WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

Пенькова Евгения Викторовна

НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ВЕНОЗНОЙ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ АНГИОДИСТОНИЕЙ НА ФОНЕ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

       

14.01.21 – гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Барнаул 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель:  доктор медицинских наук, профессор

Котовщикова Елена Федоровна

Официальные оппоненты:  доктор медицинских наук, профессор

Фёдоров Анатолий Васильевич

доктор медицинских наук, профессор

Костюченко Геннадий Иванович

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится «__» _______ 2012 г. в ___ часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.002.01 при ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (656038, г. Барнаул, пр-т Ленина, 40).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Алтайского государственного медицинского университета (656031, г. Барнаул, ул. Папанинцев, 126).

Автореферат разослан «____»_____________2012 г.

Учёный секретарь совета по защите

докторских и кандидатских диссертаций,

доктор медицинских наук, профессор Е.И. Буевич

Общая характеристика работы



Актуальность проблемы. Большое внимание к проблеме дисплазии соединительной ткани (ДСТ) связано с широкой распространенностью отдельных её проявлений в популяции: от 26 до 80% по данным разных авторов (Т.И. Кадурина, В.М. Горбунова, 2006; Г.И. Нечаева, И.А. Викторова, 2007; А.Г. Беленький, 2008; R. Grahame, 2000). Выявлено, что нарастание всех признаков приходится на возраст от 11 до 14 лет и этот период принято называть «критическим» для проявлений ДСТ. В 16-17 лет зафиксировано максимальное выявление признаков ДСТ по сравнению с возрастом 7-8 лет (И.А. Викторова, 2004). Так, по данным экспертов ВОЗ распространенность вертебральных деформаций у детей составляет 5-9%, в то время как у взрослого населения достигает 40-80% (Г.Б. Долгих, 2009).

Прогрессирование диспластикозависимых изменений способствует возникновению выраженных функциональных нарушений внутренних органов влияющих на трудоспособность больного и прогноз жизни (Э.В. Земцовский, 2007). Особое место среди таких нарушений занимает церебральная сосудистая патология, которая широко распространена как среди взрослого населения, так и в детском возрасте. Высокий уровень заболеваемости, инвалидизации и смертности при цереброваскулярных заболеваниях, особенно в молодом возрасте, определяет актуальность данной проблемы (Е.И. Гусев и др., 2003; Г.А. Суханова и др., 2003-2004; Н.М. Бабадаева, 2005; Г.Б. Долгих, 2009).

Среди клинических проявлений ДСТ давно подмечены симптомы, обусловленные нарушениями в разных звеньях гемостаза, что является частым и закономерным явлением, и нередко сопровождается развитием опасных геморрагических и тромбоэмболических проявлений (З.С. Баркаган и др., 1983-2004; Г.А. Суханова и др., 1992-2004; А.В. Чупрова и др., 2002-2007; В.Г. Стуров и др., 2003-2008; В.В. Долгов, П.В. Свирин, 2005; V.G. Sturov et al., 2004-2006; T.P. Suhneva, V.G. Sturov, 2005).

Так, в патогенезе кровоточивости, ряд авторов указывают на связь ДСТ с тромбоцитопатиями, дефицитом фактора Виллебранда и  коагуляционными нарушениями (З.С. Баркаган, 1985-2001; Г.А. Суханова, 1992-2004; А.В. Гусак, 2003; В.Г. Стуров и др., 2003-2008; С.К. Дубов, 2004; Н.Н. Гладких, А.В. Ягода, 2007; L.M. Benneker, P.F. Heini, S.E. Anderson, 2005). В литературе наиболее освещена кровоточивость при отдельных проявлениях ДСТ - пролабировании створок клапанов сердца, сколиозе позвоночника, гипермобильности суставов, нефроптозе (Г.А. Суханова и др., 1992-2004; З.С. Баркаган и др., 1994; Р.Г. Захарин, 2004; А.В. Ягода, М.В. Карслиева, Н.Н. Гладких, 2005). Данные о нарушении в системе свертывания крови у пациентов с венозной дисфункцией церебральных сосудов на фоне дисплазии краниовертебрального перехода и заключенных в него структур недостаточно отражены  в литературе.

