WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

Михайлова Наталья Александровна

НАРУШЕНИЯ ИММУННОГО СТАТУСА, УПРУГО-ЭЛАСТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ АРТЕРИЙ И ИХ КОРРЕКЦИЯ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

14.03.09 клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Курск - 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном
учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Князева Лариса Ивановна

Официальные оппоненты:

Конопля Евгения Никитична, доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО КГМУ 

Черноусов Александр Дмитриевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией клинической диагностики ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии»  ФМБА РФ

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится «_____»__________2012 г. в ______часов на заседании диссертационного совета Д 208.039.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ул. Карла Маркса 3, г. Курск, 305041).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «_____» ________________ 2012 года

Ученый секретарь

диссертационного совета  Хмелевская И.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

  Ревматоидный артрит (РА) относится к числу наиболее тяжелых заболеваний суставов, распространенность его в популяции составляет 0,6-1,4%, а экономические потери для общества сопоставимы с таковыми при ишемической болезни сердца. Установлено, что смертность при РА в 1,5-2 раза выше, чем в общей популяции. Основной причиной смерти больных РА являются сердечно-сосудистые заболевания, среди которых доля АГ составляет 70% [Насонов Е.Л., 2010]. Поэтому особое внимание исследователей привлекает проблема изучения механизмов развития и прогрессирования кардиоваскулярных осложнений и совершенствование методов их терапии у больных РА. В качестве независимого предиктора развития кардиоваскулярной патологии, ускоренного развития атеросклероза у больных с ревматической патологией рассматривается наличие хронического системного воспаления [Линева О.Г., 2010].

Известно, что цитокины, являющиеся медиаторами иммунного воспаления, могут продуцироваться измененными эндотелиальными клетками сосудистого русла, модулировать функции сосудистой стенки. Полагают, что с влиянием маркеров воспаления на сосудистую стенку, связано повышение артериального давления при РА [Насонов Е.Л., 2009]. Артериальная гипертензия (АГ), в свою очередь, выполняет функцию запускающего и модулирующего механизма по отношению к целому ряду патологических изменений системы кровообращения, определяющих сроки жизни пациентов: атеросклероз, ишемические и склеротические изменения в органах, развитие цереброваскулярной и сердечной недостаточности [Панкова Т.С. с соавт., 2011].

В последние годы выявлена тесная взаимосвязь патологических изменений, связанных с нарушением механических свойств стенок артерий и частотой возникновения сердечно-сосудистых осложнений. Жесткость артериальной стенки названа независимым фактором риска сердечно-сосудистой патологии [Лукьянчиков М.М., 2010]. Поэтому изучение взаимосвязи между активностью иммунного воспаления, составляющей основу патогенеза РА и показателями жесткости сосудистой стенки у больных РА с АГ имеет важное значение для уточнения механизмов прогрессирования кардиоваскулярной патологии и разработки дифференцированнных подходов к терапии АГ у больных РА.

С этих позиций перспективными являются исследования по сравнительной оценке эффективности влияния основных групп антигипертензивных препаратов (ингибиторов АПФ и антагонистов кальция) на иммунные и эндотелиальные механизмы формирования нарушений упруго-эластических свойств сосудистой стенки у больных с АГ на фоне РА, что позволит осуществить выбор наиболее эффективного лекарственного средства и снизить риск кардиоваскулярных осложнений.

Все вышесказанное определило цель и задачи исследования.

Цель работы: изучение нарушений иммунного статуса, структурно-функциональных свойств сосудистой стенки  и возможности их коррекции у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией.

Задачи исследования

1. Представить сравнительную оценку упруго-эластических свойств сосудистого русла у больных ревматоидным артритом в зависимости от тяжести и длительности артериальной гипертензии (АГ).

2. Определить концентрацию провоспалительных цитокинов (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6), растворимого рецептора ФНО- (р ФНО-р1), молекул межклеточной адгезии sVCAM-1, высокочувствительного С-реактивного белка (вч СРБ), моноцитарного хемоаттрактантного протеина (МСР-1) в сыворотке крови больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией.

3. Исследовать содержание ростовых факторов (ТФР-1, васкулоэндотелиального фактора роста (ВЭФР-А), уровня эндотелина-1, молекул межклеточной адгезии SVCAM-1, фактора Виллебранда (фВ) в сыворотке крови больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией.

4. Изучить взаимосвязи между показателями иммунного статуса, эндотелиальной функции и упруго-эластическими свойствами сосудистого русла при сочетании ревматоидного артрита с артериальной гипертензией.

5. Провести сравнительную оценку эффективности влияния периндоприла, фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина на параметры иммунного статуса и ригидности артериального русла при сочетании ревматоидного артрита с артериальной гипертензией.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных ревматоидным артритом имеют место нарушения упруго-эластических свойств артериального русла, достоверно более выраженные при наличии артериальной гипертензии.

2.  Установлены прямые корреляционные связи между содержанием в сыворотке крови больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-, р ФНО--Р1), вчС-реактивного белка, моноцитарного хемоаттрактантного протеина (МСР-1), молекул межклеточной адгезии SVCAM-1 и жесткостью сосудистого русла. 

3. Увеличение содержания ростовых факторов (ТФР-1, ВЭФР-А, ФРФ) в сыворотке крови больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией коррелирует с повышением уровня эндотелина-1, фактора Виллебранда, SVCAM-1, увеличением жесткости и снижением эластичности сосудистого русла.

4. Периндоприл наряду с антигипертензивной активностью обладает плейотропным корригирующим влиянием на показатели иммунного статуса, эндотелиальной функции и упруго-эластических свойств артериального русла, более активным у больных ревматоидным артритом с 1 ст. артериальной гипертензии.

5. При наличии у больных ревматоидным артритом артериальной гипертензии 2 ст. для достижения иммунотропного, вазопротективного и органопротективного эффектов показано применение фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина.

Новизна исследования

Впервые выявлено, что наличие АГ у больных РА сопровождается прогрессированием жесткости и снижением эластичности артериального русла, в большей степени при длительном (более 5 лет) течении артериальной гипертензии.  Установлено, что повышение содержания в сыворотке крови больных РА с АГ провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-), растворимого рецептора ФНО--1 (р ФНО--Р1), вч С-реактивного белка, моноцитарного хемоаттрактантного протеина коррелирует с жесткостью артериального русла. Наибольшие изменения исследуемых показателей иммунного статуса и жесткости сосудистого русла определены у больных РА, осложненным артериальной гипертензией 2 ст. У больных РА в сочетании с артериальной гипертензией выявлено повышение сывороточной концентрации ростовых факторов (ТФР- 1, ВЭФР-А), функциональные изменения параметров эндотелиальной функции (гиперэкспрессия эндотелина-1, молекул межклеточной адгезии SVCAM-1, фактора Виллебранда) и упруго-эластических свойств артериального русла (увеличение скорости распространения пульсовой волны, увеличение индекса ригидности, индекса аугментации), усугубляющиеся с длительностью и тяжестью АГ. Установлены достоверные корреляционные связи между показателями иммунного статуса, эндотелиальной функции и жесткостью артериального русла при РА с АГ. Впервые показано, что периндоприл и фиксированная комбинация периндоприла с амлодипином наряду с антигипертензивной активностью, обладают плейотропным корригирующим действием на показатели иммунного статуса у больных РА с АГ, что сопровождается коррекцией эндотелиальной дисфункции, достоверным уменьшением жесткости и повышением эластичности артериального русла, положительной динамикой морфофункциональных показателей миокарда левого желудочка. Фиксированная комбинация периндоприла и амлодипина при АГ у больных РА характеризуется большей активностью иммунотропного, вазопротективного, органопротективного эффектов в сравнении с терапией периндоприлом.

