WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

ГУРОВА

Анна Юрьевна

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ КАРДИОСЕЛЕКТИВНЫХ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА В СОЧЕТАНИИ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЁГКИХ

14.03.06 фармакология, клиническая фармакология

14.01.04 внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата  медицинских наук

Москва 2012

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова  Минздравсоцразвития России

Научные руководители

Доктор медицинских наук, Морозова Татьяна Евгеньевна

профессор 

Доктор медицинских наук,  Цветкова Ольга Александровна

профессор

Официальные оппоненты:

Синопальников Александр Игоревич, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздравсоцразвития России, заведующий кафедрой пульмонологии

Ших Евгения Валерьевна, доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова  Минздравсоцразвития России

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится «16» октября 2012 года в «14» часов на заседании Диссертационного совета Д.208.040.13 при ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова  Минздравсоцразвития России  (119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова  Минздравсоцразвития России (117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49)

Автореферат разослан «  »  2012 года

Ученый секретарь

Диссертационного совета  Архипов Владимир Владимирович

доктор медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Повышение эффективности и безопасности лекарственной терапии – первоочередная задача современного здравоохранения. Однако зачастую это сопряжено с определенными трудностями, которые определяются различными факторами. В частности, наличие коморбидной патологии существенно затрудняет проведение полноценной адекватной фармакотерапии каждого заболевания.

Чрезвычайно большое медико-социальное значение как в мире, так и в нашей стране имеют заболевания сердечно-сосудистой и дыхательной систем, что определяется высоким уровнем заболеваемости, инвалидности и смертности. Согласно эпидемиологическим исследованиям сочетание ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) в структуре заболеваемости старших возрастных групп составляет 60-65% и число больных продолжает расти (Карпов Р.С. и соавт., 2004; Цветкова О.А., 2004; Celli et al., 2007; Чучалин А.Г., 2008, Frans H. et al., 2010).

Бета-адреноблокаторы (БАБ) – широко используемый класс лекарственных средств, имеющий большую доказательную базу и относящийся к лекарственным средствам, способным влиять на прогноз у разных категорий больных: и при ИБС, и после острого инфаркта миокарда (ОИМ), при артериальной гипертонии (АГ), при хронической сердечной недостаточности (ХСН).

Благоприятные эффекты БАБ доказаны также и у больных при заболеваниях лёгких. Получены данные, свидетельствующие о том, что  БАБ при длительном приёме улучшают выживаемость и снижают риск развития обострений у различных категорий пациентов с ХОБЛ. В ряде исследований на репрезентативных группах больных показано, что применение кардиоселективных БАБ ассоциировано со снижением смертности у пациентов с ХОБЛ, перенесших острый инфаркт миокарда или крупное кардиоваскулярное хирургическое вмешательство (Chen J. et al 2001; Dranseld M. T., 2008). БАБ за счёт своего основного действия могут снижать повышенную адренергическую активность, имеющуюся при ХОБЛ (Sakamaki F 2002). Таким образом, БАБ – класс лекарственных средств, применение которого патогенетически оправдано у больных ХОБЛ с сердечно-сосудистой патологией. Применение БАБ III поколения с вазодилатирующими свойствами - высокоселективного небиволола, обладающего модуляцией синтеза оксида азота эндотелием сосудов, может быть терапией выбора в лечении ИБС у больных с кардиопульмональной патологией (Беленков Ю.Н. и соавт., 2006, Евдокимова А.Г. и соавт., 2005, Мареев В.Ю. и соавт., 2007, Ушкалова Е.А., 2005, Задионченко В.С. и соавт., 2007). 

В то же время имеются данные, что в реальной практике БАБ используются недостаточно адекватно, чтобы можно было рассчитывать на существенное влияние на прогноз (Цветкова О.А., 2004; Бирюкова Л.А., 2009).

В связи с этим представляется актуальным проведение фармакоэпидемиологического анализа с определением структуры назначения БАБ, исследованием приверженности к лечению БАБ, а также проведение проспективного исследования безопасности и эффективности высокоселективного БАБ небиволола, влияния его на качество жизни у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ I-IV стадии.

Цель научного исследования: оптимизация фармакотерапии кардиоселективным бета-адреноблокатором небивололом больных ИБС в сочетании с ХОБЛ  I-IV стадии на основе изучения его фармакодинамических эффектов и проведения фармакогенетического тестирования.