Имеются отдельные работы о наличии тромбоэмболических состояний и ишемий органов у лиц с врожденными аномалиями сосудов (патологическая извитость, гипоплазии, стенозы и аневризмы) (Н.Г. Хорев и др., 2004; В.П. Куликов и др., 2004, 2007; Ю.В. Смирнова и др., 2006-2007; S.A. Abdalla et al., 2003; E. Ballotta et al., 2005). Многие авторы связывают этот феномен с патологией сосудистой стенки и снижением её тромборезистентности (Г.А. Суханова и др., 2003; А.В. Чупрова и др., 2007; T. Adachi et al., 2001). Ряд авторов последних лет указывает на связь тромбоэмболических состояний с резистентностью фактора Vа к активированному протеину С (Лейденовская мутация), гипергомоцистеинемией и дефицитом физиологических антикоагулянтов в развитии ишемических инсультов в молодом возрасте  (З.С. Баркаган, Г.И. Костюченко, Е.Ф. Котовщикова, 2002; С.И. Капустин, 2003-2007; Э.Г. Тадтаева, 2007; Д.Ч. Ширеторова и др., 2009; А. Verdu et al., 2001; E. Verstman et al., 2002).

Реже, в патогенезе тромбоэмболических состояний, уделяется внимание таким проявлениям ДСТ как дисплазии краниовертебральной области (КВО). Пациенты с данной патологией потенциально входят в группу риска по нарушению мозгового кровообращения (Н.В. Верещагин, 2001-2003; Г.М. Кульниязова, 2006; О.Н. Куприянова и др., 2007; И.Т. Батрашин, Ф.Р. Батрашина, 2007; Г.Б. Долгих, 2009; M. Bruneau et al., 2006). Поэтому, выяснение закономерности тромбоэмболического синдрома и нарушений системы гемостаза у пациентов с церебровенозными заболеваниями на фоне дисплазии КВО, создающей предпосылки для развития церебральных дисциркуляций, определяет клинический интерес к данной патологии.

В последнее время большое внимание в развитии тромбоэмболического синдрома стали уделять генной патологии в связи с ее широкой распространенностью, успехами в области генной инженерии, а также недостаточным количеством исследований, направленных на установление связей между особенностями клинического течения тромботического процесса и наличием определенных маркеров в генотипе пациента. Среди многообразия генных и хромосомных дефектов первое место занимает дисплазия соединительной ткани – большая гетерогенная группа наследственной патологии. Таким образом, выявление генетических полиморфизмов, способствующих нарушению гемостаза, изучение распространенности уже известных и потенциальных факторов риска тромбозов (С.И. Капустин, 2003-2007; Э.Г. Тадтаева, 2007; Н.М. Воробьева и др., 2011; A.N. Nicolaides et al., 2005; R. Gohil, G. Peck, P. Sharma, 2009), позволит нам объяснить тромбоэмболии у больных молодого возраста с ДСТ.

В повседневной практике сочетание выявленных генетических полиморфизмов и нарушений гемостаза имеет не только теоретическое, но и практическое значение в связи с выяснением причин тромботических и геморрагических проявлений при венозной церебральной ангиодистонии на фоне ДСТ. В данной работе определены методы ранней и относительно быстрой скрининговой диагностики этих состояний, что может способствовать предупреждению развития возможных геморрагических и тромбоэмболических осложнений. Всё это предопределяет важность работы как в научном, так и в прикладном аспектах. Актуальность рассматриваемых направлений исследования определила выбор темы диссертации и позволила сформулировать цель и задачи.