Практическая значимость

Проведенные исследования показали, что одним из механизмов формирования эндотелиальной дисфункции и повышения жесткости артериально русла у больных РА с АГ является увеличение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-, р ФНО--р1), вчСРБ, гиперэкспрессия ростовых факторов (ТФР-1, ВЭФР-А), МСР-1.  Установлено, что эффективность влияния терапии на жесткость артериального русла у больных РА с АГ напрямую коррелирует с иммунокорригирующей и вазопротективной активностью применяемых антигипертензивных препаратов. Выявлено, что фиксированная комбинация периндоприл+амлодипин (5мг/5мг в сут.) обладает большей эффективностью действия в сравнении с периндоприлом на параметры иммунного статуса, эндотелиальной функции, ригидности сосудистой стенки  при РА, осложненным артериальной гипертензией 1 ст. При наличии артериальной гипертензии 2 ст. у больных РА для достижения иммунокорригирующего, эндотелиопротективного, вазопротективного и органопротективного эффектов обосновано применение фиксированной комбинации препаратов периндоприл+амлодипин в дозе 10мг/10мг в сут.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на III межрегиональной конференции «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике» (Иркутск, 2009), межвузовской нвучной конференции «Актуальные вопросы фармакологии и фармации» (Курск, 2009), Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы» (Москва, 2009), Четвертом национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009), IV Международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2010), научно-практической конференции молодых ученых Приволжского федерального округа с международным участием (Казань, 2010), XVII, XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010, 2011), 75-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием (Курск, 2010), XV, XVI Международных конференциях по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, 2010; Париж, 2011), Третьей международной дистанционной научной конференции «Инновации в медицине» (Курск, 2010), V Всероссийской конференции молодых ученых-медиков, организованной Воронежским, Курским и Казанским медицинскими вузами (Воронеж, 2011), итоговой научной конференции сотрудников КГМУ, Центрально-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН, посвященной 76-летию КГМУ (Курск, 2011), межкафедральной научно-практической конференции кафедр внутренних болезней №1, №2, внутренних болезней ФПО, клинической иммунологии и аллергологии, педиатрии Курского государственного медицинского университета (Курск, 2011).

Внедрение полученных результатов

Результаты проведенных исследований используются в работе ревматологических отделений областной клинической больницы г. Курска, МУЗ ГКБ № 2 г. Белгорода, в лечебной, научной работе и педагогическом процессе на кафедрах внутренних болезней №1, внутренних болезней ФПО, клинической иммунологии и аллергологии Курского государственного медицинского университета.


Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 155 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 222 литературного источника, в том числе 84 отечественных и 138 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 10 рисунками.


Личный вклад автора

Автором под руководством научного руководителя составлен план и дизайн исследования. Проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации. Выполнено комплексное обследование 165 больных РА, проведена оценка упруго-эластических свойств артериального русла, морфофункциональных параметров миокарда левого желудочка. Под руководством соответствующих специалистов принимала участие в лабораторном обследовании больных РА с АГ.

Доля автора в сборе информации по теме диссертации составляет от 60 до 90%, в анализе и обобщении результатов работы – 90%.

Публикации

Положения диссертации опубликованы в 26 научных статьях, в том числе 10 из них в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ, содержат полный объем информации, касающейся темы диссертации.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Клиническая характеристика больных.  Обследованы 165 больных РА. Диагноз РА устанавливался на основе клинических признаков с учетом всего комплекса лабораторных и рентгенологических данных в соответствии с критериями EULAR, 2010. Общая активность РА и функциональный класс (ФК) регистрировались в соответствии с классификацией РА, принятой на пленуме ассоциации ревматологов России в 2007 году. Количественная оценка активности РА проводилась с использованием индекса DAS 28 (Disease Activity Score), рекомендованного EULAR, 2010. Для оценки эффективности терапии использовались критерии EULAR, основанные на динамике индекса DAS 28.

Работа проводилась в два этапа. На первом этапе все госпитализированные 165 больных РА были обследованы на предмет наличия у них АГ. После проведенного обследования установлено наличие АГ 1-2 ст. у 118 (73%) больных в возрасте от 20 до 55 лет (средний возраст составил 40,6±7,8 года), из них у 24 (20%) мужчин и 94 (80%) женщин. АГ диагностировали на основании рекомендаций ВНОК (2010), Европейских рекомендаций по лечению АГ (2009).

Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.

Критериями включения в исследования явились: РА I-II ст. активности; наличие АГ 1-2 ст., развившейся после возникновения РА; письменное согласие пациента на включение в исследование.

Критерии исключения из исследования: возраст старше 55 лет, наличие сопутствующей патологии (воспалительных процессов различной локализации и др.), амилоидоз почек; наличие ассоциированных с артериальной гипертензией состояний (ИБС, цереброваскулярные заболевания, сахарный диабет); высокая (III) степень активности РА; тяжелая АГ (III степени); симптоматическая АГ, не связанная с РА; смена базисной терапии ревматоидного артрита в течение последних трех месяцев; регулярная и эффективная антигипертензивная терапия.

Все больные РА с АГ были разделены на три группы: 1-ю группу составили 48 пациентов РА с АГ 1 ст. в возрасте 40,1±6,9 года, средняя продолжительность РА у больных этой группы составляла – 1,6±0,4 года; длительность АГ не превышала 2-х лет.

  2-я группа была представлена 80 пациентами с РА и АГ 2 ст., средний возраст которых составил 41,2±6,3 года. Средняя продолжительность АГ у больных второй группы составила 3,9±2,7 года, длительность РА – 6,1±3,6 лет. На амбулаторном этапе только 27 (11,3%) больных получали антигипертензивную терапию.

Группу сравнения составили 30 больных РА в возрасте 36,8±8,2 года с продолжительностью ревматоидного анамнеза – 5,05±3,2 года.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией.

Показатели

Количество (n)

абс.

