WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

Короткий Владимир Николаевич

ОБОСНОВАНИЕ ВЫБОРА РЕЖИМА ИММУНОСУПРЕССИВНОЙ ТЕРАПИИ ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА У ДЕТЕЙ

14.01.10 -        кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва 2012 г.

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Владислав Юсуфович Уджуху

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор        кафедры кожных и венерических болезней

ГБОУ ВПО Первого Московского медицинского университета им. И.М. Сеченова МЗ РФ

  Константин Михайлович Ломоносов

Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой кожных и венерических болезней и косметологии ФУВ ГБОУ ВПО Российский Национальный Исследовательский Медицинский Университет им. Н.И. Пирогова

Николай Николаевич Потекаев

Ведущее учреждение:

ГБОУ ВПО Российский Университет Дружбы Народов Министерства образования и науки Российской Федерации

Защита диссертации состоится «22» октября 2012 года в 14.00 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.072.10 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития РФ по адресу 117997 г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке  ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития РФ по адресу 117997 г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан «21» сентября 2012 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

Доктор медицинских наук, профессор                                Хамаганова

                                                                       Ирина Владимировна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Атопический дерматит – хронически рецидивирующее воспалительное заболевание кожи, возникающее чаще в раннем детском возрасте [Munasir Z. et al, 2011] у лиц с наследственной предрасположенностью к атопическим заболеваниям, имеющее возрастные особенности локализации и морфологии очагов воспаления, характеризующиеся кожным зудом и обусловленной гиперчувствительностью, как к аллергенам, так и не специфическим раздражителям. Болезнь ассоциирована с нарушением барьерной функции кожи и аллергической сенсибилизацией организма. Распространенность АД по данным различных авторов составляет более 15:1000 населения, до 10% детского населения страдает этим заболеванием [Балаболкин И.И. с соавт., 1999; Короткий Н.Г. с соавт., 2006; Akdis C.A. et al., 2006; Hanifin J.M. et al., 2002; Leung D.Y. et al., 2003; Wurthrich B., 1999]. У 45% детей начало проявлений АД приходится на первые 6 месяцев жизни, у 60% детей - в течение первого года жизни и до 85% детей – в возрасте до 5 лет [Короткий Н.Г. с соавт., 2006; Akdis C.A. et al., 2006]. Среди детей, имеющих АД до 2 летнего возраста, 20% будут иметь персистирующую форму заболевания, а 17% постоянные проявления до 7-летнего возраста [Akdis C.A. et al., 2006].

У пациентов с АД отмечается повышенный Th2 иммунный ответ, выражающийся в большом количестве аллерген-специфических T-клеток, продуцирующих IL-4, IL-5 и IL-13, и снижении Т-клеток, продуцирующих INF- [Allam J.-P. et al., 2005; Cooper D. et al., 2004; del Giudice M.M. et al., 2006; Leung D.Y.M. et al., 2004].

Принимая во внимание все выявленные к настоящему времени звенья патогенеза АД стратегия его терапии объединяет выявление факторов риска у новорожденных, удаление известных тригерных факторов, местное и системное воздействие на патологический процесс.  Интенсивность терапии зависит от распространенности и степени тяжести патологического процесса. Терапия тяжелых непрерывно рецидивирующих форм АД в настоящее время базируется на использовании системной иммуносупрессивной терапии, а именно на использовании CsА. Однако до сих пор нет единого мнения о продолжительности системной иммуносупрессивной терапии CsА.

Цель современного лечения конкретного пациента с атопическим дерматитом сводится к трем позициям: устранение или ослабление зуда, купирование воспалительной реакции в коже и по возможности длительное поддержание полученного лечебного эффекта. Принимая во внимание сложный иммунологический механизм развития АД, и по настоящее время остается весьма актуальным продолжение работ по оптимизации терапии, создание патогенетических протоколов лечения.

Цель исследования – изучение динамики изменений цитокинов при различных режимах иммуносупрессивной терапии для повышения эффективности проводимой терапии тяжелых форм атопического дерматита у детей.

Задачи исследования:

  1. Изучить содержание IL-4, IL-5, IL-13 и ФНО- в сыворотке крови при тяжелых формах атопического дерматита у детей.
  2. Определить взаимосвязь изменений IL-4, IL-5, IL-13 и ФНО- в сыворотке крови и степень тяжести течения заболевания по SCORAD.
  3. Определить взаимосвязь изменений IL-4, IL-5, IL-13 и ФНО- и общего IgE в сыворотке крови.
  4. Определить взаимосвязь изменений IL-4, IL-5, IL-13 и ФНО-α в сыворотке крови и числа эозинофилов в периферической крови.
  5. Оценить скорость изменений IL-4, IL-5, IL-13 и ФНО- при различных режимах иммуносупрессивной терапии.
  6. Оценить клиническую эффективность различных режимов иммуносупрессивной терапии атопического дерматита у детей.

Научная новизна работы

Впервые проведено исследование содержания IL-4, IL-5, IL-13 и ФНО- в сыворотке крови на различных этапах лечения тяжелой формы атопического дерматита у детей. Выявлена прямая корреляционная связь между содержанием в сыворотке крови IL-4, IL-5, IL-13, ФНО- и тяжестью поражения кожи при атопическом дерматите у детей.  Показано, что нормализация содержания изученных цитокинов происходит медленнее, чем динамика клинических проявлений АД.

Впервые доказана необходимость длительной иммуносупрессивной терапии при тяжелых формах АД у детей.

Продемонстрировано преимущество комбинированной терапии (сочетанного применения топических ингибиторов кальциневрина и CsA) тяжелых форм АД у детей (более быстрое купирование воспалительного поражения кожи и субъективных ощущений).

Практическая значимость работы

Использование комбинированной иммуносупресивной терапии с длительным периодом поддерживающей терапии позволяет снизить частоту рецидивов тяжелых форм атопического дерматита у детей, что позволяет минимизировать затраты на длительное лечение пациента с максимальным сохранением его социальной активности.

Внедрение результатов исследования в практику

       Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику отделения дерматовенерологии ФГБУ РДКБ МЗ РФ и могут быть рекомендованы для широкого применения в работе педиатрических отделений, специализированных отделений и центров.

Основные положения работы используются в педагогической работе кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО Российский Национальный Исследовательский Медицинский Университет (РНИМУ) им. Н.И. Пирогова и включены в курс преподавания дерматовенерологии для студентов, интернов, клинических ординаторов и слушателей ФПК.

Апробация работы

       Результаты работы доложены на 4th Congress Europaediatrics (Moscow, 2009), Всероссийской научной заочной конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии» (Курск, 2010), Научно-практической конференции, посвященной 25-летию РДКБ (Москва, 2010), 5-й юбилейной междисциплинарной научно-практической конференции «Современные методы диагностики, лечения кожных заболеваний и инфекций, передаваемых половым путем», посвященной 140-летию создания Казанской дерматовенерологической школы и 170-летию со дня рождения ее основателя – А.Г. Ге (Казань, 2012), Юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской дерматологии, венерологии и косметологии», посвященной 20-тилетию кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова и отделения дерматовенерологии ФГБУ РДКБ (Москва, 2012), совместной конференции кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова и отделения дерматовенерологии ФГБУ РДКБ.

