать методику ИРП конечности, отработать основные параметры её проведения.
  2. Оценить непосредственные результаты ИРП конечности в лечении больных саркомами мягких тканей конечностей.
  3. Оценить непосредственные результаты ИРП конечности в лечении больных меланомой кожи конечностей.
  4. Оценить фармакокинетику мелфалана в биологических средах в процессе ИРП конечности.
  5. Определить степень сброса противоопухолевого препарата в системный кровоток в ходе ИРП конечности.
  6. Оценить осложнения, возникающие у больных после выполнения им  ИРП конечности.
  7. Оценить эффективность оксигенирования перфузионного раствора во время ИРП конечности.
  8. Оценить отдалённые результаты применения ИРП конечности в лечении больных саркомами мягких тканей конечностей.
  9. Оценить отдалённые результаты применения ИРП конечности в лечении больных меланомой кожи.

Научная новизна

Впервые на большом отечественном клиническом материале была произведена оценка эффективности применения метода изолированной регионарной перфузии с мелфаланом в комбинированном лечении больных саркомами мягких тканей и меланомой кожи конечностей. Усовершенствованна и отработана методика изолированной регионарной перфузии конечности в условиях гипертермии и гипероксии.

Практическая значимость

Применение высокотехнологичного метода изолированной регионарной перфузии конечности с мелфаланом в условиях гипертермии и гипероксии позволяет улучшать результаты лечения больных саркомами мягких тканей и меланомой кожи конечностей.

Положения, выносимые на защиту

  1. ИРП конечности является процедурой высокотехнологичной и ревоспроизводимой в специализированных стационарах.
  2. В процессе ИРП конечности наблюдается сброс цитостатика в системный кровоток.
  3. В процессе ИРП конечности наблюдается гипероксия перфузионного раствора.
  4. Проведение адъювантной ИРП конечности больным саркомами мягких тканей после широкого иссечения опухоли предупреждает возникновение местного рецидива и способствует увеличению общей выживаемости.
  5. Поведение ИРП конечности больным меланомой кожи конечностей увеличивает время до прогрессирования опухолевого процесса и способствует увеличению общей выживаемости больных с множественными транзитными метастазами меланомы кожи конечностей.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции «Онкология: достижения и перспективы», посвящённая 60-летию Санкт-Петербургского государственного учреждения «Городской клинический онкологический диспансер», СПб, 2006; на Конференции молодых учёных в ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова», СПб, 2011; на конференции, посвящённой 200-летию научного Пироговского хирургического общества, СПб, 2011; на 486-ом заседании Научного Общества Онкологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области, СПб, 24 ноября 2011 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 2 в реферируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объём диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 137 источников, в том числе 27 отечественных и  110 зарубежных авторов. Работа изложена на 159 страницах машинописного текста, иллюстрирована 42 таблицами и  72 рисунками.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты настоящего исследования используются при выборе тактики лечения больных саркомами мягких тканей и меланомой кожи конечностей в клинике ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздравсоцразвития России.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Научное исследование проводилось на базе отделения общей онкологии ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздравсоцразвития России. В исследование были включены 21 больной саркомами мягких тканей конечностей и 24 больных меланомой кожи конечностей, кому в период с марта 2004 года по декабрь 2010 года в составе комбинированного лечения была выполнена гипертермическая ИРП конечности.

Для проведения сравнительного исследования в архиве ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздравсоцразвития России были отобраны и проанализированы истории болезни 86 больных саркомами мягких тканей конечностей и 54 больных меланомой кожи конечности, кому в период с апреля 2002 года по ноябрь 2010 года было проведено специализированное лечение без применения ИРП конечности.

До начала лечения все больные подвергались тщательному объективному и инструментальному обследованию. Критериями включения пациентов в исследование служили: 1) морфологически верифицированный диагноз саркомы мягких тканей конечности либо её рецидива; 2) морфологически верифицированный диагноз меланомы кожи конечности; 3) первичная саркома мягких тканей IIА-B,III стадии, интимно прилежащая к сосудисто-нервным пучкам и костным структурам, при отсутствии признаков их инфильтрации опухолью; 4) первый либо повторный рецидив саркомы мягких тканей конечности; 5) местно-распространённая первичная меланома кожи конечности (Tлюбая N 2c-N3 M0); 6) рецидив опухолевого процесса, проявляющийся в виде местного рецидива, одиночных или множественных транзитных метастазов меланомы кожи, ограниченные конечностью; 7) резистентность опухолевого процесса к лекарственной (химиотерапия, иммунотерапия) и лучевой терапиям или их неэффективность; 8) отказ больного от калечащей операции, если последняя является единственно возможным методом лечения в данном случае; 9) удовлетворительное соматическое состояние больного (ВОЗ-ECOG 0-1, активность по шкале Карновского 80-100%, показатели лабораторных исследований в пределах нормы), отсутствие при ФЭГДС язвенных дефектов и эррозий слизистых в острой стадии.