%

Количество человек

общее

118

100

женщины

94

80

мужчины

24

20


Средний возраст

40,6±7,8

-

-


Активность заболевания по DAS28

I

42

25,1


II

76

74,9


Рентгенологическая стадия

по Штейнброкеру

0

3

2,5


I

13

11,0


II

47

38,3


III

51

43,3


IV

4

3,4


Функциональный класс недостаточности суставов

0

0

0,0


I

10

8,5


II

105

89,0


III

3

2,5


Серологический вариант

серопозитивный

серонегативный

РФ (+)

74

62,7


РФ (-)

44

37,3


Суставная форма с системными проявлениями

Есть

67

57,6


Нет

51

42,4


Наличие АГ

1 ст.

64

50


2 ст.

64

50

В группу контроля вошли 30 клинически здоровых доноров в возрасте 38,3±4,8 года, среди них женщин – 21 (77,8%), мужчин – 9 (22,2%). Все обследованные группы были сопоставимы по возрасту, полу, активности и длительности РА, тяжести АГ.

В качестве базисной терапии пациенты получали метотрексат (12,5±2,5) и глюкокортикостероиды (максимальная суточная доза составила 10 мг преднизолона).

После контрольного периода  терапия больных РА с АГ была дополнена периндоприлом (в дозе 4 мг или 8 мг/сут.) или фиксированной комбинацией препаратов амлодипин + периндоприл (в суточной дозе 5/5 мг или 10/10 мг).

Критерием эффективности антигипертензивной терапии являлась нормализация АД у больных обследованных групп.

Распределение больных в зависимости от проводимой терапии представлено в табл. 2.

Таблица 2

Распределение больных АГ на фоне РА в зависимости от проводимой терапии

№ груп

пы

N

Больные с сочетание РА и АГ

Медикаментозная терапия

1

20

АГ 1 степени, I стадии

Комбинация

периндоприл + амлодипин  5/5 мг/сут.

2

20

АГ 1 степени, I стадии

Периндоприл 4 мг/сут.

3

25

АГ 2 степени, II стадии

Комбинация

периндоприл + амлодипин 10/10мг/сут.

4

24

АГ 2 степени, II стадии

Периндоприл 8 мг/сут.

Показатели иммунного статуса, параметры жесткости сосудистой стенки определялись дважды: до лечения и после 6-ти месяцев терапии. Биохимические и функциональные методы исследования проводились по общепринятым методикам, что позволило оценить функцию различных органов, выявить осложнения и сопутствующие заболевания.

4.2. Методы лабораторных исследований

Содержание в сыворотке крови ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6 определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест систем ООО «Протеиновый контур» (г. Санкт-Петербург) в соответствии с прилагаемыми инструкциями. Уровень р ФНО-р1 в сыворотке крови исследовали иммуноферментным методом (Biosource, Бельгия). Концентрацию ТФР-1 определяли иммуноферментным методом (Biosource, Бельгия).

Концентрацию С-реактивного белка оценивали высокочувствительным иммуноферментным методом с использованием наборов «F. Hoffman-LaRoche» (Австрия). Количественное содержание МСР-1 изучали иммуноферментным методом с использованием тест-систем (ОМБ, г. Москва).

Характеристика эндотелиальной функции включала исследование фактора Виллебранда, молекул межклеточной адгезии SVCAM-1 и содержания эндотелина-1 в крови обследованных. Определение уровня эндотелина-1 в образцах проводили методом иммуноферментного анализа (Amersharm, Англия). Концентрацию фактора Виллебранда оценивали методом твердофазного неконкурентного анализа тест-системы (Biosource, (Бельгия). Уровень молекул межклеточной адгезии исследовали методом иммуноферментного анализа (Москва, ЗАО «БиоХимМак»).

Уровень эндотелиального фактора роста-А (VEGF-А) исследовали методом твердофазного неконкурентного иммуноферментного анализа тест-системы (Bender Medsystems, Австрия).

Примечание: исследования иммунного статуса выполнялись в ЦНИЛ ФГУП Курская биофабрика фирма «БИОК», за что выражаем искреннюю благодарность сотрудникам лаборатории.

4.3. Методы инструментальных исследований

Методика определения упруго-эластических показателей сосудистой стенки

Исследование параметров  состояния сосудистой стенки оценивали с помощью суточного монитора артериального давления компании «Петр Телегин» (г. Новосибирск)  и программного комплекса BPLab. Определялись следующие параметры:

  1. РТТ (Pulse Transit Time) – время, за которое пульсовая волна давления проходит некоторый заданный участок артерий.
  2. СРПВ (см/с) – скорость распространения пульсовой волны (вычислялась по формуле  ; где lАо – расстояние между устьем аорты и подключичной артерии, измеренное сонографически; lср(ASc+AA+1/3 AB) сумма длин подключичной подмышечной и 1/3 плечевой артерий.
  3. (dP/dt)max – максимальная скорость нарастания артериального давления (мм рт.ст./cек.).
  4. ASI – индекс ригидности стенки артерий.
  5. AIx – индекс аугментации (%), характеризует соотношение амплитуд прямой и отраженной от бифуркации аорты составляющих пульсовой волны. Определяется соотношением:

AIx= (В-А/ Рп) 100%, гдеА и В – амплитуды, соответственно, прямой и отраженной составляющих; Рп – пульсовое давление.

6. Ssys – систолический индекс площади (%).

Иccледование морфофункционального состояния  сердца с помощью эхокардиографии.

Морфометрию миокарда производили методом ЭхоКГ в М-режиме по методике Американской ассоциации ЭхоКГ (ASE).

ЭхоКГ проводили на сканере «Sonos-500» фирмы «Hewlett Packard» (США) с механическим секторным датчиком на 3,5 МГц.

Определяли КСРЛЖ в см, КДРЛЖ в см, ТМЖП в см, ТЗСЛЖ в см.

Величина КДОЛЖ и КСОЛЖ сердца определялись по формуле L.Teichholtz и соавт.:  V=7,0/2,4+D·D, где V – объем левого желудочка (мл), D – переднезадний размер ЛЖ в систолу или диастолу (см). УО сердца рассчитывали как разность КДОЛЖ и КСОЛЖ:

УО=КДОЛЖ-КСОЛЖ. ФВ в % рассчитывали как отношение УО к КДОЛЖ: ФВ=(УО/КДОЛЖ)·100%. ГМЛЖ определялась на основании расчета ММЛЖ в г по методике R.B.Devereux и N.Reichek: ММЛЖ=1,04 [(КДР+ТМЖПД+ТЗСЛЖД)-КДР]-13,6 . ММЛЖ определялась в диастолу. Определялась так же индексированная к площади поверхности тела величина – ИММЛЖ в г/м. За уровень ГЛЖ принят критерий ИММЛЖ, превышающий 134 г/м у мужчин и 110 г/м у женщин. ОТСЛЖ определяли по формуле:

  ОТСЛЖ=( ТМЖПД+ТЗСЛЖД) / КДРЛЖ

- МОК, л/мин: МОК=УО·ЧСС; ОПСС, в дин·с·см-5:

- ОПСС=(1333·60·АДср) / МОК.