Личный вклад автора

       Короткий В.Н. самостоятельно сформулировал цель и задачи работы, разработал программу исследования с определением направления, объема клинического наблюдения и методов обследования, Автор принимал непосредственное участие в организации и выполнении исследований по всем разделам диссертации: отбор пациентов, клиническое обследование и назначение лечения больным, наблюдение их в динамике, оценка клинической эффективности и переносимости лечения, катамнестическое наблюдение, забор материала для исследования. Короткий В.Н. самостоятельно провел анализ и статистическую обработку полученных данных, сформулировал основные научные положения, выводы и представил практические рекомендации.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 21 статья, из них в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ – 5.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, двух глав собственных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя использованной литературы, который включает 215 источников, из них 58 отечественных и 157 иностранных. Диссертация иллюстрирована 5 таблицами, 4 фотографиями, 13 графиками и 3 диаграммами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В моноцентровое ретроспективно-проспективное исследование было включено 79 пациентов с атопическим дерматитом, проходившим лечение в отделении дерматовенерологии ФГБУ РДКБ МЗ РФ с октября 2008 года по декабрь 2011 года.

Критерии включения пациентов в исследование:

  1. возраст от 3 до 17 лет.
  2. тяжелая степень АД (коэффициент SCORAD более 40), не контролируемая проводимой ранее терапией (наружной и общей).
  3. пациенты, чьи родители подписали информированное согласие для участия в данном исследовании.

Под нашим наблюдением находилось 79 детей в возрасте от 3 лет 1 месяца до 17 лет (медиана 7 лет 8 мес., 32 мальчиков и 47 девочки (Д:М = 1,46)) с атопическим дерматитом тяжелой степени (kS 58 – 103), проходивших обследование и лечение в условиях отделения дерматовенерологии ФГБУ РДКБ Минздравсоцразвития России. В рамках исследования были выделены три группы: контрольная группа (группа 1) и две в зависимости от терапевтического плана основные группы.

Характеристика пациентов представлена в таблице 1.

Группа 1 включала 39 человек в возрасте 3 год 1 мес. – 15,5  лет (медиана 7 лет 4 мес.), которые получали терапию циклоспорином А (CsA) (Сандимун Неорал, Новартис) в дозе 5 мг/кг/сут. в течении 2 недель с последующим снижением дозы до полной отмены в течение следующих 7 дней.

Группа 2 – 22 ребенка в возрасте 3 года – 17 лет (медиана 7 лет 6 мес.), которые получали терапию CsA (Сандимун Неорал, Новартис, Швейцария) в дозе 5 мг/кг/сут в течении 8-12 недель, после достижения клинической ремиссии доза CsA снижалась до 2,5 мг/кг/сут. на период до 8-12 недель лечения.

Группа 3 – 18 детей в возрасте 3,5 года – 16 лет (медиана 7 лет 9 мес.), которые получали терапию CsA Сандимун Неорал, Новартис) в дозе 5 мг/кг/сут в течении 2 недель с последующим снижением дозы до полной отмены в течение следующих 7 дней с одновременно проводимой местной терапией – такралимус (Протопик, Астелас Тояма КоЛтд., Япония, мазь для наружного применения 0,03%) тонким слоем на пораженные участки кожи два раза в день в течении 2 недель, далее пимакролимус (Элидел, Новартис Фарма АГ, Швейцария, произведено Новартис Фарма Продакшнз ГмбХ, Германия, крем для наружнего применения 1%) тонким слоем на остаточные очаги поражения два раза в день до полного очищения кожных покровов.

Группы были сопоставимы по полу, возрасту и степени тяжести проявлений АД до начала лечения.

Перед началом лечения, в процессе лечения и при дальнейшем наблюдении всем больным проводились стандартные клинические, лабораторные и инструментальные исследования (клинический осмотр, общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, концентрация общего IgE, содержание специфических IgE, ФВД с лекарственными пробами, концентрация CsА в сыворотке крови).

Эффективность терапии оценивали по следующим параметрам: значение kS через 2, 4, 6 и 8 недель от начала терапии, время наступления ремиссии (улучшения), длительность сохранения ремиссии (улучшения), частота встречаемости и тяжесть проявления побочных эффектов терапии.

Диагноз АД ставился в соответствии с Международными рекомендациями [Короткий Н.Г., 2003;Darson U. et al., 2005; Hanifin J.M. et al., 1980; Stalder J.M. et al., 2003].

При клиническом осмотре больных был тщательным образом собран анамнез заболевания, включающий сроки появления первых симптомов болезни, особенности течения (частота и длительность периодов обострения, осложнения заболевания), проводимое ранее лечение и ответ на проводимое лечение, а также семейный и аллергологический анамнезы, сопутствующие заболевания.

Отягощенный семейный анамнез был выявлен у  46 (58,23%) детей с атопическим дерматитом. Наличие других атопических заболеваний (бронхиальная астма, поллиноз) в семье отмечено у 25 (31,65%) пациентов. Наличие у ближайших родственников атопического дерматита  было у 23 (29,11%) детей.

       При сборе аллергологического анамнеза наиболее часто были указания на сенсибилизацию к пыльцевым и/или бытовым аллергенам, в меньшей степени пищевым и/или эпидермальным аллергенам, грибам.  В 17 (21,52%) случаях у пациентов была диагностирована поливалентная аллергия (сенсибилизация к пищевым, бытовым, пыльцевым, эпидермальным, грибам).

Наличие сопутствующей патологии было выявлено у 49 детей (бронхиальная астма у 21 (26,58%) пациента, дисбиотические нарушения кишечника – 51 (64,56%), что согласуется с данными литературы [Maitnz I. et al., 2007].

Клиническая картина у всех детей до лечения характеризовалась большой площадью поражения патологическим процессом с локализацией на коже лица, передней и задней боковых поверхностей шеи, туловища, верхних и нижних конечностей, где на фоне значительно выраженной отечной эритемы, отмечались многочисленные папулезные элементы, при слиянии которых образовывались

Таблица 1. Характеристика пациентов (n=79).

Признак

Количество пациентов

%

Группа 1 (n=39)

Группа 2 (n=22)

Группа 3 (n=18)

Группа 1 (n=39)

Группа 2 (n=22)

Группа 3 (n=18)

Соотношение

Девочки /

Мальчики

1,48

1,47

1,44

Возраст начала кожных проявлений (медиана)

1 мес. – 5 лет

(6 мес.)

1,5 мес. – 4 года

(5 мес.)

1 мес. – 4 года

(5 мес.)