В таблицах 1 и 2 отражена клиническая характеристика больных, включённых в исследование.

Таблица № 1

Клиническая характеристика больных саркомами мягких тканей конечностей, включённых в исследование

Характеристика больных

Число больных (N=21)

Женщины 

Мужчины

13 (62%)

8 (38%)

Возраст:

< 30 лет

30-50 лет

>50 лет

2 (10%)

8 (38%)

11 (52%)

Локализация опухоли:

нижняя конечность

верхняя конечность

15 (71%)

6 (29%)

Первичность опухоли:

первичная опухоль

рецидив

9 (42%)

12 (58%)

Гистологическая структура:

Зл.фиброзная гистиоцитома

Липосаркома

Лейомиосаркома

Миксофибросаркома

Нейрогенная саркома

Эпителиоидноклеточная саркома

Альвеолярная саркома

Синовиальная саркома

Рабдомиосаркома

10 (49%)

2 (10%)

2 (10%)

2 (10%)

1 (4%)

1 (4%)

1 (4%)

1 (4%)

1 (4%)

Наличие отдалённых метастазов

2 (10%)

Таблица № 2

Клиническая характеристика больных меланомой кожи конечностей,

включённых в исследование

Характеристика больных

Число больных (N=24)

Женщины

Мужчины

22 (92%)

2 (8%)

Возраст:

< 30 лет

30-50 лет

>50 лет

2 (8%)

7 (29%)

15 (62%)

Локализация опухолевого процесса:

нижняя конечность

верхняя конечность

24 (100%)

0 (0%)

Характер опухолевого процесса:

Местный рецидив

Одиночный транзитный метастаз

Множественная диссеминация транзитных метастазов / сателлиты

Первичная опухоль + транзитные метастазы

5 (20%)

3 (12.5%)

15(62,5%)

1 (5%)

Вторичное лимфогенное метастазирование

9 (37%)





Больным саркомами мягких тканей конечностей было выполнено 14 неоадъювантных ИРП конечности и 7 ИРП конечности в  адъювантном режиме. 16 больным с множественной диссеминацией транзитных метастазов меланомы кожи ИРП конечности была осуществлена в индукционном режиме, 8 больным меланомой кожи конечности ИРП была выполнена в адъювантном режиме (после широкого иссечения местного рецидива или одиночного транзитного метастаза).

Всем пациентам, включённым в исследование, ИРП конечности выполнялась по следующей методике. На первом этапе выделялись, канюлировались и клипировались магистральные для поражённого региона сосуды проксимальнее уровня локализации опухоли. Одновременно с данными манипуляциями системно вводился гепарин из расчёта 100 ЕД/кг. Далее резервуар заполнялся перфузатом, состоящим из 500 мл 0,9% раствора NaCl, 10 мл 2% раствора папаверина и 5000-10000 ЕД гепарина. Для предупреждения сброса цитостатика в системный кровоток через коллатеральное кровообращение накладывался жгут проксимальнее уровня канюляции. Затем изолированная сосудистая сеть подсоединялась к системе искусственного кровообращения, которая состояла из насоса, термостатирующей бани с теплообменником, оксигенатора и резервуара.  Производилась изолированная перфузия конечности при температуре перфузата 40-41 С0, Длительность перфузии верхней конечности составляла 30 минут, нижней конечности – 60 минут. Перфузия завершалась отмыванием конечности от цитостатика, путём введения в контур изолированной циркуляции 3-6 литров физиологического раствора,  извлечением канюль, ушиванием сосудов и снятием жгута. Для нейтрализации гепарина внутривенно системно вводился протамин сульфат из расчёта 1 мг препарата на каждые 100 ЕД введённого гепарина.

В качестве противоопухолевого препарата использовался алкилирующий агент – мелфалан. Выбор последнего и расчёт дозы были основаны на литературных данных, в которых неоднократно была доказана более высокая эффективность мелфалана и менее выраженная токсичность по-сравнению с другими цитостатиками (Klaase J.M. et al, 1992; Thompson J.F, Gianoutsos M.P, 1992; Wernberg J.A. et al., 2008).

В связи с невозможностью применения в России ФНО- с целью увеличения эффективности лечения у 16 пациентов совместно с мелфаланом использовался препарат рекомбинантного человеческого интерлейкина-2 Пролейкин. Он также вводился в артериальную линию эстракорпоральной системы в дозе 1,2 мг.