Цель исследования: уточнить частоту и характер нарушений гемостаза, риск развития геморрагических или тромботических осложнений у больных с венозной церебральной ангиодистонией на фоне ДСТ.

Задачи исследования:

1. Установить частоту венозных церебральных дисциркуляций у больных с ДСТ;

2. Выявить фенотипические и висцеральные признаки дисплазии соединительной ткани, установить их частоту у больных с венозной церебральной ангиодистонией;

3. Оценить тромбоцитарный и коагуляционный гемостаз у больных с венозной церебральной ангиодистонией на фоне ДСТ;

4. Установить частоту полиморфизмов генов FII, FV, PAI-1, MTHFR и FVII, оценить их роль в геморрагических и тромботических осложнениях у пациентов с венозной церебральной ангиодистонией на фоне ДСТ;

5. Разработать алгоритм диагностики возможных геморрагических и тромботических осложнений у больных с венозной церебральной ангиодистонией на фоне ДСТ.

Научная новизна исследования:

Нами установлено, что у всех больных с венозной церебральной ангиодистонией (64,3%) имеется от 3 до 10 сочетаний различных фенотипических признаков недифференцированных ДСТ. Установлено, что факторами риска развития венозной церебральной ангиодистонии при ДСТ являются дисплазии КВО и церебральных сосудов.

Определены однотипные нарушения тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза встречающиеся как у больных с венозной церебральной ангиодистонией, так и без таковой на фоне ДСТ.

Впервые установлены сочетания клинико-лабораторных вариантов (ГМД, ТМД и без таковых) ДСТ с полиморфизмами генов системы свертывания крови и фолатного цикла, преимущественно в «межгенных комбинациях» (с тромбогенными маркерами - FII G20210А, FV Leiden G1691А, PAI-1 -675 4G/5G, MTHFR C677T и защитным фактором в развитии тромбозов – FVII G10976A). У больных с венозной церебральной ангиодистонией ГМД преимущественно сочетались с мутациями в генах MTHFR, PAI-1 и FVII, ТМД - с MTHFR и PAI-1.

При исследовании полиморфизмов генов системы свертывания крови (FII, FV, PAI-1 и FVII) и фолатного цикла (MTHFR) у пациентов с венозной церебральной ангиодистонией на фоне ДСТ выявлено достоверное преобладание отдельных генотипов по сравнению со здоровыми людьми контрольной группы. У больных с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией достоверно преобладали генотипы G/A гена FII, G/A гена FV Leiden, 4G/4G гена PAI-1, С/Т гена MTHFR, и G/A гена FVII, в то время как у больных с ДСТ без таковой – генотип 4G/5G гена PAI-1 и С/Т гена MTHFR. При сравнительном анализе генетических полиморфизмов у больных с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой на фоне ДСТ, в первой достоверно преобладали генотипы G/A гена FII и G/A гена FV Leiden, во второй - генотип 4G/5G гена PAI-1.

В частности определена многофакторная природа предрасположенности риска возможных тромбоэмболических и геморрагических осложнений у больных с венозной церебральной ангиодистонией на фоне ДСТ.

Практическая значимость работы. В результате проведенного исследования разработан алгоритм обследования больных с клинико-лабораторными вариантами (ГМД и ТМД) ДСТ с проявлениями венозной церебральной ангиодистонии. Результаты исследования позволят улучшить диагностику возможных геморрагических и тромботических осложнений у данной категории больных. Выявление нарушений в разных звеньях гемостаза, полиморфизмов генов системы свертывания крови (FII, FV, PAI-1 и FVII) и фолатного цикла (MTHFR) у больных с венозной церебральной ангиодистонией позволит объяснить случаи тромбоэмболий и кровоточивости у больных молодого возраста с ДСТ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У всех больных с венозной церебральной ангиодистонией (64,3%) на фоне ДСТ выявлены дисплазии краниовертебральной области, у 37,3% - церебральных сосудов.