Задачи исследования

  1. Изучить структуру назначения БАБ и приверженность к лечению на послегоспитальном этапе у больных  ИБС в сочетании с  ХОБЛ I-IV ст. по данным ретроспективного анализа историй болезни пульмонологического и кардиологического отделений терапевтического стационара за 5 лет.
  2. Изучить фармакодинамические эффекты небиволола и его влияние на параметры бронхиальной проходимости, лёгочного газообмена, показатели качества жизни  у пациентов ИБС в сочетании с ХОБЛ I-IV ст.
  3. Провести фармакогенетическое тестирование и оценить частоту носительства аллельного варианта CYP2D6*4 у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ I-IV ст., принимающих кардиоселективный БАБ небиволол. 
  4. Провести сопоставительный анализ эффективности и переносимости небиволола с наличием различных генотипов по полиморфному маркеру G1846A гена CYP 2D6 у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ I-IV ст.
  5. Оценить возможности применения метахолинового теста у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ  I-IV стадии в широкой клинической практике для контроля безопасности БАБ.

Научная новизна

Впервые у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ  I-IV стадии проведена комплексная оценка фармакодинамических эффектов небиволола на основе данных фармакоэпидемиологического, клинико-инструментального и фармакогенетического исследований. 

Впервые в условиях реальной клинической практики у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ, принимающих БАБ небиволол, проведено фармакогенетическое тестирование с оценкой частоты носительства аллельного варианта CYP2D6*4. 

Впервые показано, что эффективность и безопасность небиволола не зависит от особенностей генетического полиморфизма CYP2D6.

Практическая значимость работы

В исследовании было продемонстрировано, что назначение целевых доз небиволола больным ИБС в сочетании с ХОБЛ  с различной стадией тяжести безопасно в отношении параметров лёгочного газообмена на фоне максимально переносимой нагрузки.

Результаты исследования показали, что  нет  взаимосвязей между частотой возникновения побочных эффектов, достижением целевых доз и особенностями генетического полиморфизма CYP 2D6 у больных с сочетанием ИБС и ХОБЛ, в частности носительством «медленного» аллеля G1846A.

Показано также, что возможности применения метахолинового теста для контроля безопасности БАБ у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ  I-IV ст. в широкой клинической практике имеют существенные ограничения, в первую очередь из-за наличия противопоказаний к его проведению.

Реализация результатов исследования

Результаты работы внедрены в практическую работу клиники госпитальной терапии УКБ №1 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, МСЧ № 32 ДЗ г. Москвы, городской поликлиники №92 г. Москвы, используются в образовательных программах для слушателей системы послевузовского профессионального образования врачей на кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ ГОУ ВПО ММА имени И.М.Сеченова Росздрава.

Основные положения, выносимые на защиту диссертации

1.        Пациенты с сочетанием ИБС и ХОБЛ I-IV ст. в широкой клинической практике в условиях амбулаторно-поликлинического звена не получают адекватную терапию БАБ.

2.        У пациентов с сочетанием ИБС и ХОБЛ I-IV ст. назначение небиволола не влияет на параметры лёгочного газообмена, не ухудшает толерантность к физической нагрузке и улучшает качество жизни.

3.        Наличие «медленного» аллельного варианта гена CYP 2D6 не снижает эффективность небиволола и не влияет на частоту возникновения побочных эффектов БАБ у больных ИБС с сочетанием ХОБЛ I-IV ст.

Апробация диссертации

       Апробация работы проведена 14.06.2012 года на совместном научно-методическом заседании кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ и кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России.

Материалы диссертации доложены на Всероссийском научно-образовательном форуме «Профилактическая кардиология 2011», г. Москва, на 22nd European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection, 27 апреля 2012, London, на конференции «Аспирантские и докторантские чтения: дерзания нового времени – поиск инноваций», 2012 г., Москва.

База проведения исследования

Кафедра клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ  ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России, клиника госпитальной терапии им. А. А. Остроумова  ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России, клиника кардиологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России.

Метахолиновый         тест проводился в лаборатории функциональной диагностики и ультразвуковых методов исследования  (зав. – к.м.н. Черняк А. В.)  НИИ Пульмонологии ФМБА.

Фармакогенетическое исследование проводилось в отделе персонализированной медицины и фармакогенетики (зав. – д.м.н., профессор Сычев Д.А.) Центра клинической фармакологии ФГУБ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в т.ч. 2 публикации в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК.

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе полученных результатов. Автор принимала непосредственное участие в физикальном и лабораторно-инструментальном обследовании больных ИБС в сочетании с ХОБЛ I-IV cт. Выявлена низкая приверженность к лечению БАБ у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ I-IV cт., исследованы параметры лёгочного газообмена больных ИБС в сочетании с ХОБЛ I-IV cт. исходно и на фоне приёма небиволола, оценены изменения качества жизни больных по результатам тестирования по опросникам SF-36 и респираторному опроснику SGRQ, выявлена частота носительства аллельного варианта CYP2D6*4. Проведена статистическая обработка клинических показателей пациентов с использованием статистических программ. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах работы: от постановки задач, их реализации до обсуждения полученных данных в научных публикациях и докладах. 

Структура и объем работы

Диссертационная работа изложена на 121 странице машинописного текста, включает 18 таблиц,  33 рисунка и состоит из введения, обзора литературы, собственных результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложения и библиографического указателя, включающего 49 отечественных и 96 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы и методы исследования

Исследование состояло из двух этапов – фармакоэпидемиологического и клинического (рис. 1).