В послеоперационном периоде осуществлялся регулярный контроль общего состояния больного и показателей лабораторных исследований. Степень местной токсичности оценивалась по системе «WEIBERDINK>

Пациенты, которым ИРП была выполнена в неоадъювантном режиме, через 2 – 3 недели были подвергнуты контрольному объективному и инструментальному обследованию, по результатам которого оценивался эффект лечения (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) (Переводчикова Н.И, 2005).

С целью определения наличия и степени сброса мелфалана в системный кровоток в процессе ИРП конечности в определённые моменты времени осуществлялся забор перфузата из замкнутого контура (2 мл) и венозной крови (2 мл). Исследование полученных образцов осуществлялось на базе ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский политехнический университет» ООО «Центр коллективного пользования «Аналитическая спектрометрия» методом ВЭЖХ-МС (высоко эффективная жидкостная хроматография, масс-спектрометрия).

С целью определения эффективности оксигенирования перфузата на 30 минуте ИРП производился забор образцов раствора из венозной и артериальной линий экстракорпоральной системы.

Статистическая обработка материала  проведена с помощью пакета программ IBM  SPSS Statistics 20.

Результаты исследования

Непосредственные результаты

В период с июня 2004 года по декабрь 2010 года ИРП конечности была выполнена 21 больному саркомами мягких тканей конечностей (14 – в неоадъювантном режиме, 7 – в адъювантном). У 6 пациентов опухоль располагалась на верхней конечности, у 15 – на нижней. Средняя доза мелфалана при перфузиях верхней конечности составила 40 мг, нижней конечности – 90 мг. Помимо мелфалана у 7 пациентов при ИРП применялся Пролейкин в дозе 1,2 мг. При контрольном обследовании пациентов после неоадъювантной ИРП у четырёх из пяти отмечена полная ликвидация негативных симптомов на 6- 12 сутки. Регресс опухоли на 0-10% отмечен у 6 пациентов (40%), 11-20% - у 2 пациентов (13%), Регресс 0% - у 4 пациентов (27%). В 3 случаях (20%) выявлено увеличение опухоли на 4%, 5% и 7%.  13 пациентам после неоадъювантной ИРП был выполнен оперативный этап лечения: калечащая операция (ампутация/экзартикуляция) – 8 пациентам (61%), широкое иссечение опухоли – 5 пациентам (39%). При изучении удалённой опухоли отмечался выраженный лечебный патоморфоз: в 31% случаев зона некроза составляла 51-75% опухолевой ткани.

В период с марта 2004 года по декабрь 2010 года ИРП была выполнена 24 больным с меланомой кожи конечностей (16 – в индукционном режиме, 8 – в адъювантном режиме). У всех пациентов опухоль располагалась на нижней конечности. Средняя доза мелфалана составила 92 мг. Совместно с мелфаланом у 9 пациентов при ИРП  применялся Пролейкин. У четырёх больных, у кого были негативные симптомы (мокнутие, кровоточивость опухолевых узлов), после ИРП конечности в индукционном режиме отмечена полная ликвидация последних. В результате контрольного обследования пациентов после ИРП в индукционном режиме, как полного ответа, так и прогрессирования отмечено не было. Частичный ответ наблюдался у 9 больных (56%), стабилизация опухолевого процесса – у 7 больных (44%).

Оценка осложнений ИРП конечности

Из симптомов местной токсичности наиболее часто встречались – отёк конечности, гиперемия кожи, боли по ходу сосудов, парестезия. Данные осложнения возникали из-за влияния цитостатика и высокой температуры на здоровые ткани конечности (Табл.3).

Таблица № 3

Степень местной токсичности по системе «WEIBERDINK>

Степень местной токсичности

N = 45

I степень

18 (40%)

II степень

26(58%)

III степень

1(2%)

IV степень

0

V степень

0

Несмотря на повреждающее действие цитостатиков и гипертермии на здоровые ткани, осложнения со стороны послеоперационной раны при адъювантной ИРП конечности отмечались только в одном случае (2%).

Системная токсичность, наблюдаемая у больных после проведения им ИРП конечности, связана со сбросом через многочисленные сосудистые коллатерали цитостатика из замкнутого контура в системный кровоток (Табл. 4).

Также к проявлениям токсического действия цитостатика при его системном сбросе, наблюдаемые у пациентов после ИРП конечности, относятся тошнота и рвота. Из 45 больных острая рвота (в первые 24 часа после ИРП) отмечалась у 14 (31%). В 11 случаях отмечалась однократная рвота (I степень тяжести - по Шкале токсичности (критерии СТС NCIC)), в 3 случаях – двукратная (II степень тяжести). Тошнота в раннем послеоперационном периоде наблюдалась у 23 пациентов (51%) (I степени тяжести – 20 больных, II степени тяжести – 3 больных) и длилась не более 2 суток после ИРП.