2. У больных с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой на фоне ДСТ диагностированы однотипные нарушения гемостаза, в частности ГМД (76,5% и 68,2%) (тромбоцитопатии, дефицит фактора Виллебранда, патология коагуляционного гемостаза, комбинированные нарушения) и ТМД  (11,7% и 12,9%) (гиперагрегационный синдром, гипергомоцистеинемия, резистентность фактора Vа к АПС, комбинированные формы тромбофилических состояний).

3. Сравнительный анализ нарушений в разных звеньях гемостаза между группами больных с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой на фоне ДСТ достоверных различий не выявил, что указывает на непосредственную связь нарушений в разных звеньях гемостаза с ДСТ независимо от ее проявлений.

4. У больных с дисплазиями КВО и церебральных сосудов, потенциально входящих в группу риска по нарушениям мозгового кровообращения, наряду с нарушениями в разных звеньях гемостаза, имеются полиморфизмы генов системы свертывания крови (FII, FV, PAI-1 и FVII) и фолатного цикла (MTHFR) (86,9%), в том числе в ассоциациях с одним и более тромбогенными маркерами (72,2%).

5. Результаты настоящего исследования говорят о необходимости проведения не только общепринятых методов исследования тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, но и изучение генетических полиморфизмов у больных ДСТ с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой, что способствует ранней и относительно быстрой скрининговой диагностики возможных геморрагических и тромбоэмболических осложнений.

Апробация и внедрение в практику результатов работы. Материалы диссертации представлены на ежегодной конференции «Молодежь-Барнаул» (2009), конференции, посвященной Дню Науки в АГМУ (2010; 2011; 2012). Результаты исследования внедрены в практику центра по диагностике и лечению нарушений гемостаза при ЦНИЛ ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России, Детской неврологической городской больницы №5, Алтайского краевого врачебно-физкультурного диспансера. Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедрах пропедевтики внутренних болезней им. проф. З.С. Баркагана, лечебной физкультуры и спортивной медицины ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России.

Работа выполнена по основному плану НИР на кафедре пропедевтики внутренних болезней им. проф. З.С. Баркагана (зав. кафедрой – д.м.н., профессор Е.И. Буевич) ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» (ректор университета – д.м.н., профессор В.М. Брюханов). Работа прошла экспертизу этического комитета, имеется информированное согласие пациентов.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 1 работа в приложении журнала и 2 в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ, остальные в научно-практических журналах, материалах конференций.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 186 страницах машинописного текста, иллюстрирована 58 таблицами и 2 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 2 глав с изложением результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы. Библиографический указатель включает 290 источников, из них 185 отечественных и 105 зарубежных авторов.

Содержание работы

Материалы и методы исследования        

Объектом исследования послужила группа из 238 больных с цефалгическим синдромом при ДСТ в возрасте от 12 до 30 лет.

Обследованные пациенты находились с 2009 по 2011 гг. на стационарном или амбулаторном лечении в Детской неврологической городской больнице №5 и/или Алтайском краевом врачебно-физкультурном диспансере г. Барнаула. Предварительно диагноз был установлен неврологом в одном из учреждений г. Барнаула после детального клинического и лабораторного обследования. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза и консультация гематолога проводилась в центре по диагностике и лечению нарушений гемостаза при ЦНИЛ ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России.

       

Рис. 1. Дизайн исследования

1. Методы исследования

С целью выявления признаков ДСТ все больные подвергались тщательному клиническому, лабораторному и инструментальному обследованию с использованием ЭКГ, ЭХОКГ, дуплексного сканирования брахеоцефальных сосудов, эхо- и реоэнцефалографии, абдоминального УЗИ, включая сосуды брюшной полости и нижних конечностей (по показаниям), по показаниям проводились рентгенологические методы исследования, спирография, консультации узких специалистов.