Методы статистического анализа полученных данных

Основные методы статистического анализа фактических данных выбирали согласно задачам исследования. Во всех процедурах статистического анализа за уровень значимости принимали р = 0,05.

Статистическая обработка цифровых данных произведена с применением стандартного пакета прикладных программ Microsoft Еxcel и STATISTICA 5.0 for Windows.

Статистический анализ количественных переменных основывался на различии средних арифмитических совокупностей.  В случае двух несвязанных выборок использовался t – критерий Стъюдента с раздельной оценкой дисперсии для независимых групп. Для оценки зависимости между количественными параметрами рассчитывались коэффициенты линейной корреляции Пирсона, а в случае порядковых переменных вычислялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

Для сравнения исследуемого показателя до лечения с группой контроля использовали критерий Ньюмена-Кейлса. Для оценки достоверности изменений показателей на фоне лечения применялись критерии Стьюдента и Уилкоксона.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Показатели иммунного статуса у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией. Определение уровней сывороточных цитокинов в группах обследованных больных показало достоверное повышение концентрации ФНО- (159,8±8,2 пг/мл), ИЛ-1 (147,7±7,6 пг/мл), ИЛ-6 (128,4±6,2 пг/мл) у пациентов РА в сравнении с группой контроля. Следует отметить, что наличие АГ 1 ст. у больных РА сопровождалось достоверно более высоким уровнем провоспалительной цитокинемии, средняя концентрация ФНО- у больных этой группы была в 1,3±0,2 раза, ИЛ-1 – в 1,2±0,1 раза, ИЛ-6 – в 1,2±0,2 раза выше в сравнении с показателями больных РА без АГ. При этом выявлены достоверные различия в содержании провоспалительных цитокинов в сравниваемых группах больных РА в зависимости от степени АГ. Наибольший уровень провоспалительной цитокинемии имел место у больных РА и АГ 2 ст. У больных этой группы содержание ФНО- превышало в 1,7±0,2 раза, ИЛ-1 – в 1,7±0,3 раза, ИЛ-6 – в 1,6±0,2 раза (р<0,05) средний уровень данных цитокинов у пациентов с РА и АГ 1 ст.

Известно, что р ФНО--р1 обеспечивает большинство биологических активностей ФНО-, оценка его содержания у больных РА установила увеличение концентрации р ФНО-р1 на 50±2,2% (p<0,05) в сравнении с контролем (табл. 3).

При наличии АГ 1 ст. у больных РА содержание р ФНО--р1 было выше контроля  в 2,0±0,3 раза (p<0,05). У больных РА, осложненным АГ 2 ст., уровень р ФНО--р1  (4,6±0,2 пг/мл) превосходил показатели в других группах обследованных.

Таблица 3

Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных ревматоидным артритом с АГ.

п\п

Группы

обследованных

N

Показатели

ФНО

(пг/мл)

ИЛ-1

(пг/мл)

ИЛ-6

(пг/мл)

1

Контроль

30

32,1±3,4

35,7±5,3

13,2±1,9

2

Больные РА

30

159,8±8,2*1

147,7±7,6*1

128,4 ±6,2*1

3

Больные РА с АГ I ст.

48

186,8±5,3*1,2

186,5±12,9*1,2

144,5±5,2*1,2

4

Больные РА с АГ II ст.

80

259,6±6,3*1-3

268,4±16,4*1-3

220,6±16,3*1-3

Примечание: здесь и в последующих таблицах * отмечены достоверные различия средних арифметических (p<0,05), цифры рядом со звездочкой по отношению к показателям какой группы эти различия достоверны.

Определение вч СРБ в сыворотке крови больных РА с АГ показало достоверное увеличение его концентрации в сравнении с контролем в 8,1±1,1раза. Значимо большая концентрация вчСРБ (18,3±1,8 мг/л, р<0,05) была выявлена у больных РА при наличии АГ 2 ст. При этом содержание вчСРБ у больных РА с АГ 1 ст. было в 1,3±0,2 раза (р<0,05) ниже в сравнении с показателем у больных со 2 ст. АГ и в - 1,4±0,2 раза (р<0,05) выше его уровня при РА без АГ.

Уровень МСР-1 в крови рассматривается в качестве маркера клинического атеросклероза. Установлено увеличение содержания МСР-1 в сыворотке крови больных РА в 1,5±0,2 раза (р<0,05) в сравнении с контролем в (рис. 1).

Примечание. Здесь * отмечены достоверные различия средних арифметических (<0,05), цифры рядом со звездочкой – по отношению к показателям какой группы эти различия достоверны.

Рисунок 1. Уровень МСР-1 в сыворотке крови больных  РА в зависимости от степени АГ.

Более высокий уровень МСР-1 определен в группе пациентов РА с АГ 2 ст., превышавший контрольный в 1,8±0,2 раза (р<0,05) и в 1,5±0,2 раза (p<0,05) - показатель при РА с АГ 1 ст.

Проведенное определение уровня эндоваскулярного фактора роста-А (ВЭФР-А), характеризующего функциональное состояние эндотелиальных клеток и активность иммунного воспаления, показало достоверное увеличение ВЭФР-А в сыворотке крови больных РА (109,1±2,7 пг/мл) в сравнении с контролем.

Средняя концентрация ВЭФР-А у больных РА с АГ на 18,4±0,9% (р<0,05) превышала данную величину у больных РА без признаков АГ. Установлено увеличение сывороточной концентрации ВЭФР-А с увеличением тяжести АГ у больных РА. При 2 ст. АГ у больных РА уровень ВЭФР-А в 5,1±0,7 раза (р<0,05) был выше контроля и на 29,1±2,3% - его содержания у больных РА, и на – 11,2±1,1% (р<0,05) превышало его уровень у больных РА с АГ 1 ст.

С учетом значимости ТФР-1 в процессах ремоделирования сердечно-сосудистой системы проведено его определение в сыворотке крови обследованных больных. Содержание ТФР-1у больных РА с АГ (75,5±2,3 пг/мл) в 3,8±1,3 раза (p<0,05) превосходило контрольный уровень и в 1,2±0,1 раза - показатель в группе больных РА без АГ.

При РА, осложненным АГ 2 ст. среднее содержание ТФР-1  в 2,0±0,3 (р<0,05)  раза превышало его уровень у больных РА и в – 1,3±0,2 (р<0,05) раза - показатель при РА с АГ 1 ст.

Показатели эндотелиальной функции, упруго-эластических свойств артериальной стенки и морфофункционального состояния миокарда у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией. Оценка функционального состояния эндотелия показала увеличение уровня ЭТ-1 при РА в 2,4±0,3 раза (p<0,05) в сравнении с контролем (7,4±1,6 нг/л). Более высокое содержание ЭТ-1, в 3,5±0,5 раза (p<0,05)  превышавшее контрольное значение и в 1,5±0,5 раза (p<0,05) - уровень ЭТ-1 у больных РА без АГ (17,6±0,6 нг/л), было зарегистрировано у пациентов с РА, осложненным  АГ 2 ст.