Таблица № 4

Степень системной токсичности (Шкала токсичности (критерии СТС NCIC))

Степень

Гранулоциты

(N=45)

Тромбоциты

(N=45)

Гемоглобин

(N=45)

0

9 (20%)

16 (36%)

8 (18%)

I

8 (18%)

9 (20%)

7 (15%)

II

15 (33%)

10 (22%)

10 (22%)

III

8 (18%)

5 (11%)

14 (31%)

IV

5 (11%)

5 (11%)

6 (14%)

Результаты определения сброса мелфалана в системный кровоток

       При изучении образцов перфузионного раствора установлено, что в процессе ИРП конечности концентрация мелфалана уменьшалась и к моменту завершения процедуры составляла в среднем 7% от исходной дозы (Табл. 5). 

Таблица № 5

Статистический анализ результатов определения мелфалана в перфузионном растворе.

Мелфалан 87 ± 2,1 мг

мг/л

5 минута

30 минута

60 минута

М ± m

11,5 ± 1,5

4,6 ± 0,9

2,9 ± 0,5

Min

6,3

0,86

0,82

Max

20,6

8,3

5,5

       Несмотря на клипирование магистральных сосудов перфузируемой конечности и циркулярное наложение жгута выше места канюлирования сосудов, в процессе ИРП конечности у всех больных был отмечен сброс цитостатика в системный кровоток (Табл. 6).

Таблица № 6

Статистический анализ результатов определения мелфалана в плазме крови.

Мелфалан 87 ± 2,1 мг

мкг/л

5 минута

30 минута

60 минута

М ± m

18,43 ± 10,4

164,2  ± 15,5

154,5 ± 13,5

Min

0

90,7

100,5

Max

68

223,1

216,5

Таблица №7

Количество мелфалана в плазме крови больных при ИРП (системный сброс)

Вес

Доза Мелфалана (мг)

Объём крови

V (л)

5 минута

30 минута

60 минута

m (мг)

X

(%)

m (мг)

X

(%)

m (мг)

X (%)

78

80

5,8

0

0

0,526

0,66

1,255

1,5

92

90

6,8

0,107

0,1

1,464

1,6

0,878

0,97

100

100

7,4

0,506

0,5

1,582

1,6

1,0

1

87

90

6,4

0

0

0,881

0,97

0,842

0,93

84

90

6,2

-*

-

0,657

0,73

0,623

0,69

75

80

5,5

0

0

0,815

1

0,744

0,93

82

90

6,1

0

0

0,786

0,87

-

-

68

80

5,0

0,226

0,3

1,115

1,4

1,078

1,3

79

90

5,8

0

0

0,975

1,1

1,046

1,2

74

80

5,5

-

-

1,158

1,4

0,807

1

       Примечание: * - забор пробы не производился

  Из расчётов, приведённых в таблице 7, следует, что во время ИРП конечности сброс мелфалана в системный кровоток составлял менее 1,6% от используемой дозы. При этом концентрация цитостатика в плазме колебалась от 0,015 до 0,223 мг/л, что значительно ниже концентраций, наблюдаемых при системном введении более низких доз мелфалана при системной химиотерапии.

Результаты определения газового состава перфузионного раствора

При изучении парциального давления кислорода и углекислого газа в перфузионном растворе артериальной магистрали установлено, что РО2 в среднем было в 5,4 раза выше верхней границы нормальных значений РО2 артериальной крови, а РСО2 в среднем было в 3,9 раза ниже нижней границы нормальных значений РСО2 артериальной крови. Данный результат указывает на то, что ИРП осуществляется в условиях гипероксии, что предупреждает ишемию тканей перфузируемой конечности и также способствует увеличению противоопухолевого эффекта. В таблице 8 и на рисунке 1 представлен анализ полученных результатов.

Таблица № 8

Статистический анализ результатов исследования РО2 и РСО2 в образцах артериальной магистрали на 30 минуте ИРП.

Исследуемый параметр

M±m

Min

Max

Артериальная магистраль

РО2

587,50±32,24

524

623

РСО2

8,30±1,49

6,2

10,7

Примечание: диапазон нормальных значений РО2 артериальной крови больных, рассчитанный газоанализатором RADIOMETER ABL 800 FLEX, составляет 83 – 108 мм.рт.ст, РСО2 артериальной крови - 32 – 45 мм.рт.ст.

Рис. 1        Сравнительная оценка РО2 перфузионного раствора в артериальной магистрали на 30 минуте (1) и нормальных значений  РО2 в артериальной крови (2).