Коэффициент SCORAD

Min – Max (медиана)

58 – 98

(74)

58 – 103 (75)

60 – 99

(75)

Количество пациентов, имевших в анамнезе инфекционные осложнения АД

16

9

7

41,03

40,90

38,89

Возраст присоединения инфекционных осложнений АД

Min – Max (медиана)

6 мес. – 9 лет

(5 лет)

6 мес. – 8 лет

(5,5 лет)

1 год – 9 лет

(5 лет)

Количество пациентов, имеющих обструкцию верхних дыхательных путей

10

6

5

25,64

27,27

27,78

Возраст присоединения обструктивного заболевания верхних дыхательных путей

Min – Max (медиана)

6 мес. – 5 лет

(3,5 года)

1 год – 6 лет

(4 года)

1 год –  5 лет

(4 года)

Медиана длительности наблюдения, лет

2,5

2

2,5

очаги папулезной инфильтрации (лихенификации), а также наблюдалось большое количество серозно-геморрагических корочек, чешуек, экскориаций и трещин. У 19 больных в возрасте 4,5 лет – 16 лет (медиана возраста 6 лет 10 мес.) поражение кожи носило генерализованный характер (вторичная эритродермия). Все больные жаловались на интенсивный (биопсирующий) зуд кожи, приводящий к нарушению сна и психическому истощению.        

Длительность заболевания до момента включения в исследование составила  7 мес. – 15 лет 9 мес. (медиана 6,6 лет). До включения в настоящее исследование всем больным неоднократно проводилась наружная и общая терапия атопического дерматита с кратковременным незначительным улучшением кожного процесса.

Для объективной оценки тяжести атопического дерматита Европейское общество дерматовенерологов предложило использовать Шкалу тяжести атопического дерматита SCORAD [Stalder J.F. et al., 1993].

Всем пациентам до начала терапии проводили исследование общего анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, биохимического анализа крови с определением функции почек и печени (общий белок, мочевина, креатинин, АЛТ, АСТ, ЩФ, ЛДГ), содержание общего IgE, содержание специфических IgE, исследование цитокинового статуса. В ходе лечения всем детям проводился контроль общего анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы каждые 2 недели, биохимического анализа крови каждые 4 недели, содержания общего IgE каждые 4 недели, цитокинового статуса каждые 4 недели, а также определялась концентрация CsA каждые 2 недели до начала снижения дозы препарата.

       Общий анализ крови проводился на автоматическом гематологическом анализаторе ABX Pentra 80 в режиме автоматической аспирации с определением 18 параметров, включая расчетные показатели красной крови и тромбоцитов, а также дифференцировку лейкоцитов по 5-ти параметрам (лимфоциты, моноциты, нейтрофилы, эозинофилы), лейкоцитарная формула подсчитывалась после окраски мазка крови по Романовскому-Гимза (цитологическая клиническая лаборатория ФГБУ РДКБ Минздравсоцразвития России, зав. лаб. Л.В. Байдун).

       Биохимический анализ крови проводился на биохимическом анализаторе в соответствии с рекомендациями производителя в клинико-диагностической лаборатории ФГБУ РДКБ Минздравсоцразвития России (зав. лаб. Е.Г. Лукьянова).

       Содержание цитокинов (IL-4, IL-5, IL-13 и ФНОα) в сыворотки крови оценивалось методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием диагностических наборов реактивов BioSource Camarillo (USA) с чувствительностью 1 пг/мл по методике, рекомендованной фирмой производителем, в лаборатории регуляции эритрона ФГБУ ФНКЦ ДГОИ Минздравсоцразвития России (зав. лаб. Н.С. Сметанина). В качестве нормальных значений, определяемых цитокинов,  использовались референтные величины, предоставленные производителем диагностических наборов реактивов для определения этих цитокинов.

       Лекарственный мониторинг (определение концентрации CsA в сыворотке крови) проводили на приборе ARCHITECT i2000 в лаборатории клинической иммунологии ФГБУ РДКБ Минздравсоцразвития России (зав. лаб. Л.А. Грачева).

Для оценки состояния бронхолегочной системы всем детям старше 4 лет проводилось исследование функции внешнего дыхания (ФВД), при выявлении признаков бронхиальной обструкции проводилось исследование ФВД после ингаляции Венталина (разовая доза рассчитывалась с учетом возраста). Исследование проводилось в отделении функциональной диагностики ФГБУ РДКБ Минздравсоцразвития России (зав. отд. Н.Б. Сенякович).

Математическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с использованием программ Microsoft Office Access 2003, Microsoft Office Excel 2003 prof. и программы Primer of Biostatistics version 4/03 by Stanton A. Glantz (McGraw Hill).

В качестве метода обнаружения различия между средними двух выборок использовался t-критерий Стьюдента. Для статистической обработки данных использован критерий суммы рангов Манна-Уитни и непараметрический критерий χ2, рассчитывался коэффициент корреляции (r). Различия между сравниваемыми параметрами считался статистически значимым при p≤0,05.

Для оценки результатов лечения и риска развития рецидивов использовали рекомендованные в доказательной медицине (Evidence-Based Medicine) показатели эффективности [Котельников Г.П., 2000].

ЧИЛ – частота исходов в группе лечения  А/(А+Д).

ЧИК – частота исходов в группе контроля С/(С+Д).

ПОП (повышение относительной пользы) – относительное увеличение частоты благоприятных исходов в изучаемой группе по сравнению с контрольной группой, рассчитываемое как (ЧИЛ-ЧИК)/ЧИК, – приведено с 95%ДИ. Значения более 50% всегда соответствуют клинически значимому эффекту.

ПАП (повышение абсолютной пользы) – абсолютная арифметическая разница в частоте благоприятных исходов между группами лечения и контроля, ЧИЛ-ЧИК.

ЧБНЛ – число больных, которым необходимо проводить лечение определенным методом в течение определенного времени, для определения благоприятного исхода у одного больного – 1/ПАП.

ОШ – отношение шансов – показывает во сколько раз вероятность благоприятного исхода в основной группе выше или ниже, чем в контрольной группе (А/В)/(С/Д).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В нашей работе благоприятным исходом считали наличие клинических улучшений, оцениваемых по шкале SCORAD:  клиническая ремиссия (kS 0-5 баллов), значительное улучшение (kS 6-10 баллов), улучшение (kS 11-20 баллов). Отсутствие эффекта от проводимой терапии констатировалось при kS более 20 баллов.  Эффект от проводимой терапии оценивали через 2, 4, 8 недель от начала терапии. В таблице 2 представлены результаты оценки эффективности терапии по каждой терапевтической группе.

Дети 1-й и 2-й групп получали терапию CsA (Сандимун Неорал, Новартис) в дозе 5 мг/кг/сут: группа 1 - в течении 2 недель с последующим снижением дозы до полной отмены в течение следующих 7 дней; группа 2 – в течение 8-12 недель, после достижения клинической ремиссии доза CsA снижалась до 2,5 мг/кг/сут на период до 8 недель лечения.  Больные в группе 1, таким образом, получали общепринятую иммуносупрессивную терапию CsА, в то время для пациентов группы 2 длительность терапии определялась в основном сроками достижения значительного клинического улучшения или клинической ремиссии. 

На фоне монотерапии CsA отмечена наиболее выраженная динамика в первую неделю приема препарата. Угасание зуда начинало проявляться на 4-7 день, и к началу 2 недели ослабевало на 60-80% у всех больных. Заметное уменьшение эритемы имело место к 7-10 дню. Явления лихенизации и папулезной инфильтрации подвергалось регрессу более замедленно и их уплощение и рассасывание становилось заметным спустя 12-18 дней от начала терапии.