Выявлено достоверное повышение уровня фВ (в 1,7±0,1 раза)  у больных РА в сравнении с контролем (106,1±10,5%). Максимальная концентрация фВ была выявлена у больных РА, осложненным АГ 2 ст., которая в 2,1±0,4 раза (p<0,05) превышала  средний уровень контрольной группы и в 1,2±0,2 раза (p<0,05) - величину у больных РА без АГ (178,2±8,6%).

Содержание SVCAM-1 в сыворотке крови больных РА и АГ 2 ст. (646,3±16,1 мг/мл, p<0,05) было наибольшим и, в среднем в 2,7±0,4 раза (p<0,01) превышало уровень контроля, и в 1,7±0,3 раза (p<0,05) – показатель у больных РА без АГ. Установленные изменения свидетельствуют о наличии у больных РА с АГ вазорегулирующей, тромбогенной и адгезивной дисфункций эндотелия сосудистой стенки, прогрессирующей с тяжестью АГ. 

Оценка упруго-эластических свойств артериального русла у обследованных больных РА показала снижение эластичности сосудистой стенки по сравнению с контрольной группой. Что проявилось уменьшением показателя времени распространения пульсовой волны (РТТ), наименьшее его значение было зарегистрировано у больных РА с АГ 2 ст. (98,1±4,8 мс, p<0,05), которое на 49,0±1,9% (p<0,05) было ниже величины контрольной группы и на 12,2±0,9% - показателя убольных РА с АГ 1 ст. Максимальная скорость нарастания артериального давления (dPdt)max у больных РА с АГ 2 ст. была  в 1,5±0,2 раза ниже в сравнении с контролем. Индекс ригидности (ASI) у больных РА с АГ 1 ст. и АГ 2 ст. соответственно на 33,2±1,4% (p<0,05) и 40±1,6% (p<0,05) превышал контрольные значения. Наибольшая величина индекса аугментации AIx, превышавшая в 4,4±0,2 раза (p<0,05) показатель в контрольной группе, выявлена у больных РА с АГ 2 ст.

Полученные данные свидетельствуют о снижении эластических свойств сосудистого русла у обследованных больных РА, достоверно более выраженном при сочетании РА и АГ 2 ст.

Определение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ), являющейся критерием жесткости сосудистой стенки, показало ее увеличение на 44,2±2,1% (p<0,05) у больных РА с АГ по сравнению с контролем и на 8,1±0,4% (p<0,05) по сравнению с показателем у больных РА без АГ (126,8±6,6 см/с). Максимальное значение СРПВ (156,6±4,2 см/с) было зарегистрировано у больных РА с АГ 2 ст.

Рисунок 2.  Скорость распространения пульсовой волны у больных РА в зависимости от степени АГ

Оценка структурно-функциональных показателей миокарда у больных РА с АГ выявило увеличение ТМЖП, ТЗСЛЖ, ОТС и ИММЛЖ во всех группах обследованных больных по сравнению с показателями в группе контроля (p<0,05). Наибольшая величина исследуемых показателей отмечена у больных РА на фоне АГ 2 ст.

Взаимосвязь показателей иммунного статуса с параметрами эндотелиальной функции, ригидности у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией. Для определения роли иммунных и неиммунных механизмов в формировании нарушений упруго-эластических свойств артериального русла был проведен многофакторный корреляционный анализ, установивший наличие высокой степени корреляционных зависимостей между показателями цитокинового профиля, эндотелиальной функции и жесткости артериального русла у больных РА с АГ. Определены прямые корреляционные зависимости между СРПВ, уровнем ЭТ-1, фВ, SVCAM-1 и содержанием провоспалительных цитокинов в сыворотке крови, что обусловлено свойствами ФНО-, ИЛ-1β, ИЛ-6, р ФНО-р1 индуцировать развитие и прогрессирование эндотелиальной дисфункции, формирование нарушений упруго-эластических свойств сосудистой стенки. Достоверные прямые корреляционные зависимости выявлены между уровнем вчСРБ, МСР-1и СРПВ, характеризующей жесткость артериального русла. Выявлены достоверные положительные корреляционные связи между концентрацией ИЛ-1β, ФНО-, ЭТ-1и AIx (r=0,58, r=0,58, r=0,61 соответственно). Обратная связь установлена между РТТ и концентрацией ростовых факторов ТФР-β1, ВЭФР-А (r=-0,47, p<0,05; r=-0,41, p<0,05 соответственно), РТТ и содержанием в сыворотке крови рФНО-р1 (r=-0,39, p<0,05). Полученные результаты отражают патогенетическую взаимосвязь иммунных нарушений, эндотелиальной дисфункции как звеньев единого механизма, лежащего в основе увеличения жесткости и снижения эластичности сосудистого русла при РА и АГ.

Рисунок 3. Корреляционные взаимосвязи между показателями иммунного статуса, эндотелиальной функции и жесткости артериального русла у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией.

Влияние терапии на клиническую симптоматику и показатели иммунного статуса у больных РА с АГ. Надо отметить, что у всех обследованных больных РА с АГ на фоне приема периндоприла и фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина была достигнута существенная положительная клиническая динамика, характеризовавшаяся нормализацией уровня АД.

Сравнительное изучение показателей иммунного статуса у пациентов с РА и АГ 1 ст. после проведенной антигипертензивной терапии показало, что  средняя концентрация ФНО- в группах больных РА на фоне АГ 1 ст., получавших периндоприл и комплексный препарат (амлодипин 5 мг + периндоприл 5 мг) снизилась по сравнению с исходным уровнем соответственно на 22,7±1,6% и 53,1±2,3% (p<0,05); ИЛ-1 на 41,2±2,1% и 68,5±3,2% (p<0,05); ИЛ-6 на 40,2±2,9% и 65,3±3,7% (p<0,05), что свидетельствует о большей эффективности действия фиксированной комбинации ингибитора АПФ и антагониста кальция на провоспалительную цитокинемию. Применение периндоприла в дозе 8 мг/сут. сопровождалась меньшей результативностью корригирующего влияния на провоспалительную цитокинемию у больных РА с АГ 2 ст. в сравнении с применением комбинации амлодипин+ периндоприл в дозе 10мг/10мг в сут. Отмечено также достоверное снижение уровня р ФНО--р1 в сыворотке крови больных РА с АГ на фоне лечения, при этом надо отметить большую эффективность фиксированной комбинации амлодипин+ периндоприл, концентрация  р ФНО--р1при применении комбинированной антигипертензивной терапии у больных РА с АГ 1 ст. снизилась на 12,1±0,9% (р<0,05) и на 14,3±0,4% (р<0,05) - при АГ 2 ст. на фоне РА; после применения периндоприла уровень ФНО--р1 уменьшился на 11,2±0,3% (р<0,05) и на фоне применения комбинации периндоприл+ амлодипин (10/10 мг/сут.) – на 20,3±0,2% (р<0,05).