Отдалённые результаты

Оценка безрецидивной и общей выживаемости

Период наблюдения больных с саркомами мягких тканей – с июля 2004 года по ноябрь 2011 года. Медиана наблюдения составила  17 месяцев (2 – 65 месяцев). В ходе динамического наблюдения из 21 пациента живы 14 (66,7%), из них двое с наличием местного рецидива опухоли.  Семь больных (33,3%) в период динамического наблюдения умерло в результате генерализации опухолевого процесса. При анализе безрецидивной выживаемости больных, которым была выполнена ИРП конечности, медиана их жизни без рецидива опухолевого процесса составила 13,9±3,3 месяцев. Полученные данные позволяют сделать вывод, что 1-годичная безрецидивная выживаемость составляет 60%, 2-х, 3-х, 4-х, 5-летняя – 43% (Рис.2).

Рис. 2        Динамика безрецидивной выживаемости больных саркомами мягких тканей конечностей по Каплан-Мейер.

При анализе общей выживаемости больных саркомами мягких тканей конечностей после проведённой им ИРП конечности установлено, что 1-годичная общая выживаемость пациентов составила 80%, показатель 2-х, 3-х, 4-х-летней общей выживаемости составил – 62% (Рис.3).

Рис. 3        Динамика общей выживаемости больных саркомами мягких тканей конечностей по Каплан-Мейер.

       При проведении однофакторного анализа достоверно значимым прогностическим фактором, который оказывал влияние на общую выживаемость больных после ИРП конечности, явилось наличие отдалённых метастазов на момент лечении (Табл.9).

Таблица № 9

Однофакторный анализ признаков, влияющих на общую выживаемость больных саркомами мягких тканей конечностей.

Фактор прогноза

Число больных

(N=21)

p

Пол

М

8

0,3

Ж

13

Возраст

40 лет

6

0,8

41 – 60 лет

13

61 года

2

Наличие отдалённых метастазов

Есть

2

0,0001

Нет

19

Первичность опухоли

Первичная опухоль

9

0,9

Рецидив заболевания

12

Гистологическая структура

Липосаркома

2

0,5

Лейомиосаркома

2

Рабдомиосаркома

1

Синовиальная саркома

1

Злокачественная фиброзная гистиоцитома

10

Нейрогенная саркома

1

Миксофибросаркома

2

Эпителиоидноклеточная саркома

1

Альвеолярная саркома

1

Дополнительные методы лечения после ИРП

Было

6

0,36

Не было

15

       При сравнительном анализе динамики общей выживаемости больных в зависимости от применяемых противоопухолевых препаратов (мелфалан / мелфалан+пролейкин) в ИРП достоверно значимого различия также не выявлено (р>0,05).

       Период наблюдения больных меланомой кожи конечностей – с марта 2004 года по декабрь 2011 года. Медиана наблюдения пациентов составила 23 месяца (5 – 50 месяцев). В ходе динамического наблюдения из 24 больных живы 8 пациентов, из них 4 - без признаков опухолевого процесса, 4 – с наличием местно-распространённого опухолевого процесса без признаков отдалённого метастазирования (у одного больного отмечается местное прогрессирование опухолевого процесса).  Шестнадцать больных в период динамического наблюдения умерло в результате прогрессирования и дальнейшей генерализации опухолевого процесса. При анализе безрецидивной выживаемости больных меланомой кожи конечностей после проведения им ИРП конечности медиана жизни до прогрессирования опухолевого процесса составила 13±4,2 месяцев. Полученные данные позволяют сделать вывод, что 1-годичная выживаемость без прогрессирования опухолевого процесса составляет 54%, 2-х и 3-летняя – 35%, 4-летняя – 26% (Рис.4).

Рис. 4          Динамика выживаемости без прогрессирования опухолевого процесса больных меланомой кожи конечностей по Каплан-Мейер.

       При анализе общей выживаемости больных меланомой кожи конечностей после проведённой им ИРП конечности установлено, что 1-годичная общая выживаемость пациентов составила 83%, показатель 2-летней общей выживаемости составил – 46,5%, 3-летней – 33%, 4-летней – 25% (Рис. 5).

Рис. 5        Динамика общей выживаемости больных меланомой кожи конечностей по Каплан-Мейер.

       При проведении однофакторного анализа установлено, что такие прогностические факторы, как пол, возраст, первичность опухоли, гистологическая структура опухоли, характер местного распространения, наличие вторичного лимфогенного метастазирования и применение дополнительных методов лечения, в нашем исследовании достоверно не оказывали влияния на общую выживаемость больных (р>0,05) (Табл.10).

Таблица № 10

Однофакторный анализ признаков, влияющих на общую выживаемость больных меланомой кожи конечностей.