Через 2 недели монотерапии CsA полной клинической ремиссии достигнуть не удалось ни у одного пациента, значительное клиническое улучшение констатировано в 76,92% случаев для пациентов группы 1 и у 77,27% детей группы 2, улучшение клинической картины в 17,95% и 18,18% случаев соответственно. Без какого-либо улучшения через 2 недели лечения осталось около 5% больных (5,13% больных группы 1 и 4,55% больных группы 2).

Таблица 2. Сопряженность результатов лечения по шкале SCORAD.

Группа

Изучаемый эффект (исход)

Клиническая ремиссия

Значительное улучшение

Улучшение

Без эффекта

Через 2 недели от начала терапии

Группа 1 (n=39)

0

30 (76,92%)

7 (17,95%)

2 (5,13%)

Группа 2 (n=22)

0

17 (77,27%)

4 (18,18%)

1 (4,55%)

Группа 3 (n=18)

9 (50%)

8 (44,44%)

1 (5,56%)

0

Через 4 недели от начала терапии

Группа 1 (n=39)

19 (48,72%)

13 (33,34%)

6 (15,38%)

1 (2,56%)

Группа 2 (n=22)

13 (59,09%)

8 (36,36%)

1 (4,55)

0

Группа 3 (n=18)

14 (77,78%)

4 (22,22%)

0

0

Через 8 недель от начала терапии

Группа 1 (n=39)

7 (17,95%)

25 (64,10%)

6 (15,38%)

1 (2,57%)

Группа 2 (n=22)

21 (95,45%)

1 (4,55%)

0

0

Группа 3 (n=18)

18 (100%)

0

0

0

       

Через 4 недели от начала терапии CsA  количество пациентов с полной клинической ремиссией АД статистически достоверно больше было в группе 2 (59,09% против 48,72% в группе 1, р<0,005), имеющих значительное улучшение было одинаково в обеих группах (33,34% и 36,36% соответственно), имеющих улучшение статистически значимо большее количество отмечено в группе 1 (15,38% против 0%, р<0,005). У одного ребенка из группы 1 какой-либо динамики со стороны кожного процесса отмечено не было.

Через 8 недель от начала лечения CsA количество пациентов с полной клинической ремиссией АД статистически достоверно больше было в группе 2 (95,47% против 17,95%, р<0,005), имеющих значительное улучшение было одинаково в обеих группах (64,10% и 4,55% соответственно), имеющих улучшение статистически значимо большее количество отмечено в группе 1 (15,38% против 4,55%, р<0,005).

Принимая во внимание полученные данные можно предположить, что потеря клинического эффекта у пациентов группы 1 связана с уменьшением длительности приема полной терапевтической дозы препарата и длительностью приема поддерживающей дозы препарата.

С целью ускорения достижения нормализации состояния кожи в очагах поражения была добавлена наружная терапия (такролимус, пимакролимус) в начале длительной системной иммуносупрессивной терапии.

Пациенты группы 3 получали терапию CsA (Сандимун Неорал, Новартис) в дозе 5 мг/кг/сут в течение 8-12 недель, после достижения клинической ремиссии доза CsA снижалась до 2,5 мг/кг/сут на период до 8 недель лечения с одновременно проводимой местной терапией – такралимус (Протопик, Астелас Тояма КоЛтд., Япония, мазь для наружного применения 0,03%) тонким слоем на пораженные участки кожи два раза в день в течении 2 недель, далее пимакролимус (Элидел, Новартис Фарма АГ, Швейцария, произведено Новартис Фарма Продакшнз ГмбХ, Германия, крем для наружного применения 1%) тонким слоем на остаточные очаги поражения два раза в день до очищения кожных покровов.

При сравнении эффективности проводимого лечения (табл. 2, рис. 1) отчетливо видно, что добавление наружной терапии позволило уже через 2 недели от начала терапии достичь клиническую ремиссию у половины пациентов (0 пациентов в группах 1 и 2), значительное улучшение у 44,44% пациентов, что в совокупности существенно лучше, чем в группах 1 и 2 (94,44% против 76,92% и 77,27% соответственно, p<0.0005). Через 4 недели клиническая ремиссия и значительное улучшение было отмечено в 100% случаев (82,06% в группе 1 (p<0.005), 95,45% в группе 2 (р<0.05)). Через 8 недель от начала комбинированной терапии пациенты группы 3 продемонстрировали клиническую ремиссию в 100%, в то время как дети, получающие CsA коротким курсом, сохранили клиническую ремиссию только в 17,95% (p<0.0005) или имели значительное улучшение (64,10% детей группы 1). Сопоставимые результаты через 4 и 8 недель от начала терапии были отмечены в сравнении с группой 2. в 17,95% (p<0.0005) или имели значительное улучшение (64,10% детей группы 1). Сопоставимые результаты через 4 и 8 недель от начала терапии были отмечены в сравнении с группой 2.

Рисунок 1. Динамика достижения клинической ремиссии в зависимости от терапии.

Таким образом, комбинированная терапия позволила повысить число пациентов, достигших существенного улучшения со стороны кожного процесса уже через 2 недели от начала терапии и сохранять клиническую ремиссию длительное время.

Исходя из полученных данных, были рассчитаны показатели, характеризующие эффективность изучаемой и «стандартной» терапии тяжелой формы АД: ЧИЛ – частота исходов в группе лечения, ЧИК – частота исходов в группе контроля, ПОП – относительное увеличение частоты благоприятных исходов в изучаемой группе по сравнению с контрольной группой, ПАП – повышение абсолютной пользы, ОШ – отношение шансов (таблица 3). Значения от 0 до 1 соответствует снижению частоты благоприятных исходов, значение более 1 – увеличение шансов благоприятных исходов, ОШ равное 1 означает отсутствие эффекта.

Данные, представленные в таблице 3, доказывают большую эффективность как длительной монотерапии CsA, так и комбинированной терапии (наружная терапия + длительная монотерапия CsA), причем последняя продемонстрировала статистически значимо большую эффективность через 2 недели лечения.

Таблица 3. Ключевые показатели эффективности лечения АД через 2, 4 и 8 недель.

Показатель

Результат

Группа 2

Группа 3

2 нед.

4 нед.

8 нед.

2 нед.

4 нед.

8 нед.

ЧИЛ, %

77,3

95,5

100

94,4

100

100

ЧИК, %

76,9

82,1

82,1

76,9

82,1

82,1

ПОП, %

0,52

16,32

21,80

22,76

21,80

21,80

ПАП, %

0,4

13,4

17,9

17,5

17,5

17,5

ОШ

1,02

4,60

4,81

5,11

4,0

4,0

Учитывая немаловажную роль иммунного механизма в развитии АД и весьма кратковременный эффект от «стандартной» иммуносупрессивной терапии, нами проводилось исследование не только общего IgE, абсолютного содержания эозинофилов в периферической крови, но и ряда ключевых цитокинов (IL) в сыворотке крови больных.  В связи с малочисленностью групп анализ проводился без учета возраста пациентов. Результаты исследования представлены в таблице 4.

Таблица 4. Лабораторные показатели до начала терапии (медиана,  min – max).