I ЭТАП

Скрининг пациентов терапевтического стационара 2005-2011 г.

Частота сочетания Структура назначения  Приверженность

ХОБЛ и ИБС БАБ к лечению

II ЭТАП

Скрининг пациентов с сочетанием ИБС и ХОБЛ

         Включение пациентов в исследование

«Отмывочный период»

Клинико-инструментальное обследование (ЭКГ, ФВД, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, эргоспирометрия), заполнение опросников (SF-36, SGRQ), анализ крови на полиморфизмы гена цитохрома Р450 CYP2D6, бронхопровокационный тест с метахолином

Назначение небиволола

Регистрация побочных эффектов

  Повторное клинико-инструментальное обследование

Рис. 1. Дизайн исследования

На фармакоэпидемиологическом этапе исследования проведен ретроспективный анализ 673 историй болезней пациентов, проходивших стационарное лечение в период с 2005 по 2011 г. в кардиологическом и пульмонологическом отделениях клиники госпитальной терапии им. А. А. Остроумова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова с оценкой частоты сочетания ИБС с ХОБЛ, структуры назначения БАБ и приверженности к лечению. Приверженность к лечению на послегоспитальном этапе (в течение 1-2 лет) и возможные причины отказа приёма препаратов исследовались по телефонному контакту.

284 пациента были госпитализированы в связи с обострением ХОБЛ и 389 – в связи с ухудшением течения ИБС (рис. 1., табл. 1).

Таблица 1

Клинико-демографическая характеристика больных с сочетанием ИБС и ХОБЛ, находившихся на стационарном лечении в отделениях пульмонологии и кардиологии клиники госпитальной терапии им. А. А. Остроумова с 2005 по 2011 гг. (n=673)

Показатель

Значение

Возраст (лет), M ± m

60,05 ± 8,05

Мужчины, n (%)

510 (75,7%)

Женщины, n (%) 

163 (24,2%)

ИБС, n (%)

389 (57,8%)

ХОБЛ, n (%)

284 (42,2%)

АГ, n (%)

621 (92,3%)

ФП, n (%)

пароксизмальная форма

постоянная форма

82 (21,1%)

16 (4,11%)

66 (17,0%)

Сахарный диабет 2 типа, n (%)

116 (17,2%)

ОНМК, n (%)

92 (13,7%)

ФК ХСН по NYHA

II

III

69 (17,7%)

41 (10,5%)

Стадия ХОБЛ, n (%)  I  II III IV

34 (12,0%)

65 (22,5%)

82 (28,9%)

103 (36,3%)

Бронхиальная астма тяжелого течения

19 (2,8%)

ФВ ЛЖ (%), M ± m

42,1 ± 8,32

На II этапе проводилось проспективное исследование фармакодинамических эффектов и безопасности кардиоселективного БАБ небиволола у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ. Для отбора пациентов был проведен скрининг 284 пациентов, имеющих ИБС в сочетании ХОБЛ, госпитализированных в отделение пульмонологии и кардиологии клиники госпитальной терапии им. А. А. Остроумова Первого МГМУ им. И. М. Сеченова в связи с обострением ХОБЛ или ухудшением течения ИБС.

В исследование включали пациентов не старше 80 лет. Все больные подписывали информированное согласие на участие в исследование.

В исследование не включали больных с ХСН III-IV ФК по NYHA; с нестабильной стенокардией; с острым инфарктом миокарда в течение 6 месяцев, предшествующих включению в исследование; с дилатационной и гипертрофической кардиомиопатией; с артериальной гипотонией с систолическим АД менее 90 мм рт.ст.; со стенозом почечных артерий; с тяжелой сопутствующей патологией: хроническая болезнь почек III-V ст. по MDRD, неконтролируемый сахарный диабет (гликозилированный Hb > 12%), тяжелая анемия (Hb < 90 мг/дл), онкологические заболевания, влияющие на переносимость физических нагрузок или с множественным метастазированием; с невозможностью «отмывочного» периода; с гемодинамически значимым поражением клапанов, требующим хирургической коррекции; с тяжелыми нарушениями ритма и проводимости (желудочковые нарушения ритма высоких градаций (Lown), A-V блокада > II ст., требующими установки электрокардиостимулятора  (ЭКС)); с химио- или лучевым поражением миокарда; с ортопедическими и неврологическими нарушениями, препятствующими выполнению нагрузочного теста; с низкой комплаентностью и/или злоупотребляющих алкоголем; с состояниями, относящимися к другим стандартным абсолютным противопоказаниям к проведению нагрузочных проб (стенокардия IV ФК, острые воспалительные заболевания, активный миокардит или перикардит, недавние эмболии, тромбофлебит, тяжелый периферический атеросклероз и т.д.) (Gibbons et al., 2002).