Фактор прогноза

Число больных

(N=24)

p

Пол

М

2

0,9

Ж

22

Возраст

40 лет

2

0,2

41 – 60 лет

12

61 года

10

Вторичное лимфогенное метастазирование

Есть

9

0,8

Нет

15

Первичность опухоли

Первичная опухоль

1

0,9

Рецидив заболевания

23

Гистологическая структура

Эпителиоидноклеточная пигментная

16

0,4

Эпителиоидноклеточная беспигментная

4

Смешанная эпителиоидно-веретеноклеточная

4

Характер местного распространения

Местный рецидив

5

0,4

Одиночные транспортные метастазы

4

Множественные транспортные метастазы/ сателлиты

15

Дополнительные методы лечения после ИРП

Было

11

0,4

Не было

13

       При сравнительном анализе динамики общей выживаемости больных в зависимости от применяемых противоопухолевых препаратов (мелфалан/мелфалан+пролейкин) в ИРП достоверно значимого различия также не выявлено (р>0,05).

  Оценка эффективности применения метода ИРП в комбинированном лечении больных саркомами мягких тканей конечностей.

       С целью оценки эффективности и целесообразности применения метода ИРП конечности в комбинированном лечении пациентов с саркомами мягких тканей конечностей, выполнен сравнительный анализ безрецидивной и общей выживаемости больных исследуемой и контрольной групп. Контрольную группу составили 86 больных саркомами мягких тканей конечностей, которым проведено хирургическое либо комбинированное лечение без применения ИРП конечности. По таким основным признакам, как пол (р=0,22), возраст (р=0,43), первичность опухоли (р=0,62), стадия опухолевого процесса при первичной опухоли (р=0,28), гистологическая структура (р=0,11), наличие отдалённых метастазов (р=0,068), статистически значимые различия групп сравнения отсутствовали (р>0,05), что говорит об однородности и сопоставимости последних.

       При сравнительном анализе безрецидивной выживаемости больных, получавших лечение  по поводу сарком мягких тканей конечностей с применением ИРП и без ИРП, достоверно значимого различия не выявлено (р=0,42).

       При сравнительной оценке продолжительности периода до местного рецидива у больных после радикального иссечения опухоли с применением ИРП и без ИРП получены достоверно значимые различия (p<0,05): 1-годичная, 2-х и 3-летняя выживаемость без местного рецидива у больных, кому после иссечения опухоли была выполнена ИРП конечности, составил 100%, тогда как показатель 1-годичной выживаемости без местного рецидива после иссечения опухоли без ИРП составил 66,5%, 2-летнего - 41%, 3-летнего – 30% (Рис.6). 

Рис. 6        Динамика выживаемости без местного рецидива больных после широкого иссечения опухоли мягких тканей конечностей с ИРП (1) и без ИРП (2), по Каплан-Мейер (Log-Rank Test р=0,008).

       При анализе общей выживаемости больных, получавших лечение  по поводу сарком мягких тканей конечностей с применением ИРП и без ИРП, достоверно значимого различия исследуемых групп выявлено не было (р=0,53).

При сравнительном анализе общей выживаемости больных, кому была выполнена органосохранная операция в объёме широкого иссечения опухоли с применением ИРП и без ИРП выявлено достоверно значимое различие в исследуемых группах (р<0,05). Таким образом, 1-годичная, 2-х, 3-х и 4-летняя общая выживаемость больных после выполненного им радикального иссечения опухоли с адъювантной ИРП конечности составила 100%, тогда как 1-годичная выживаемость больных после иссечения опухоли без применения ИРП составила 90%, 2-летняя – 75%, 3-летняя – 63%, 4-летняя – 57% (Рис.7).

Рис. 7        Динамика общей выживаемости больных саркомами мягких тканей после широкого иссечения опухоли с ИРП (1) и без ИРП (2), по Каплан-Мейер (Log-Rank Test р=0,04).

Оценка эффективности применения метода ИРП в комбинированном лечении больных меланомой кожи конечностей.

       С целью оценки эффективности и целесообразности применения метода ИРП конечности в комбинированном лечении пациентов с меланомой кожи конечности, выполнен сравнительный анализ безрецидивной и общей выживаемости больных исследуемой и контрольной групп. Контрольную группу составили 54 больных меланомой кожи конечностей, которым проведено хирургическое либо комбинированное лечение без применения ИРП конечности. По таким основным признакам, как пол (р=0,48), возраст (р=0,09), характер опухоли (р=0,63), характер местного распространения (р=0,21), гистологическая структура (р=0,12), наличие регионарного лимфогенного метастазирования (р=0,13), статистически значимые различия отсутствовали (р>0,05), что подтверждает однородность и сопоставимость исследуемых групп.