Показатель

Группа 1

(n=39)

Группа 2

(n=22)

Группа 3

(n=18)

Референтные значения

WBC, x109/л

10,3

6,31 – 16,18

9,8

6,70 – 15,91

10,7

6,52 – 16,31

5,0 – 14,5

EOS, x109/л

1,23

0,426 – 4,738

1,46

0,532 – 4,651

1,62

0,431 – 3,987

0 – 0,2

Общ. IgE, МЕ/мл

1290

290 – 23900

1590

299 - 20500

1518

318 – 19800

0 – 50

IL-5, пг/мл

10,4

6,8 – 16,4

11,2

7.8 – 16,2

11,9

7,8 – 16,1

0 – 7,8

IL-13, пг/мл

65,7

49,5 – 79,1

66,3

51,2 – 78,9

65,4

45,2 – 89,5

0 – 44, 4

IL-4, пг/мл

12,3

6,8 – 17,1

13,5

6,0 – 17,5

13,5

6,7 – 17,9

0 – 7,8

ФНО-α, пг/мл

17,2

11,9 – 26,0

17,4

13,5 – 26,5

17,3

12,9 – 26,8

0 – 5,5

У всех больных до лечения отмечалось значительное повышение числа эозинофилов (р<0,005) относительно референтных значений. Степень повышения общего IgE  существенно варьировала у пациентов во всех группах наблюдения и превышала верхнюю границу референтных значений в 5-478 раз. 

        В ходе исследования было выявлено достоверное повышение по сравнению с референтными значениями в сыворотке крови больных АД IL-4, IL-5, IL-13, ФНО-α. У подавляющего большинства наших больных  (97% от общего числа обследованных) содержание IL-4 в сыворотке крови достоверно повышено (в 1,5 – 2 раза), а он, как известно, является фактором пролиферации и дифференцировки В-клеток и стимулирует синтез IgE, IgG1 и созревание тучных клеток. Содержание ФНО-α превышало референтные значения в 5 – 6 раз, IL-5 и IL-13 в 1,5 раза, что отражало тяжесть поражения кожи больных до лечения. Как видно из таблицы, анализируемые в нашем исследовании группы сопоставимы по численности пациентов и степени изменения лабораторных показателей.

Динамика лабораторных показателей представлена в таблице 5. Через две недели терапии у всех детей отмечается статистически значимое снижение числа эозинофилов, более выраженное у пациентов третьей терапевтической группы, получавших CsA в сочетании с наружной терапией (Элидел/Протопик) (р<0,005), однако динамика содержания общего IgE зарегистрирована только у пациентов третьей терапевтической группы (p<0,005).

Таблица 5. Динамика лабораторных показателей в зависимости от проводимого лечения (медиана, min-max).

Показатель

Группа 1

(n=39)

Группа 2

(n=22)

Группа 3

(n=18)

Референтные значения

До начала терапии

WBC, х109/л

10,3

6,31 – 16,18

9,8

6,70 – 15,91

10,7

6,52 – 16,31

5,0 – 14,5

EOS, x109/л

1,23

0,426 – 4,738

1,46

0,532 – 4,651

1,62

0,431 – 3,987

0 – 0,2

Общ. IgE, МЕ/мл

3680

290 – 23900

3645

299 - 20500

3494

318 – 19800

0 – 50

Через 2 недели от начала терапии

WBC, х109/л

10,05

4,54 – 15,18

9,85

5,61 – 14,91

6,93*,**

5,34 – 14,17

5,0 – 14,5

Эозинофилы, х109/л

0,685*

0,21 – 2,185

0,589*

0,32 – 2,123

0,378*,**

0 – 1,176

0 – 0,2

Общ. IgE, МЕ/мл

1090*

403 – 20900

1250*

271 – 19300

970*

261 – 17900

0 – 50

Через 4 недели от начала терапии

WBC, х109/л

8,92

5,21 – 14,67

7,01*

5,12 – 13,95

6,51*

4,72 – 11,6

5,0 – 14,5

Эозинофилы, х109/л

0,524*

0,192 – 2,017

0,407*

0 – 1,082

0,363*,**

0 – 1,03

0 – 0,2

Общ. IgE, МЕ/мл

737*

91 - 11200

1030*

99 - 14600

745*

91 – 10510

0 – 50

Через 8 недель от начала терапии

WBC, х109/л

10,31

6,72 – 17,24

6,73*,**

4,52 – 10,74

6,04*,**

4,57 – 9,81

5,0 – 14,5

Эозинофилы, х109/л

0,895*

0,301 – 2,924

0,258*,**

0 – 1,321

0,191*,**

0 – 0,795

0 – 0,2

Общ. IgE, МЕ/мл

820*

105 - 11600

575*,**

55 - 9730

207*,**

50 - 9500

0 – 50

* р<0,005  при сравнении с соответствующими значениями до начала терапии

** p<0,005 при сравнении с соответствующим значением для группы 1

Через 4 недели лечения  лабораторные показатели у детей группы 1 остались без существенных изменений, в то время как пациенты 2-й и 3-й терапевтических групп сохранили положительную динамику как абсолютного числа эозинофилов периферической крови, так и содержания IgЕ в сыворотке крови.

Через 8 недель от начала терапии у детей групп 2 и 3 сохранялась положительная динамика лабораторных показателей. В группе 1 – стала отмечаться тенденция к отрицательной динамике.

Через 4 и 8 недель от начала терапии,  когда подавляющее большинство пациентов всех групп достигли клинической ремиссии или значительного клинического улучшения кожного процесса, нами проведено контрольное исследование активности цитокинов.

ФНО-α был повышен у всех больных до начала лечения (медиана значения 17,2 пг/мл, 17,4 пг/мл и 17,3 пг/мл в 1-ой, 2-ой и 3-ей группах соответственно). После 4 недель терапии у всех детей отмечалось существенное улучшение состояния кожи, что сопровождалось снижением до референтных значений показателей ФНО-α, однако уже через 8 недель содержание ФНО-α вновь стало зависеть от проводимой терапии (медиана значений 7,5 пг/мл, 0 пг/мл, 0 пг/мл в 1-ой, 2-ой и 3-ей группах соответственно), что представлено на рисунке 2.

Рисунок 2. Динамика ФНО-α в зависимости от проводимого лечения (цветом отмечен диапазон нормальных значений).

Рисунок 3. Динамика IL-4 в зависимости от проводимой терапии (цветом отмечен диапазон нормальных значений).

До начала лечения содержание IL-4 у большинства больных было повышено (медиана значений 12,3 пг/мл, 13,5 пг/мл и 13,5 пг/мл в 1-й, 2-й и 3-й группах соответственно). Через 4 недели от начала лечения у пациентов 2-й и 3-й терапевтических групп статистически значимо снизилось содержание IL-4 (р<0,005) (рис. 3). При дальнейшем наблюдении за пациентами было отмечено дальнейшее снижение содержания IL-4 только у пациентов 2-й и 3-й терапевтической группы (p<0,005), причем в последней более выраженное (медиана значений через 8 недель от начала терапии 8,3 пг/мл, 5,0 пг/мл и 4,2 пг/мл в 1-й, 2-й и 3-й группах соответственно), что полностью согласуется с клинической картиной заболевания у этих детей.