В соответствии с критериями включения и исключения было отобрано 58 больных. Их клинико-демографическая характеристика представлена в табл. 2.

Таблица 2

Клинико-демографическая характеристика больных ИБС в сочетании с ХОБЛ, включенных в исследование фармакодинамических эффектов небиволола (n=58)

Показатель

Значение

Возраст (лет), M ± m

64,09±7,39

Мужчины, n (%)

42 (72,4%)

Женщины, n (%) 

16 (27,6%)

ИБС, n (%)

Стенокардия I ФК

II-III ФК

ПИКС

8 (13,8%)

24 (41,4%)

26 (44,2)

Стадия ХОБЛ, n (%)

  I

II

III

IV

7 (12,1%)

20 (34,5%)

19 (32,8%)

12 (20,7%)

Сопутствующая АГ, n (%)

49 (84,5%)

Сахарный диабет 2 типа, n (%)

9 (15,5%)

В табл. 3 представлены данные по фармакотерапии у включенных в исследование пациентов.

Таблица 3

Медикаментозная терапия больных ИБС в сочетании с ХОБЛ 

на момент включения в исследование(n=58)

Группа лекарственных препаратов

n (%)

Терапия ИБС

Бета-адреноблокаторы

45 (77,6%)

Ингибиторы АПФ/блокаторы рецепторов АТ II

56 (96,6%)

Блокаторы медленных кальциевых каналов

12 (20,7%)

Статины

42 (72,4%)

Антитромботические препараты

49 (84,5%)

Терапия ХОБЛ

2-адреномиметики

40 (69,0%)

Холинолитики

8 (13,8%)

Ингаляционные глюкокортикоиды

23 (39,7%)

Комбинированные препараты

18 (31,0%)

Методы контроля включали общеклиническое обследование, ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, спирометрию, эргоспирометрию, бронхопровокационный тест с метахолином, анализ крови на полиморфизмы гена цитохрома Р450 CYP2D6, заполнение опросников (SF-36, SGRQ).

Небиволол назначался с 2,5 мг с титрованием дозы до целевой под контролем АД, суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру. При титрации дозы небиволола мы столкнулись с определенными трудностями, так как достичь целевой ЧСС у всех пациентов не удалось. Это касалось, в основном, пациентов с ХОБЛ III-IV стадии, получающих ингаляционные глюкокортикостероиды в комбинации с бета-агонистами, увеличивающих ЧСС, а также использующих большие дозы короткодействующих бета-агонистов «по требованию». У части больных титровать дозу небиволола было невозможно в связи с гипотонией. 

Регистрацию ЭКГ осуществляли в 12 стандартных отведениях в состоянии покоя (Schiller CS-200, Швейцария).

Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру проводили в течение полных 24 часов с использованием 2-х канального регистратора (Schiller МТ-200, Швейцария).

Эргоспирометрию и спирометрию проводили на стресс-системе (тредмил) с рабочей станцией и газоанализатором, используя пневмотахометр (Schiller SC-200, Швейцария).

Эти исследования проводили до и через 12 недель приёма небиволола.

Бронхопровокационный тест с метахолином проводился в лаборатории функциональной диагностики и ультразвуковых методов исследования  НИИ Пульмонологии ФМБА.

Генотипирование выполнялось в Центре клинической фармакологии ФГУБ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития, отделе персонализированной медицины и фармакогенетики.

Статистическая обработка проводилась с помощью Excell 2007, пакета прикладных статистических программ Statistica 6.0 с использованием стандартных алгоритмов вариационной статистики, которая является свободно распространяемой и рекомендованной ВОЗ. Для описания показателей, представленных в виде альтернативных переменных, приведены число наблюдений и доля пациентов (в процентах) с наличием соответствующего показателя от общего числа обследованных больных. Для описания показателей, представленных в виде количественных переменных, использовали данные описательной статистики: среднее значение ± стандартное отклонение (М±σ). Для оценки достоверности внутригрупповых различий показателей в динамике использовали критерий Уилкоксона. Для оценки достоверности межгрупповых различий показателей использовали критерий Манна-Уитни. Для исследования распределения признака в группах применияли Хи-квадрат Пирсона. (Герасимов А.Н., 2007).

Результаты исследования и их обсуждение

Фармакоэпидемиологический анализ

  В результате проведенного нами ретроспективного анализа историй болезни кардиологического и пульмонологического отделения терапевтического стационара была выявлена частота сочетания ИБС с ХОБЛ – 36% (рис. 2)

Рис. 2. Частота сочетания ИБС и ХОБЛ

Полученные нами результаты несколько отличаются от данных клинических исследований, в которых отмечают более высокую частоту сочетания ИБС и ХОБЛ: от 47,5% среди больных ХОБЛ, до 61,7% среди больных с ИБС. (Зайко Н. Н. и соавт. 2002. Шепеленко А.Ф. и соавт. 2006, Шляхов У.И. 2001). Подобное отличие, в частности, могло объясняться тем, что в проведенном анализе мы опирались на архивные материалы и не исключали возможного недообследования части больных в отношении сочетанной патологии, в то время, как они находились на лечении в профильных специализированных подразделениях. Причинами госпитализации пациентов в кардиологическое отделение являлись увеличение количество приступов стенокардии (в случае стенокардии II-IV ФК), а также  впервые возникший приступ стенокардии при интенсивной физической нагрузке (стенокардия I ФК), снижение переносимости нагрузки. 