       При сравнительном анализе выживаемости больных без прогрессирования опухолевого процесса, получавших лечение  по поводу меланомы кожи конечностей с применением ИРП и без, выявлено достоверно значимое различие в изучаемых группах пациентов (р<0,05) (Рис.8). По результатам исследования установлено, что 1-годичная выживаемость без прогрессирования опухолевого процесса больных получивших лечение с применением ИРП конечности составляет 54%, 2-х и 3-летняя – 35%, 4-летняя – 26%, и медиана периода без прогрессирования опухолевого процесса составила 13,0±4,2 месяцев. Тогда как в контрольной группе пациентов, кому было проведено специализированное лечение без ИРП, показатель 1-годичной выживаемости без прогрессирования опухолевого процесса составил 29%, 2-летней – 18,5%, 3-х и 4-летней – 11%, и медиана периода без прогрессирования - 4,9±0,9 месяцев.

Рис. 8        Динамика выживаемости больных без прогрессирования опухолевого процесса, получивших комбинированное лечение по поводу меланомы кожи конечностей с ИРП (1) и без ИРП (2), по Каплан-Мейер (Log-Rank Test р=0,039).

       При анализе общей выживаемости больных, получавших лечение  по поводу меланомы кожи конечностей с применением ИРП и без ИРП, достоверно значимого различия исследуемых групп выявлено не было (р=0,5). Однако, при сравнении общей выживаемости групп больных с множественной диссеминацией транспортных метастазов, получавших лечение с ИРП и без ИРП, без возможности полного удаления опухолевых узлов,  отмечены достоверно значимые различия (р<0,05) (Рис.9). Таким образом, 1-годичная общая выживаемость больных, получавших комбинированное лечение по поводу множественной диссеминации транзитных метастазов меланомы кожи конечностей с ИРП без полного удаления опухолевых узлов, составила 87%, 2-летняя – 42%, 3-летняя – 25%. При этом показатель 1-годичной общей выживаемости больных с множественной диссеминацией транзитных метастазов меланомы кожи конечностей, получивших паллиативное лечение без ИРП, составил 35%, 2-летней – 6%.

Рис. 9        Динамика общей выживаемости больных, получивших комбинированное лечение по поводу множественной диссеминации транзитных метастазов меланомы кожи конечностей с ИРП (1) и без ИРП (2), по Каплан-Мейер (Log-Rank Test р=0,001).

       Всё это позволило прийти к нижеперечисленным выводам и сформулировать практические рекомендации.

Выводы

  1. Метод ИРП конечности является высокотехнологичным методом лечения, направленным на редукцию опухоли и предупреждение возникновения рецидивов заболевания при саркомах мягких тканей и меланоме кожи конечностей. 
  2. Выполнение неоадъювантной ИРП конечности больным саркомами мягких тканей конечностей позволяет добиться редукции опухоли на 20%. При этом степень некроза опухоли, обусловленного противоопухолевым действием ИРП, достигает 75%.
  3. Выполнение ИРП в индукционном режиме больным с множественными транзитными метастазами меланомы кожи конечностей позволяет в 56% случаев добиться частичного регресса опухоли.
  4. К моменту завершения ИРП конечности концентрация мелфалана в перфузионном растворе уменьшается на 93% от исходной дозы, в основном, за счёт накапливания цитостатика в мягких тканях конечности и опухолевой ткани.
  5. В процессе ИРП конечности имеет место сброс мелфалана в системный кровоток в объёме не более 1,6% от используемой дозы. При этом концентрация цитостатика в плазме колебалась от 0,015 до 0,223 мг/л, что значительно ниже концентраций, наблюдаемых при введении более низких доз мелфалана при системной химиотерапии.
  6. Местная токсичность, связанная с выполнением ИРП конечности, в большинстве случаев не превышала I (40%) и II (58%) степени. Системная токсичность, наиболее часто, проявлялась гранулоцитопенией I-II степени (51%), тромбоцитопенией I-II степени (42%), анемией III степени (31%).
  7. ИРП конечности целесообразно проводить в условиях гипероксии перфузионного раствора, что оказывает дополнительное противоопухолевое действие. Во время ИРП конечности РО2 должно быть в 5,4 раза выше верхней границы нормальных значений РО2 артериальной крови.
  8. Выполнение ИРП конечности в адъювантном режиме больным после широкого иссечения саркомы мягких тканей конечностей позволяет предупредить возникновение местных рецидивов (р=0,008) и увеличить показатели общей выживаемости (р=0,04), по сравнении только с одним иссечением опухоли.
  9. Выполнение ИРП конечности больным меланомой кожи конечностей позволяет увеличить интервал времени до прогрессирования опухолевого процесса (р=0,039). Выполнение ИРП конечности больным с множественными транзитными метастазами меланомы кожи конечностей позволяет увеличить показатели общей выживаемости (р=0,001).