После лечения периндоприлом (4 мг/сут.) содержание вч СРБ и МСР-1 у больных РА с АГ 1 ст. уменьшилось на 49,8±2,1% (p<0,05) и 23,2±2,1% (p<0,05) соответственно. При применении фиксированной комбинации амлодипина и периндоприла в дозе 5/5 мг/сут. при АГ 1 ст. на фоне РА уровень вч СРБ и МСР-1 снизился до 2,8±0,3 мг/л (p<0,05) и 128,6±1,9 пг/мл (p<0,05) соответственно. Применение фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина в дозе 10/10 мг в сут. у больных АГ 2 ст. на фоне РА сопровождалось снижением содержания  вч СРБ и МСР-1 на 69,0±2,7% и 49,3±1,3% (p<0,05) соответственно. Назначение периндоприла (8 мг/сут.) больным РА с АГ 2 ст. обладало меньшей эффективностью корригирующего действия на данные показатели после лечения средний уровень вч СРБ уменьшился на 43,7±3,1% (p<0,05), МСР-1 на 23,8±1,7 пг/мл (p<0,05).

Оценка влияния терапии на уровень ростовых факторов в сыворотке крови у больных РА с АГ 1 ст. показала достоверное снижение содержания ТФР-1 и ВЭФР-А под влиянием периндоприла (4 мг/сут.) (табл. 4). У больных аналогичной группы, получавших в качестве антигипертензивной терапии комбинацию периндоприл+ амлодипин (в дозе 5/5 мг/сут.) достигнута большая эффективность корригирующего действия на уровень ростовых факторов (ТФР-β1 и ВЭФР-А), их содержание уменьшилось по сравнению с исходным значением на 49,2±2,3% (p<0,05) и 74,4±3,2% (p<0,05) соответственно.

  Таблица 4

Влияние терапии на содержание ростовых факторов в сыворотке крови больных РА с АГ

п/п

Группы

обследованных

n

Показатель

ТФР-1

пг/мл

ВЭФР-А

пг/мл

1

Контроль

30

42,1±3,2

28,3±4,1

2

Больные РА

30

62,3±2,6

109,1±2,7

Больные РА с АГ 1 ст.

3

До лечения

28

78,9±2,8*1

120,3±2,2*1

4

Периндоприл (4 мг/сут.)

24

50,7±1,8*1-3

62,8±1,3*1-3

5

Периндоприл+амлодипин (5/5 мг/сут.)

24

41,1±2,1*2-4

31,4±1,2*2-4

Больные РА с АГ 2 ст.

6

До лечения

80

96,4±2,6*1,2

141,1±3,2*1,2

7

Периндоприл (8 мг/с)

40

78,4±2,8*1,6

112,4±2,5*1,6

8

Периндоприл+амлодипин (10/10 мг/сут.)

40

54,9±1,9*1,6,7

80,5±3,4*1,6,7

При АГ 2 ст. у больных РА наибольшее корригирующее влияние на содержание ростовых факторов было достигнуто при использовании комбинации периндоприла и амлодипина в дозе 10/10 мг в сут., что проявлялось снижением концентрации ТФР-1 и ВЭФР-А на 45,8±2,3% (p<0,05), 54,3±1,9%         (p<0,05) соответственно. Применение периндоприла в дозе 8 мг/сут. было менее эффективно, разница показателей после лечения в сравнении с исходными значениями составила 30,8±1,9% (p<0,05), 37,9±2,1% (p<0,05) соответственно.

Динамика показателей эндотелиальной функции, ригидности сосудистого русла, внутрисердечной гемодинамики у больных РА с АГ на фоне лечения. Оценка эффективности влияния терапии на параметры эндотелиальной функции установила, что периндоприл (4 мг/сут.) в сравнении с фиксированной комбинацией препаратов (периндоприл 5 мг/сут.+ амлодипин 5 мг) у больных РА с АГ 1 ст. вызывал менее значимое снижение уровня ЭТ-1, sVCAM1, фВ. У больных РА с АГ 2 ст. фиксированная комбинация периндоприл+ амлодипин (10мг/10мг в сут.) обладала большей эффективностью влияния на параметры эндотелиальной функции в сравнении с применением периндоприла в дозе 8 мг/сут., у больных этих групп снижение уровня ЭТ-1 составило 29,5±1,2% (p<0,05) и 46,5±2,5% (p<0,05); SVCAM-1 – 8,4±0,9% (p<0,05) и 19,6±0,7% (p<0,05);  фВ – 18,0±1,4% (p<0,05) и 33,5±2,5% (p<0,05) соответственно.

При РА и АГ 1 ст. на фоне терапии периндоприлом (4 мг/сут.) выявлено увеличение РТТ на 10,2±0,8% (p<0,05); при применении периндоприла и амлодипина (5/5 мг/сут.) РТТ увеличилось на 17,5±% (р<0,05).  При АГ 2 ст. на фоне РА периндоприл (8 мг/сут.) вызывал достоверно меньшее увеличение данного показателя в сравнении с фиксированной комбинацией периндоприл+амлодипин (10/10 мг/сут.) на 20,4±2,3% (p<0,05)  и 33,7±4,1% (p<0,05) соответственно.

В группе больных РА и АГ 1 ст. на фоне терапии периндоприлом (4 мг/сут.) индекс ригидности ASI уменьшился на 24,9±9,1% (p<0,05). При использовании в качестве антигипертензивной терапии комбинации периндоприл+ амлодипин (5/5 мг/сут.) ASI снизился на 31,3±1,6% (p<0,05). Под влиянием периндоприла в дозе 8 мг/сут. у больных РА с АГ 2 ст. снижение ASI составило 10,3±0,6% (p<0,05). Назначение фиксированной комбинации периндоприл+ амлодипин (в дозе 10/10 мг в сутки) сопровождалось достоверным уменьшением данного параметра на 24,4±1,3% (p<0,05).

После приема периндоприла (4 мг/сут.) у больных РА с АГ 1 ст. отмечено уменьшение индекса аугментации (AIx) в 1,4±0,2 раза (р<0,05), в группе больных, принимавших периндоприл+амлодипин (5/5 мг/сут.), индекс аугментации снизился в 1,3±0,3 раза (р<0,05). У больных РА с АГ 2 ст. при  использовании  периндоприла (8 мг/сут.) и фиксированной комбинации амлодипин+периндоприл (10/10 мг/сут.), индекс AIx уменьшился на 48,82,1% (р<0,05) и в 3,25±0,2 раза (р<0,05) соответственно.

Определение СРПВ после 6-месячного  приема препаратов показало достоверное ее снижение в группах обследованных больных (рис. 4).

Рисунок 4. Влияние терапии на СРПВ у больных РА с АГ.