Частота назначения БАБ больным ИБС в сочетании с ХОБЛ составила 76% (184 пациента), из них метопролола сукцинат получали 13%, метопролола тартрат - 22,5%, бисопролол - 39%, бетаксолол - 16%, небиволол - 9,5% (рис. 3).

Рис. 3. Структура назначения БАБ у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ

Несмотря на назначение пациентам преимущественно селективных БАБ, хоть и с разной степенью кардиоселективности, целевые дозы препаратов достигнуты не были (рис. 4, 5).

Рис. 4. Средние суточные дозы БАБ  Рис. 5. ЧСС на момент выписки

у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ из стационара у больных ИБС

в сочетании с ХОБЛ

Обращала на себя внимание низкая приверженность к лечению: по телефонному контакту было выяснено, что около половины пациентов после выписки из стационара (46%) прекратили приём БАБ (рис. 6, 7).

 

Рис. 6. Приверженность к лечению Рис. 7. Причины отмены БАБ

больных ИБС в сочетании с ХОБЛ  у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ

Самостоятельно пациенты отменяли БАБ в двух случаях: без видимых на то причин или же в случае появления бронхообструкции, что касалось, в основном, метопролола тартрата. Следует отметить, что в поликлиниках у части пациентов наиболее часто отменялись БАБ из-за опасения развития бронхообструкции, хотя ни клинических  данных, ни данных спирометрии у врачей не было. Вероятно, это обусловлено отсутствием информированности врачей о наличии рекомендаций по лечению ИБС, а также о проведенных современных исследований, в которых доказана безопасность кардиоселективных БАБ в отношении ХОБЛ.

Фармакодинамическое исследование небиволола

Анализ суточного мониторирования ЭКГ показал, что в проведенном нами исследовании в общей группе (ХОБЛ-I-IV ст.), а также у больных с ХОБЛ I-II ст. (рис. 8, 9) небиволол достоверно снижал ЧСС как в покое, так и на пике нагрузки (p<0,05), тогда  как у пациентов с тяжелой и крайне тяжелой стадиями ХОБЛ наблюдалась лишь тенденция к достоверному снижению ЧСС с покое (р=0,06) (рис. 10), не достигшая статистической значимости, что можно объяснить более частым использованием короткодействующих бета-агонистов, которые пациенты применяли «по требованию».

Рис. 8. Динамика ЧСС на фоне приёма Рис. 9. Динамика ЧСС на фоне

небиволола у больных ИБС в сочетании  приёма небиволола у больных ИБС

  с ХОБЛ I-IV ст.  (n=58) в сочетании с ХОБЛ I-II ст. (n=27)

Рис. 10. Динамика ЧСС на фоне приёма небиволола у больных ИБС

в сочетании с ХОБЛ III-IV ст. (n=31)

В подобранных дозах небиволол достоверно уменьшал эктопическую активность у пациентов всех трёх групп (p<0,001), а также количество эпизодов ишемии миокарда, в т.ч. и безболевой (p<0,001) (рис. 11, 12, 13).

Рис. 11. Динамика НЖЭС на фоне приёма Рис. 12. Динамика ЖЭС на фоне приёма

небиволола у больных ИБС в сочетании небиволола у больных ИБС в сочетании

  с ХОБЛ I-IV ст. (n=58) с ХОБЛ I-IV ст. (n=58)

Рис. 13. Динамика количества эпизодов ишемии на фоне приёма небиволола у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ I-IV ст. (n=58)

В большом количестве исследований была доказана безопасность небиволола в отношении бронхиальной проходимости. Проведенное нами  исследование подтверждает эти данные: небиволол не оказал статистически значимого влияния на бронхиальную проходимость  в группах пациентов с разной тяжестью течения ХОБЛ (рис. 14).

Толерантность к физической нагрузке не изменялась. Полученная статистически недостоверная тенденция к снижению VO2peak не имела клинического значения и, в частности, могла объясняться тем, что VO2peak обладает естественной вариабельностью, которая по данным литературы достигает 9% [Keteyian SJ et al. 2010] (рис. 15). В пользу того, что прекращение симптом-лимитированного теста не было обусловлено легочными причинами свидетельствуют остальные параметры лёгочного газообмена, такие как, VE, RR, BR, MVV, EQCO2, VE/VCO2slope.