Лабораторные методы включали исследование коагуляционного гемостаза с определением следующих параметров: активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) по Caen et al. (1968) с использованием наборов реагентов фирмы «Siemens» (Германия); протромбиновое время (ПВ) по Quick (1935) с тромбопластином, стандартизированным по международному индексу чувствительности (МИЧ 1,1) («Siemens», Германия); тромбиновое время (ТВ) по Biggs, Macfarlane (1962) («Siemens», Германия); эхитоксовый и анцистродоновый тесты по Л.П. Цывкиной (1977); уровень растворимого фибрина в плазме (РФМК) по В.А. Елыкомову и А.П. Момоту (1987) («Технология-Стандарт», Россия); концентрация фибриногена в плазме по Clauss (1957) («Siemens», Германия). Для идентификации тромбофилий использовались методы определения активности антитромбина III (АТ-III) по Abildgaard (1970) («Siemens», Германия); скрининга нарушений в системе протеина С («Siemens», Германия), на коагулометре «CD 4» фирмы «DiaMed AG» (Швейцария); уровеня гомоцистеина (ГЦ) в сыворотке крови иммуноферментным методом с помощью диагностических наборов фирмы «AXIS» (Норвегия). Исследования тромбоцитарного гемостаза включали подсчет количества тромбоцитов на счетчиках форменных элементов крови «Micros 60», «ADVIA 60», «MEK-7222K» (Китай); определение время кровоточивости по Айви; определение функции тромбоцитов на агрегометрах «CHRONO-LOG-490» (США), «Биола ЛА-230» (Россия) под действием индукторов агрегации (АДФ, адреналина, коллагена, ристомицина) фирмы «Siemens» (Германия); определение активности фактора Виллебранда в плазме («Siemens», Германия); определение антигена фактора Виллебранда в плазме («ELISA», Австрия).





Для исследования полиморфизмов генов системы свертывания крови и фолатного цикла использовался метод аллель-специфической полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим гидролизом ампликонов соответствующей рестриктирующей эндонуклеазой. При проведении ПЦР использовались индивидуально для каждого полиморфизма комплекты реагентов «ДНК-экспресс-кровь» производства фирмы «Литех» (Россия).

2. Клиническая характеристика обследованных групп больных

В ходе комплексного клинико-лабораторного и инструментального исследования выделены две основные группы исследуемых: 153 пациента (79 мужчин и 74 женщины) с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией, 85 пациентов (44 мужчин и 41 женщины) с ДСТ без венозной церебральной ангиодистонии. Группу контроля составили 46 здоровых людей (25 мужчин и 21 женщина), без признаков ДСТ, цефалгического синдрома, венозной церебральной ангиодистонии, геморрагических и тромбоэмболических проявлений, а также не имеющие указаний на отягощенный наследственный анамнез по кровоточивости и тромбозам, в возрасте от 12 до 27 лет. Средний возраст группы контроля составил 18,7±1,0 лет. Таким образом, группы обследованных составили лица молодого возраста, которые были сопоставимы по полу и возрасту.

При обследовании больных были выявлены различные признаки ДСТ, диагноз которой устанавливалась на основании обнаружения трех и более внешних фенотипических признаков. Признаки ДСТ были распределенных в 18 обособленных синдромах, выделенных по преимущественному характеру диспластических проявлений, согласно классификации предложенной профессорами Омской государственной медицинской академии В.М. Яковлевым и Г.И. Нечаевой (1990г.) и утвержденной на ежегодном Всероссийском съезде в г. Омске (1995г.). Данные распределения синдромов ДСТ представлены в таблице 1.