При АГ 1 ст. на фоне РА терапия периндоприлом (4 мг/сут.) и фиксированной комбинацией периндоприла и амлодипина (5/5 мг/сут.) приводила к уменьшению СРПВ на 10±0,9% (p<0,05), и на 18,4±1,2% (p<0,05) соответственно по сравнению с исходными значениями. Применение периндоприла (8 мг/сут.) и комбинации периндоприл+амлодипин (10/10 мг/сут.) у больных РА с наличием АГ 2 ст. вызывало  достоверное снижение СРПВ соответственно на 12,4±1,2% (p<0,05) и 20,7±1,3% (p<0,05). 

Оценка структурно-функциональных показателей миокарда у больных РА с АГ после лечения, показала, что у больных РА с АГ 1 ст. только при применении фиксированной комбинации препаратов была достигнута достоверная коррекция показателей внутрисердечной гемодинамики, свидетельствующая об уменьшении признаков ремоделирования миокарда ЛЖ. При наличии 2 ст. АГ у больных РА на фоне терапии достоверной динамики изучаемых показателей получено не было.


Выводы

1. У больных ревматоидным артритом (РА) с артериальной гипертензией (АГ) имеют место нарушения упруго-эластических свойств сосудистого русла, характеризующиеся повышением жесткости (увеличением скорости распространения пульсовой волны), снижением эластичности (увеличение индексов AIx, ASI, снижение РРТ), более выраженные при наличии длительного (более 5 лет) течения АГ 2 ст.

2. При сочетании РА и АГ повышено сывороточное содержание ростовых факторов (ТФР-1, ВЭФР-А), в большей степени при наличии АГ 2 ст., что сопровождается увеличением жесткости сосудистой стенки и ремоделированием миокарда левого желудочка.

3. У больных РА с АГ повышение содержания в сыворотке крови цитокинов провоспалительного действия (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-, р ФНО- р1), вчСРБ, моноцитарного хемоаттрактантного протеина (МСР-1), увеличивается с тяжестью и длительностью артериальной гипертензии. Имеется прямая зависимость между провоспалительной цитокинемией, концентрацией вчСРБ, МСР-1 и жесткостью артериального русла у больных обследованных групп.

4. Увеличение активности иммунного воспаления, прогрессирование функциональных расстройств эндотелия у больных РА с АГ, сопровождается повышением  жесткости сосудистого русла, усугублением процессов ремоделирования миокарда левого желудочка.

5. Периндоприл обладает плейотропным иммунокорригирующим (уменьшение противовоспалительной цитокинемии, уровня вчСРБ, МСР-1, ростовых факторов) и эндотелиопротективным действиями (снижение экспрессии SVCAM-1, ЭТ-1, концентрации фВ), обусловливающим достижение вазо- (снижение жесткости артериального русла) и органопротективных (регресс ремоделирования миокарда левого желудочка) эффектов.

6. Применение фиксированной комбинации амлодипина и периндоприла при сопоставимом антигипертензивном действии, обладает большей эффективностью влияния на парметры иммунного статуса, эндотелиальной функции, жесткости артериального русла в сравнении с периндоприлом у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией.

Практические рекомендации

1. С учетом полученных данных о наличии у больных РА в сочетании с АГ повышенной жесткости сосудистого русла, патогенетическими механизмами формирования которой являются иммунное воспаление и эндотелиальная функция, при выборе антигипертензивных препаратов следует учитывать наличие у них иммунотропной и вазопротективной активности.

2. Больным  РА с АГ показано назначение периндоприла и амлодипина для коррекции нарушений иммунного статуса, эндотелиальной функции, упруго-эластических свойств сосудистого русла.

3. У больных РА с 1 ст. АГ для достижения корригирующего влияния на показатели иммунного статуса и ригидности сосудистого русла обосновано применение фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина в дозе 5мг/5мг в сут. или периндоприла (4 мг/сут.).

4. При наличии у больных РА АГ 2 ст. показано применение с периндоприлом амлодипина  в дозе 10мг/10мг в сут. для коррекции параметров иммунного статуса, эндотелиальной функции, жесткости артериального русла.

5. У больных РА с АГ для оценки эффективности проводимой терапии показано исследование маркеров активности иммунного воспаления, упруго-эластических свойств артериального русла.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