Рис. 14. Динамика ОФВ1 на фоне приёма  Рис. 15. Динамика VO2peak на фоне приёма

небиволола у больных ИБС в сочетании  небиволола у больных ИБС в сочетании

с ХОБЛ I-IV ст. (n=58)  с ХОБЛ I-IV ст. (n=58)

Анализ показателей качества жизни показал, что исходно качество жизни у всех больных ИБС в сочетании с ХОБЛ I-IV ст. было снижено по шкалам опросника SF-36 общего состояния здоровья и общего показателя физического здоровья (менее 50 баллов).

На фоне лечения небивололом достоверное улучшение (p<0,05) отмечалось по шкалам социального функционирования, физического функционирования, интенсивности боли, ролевого физического функционирования и общего показателя физического здоровья опросника SF-36 (рис. 16). По шкалам респираторного опросника SGRQ достоверным оказалось улучшение по шкалам активности, влияния и итога (p<0,05) (рис. 17).

 

Рис. 16. Динамика качества жизни больных  Рис. 17. Динамика качества жизни больных

ИБС в сочетании с ХОБЛ ХОБЛ I-IV ст.  ИБС в сочетании с ХОБЛ ХОБЛ I-IV ст.

  по шкалам SF-36 (n=58)  по шкалам SGRQ (n=58)

Индивидуальный анализ в зависимости от тяжести ХОБЛ показал, что при ХОБЛ I-II  на фоне лечения небивололом достоверное улучшение (p<0,05) отмечалось по шкалам физического функционирования, интенсивности боли, общего состояния здоровья, жизнеспособности, социального функционирования, психического здоровья и общего показателя физического здоровья опросника SF-36 (рис. 18). По шкалам респираторного опросника  SGRQ статистически значимо улучшались показатели по шкалам активности и итога (p<0,05) (рис. 19).

Рис. 18. Динамика качества жизни больных Рис. 19. Динамика качества жизни больных

ИБС в сочетании с ХОБЛ ХОБЛ I-II ст.  ИБС в сочетании с ХОБЛ I-II ст.

по шкалам SF-36 (n=27) по шкалам SGRQ (n=27)

При тяжёлом течении ХОБЛ (III-IV стадии), наряду со снижением качества жизни по шкалам физического здоровья и общего показателя физического здоровья, наблюдалось также снижение качества жизни по шкалам опросника физического, ролевого функционирования, жизнеспособности, эмоционального функционирования и общего показателя психического здоровья (менее 50 баллов), что обусловлено, в основном, тяжестью имеющейся ХОБЛ. На фоне лечения небивололом отмечено статистически значимое улучшение качества жизни по шкалам социального функционирования, физического функционирования, интенсивности боли, ролевого физического функционирования и общего показателя физического здоровья опросника SF-36 (рис. 20).

Рис. 20. Динамика качества жизни больных Рис. 21. Динамика качества жизни больных

  ИБС в сочетании с ХОБЛ III-IV ст.  ИБС в сочетании с ХОБЛ III-IV ст.

  по шкалам SF-36 (n=31)  по шкалам SGRQ (n=31)

По шкалам респираторного опросника SGRQ достоверным было улучшение по итоговой шкале (рис. 21).

Таким образом, у всех пациентов ИБС в сочетании с ХОБЛ  I-IV ст. не отмечается ухудшения качества жизни, несмотря на естественное прогрессирование ХОБЛ.

Вышеуказанная положительная динамика по шкалам опросника качества жизни SF-36 обусловлена антиишемическим действием небиволола – уменьшением количества эпизодов ишемии по данным суточного мониторирования ЭКГ. Улучшение по шкалам респираторного опросника качества жизни SGRQ обусловлено как антиишемическим действием небиволола, так и отсутствием влияния последнего на параметры бронхиальной проходимости.

При исследовании генетических полиморфизмов цитохрома P450 CYP 2D6, мы обнаружили, что носительство медленного аллеля встречается в 32,7% случаев, что согласуется с данными о частоте выявления аллельных вариантов в российской популяции (Gaikovitch E.A. et al., 2003) (рис. 22).

Рис. 22. Частота выявления генотипов 1846GG и 1846GA гена CYP 2D6

Обе группы (генотип 1846GG и 1846GA) были сопоставимы по возрасту (p>0,05) (рис. 23) и полу (p>0,05) (табл. 4).