Таблица 1  Распределение синдромов ДСТ в исследуемых группах

Синдромы ДСТ

Число больных ДСТ (n=238)

Р1-2

Больные с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией

(n=153) 1

Больные с ДСТ без венозной церебральной ангиодистонии

(n=85) 2

Кол-во больных

%

Кол-во больных

%

1. Торакодиафрагмальный

75

49,0

57

67,1

<0,01

2. Вертеброгенный

153

100,0

16

18,8

<0,002

3. Гипермобильность суставов

67

43,8

35

41,2

>0,5

4. Неврологические нарушения

153

100,0

85

100,0

>0,2

5. Нарушение психической сферы

29

19,0

22

25,9

>0,2

6. Косметический

79

51,6

42

49,4

>0,5

7. Астенический

136

88,9

68

80,0

>0,05

8. Сосудистый

57

37,3

5

5,9

<0,002

9. Висцеральный

69

45,1

32

37,6

>0,2

10. Клапанный

48

31,4

24

28,2

>0,5

11. Патология зрения

49

32,0

32

37,6

>0,2

12. Иммунологические нарушения

17

11,1

9

10,6

>0,5

13. Патология стопы

31

20,3

13

15,3

>0,3

14. Аритмический

19

12,4

8

9,4

>0,5

Продолжение таблицы 1

15.Метаболическая кардиомиопатия

6

4,0

7

8,2

>0,2

16. Изменение АД

7

4,6

2

2,3

>0,2

17. Бронхолегочный

11

7,2

2

2,3

>0,05

18.Геморрагический/тромботический

110/4

71,9/2,6

56/2

65,9/2,3

>0,3

При сравнительной оценке признаков ДСТ с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой выявлено достоверное преобладание (Р1-2<0,05) синдромов вертеброгенного, торакодиафрагмального и сосудистого в первой группе больных. Частота встречаемости других синдромов, в выделенных группах, была без достоверных различий (Р1-2>0,05).

Ведущим проявлением ДСТ в исследуемых группах больных была конституционная, генетически обусловленная вегетососудистая дистония. Наряду с этим, у больных с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией часто присутствовали жалобы на головные боли, постоянное чувство тяжести в голове, возникающие и увеличивающиеся после сна или длительного вынужденного положения шеи, провоцировались поворотами головы в стороны и сопровождались головокружением. При рентгенологическом исследовании шейного отдела позвоночника у всех больных с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией был диагностирован вертеброгенный синдром, представленный нестабильностью шейно-двигательного сегмента – у 75,8%, аномалией Киммерли – у 22,9%, раширением щели сустава Крювелье более 4 мм – у 17,0%, спондилолистезом – у 5,9%, синостозом С2-С3 – у 4,6%, ювенильным остеохондрозом шейного отдела позвоночника – у 4,0%. По результатам реоэнцефалографии и ультразвуковой доплерографии экстра- и интракраниальных сосудов, выполненных на доплеровском комплексе «Ангиодин-2К» фирмы «БИОСС» (Россия) с УЗ зондами 2 МГц и ультразвуковом сканере «VIVID 3» (Израиль) с УЗ датчиком: линейным 5-10 МГц, конвексным 2,5-3,5 МГц, с проведением функциональных проб (поворот головы вправо и влево), были выявлены признаки неблагоприятного вертеброгенного воздействия на кровоток с изменением тонуса церебральных сосудов, венозной дисфункции в вертебробазилярном бассейне и вертебробазилярной недостаточности.

У обследованных больных с ДСТ  были выявлены от 3 до 10 сочетаний различных клинических признаков недифференцированных ДСТ, которые были распределены по трем фенотипам (Т.И. Кадурина, 2000) (рис. 2).

 

Рис. 2. Распределение больных по формам несиндромальной ДСТ

Среди пациентов с ДСТ были выявлены клинические проявления геморрагического и тромботического синдромов разной локализации и степени выраженности. Частота геморрагических проявлений у больных с ДСТ представлена в таблице 2.