  1. Особенности ремоделирования сердечно-сосудистой системы при сочетании артериальной гипертензии с ревматоидным артритом / А.В. Безгин, Н.А. Михайлова, А.Н. Тимонова [и др.] // Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике : сб. материалов III Межрегион. конф. – Иркутск, 2009. – С. 6-7.
  2. Ремоделирование миокарда левого желудочка и концентрация трансформирующего фактора роста-β1 у больных артериальной гипертензией на фоне ревматоидного артрита / Н.А. Михайлова, А.Н. Тимонова, Л.А. Князева, А.В. Сорокина // Городское здравоохранение : науч.-теоретич. и практич. журн. – Казань, 2009. – Спец. вып. – С. 124.
  3. Влияние инфликисмаба на провоспалительную цитокинемию при ревматоидном артрите / А.Н. Тимонова, А.В. Безгин, Н.А. Михайлова, И.И. Горяйнов // Междунар. журн. по иммунореабилитации. 2009. Т. 11, № 1. С. 64.
  4. Содержание неоптерина и интерлейкина-12 в сыворотке крови больных ревматоидным артритом / А.В. Безгин, Н.А. Михайлова, А.Н. Тимонова, Л.И. Князева // Междунар. журн. по иммунореабилитации. 2009. Т. 11, № 1. С. 64.
  5. Цитокины про- и противовоспалительного действия в сыворотке крови больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией / Н.А. Михайлова, А.В. Безгин, А.Н. Тимонова, М.А. Степченко // Междунар. журн. по иммунореабилитации. 2009. Т. 11, №1. С. 62.
  6. Михайлова, Н.А. Провоспалительная цитокинемия и упруго-эластические свойства сосудов у больных артериальной гипертензией на фоне ревматоидного артрита / Н.А. Михайлова, Л.И. Князева // Успехи соврем. естествознания. – 2009. – № 5. – С. 125.
  7. Ремоделирование сердца и сосудов у больных артериальной гипертензией на фоне ревматоидного артрита / Н.А. Михайлова, А.В. Безгин, А.Н. Тимонова, С.К. Медведева // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. – 2009. – № 8 (6), прил. 1. – С. 238.
  8. Содержание С-реактивного белка и неоптерина в сыворотке крови больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией / Н.А. Михайлова, А.Н. Тимонова, Л.А. Князева, М.А. Парфенова // Молодежная наука и современность : материалы 74-й межвуз. итог. науч. конф. студентов и молодых ученых. – Курск, 2009. – С. 257.
  9. Динамика содержания цитокинов провоспалительного действия в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом / А.В. Безгин, Н.А. Михайлова, А.Н. Тимонова, И.И. Горяйнов // Курский науч.-практич. вестн. «Человек и его здоровье». 2010. - № 4. С. 31-37.
  10. Уровень провоспалительной цитокинемии и показатели жесткости сосудов у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией / А.В. Безгин, Н.А. Михайлова, Л.И. Князева [и др.] // Мед. акад. журн. – 2010. – Т. 10, № 5. – С. 134.
  11. Влияние терапии на содержание цитокинов в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом / А.В. Безгин, Л.А. Князева, Н.А. Михайлова [и др.] // Инновации в медицине : материалы Третьей междунар. дистанц. науч. конф. – Курск, 2010. – С. 17-21.
  12. Взаимосвязь концентрации молекул межклеточной адгезии SVCAM-1 и показателей жесткости сосудов у больных ревматоидным артритом / А.Н. Тимонова, А.В. Безгин, Л.А. Князева, Л.И. Князева, Н.А. Михайлова [и др.] // Междунар. журн. по иммунореабилитации. 2010. Т. 12, № 2. С. 152.
  13. Провоспалительная цитокинемия и жесткость артериальной стенки у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией / Н.А. Михайлова, А.Н. Тимонова, Л.А. Князева, А.В. Безгин // Междунар. журн. по иммунореабилитации. 2010. - Т. 12, № 2. C. 141.
  14. Структурно-функциональные показатели миокарда левого желудочка и концентрация транформирующего фактора роста-β1 у больных артериальной гипертензией с ревматоидным артритом / Н.А. Михайлова, А.Н. Тимонова, Л.А. Князева [и др.] // Молодежная наука и современность : материалы 75-й Всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием, посвящ. 75-летию КГМУ. – Курск, 2010. – Ч. 1. – С. 231.
  15. Уровень провоспалительной цитокинемии и показатели жесткости сосудов у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией // Н.А. Михайлова, А.Н. Тимонова, Л.И. Князева [и др.] // Тезисы докл. науч.-практ. конф. молодых ученых Приволж. федер. округа с междунар. участием. – Казань, 2010. – С. 103-104.
  16. Содержание остеопротегерина, интерлейкина 6, фактора некроза опухоли- в синовиальной жидкости при ревматоидном артрите / А.В. Безгин, Л.А. Князева, А.Н. Тимонова, Н.А. Михайлова [и др.] // Сб. материалов XVII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» : тез. докл. – М., 2010. – С. 43.
  17. Упруго-эластические свойства сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом. / А.Н. Тимонова, Л.И. Князева, А.В. Безгин, А.В. Алтунин, Н.А. Михайлова // Сб. материалов XVII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» : тез. докл. – М., 2010. – С. 271.
  18. Оценка эффективности влияния инфликсимаба на показатели активности иммунного воспаления в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом / А.В. Безгин, Л.А. Князева, Н.А. Михайлова [и др.] // Вестн. новых мед. технологий. 2011. - № 3. С. 84-86.
  19. Влияние терапии инфликсимабом на уровень цитокинов провоспалительного действия в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом с различной длительностью заболевания / А.В. Безгин, Л.А. Князева, О.В. Гришина, Н.А. Михайлова // Университетская наука: взгляд в будущее : сб. тр. итог. науч. конф. КГМУ, Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН и отд-ния РАЕН, посвящ. 76-летию КГМУ.– Курск, 2011. – Т. I. – С. 74-78.
  20. Влияние инфликсимаба на уровень провоспалительных цитокинов в синовиальной жидкости у больных с ревматоидным артритом / А.В. Безгин, А.Н. Тимонова, Н.А. Михайлова [и др.] // Сб. материалов XVIII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» : тез. докл. – М., 2011. – С. 168.
  21. Влияние инфликсимаба на уровень васкулоэндотелиального фактора роста-А у больных ревматоидным артритом / А.В. Безгин, О.В. Гришина, А.Н. Тимонова, Л.А. Князева, Н.А. Михайлова, Л.И. Князева // Аллергология и иммунология. 2011. - Т. 12, № 1. С. 62.
  22. Содержание высокочувствительного С-реактивного белка и жесткость сосудов у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией / О.В. Гришина, А.В. Безгин, А.Н. Тимонова, Н.А. Михайлова, Н.А. Борисова // Аллергология и иммунология. 2011. - Т. 12, № 1 С. 63.
  23. Эффективность влияния терапии ритуксимабом на показатели активности воспаления и качество жизни больных ревматоидным  артритом с артериальной гипертензией / Н.А. Михайлова, А.Н. Тимонова, А.В. Безгин [и др.] // Сб. материалов XVIII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» : тез. докл. – М., 2011. – С. 214.
  24. Эффективность влияния терапии ритуксимабом на показатели активности воспаления и качество жизни больных с ревматоидным артритом / А.В. Безгин, Л.А. Князева, О.В. Гришина, А.Н. Тимонова, И.И. Горяйнов, Н.А. Михайлова // Материалы V Всерос. конф. молодых ученых-медиков, организован. Воронежским, Курским и Казанским мед. вузами. – Воронеж, 2011. – С. 31-34.
  25. Mechanical characteristics of vessels and proinflammatory cytokines in patients with rheumatoid arthritis and arterial hypertension / N.A. Mikhailova, A.N. Timonova, L.A. Knyazeva [et al.] // International Journal of experimental education. – 2011. – № 1. – Р. 26.
  26. Динамика содержания цитокинов провоспалительного действия в сыворотке крови у больных ревматоидным артритом на фоне лечения ритуксимабом / А.В. Безгин, О.В. Гришина, Н.А. Михайлова [и др.] // Курский науч.-практич. вестн. «Человек и его здоровье». 2012. - № 1. С. 38-42.

Список сокращений

АГ – артериальная гипертензия

вчСРБ – высокочувствительный С-реактивный белок

ВЭФР-А – васкулоэндотелиальный фактор роста А

ИАПФ – ингибиторы АПФ

ИЛ – интерлейкины

ИЛ-1β – интерлейкин - 1 бета

ИЛ-6 – интерлейкин – 6

ИЛ-8 – интерлейкин – 8

ИММЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка

ЛЖ – левый желудочек

ММЛЖ – масса миокарда левого желудочка

ОТСЛЖ – относительная толщина стенок левого желудочка

РТТ – время распространения пульсовой волны

СРПВ – скорость распространения пульсовой волны

ТЗСЛЖ – толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП – толщина межжелудочковой перегородки

ТФР-1 – трансформирующий фактор роста - бета 1

ФНО-α – фактор некроза опухолей - альфа

фВ – фактор Виллебранда

ЭхоКГ – эхокардиография

(dP/dt)max – максимальная скорость нарастания артериального давления

ASI – индекс ригидности артерий

MCP -1 - белок хемотаксиса моноцитов

Ssys – систолический индекс площади

sVCAM-1 – растворимые молекулы межклеточной адгезии







© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.