Практические рекомендации

  1. Метод гипертермической изолированной регионарной перфузии с мелфаланом может быть рекомендован для применения в специализированных стационарах, в качестве дополнительного компонента комбинированного лечения больных саркомами мягких тканей и меланомой кожи конечностей, с целью предотвращения возникновения рецидива и прогрессирования опухолевого процесса.
  2. Дозу мелфалана рекомендуется рассчитывать индивидуально: 10 мг/л объёма для нижней конечности и 13 мг/л объёма для верхней конечности, либо 0,6-1,0 мг/кг – для верхней, 1,0-1,4 мг/кг – для нижней конечности. Максимальная доза цитостатика при ИРП нижней конечности – 140 мг, верхней конечности – 70 мг.
  3. ИРП следует выполнять в условиях умеренной локальной гипертермии (температура перфузионного раствора = 40-41С0).
  4. При лечении больных саркомами мягких тканей конечностей представляется наиболее эффективным выполнение ИРП конечности в адъювантном режиме сразу после широкого иссечения опухоли.
  5. При выявлении отдалённых метастазов у больных саркомами мягких тканей конечностей применение ИРП конечности не рекомендуется.
  6. При лечении больных саркомами мягких тканей конечностей выполнение ИРП в неоадъювантном режиме рекомендуется применять только при категорическом отказе больного от  предложенной ему калечащей операции.
  7. При лечении больных меланомой кожи конечностей представляется наиболее эффективным выполнение ИРП конечности в индукционном режиме при местно распространённой форме меланомы и множественных транзитных метастазах.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

  1. Леоненкова (Татьяничева) Н.В., Егоренков В.В., Гафтон Г.И. Метод изолированной регионарной перфузии в лечении сарком мягких тканей конечностей // XI Российский Онкологический конгресс. – Материалы конгресса. – Москва. – 2007. – С.173.
  2. Татьяничева Н.В., Гафтон Г.И., Егоренков В.В. Оценка эффективности изолированной регионарной перфузии (ИРП) при местных рецидивах сарком мягких тканей конечностей (СМТ) // Научно-практическая конференция с международным участием «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа». - VII съезд онкологов России. - Сборник материалов Том II. – Москва. – 2009. – C. 137 – 138.
  3. Гафтон Г.И., Егоренков В.В., Татьяничева Н.В., Гафтон И.Г., Сенчик К.Ю., Малых И.Ю., Кочнев В.А. Изолированная регионарная перфузия, как метод повышения частоты органосохранных операций при местно-распространенных саркомах конечностей // Материалы VI съезда онкологов и радиологов стран СНГ, 1–4 октября 2010 г. -  Душанбе, Таджикистан. – 2010.
  4. Татьяничева Н.В.. Оценка эффективности метода изолированной регионарной перфузии в лечении больных саркомами мягких тканей и меланомами кожи конечностей // Сборник научных трудов 1-й Всероссийской конференции молодых учёных-онкологов. – Санкт-Петербург. – 2011. – СПб.: ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздравсоцразвития России. – С.57-61.
  5. Татьяничева Н.В., Гафтон Г.И., Сенчик К.Ю., Егоренков В.В. Метод изолированной регионарной перфузии в лечении больных местно-распространёнными формами меланом кожи конечностей // Поволжский онкологический вестник. Научно-практический журнал. - №1. – Казань. – 2011. - С.94-95.
  6. Татьяничева Н.В., Гафтон Г.И., Егоренков В.В., Сенчик К.Ю. Изолированная регионарная перфузия в лечении больных саркомами мягких тканей конечностей // Вопросы онкологии. 2011. -  Т.57. - №6. С.775-778.
  7. Гафтон Г.И., Татьяничева Н.В., Сенчик К.Ю. и соавт. Непосредственные результаты лечения больных с меланомой кожи и саркомами мягких тканей конечностей с применением изолированной регионарной химиоперфузии // Вопросы онкологии. 2012. Т.58. - №2. С.289-291.

БЛАГОДАРНОСТИ

Выражаю искреннюю признательность научному руководителю – доктору медицинских наук, профессору Георгию Ивановичу Гафтону.

Приношу глубокую благодарность за помощь в работе и ценные рекомендации сотруднику отделения реанимации и интенсивной терапии, доктору медицинских наук Константину Юрьевичу Сенчику и всем сотрудникам отделения общей онкологии ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздравсоцразвития России.






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.