Содержание IL-13 в сыворотке крови пациентов до лечения также в среднем было несколько выше референтных значений (медиана значений – 65,7 пг/мл, 66,3 пг/мл, 65,4 пг/мл, соответственно).  Динамика содержания IL-13 в зависимости от проводимого лечения отражена на рисунке 4. Через 4 недели лечения содержание IL-13 снизилось на 3,97% - 8,83% без статистически достоверной разницы между терапевтическими группами. Через 8 недель от начала терапии показатели IL-13 продолжили снижение только во 2-й и 3-й терапевтических группах (медиана значений через 8 недель: 1 группа – 59,7 пг/мл, 2 группа – 50,7 пг/мл, 3 группа – 50,7 пг/мл).

Рисунок 4. Динамика IL-13 в зависимости от проводимой терапии (цветом отмечен диапазон нормальных значений).

Содержание IL-5 в сыворотке крови больных до начала лечения было повышено почти вдвое относительно верхней границы референтных значений (медиана значений составила 10,4 пг/мл, 11,2 пг/мл, 11,9 пг/мл). Динамика показателей IL-5 в сыворотке крови в зависимости от проводимой терапии представлена на рис. 5. Через 4 недели терапии отмечено существенное снижение показателей IL-5 у пациентов всех групп (p<0,005) (медиана значений – 8,0 пг/мл, 7,9 пг/мл, 7,9 пг/мл, соответственно) без статистически значимых различий между группами. Через 8 недель терапии у пациентов 2-й и 3-й групп сохранилась тенденция к снижению значений IL-5, в то время как у пациентов 1-й группы наоборот наметилась тенденция к повышению содержания IL-5 (медиана значений – 8,9 пг/мл, 7,7 пг/мл, 7,4 пг/мл, соответственно).

Проведенные исследования показали медленную иммунологическую динамику в ходе иммуносупрессивной терапии при тяжелых формах атопического дерматита, что объясняет необходимость длительной иммуносупрессивной терапии у этого контингента больных. Совместное использование CsA и наружных средств на основе ингибиторов кальценеврина способствует сокращению сроков иммунологического ответа на терапию.

Рисунок 5. Динамика IL-5 в зависимости от проводимой терапии (цветом отмечен диапазон нормальных значений).

Цитокины, продуцируемые Th2 клетками, особенно IL-4, IL-5 и IL-13, определяются в поврежденной и неповрежденной коже в течение острой фазы болезни. IL-4 и IL-13 вовлечены в начальную фазу тканевого воспаления и в регуляцию экспрессии молекул адгезии на эндотелиальных клетках. IL-4 обеспечивает Th2-фенотип иммунного ответа, ингибирует Th1-клетки, способствует более активной презентации экзоаллергенов Т-лимфоцитами, играет центральную роль в переключении синтеза иммуноглобулинов В-лимфоцитами на продукцию IgG4 и IgE, усиливает экспрессию молекул адгезии, участвует в рекрутировании эозинофилов в очаг воспаления, влияет на развитие аллерген-индуцированной бронхиальной гиперреактивности и ринита.  IL-5 избирательно стимулирует пролиферацию и дифференцировку предшественников эозинофилов, в присутствии IL-2 вызывает генерацию цитотоксических Т-лимфоцитов. Под влиянием IL5 усиливается хемотаксис нейтрофилов, увеличивается продукция супероксидантов.

В нашем исследовании все пациенты до лечения имели число эозинофилов превышающее референтные значения в 2-20 раз (среднее количество эозинофилов периферической крови 2,091х109/л, min 0,425х109/л, max 4,827x109/л), причем очень высокие значения эозинофилии были отмечены у детей, которые помимо тяжелого поражения кожи имели и атопическую бронхиальную астму. В случае «изолированного» АД эозинофилия была умеренно выраженной. По мере стихания активности кожного процесса количество эозинофилов в периферической крови также снижалось, и у детей достигших полной клинической ремиссии составило в среднем 0,514х109/л (min 0х109/л, max 1,957x109/л) (p<0,005). Рисунок 6 иллюстрирует выявленную закономерность. Таким образом, полученные нами данные подтверждают утверждение, что системная эозинофилия характеризует высокую активность атопического дерматита [Katane M. et al., 2001; Leiferman K.M. et al., 1994].

По данным литературы известно, что концентрация IgE в сыворотке крови больных АД коррелирует с тяжестью заболевания [Halbert A.R. et al., 1995; Johnson E. et al., 1975; Laske N. et al., 2004]. В нашем исследовании медиана содержание IgE до лечения составила 3390 МЕ/мл, медиана SCORAD – 74.  При корреляционном анализе была выявлена прямая корреляционная зависимость между абсолютным содержанием эозинофилов в периферической крови и степенью поражения кожи (SCORAD) (r=0,735948) (рис. 6) и концентрацией общего IgE и степенью поражения кожи (SCORAD) (r=0,409533) (рис. 7), высокие значения числа эозинофилов сочетались с крайне высоким содержанием IgE (r=0,751728) (рис. 8).

Рисунок 6. Взаимосвязь эозинофилии в периферической крови и тяжести АД (SCORAD).

Рисунок 7. Зависимость между поражением кожи и концентрацией общего IgE.

Рисунок 8. Взаимосвязь общего IgE и числа эозинофилов в периферической крови.

При изучении патофизиологии атопической бронхиальной астмы было доказано, что IL-13 – центральный модулятор продукции IgE и IgE-опосредованного аллергического ответа. Результаты нашего исследования показывают, что и при АД происходит аналогичный процесс. Исследуя периферическую кровь пациентов в период обострения АД, нами было показано повышение относительно референтых величин содержания IL-4, IL-5 и IL-13, что свидетельствует о преобладании Th2 ответа, что ранее было отмечено другими авторами [60]. При этом выявлена корреляционная зависимость между содержанием IL-4, IL-5, IL-13 и IgE (r=0,591293, r=0,706634, r=0,687555,  соответственно)(рис. 9, 10, 11).

Рисунок 9. Взаимосвязь между содержанием IL-4 и IgE.

Рисунок 10. Взаимосвязь между содержанием IL-5 и IgE.

Рисунок 11. Взаимосвязь между содержанием IL-13 и IgE.

Известно, что количество эозинофилов регулируется в основном IL-5. Продукция Т-клетками IL-5 вызывает созревание в костном мозге эозинофилов и их миграцию в очаги воспаления. В нашем исследовании было выявлено существенное повышение содержания IL-5 у детей с выраженной эозинофилией. При анализе содержания IL-5 в сыворотке крови в зависимости от количества эозинофилов в периферической крови выявлена прямая корреляционная зависимость (рисунок 12)(r=0,935745). Это позволяет предположить, что чем тяжелее клинические проявления заболевания, тем выше содержание IL-5 в сыворотке крови, что согласуется с результатами других исследований [Пампура А.Н. с соавт., 2002; Чебуркин А.А. с соавт., 2002]. По мере стихания кожного процесса отмечается уменьшение содержания эозинофилов в периферической крови и снижение концентрации IL-5 в сыворотке крови больных.