Таблица 4

Общая характеристика пациентов, имеющих сочетание ИБС с ХОБЛ с учётом генотипа (n=58)

Анализируемые

показатели

Генотип 1846GA

CYP 2D6

Генотип 1846GG

CYP 2D6

Отличия

Количество больных, n (%)

мужчин, n (%)

женщин, n (%)

  19 (32,7%)

10 (17,2%)

9 (15,5%)

39 (67,3%)

31 (53,5%)

8 (13,8%)

2 = 3,245

р = 0,072

Средний возраст M ± m

  61,33±7,62

58,16±7,92

р* = 0,134

р* - межгрупповые различия (критерий Манна-Уитни) 

2 -критерий- Хи-квадрат

Анализ распределения пациентов по группам носителей медленного аллельного варианта и носителей генотипа 1846GG гена CYP 2D6 показал, что вероятность наличия генотипа 1846GА гена CYP 2D6 у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ не зависит не только от пола, но и от тяжести течения ИБС и ХОБЛ (p>0,05) (табл. 5).

Таблица 5

Частота выявления ИБС и ХОБЛ у носителей  генотипа 1846GG и 1846GА гена CYP 2D6 (n=58)

Характеристики

Генотип 1846GG гена CYP 2D6

Генотип 1846GА гена CYP 2D6

Отличия

ХОБЛ I-II

18 (46,2%)

9  (47,4%)

2 = 0,037

р = 0,647

ХОБЛ III-IV

21 (53,8%)

  10 (52,6%)

2 = 0,037

р = 0,647

ПИКС

19 (48,7%)

  7 (36,8%)

2  = 0,327  р = 0,567

Стенокардия I-III ФК

18 (46,2%)

  14 (73,6%)

2 = 2,661

р = 0,09

  2 критерий Хи-квадрат

Не выявлено достоверных отличий между двумя группами пациентов в отношении целевых доз небиволола (p>0,05), достижения ЧСС (p>0,05) и частотой возникновения побочных эффектов (p>0,05), что согласуется с результатами исследования Jean Lefebvre et al., в котором на фоне приёма небиволола в дозе 5 мг/сут в течение 12 недель было установлено, что полиморфизмы CYP2D6 не оказывают влияние на антигипертензивную эффективность и переносимость (Jean Lefebvre et al., 2007) (табл. 6, рис. 23).

Таблица 15

Показатели ЧСС на подобранной дозе небиволола у носителей  генотипа 1846GG и 1846GА гена CYP 2D6

Параметры

Генотип 1846GG гена CYP 2D6

Генотип 1846GА гена CYP 2D6

p

Средние дозы небиволола (мг/сут), M ± m

4,74±1,12

4,68±1,01

0,913

Средняя ЧСС (уд/миг), M ± m

69,16±4,39

68,38±5,47

0,428

p - межгрупповые различия (критерий Манна-Уитни)

Рис. 25. Частота встречаемости побочных эффектов у пациентов с генотипами 1846GG и 1846GA гена CYP 2D6

Нам представлялось целесообразным  исследовать гиперреактивность бронхов у пациентов ИБС в сочетании с ХОБЛ для выявления возможных корреляций между наличием гиперреактивности дыхательных путей и параметров лёгочного газообмена до назначения небиволола и в процессе его применения. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что наличие у пациентов гиперреактивности бронхов не связано с приёмом небиволола, так как исходно параметры лёгочного газообмена и на фоне приёма небиволола достоверно не различались.

ВЫВОДЫ

  1. Частота сочетания ИБС и ХОБЛ среди пациентов кардиологического и пульмонологического отделений терапевтического стационара по данным ретроспективного анализа историй болезни за 5 лет составила  36%.
  2. У пациентов ИБС в сочетании с ХОБЛ частота назначения БАБ  составляет 76% в стационаре в сочетании  с низкой приверженностью больных к приёму БАБ на послегоспитальном этапе: 46% пациентов после выписки из стационара перестали принимать БАБ. Структура назначаемых БАБ представлена бисопрололом (39%), метопрололом тартрат (22,5%), бетаксололом (16%),  метопрололом  сукцинат (13%), небивололом (9,5%).  Дозы назначаемых БАБ не достигали целевых значений и составили 4,2±1,2; 89,6±29,1; 9,2±1,9; 42,7±20,9; 3,7±1,3 мг/сут. соответственно.
  3. Кардиоселективный БАБ небиволол в средне-суточной дозе 4,07±1,06 мг при максимально переносимой нагрузке у пациентов с различной тяжестью течения ХОБЛ не оказывает негативного влияния на бронхиальную проходимость и не снижает толерантность к физической нагрузке. ОФВ1 у пациентов с ХОБЛ I-IV ст. составил 2,09±0,98 л до приёма небиволола и 2,59±1,14 л через 3 мес. приёма небиволола (p>0,05); у пациентов с ХОБЛ I-II ст. – 2,72±0,53 и 3,17±0,64 л соответственно (р>0,05); у пациентов с ХОБЛ III-IV ст. – 1,2±0,48 и 1,16±0,45 л соответственно (p>0,05). VO2peak  у пациентов с ХОБЛ I-IV ст. составил до приёма небиволола 15,8±4,28 мл/кг/мин и 14,78±4,88 мл/кг/мин через 3 мес. приёма (p>0,05); у пациентов с ХОБЛ I-II ст. – 18,08±3,14 и 16,78±3,66 мл/кг/мин соответственно (р>0,05); у пациентов с ХОБЛ III-IV ст. – 12,77±3,81 и 10,79±4,92 мл/кг/мин соответственно (p>0,05). Небиволол улучшает качество жизни по шкале интенсивности боли и суммарной шкале общего показателя физического здоровья опросника SF-36, а также по шкалам «активность», «влияние» и «итог» респираторного опросника SGRQ (p<0,05).
  4. У обследованных больных ИБС в сочетании с ХОБЛ носительство генотипа 1846GA гена CYP2D6 выявлено в 32,7% случаев,  носительство генотипа 1846GG гена CYP2D6 – в 67,3%. Не выявлено взаимосвязей между наличием генотипа 1846GА гена CYP 2D6 у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ и  тяжестью течения ИБС и ХОБЛ.
  5. Носительство генотипа 1846GА гена CYP 2D6 не влияет на целевые дозы небиволола и частоту возникновения побочных эффектов у пациентов ИБС в сочетании с ХОБЛ.
  6. Не выявлено взаимосвязи между параметрами лёгочного газообмена до назначения небиволола и через 3 месяца его приёма у пациентов с разной степенью гиперреактивности дыхательных путей.

Практические рекомендации

  1. Пациентам ИБС в сочетании с ХОБЛ с любой степенью тяжести течения  может быть назначен кардиоселективный БАБ  небиволол в дозах от 2,5 до 7,5 мг/сут.
  2. Применение кардиоселективного БАБ  небиволола показано больным  ИБС в сочетании с ХОБЛ независимо от генетического полиморфизма  гена CYP2D6.

3. У больных ИБС в сочетании с ХОБЛ с разной степенью гиперреактивности дыхательных путей метахолиновый тест  применять не целесообразно в силу наличия противопоказаний и ограничений.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Гурова А. Ю., Чаплыгин А. В., Свет А. В., Морозова Т. Е., Цветкова О. А. Особенности рациональной фармакотерапии бета-адреноблокаторами при сочетании ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни лёгких // Лечащий врач. – 2012. – №2. – с. 15-19.
  2. Гурова А. Ю., Дурнецова О. С., Морозова Т. Е., Цветкова О. А. Возможности бета-адреноблокаторов у больных с сочетанной патологией // Кардиосоматика. – 2011. – №4. – с. 48-53
  3. Гурова А. Ю., Морозова Т. Е., Цветкова О. А. Особенности назначения бета-адреноблокаторов при сочетании ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни лёгких // Материалы Всероссийского научно-образовательного форума Профилактическая кардиология 2011. – М., 2011. – с. 37.
  4. Морозова Т. Е., Цветкова О.А., Гурова А.Ю., Дурнецова О.С.  Особенности выбора бета-адреноблокаторов у лиц пожилого возраста с ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью лёгких // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – М., 2011. –№10(4) (приложение №1). – с. 74-75.
  5. Гурова А. Ю., Чаплыгин А. В., Морозова Т. Е., Цветкова О. А. Приверженность к лечению бета-адреноблокатороми у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью лёгких // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – М., 2011. –№10(6) (приложение №1). – с. 88-89.
  6. Морозова Т. Е., Дурнецова О. С., Белобородова А. В., Гурова А. Ю. Эффективность и безопасность кардиоселективного бета-адреноблокатора небиволола у больных артериальной гипертонией в сочетании со стабильной стенокардией и дислипидемией // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – М., 2011. –№10(4) (приложение №1). – с. 75-76.
  7. Гурова А. Ю. Проблемы выбора бета-адреноблокаторов у больных с сочетанием ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезнью лёгких // Актуальные вопросы клинической фармакологии и фармакотерапии при заболеваниях внутренних органов, М., 2012. – с. 121-128.
  8. A. Y. Gurova, T. E. Morozova, O. A. Cvetkova, A. A. Doletsky, A. V. Svet, A. V. Chaplygin. Effects of  nebivolol on pulmonary gas exchange in patients with coronary  heart disease combined with chronic obstructive pulmonary disease. 22nd European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection, London., 2012. – p. 267 (стендовый доклад).
  9. Гурова А. Ю., Морозова Т. Е., Цветкова О. А Генетические полиморфизмы CYP 2D6 у пациентов ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью лёгких, принимающих бета-адреноблокаторы. Материалы Всероссийского научно-образовательного форума «Кардиология 2012», М., 2012 - с.57.
  10. Гурова А. Ю., Морозова Т. Е., Цветкова О. А. Применение спироэргометрии для оценки влияния высокоселективного бета-адреноблокатора небиволола на показатели лёгочного газообмена у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью лёгких // Аспирантские и докторантские чтения: дерзания нового времени – поиск инноваций. Сборник материалов конференции (тезисы докладов). – М., 2012. – с 67-68.
 



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.