Рисунок 12. Взаимосвязь содержания IL-5 в сыворотке крови и количества эозинофилов в периферической крови больных АД на различных этапах лечения.

До начала лечения у 97% больных отмечалось статистически достоверное относительно референтных значений повышение содержания цитокинов (IL-5, IL-4 и/или IL-13) (рис. 13), характеризующих Th2 активность, что соответствует острой фазе заболевания. Наши результаты подтверждают роль IL-13 и IL-4 в регуляции аллерген специфической концентрации IgE у атопиков [Hashimoto T. et al., 2004; Machura E. et al., 2008].

Одновременное присутствие повышенных концентраций IL-4 и IL-5 приводит к образованию определенных изотипов IgE (действие IL-4) и повышению выживаемости эозинофилов (действие IL-5), что отражается в повышении содержания IgE в сыворотке крови и эозинофилии периферической крови пациентов с АД, что мы и наблюдали у наших больных.

  Таким образом, наше исследование подтверждает тот факт, что активированные Th2 лимфоциты и окружение цитокинов (IL-4, IL-5 и IL-13) ответственны за активацию эозинофилов и продукцию IgE при аллергическом воспалении [Incorvaia C. et al., 2008].

Рисунок 13. Содержание цитокинов в зависимости от тяжести поражения кожи до лечения.

Вместе с тем вследствие расчесов, действия микробных токсинов и, конечно, аллергенов, происходит высвобождение из кератиноцитов провоспалительных цитокинов (ФНО-α, IL-1, Г-КСФ) и хемокинов (RANTES, IL-8), которые индуцируют высокую экспрессию молекул адгезии на эндотелии сосудов и, таким образом, продвижение воспаления в кожу [Giannetti A. et al., 1992; Nelson H.S., 1985; Robinson D.S., 2004]. У всех наших пациентов до начала лечения отмечалось высокое содержание провоспалительного цитокина ФНО-α, содержание которого прямо соответствовало тяжести поражения кожи (r=0,930934)(рис. 14).

Рисунок 14. Взаимосвязь содержания ФНО-α и SCORAD

Через 4 недели терапии подавляющее большинство больных достигли клинической ремиссии (82,06% в группе 1, 95,45% в группе 2, 100% в группе 3)  или значительного клинического улучшения кожного процесса. При исследовании содержания ФНО-α было отмечено, что у всех больных не зависимо от проводимой им терапии содержание данного цитокина не превышало референтные величины. Однако через 8 недель от начала терапии клиническая ремиссия сохранилась у пациентов группы 1 в 17,95% случаев (значительное улучшение 64,1%), группы 2 – 98,5%, группы 3 – 100%.

Профиль изменения иммунологических показателей у пациентов через 4 и 8 недель от начала терапии при сохранении клинической ремиссии отражал восстановление баланса Th2/Th1 лимфоцитов, в случае отсутствия ремиссии – в той или иной мере возвращение к исходным изменениям.

Анализируя различные терапевтические режимы (монотерапия CsA коротким курсом, длительная монотерапия CsA и комбинированная терапия (CsA в сочетании с топическими ингибиторами кальциневрина)) нам удалось доказать необходимость длительной иммуносупрессии, которая способствует максимальному приближению к физиологическому соотношение цитокинов в сыворотке крови больных, что позволяет длительное время сохранять полную клиническую ремиссию у больных с тяжелым АД. Включение в терапию топических ингибиторов кальциневрина способствовало сокращению времени достижения значительного улучшения и клинической ремиссии.

ВЫВОДЫ

1. Содержание IL-4, IL-5, IL-13 и ФНО- в сыворотке крови отражает степень тяжести АД (прямая зависимость содержания IL-4, IL-5, IL-13 и ФНО- от  SCORAD (r=0,808548, r=0,716005, r=0,553989, r=0,930934, соответственно).

2. Содержание IL-4 и IL-13 в сыворотке крови имеет прямую корреляционную связь с содержанием общего IgE (r=0,591293, r=0,687555, соответственно), на фоне терапии циклоспорином А отмечается снижение содержания IL-4 и IL-13 и пропорциональное им снижение общего IgE.

3. Содержание IL-5 прямо коррелирует с числом эозинофилов в периферической крови (r=0,935745), наиболее высокие значения этих показателей были отмечены у детей, имеющих сочетание тяжелой формы атопического дерматита и атопической бронхиальной астмы.

4. Добавление наружной терапии препаратом ингибиторов кальциневрина позволило уже через 2 недели от начала терапии достичь клиническую ремиссию у половины пациентов (0 пациентов в группах 1 и 2, получавших монотерапию циклоспорином А), значительное улучшение у 44,44% пациентов, что в совокупности существенно лучше, чем в группах 1 и 2 (94,44% против 76,92% и 77,27% соответственно, p<0.0005).

5. Длительная иммуносупрессивная терапия тяжелой формы атопического дерматита позволяет сохранять ремиссию существенно дольше, чем при использовании циклоспорина А коротким курсом. Через 8 недель от начала терапии пациенты, получавшие длительно циклоспорин А сохраняли клиническую ремиссию в 100%, в то время как дети, получающие CsA коротким курсом, сохранили клиническую ремиссию только в 17,95% (p<0.0005) или имели значительное улучшение (64,10% детей группы 1).

6. Медленная нормализация содержания IL-4, IL-5 и IL-13 объясняет низкую эффективность короткого курса CsA по сравнению с длительной терапией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использование комбинированной терапии (топические ингибиторы кальциневрина в сочетании с длительным применением CsA) позволяет сократить длительность пребывания больного в стационаре.

2. Длительная иммуносупрессивная терапия с использованием CsA хорошо переносится больными и снижает количество рецидивов АД, требующих госпитализации, что позволяет рекомендовать ее в качестве патогенетической терапии всем больным с тяжелыми формами АД. Отсутствие каких-либо нежелательных явлений при использовании поддерживающих доз CsA для длительной иммуносупрессии позволяет рекомендовать продолжение терапии после достижения клинической ремиссии в амбулаторных условиях по месту жительства под контролем участкового педиатра и дерматовенеролога.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Korotkiy V. Anti-cytokines therapy of atopic dermatitis in pediatric patients: single center experience / V. Korotkiy, A. Tikhomirov/ Materials of 4th Congress Europaeditrics.-2009.- p.321
  2. Короткий В.Н. Практика применения новых наружных средств при лечении атопического дерматита у детей / А.А. Тихомиров, Н.Г. Короткий, Б.Н. Гамаюнов, В.Н. Короткий/ Сборник научных трудов Всероссийской научной заочной конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии», Курск.-2010.-с.77-78
  3. Короткий В.Н. Новые возможности негормональной наружной терапии хронических воспалительных заболеваний кожи у детей / А.А. Тихомиров, Н.Г. Короткий, Б.Н. Гамаюнов, В.Н. Короткий/ Детская больница.-2010.-№4(42).-с.42-46
  4. Короткий В.Н. Опыт применения Локобейз Рипэа в наружной терапии атопического дерматита у детей /А.А. Тихомиров, В.Н. Короткий, О.Н. Андриенко и др./ Материалы научно-практической конференции, посвященной 25-летию РДКБ.-2010.-с.109
  5. Короткий В.Н. Совершенствование терапии тяжелых клинических форм атопического дерматита у детей и подростков /В.Н. Короткий, Б.Н. Гамаюнов, О.Н. Андриенко, А.А. Тихомиров/ Материалы научно-практической конференции, посвященной 25-летию РДКБ.- 2010.-с.110
  6. Короткий В.Н. Практика применения новых наружных средств в лечении атопического дерматита у детей /В.Н. Короткий, А.А. Тихомиров, Б.Н. Гамаюнов/ Клиническая дерматология и венерология.-2010.-№1-с.61-66
  7. Короткий В.Н. Современные базисные средства лечебно-профилактического ухода за кожей у детей с атопическим дерматитом /Б.Н. Гамаюнов, В.Н. Короткий, А.А. Тихомиров/ Consilium medicum (дерматология).-2010.-№4-с.18-21
  8. Короткий В.Н. Оптимизация фармакотерапии тяжелых форм атопического дерматита у детей /В.Н. Короткий, В.А. Хархарьян, А.А. Тихомиров/ Здоровье, демография, экология финно-угорских народов.-2011.-№2-с.39-40
  9. Короткий В.Н. Рациональная наружная терапия атопического дерматита у детей с применением современных эмолентов /А.А. Тихомиров, Б.Н. Гамаюнов, В.Н. Короткий/ Педиатрия.-2011.-№6-с.95-100
  10. Короткий В.Н. Новые возможности наружной терапии тяжело протекающих форм атопического дерматита у детей /Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров, Б.Н. Гамаюнов, В.Н. Короткий/ Педиатрическая фармакология.-2011.-т.8-№6-с.50-56
  11. Короткий В.Н. Современные эмоленты в лечении, профилактике и уходе за кожей у пациентов с атопическим дерматитом /А.А. Тихомиров, Б.Н. Гамаюнов, В.Н. Короткий/ Педиатрия.-2012.-№2-с.88-92
  12. Короткий В.Н. Новые перспективы лечения атопических заболеваний /В.А. Хархарьян, В.Н. Короткий, А.А. Тихомиров/ Материалы 5-й юбилейной междисциплинарной научно-практической конференции «Современные методы диагностики, лечения кожных заболеваний и инфекций, передаваемых половым путем», посвященной 140-летию создания Казанской дерматовенерологической школы и 170-летию со дня рождения ее основателя – А.Г. Ге, Казань.-2012.-с.115-116
  13. Короткий В.Н. Средства фармакологической коррекции тяжелых непрерывно-рецидивирующих форм атопического дерматита у детей /В.Н. Короткий, В.А. Хархарьян, А.А. Тихомиров/ Материалы 5-й юбилейной междисциплинарной научно-практической конференции «Современные методы диагностики, лечения кожных заболеваний и инфекций, передаваемых половым путем», посвященной 140-летию создания Казанской дерматовенерологической школы и 170-летию со дня рождения ее основателя – А.Г. Ге, Казань.-2012.-с.167-169
  14. Короткий В.Н. Протопик в наружной терапии тяжелопротекающих форм атопического дерматита у детей – расширяя возможности /Б.Н. Гамаюнов, В.Н. Короткий, А.А. Тихомиров и др./ Материалы юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской дерматологии, венерологии и косметологии», посвященной 20-тилетию кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова и отделения дерматовенерологии ФГБУ РДКБ, Москва.-2012.-с.41-44
  15. Короткий В.Н. Комбинированная терапия тяжелых форм атопического дерматита у детей /В.Н. Короткий, А.А. Тихомиров, Н.Г. Короткий/ Материалы юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской дерматологии, венерологии и косметологии», посвященной 20-тилетию кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова и отделения дерматовенерологии ФГБУ РДКБ, Москва.-2012.-с.81-83
  16. Короткий В.Н. Современные дерматопротективные средства наружной терапии в детской дерматологической практике /Н.Г. Короткий, В.Н. Короткий, А.А. Тихомиров и др./ Материалы юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской дерматологии, венерологии и косметологии», посвященной 20-тилетию кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова и отделения дерматовенерологии ФГБУ РДКБ, Москва.-2012.-с.86-87
  17. Короткий В.Н. Современные средства базовой наружной терапии атопического дерматита у детей /Н.Г. Короткий, В.Н. Короткий, А.А. Тихомиров и др./ Материалы юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской дерматологии, венерологии и косметологии», посвященной 20-тилетию кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова и отделения дерматовенерологии ФГБУ РДКБ, Москва.-2012.-с.87-89
  18. Короткий В.Н. Мометазон в наружной терапии атопического дерматита у детей /Е.В. Лазутина, А.А. Тихомиров, В.Н. Короткий и др./ Материалы юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской дерматологии, венерологии и косметологии», посвященной 20-тилетию кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова и отделения дерматовенерологии ФГБУ РДКБ, Москва.-2012.-с.101-102
  19. Короткий В.Н. Инновационные средства лечебно-профилактического ухода за атопической раздраженной кожей /А.А. Тихомиров, Н.Г. Короткий, Б.Н. Гамаюнов, В.Н. Короткий/ Материалы юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской дерматологии, венерологии и косметологии», посвященной 20-тилетию кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова и отделения дерматовенерологии ФГБУ РДКБ, Москва.-2012.-с.143-146
  20. Короткий В.Н. Длительная терапия омализумабом тяжелых форм атопического дерматита у детей /В.А. Хархарьян, В.Н. Короткий, А.А. Тихомиров и др./ Материалы юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской дерматологии, венерологии и косметологии», посвященной 20-тилетию кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова и отделения дерматовенерологии ФГБУ РДКБ, Москва.-2012.-с.165
  21. Короткий В.Н. Ксолар – новые возможности в лечении дерматореспираторного синдрома у детей с атопическим дерматитом /В.А. Хархарьян, В.Н. Короткий, А.А. Тихомиров и др./ Материалы юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской дерматологии, венерологии и косметологии», посвященной 20-тилетию кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова и отделения дерматовенерологии ФГБУ РДКБ, Москва.-2012.-с.166-167

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД                атопический дерматит

АЛТ                аланин аминотрансфераза

АСТ                аспартат аминотрансфераза

ГКС                глюкокорикостероиды

Г-КСФ        гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ЛДГ                лактатдегидрогеназа

ТЭПВ                трансэпидермальная потеря воды

ФДЭ                фосфатидилэстераза

ФНО                фактор некроза опухоли

цАМФ        циклический аденозинмонофосфат

ЩФ                щелочная фосфотаза

CD                антигены кластеров дифференцировки клеток

CsA                циклоспорин А

Dcs                дендритные клетки

IL                интерлейкин

Ig                иммуноглобулин

INF                интерферон

kS                коэффициент SCORAD

NK                Т-лимфоциты натуральные киллеры

Th1                субпопуляция CD4+ Т-лимфоцитов (хелперы) 1 типа

Th2                субпопуляция CD4+ Т-лимфоцитов (хелперы) 2 типа







© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.