Таблица 2  Частота различных геморрагических проявлений у больных с ДСТ

Геморрагические проявления

Больные с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией (n=110)

Больные с ДСТ без венозной церебральной ангиодистонии (n=56)

Кол-во больных

%

Кол-во больных

%

Носовые кровотечения

Синячковость

Полименоррея

Маточное кровотечение

Десневые кровотечения

Кровотечения при порезах

После экскреции зубов

Гематомы

Гематурия

Кровоизлияния в конъюнктиву

Кровоизлияния в сетчатку

71

30

16

0

31

22

17

5

1

1

1

64,5

27,3

14,5

0

28,2

20,0

15,5

4,5

1,0

1,0

1,0

41

13

9

1

17

17

8

3

0

0

1

73,2

23,2

16,1

1,8

30,4

30,4

14,3

54

0

0

1,8

У 67 больных (61,0%) с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией и у 40 (71,4%) с ДСТ без таковой наблюдались геморрагии от 2 до 4 локализаций, что указывает на системность нарушений гемостаза у больных с геморрагическим синдромом. Наряду с геморрагическими проявлениями, 4 больных (2,6%) с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией перенесли (в анамнезе) тромбоэмболии одной локализации в виде ишемических инсультов, подтвержденных КТ или МРТ головного мозга. Среди больных с ДСТ без венозной церебральной ангиодистонии 2 (2,3%) перенесли (в анамнезе) тромбозы вен конечностей, подтвержденные ультразвуковой доплерографией.

3. Статистическая обработка данных исследования

Статистическая обработка результатов исследования проводилась на персональном компьютере с помощью стандартного пакета статистических программ Microsoft Excel 2003 и Statistica 6.0. Проверка на нормальность распределения в выборках проводилась с использованием критерия Шапиро-Уилка. Если распределение отличалось от нормального, для расчета достоверности различий использовали непараметрические критерии статистической обработки данных. Сравнение качественных признаков независимых выборок проводилась с помощью критерия Хи-квадрат. В случаях наличия частот от 5 до 10 использовался критерий Хи-квадрат с поправкой Йейтса. Сравнение количественных признаков независимых выборок проводилась с помощью критерия Манна-Уитни. Для характеристики изучаемых совокупностей по количественным признакам, определяли следующие статистические показатели: медиана (Ме), квартили (V0,25-V0,75). Статистически достоверными считались различия, уровень значимости которых был p<0,05.

Результаты и их обсуждение

Нарушение гемостаза у больных с цефалгическим синдромом при ДСТ

В ходе комплексного исследования системы гемостаза, нарушения были выявлены у 135 больных (88,2%) с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией и у 69 больных (81,1%) с ДСТ без венозной церебральной ангиодистонии.

По наличию нарушений гемостаза и клиническим проявлениям в виде геморрагического и тромбоэмболического синдромов, больные с ДСТ были разделены на 2 группы: с геморрагическими (ГМД) и тромботическими (ТМД) проявлениями. Частота нарушений в разных звеньях системы гемостаза у больных с ДСТ представлена в таблице 3.

Таблица 3  Частота нарушений системы гемостаза в группах больных с ДСТ

Выявленные нарушения гемостаза

Группы обследованных больных

Р1-2

Больные с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией (n=153)

1

Больные с ДСТ без венозной церебральной ангиодистонии (n=85)

2

Абсол.

%

Абсол.

%

1. Больные с ГМД, из них:

1.1. тромбоцитопатии

1.2. дефицит фактора Виллебранда

1.3. нарушения коагуляционного гемостаза

1.4. комбинированные нарушения (с учетом всех обследованных):

а) тромбоцитопатии в сочетании с дефицитом фактора Виллебранда

б) тромбоцитопатии в сочетании с дефицитом фактора Виллебранда и нарушениями коагуляционного гемостаза

в) тромбоцитопатиии в сочетании с нарушениями коагуляционного гемостаза

117

105

23

57

63

18

5

40

76,5

89,7

19,6

48,7

53,8

15,4

4,2

34,2

58

49

12

26

26

9

3

14

68,2

84,5

20,7

44,8

44,8

15,5

5,2

24,1

>0,1

>0,05

>0,5

>0,2

>0,1

>0,5

>0,5

>0,05

2. Больные с ТМД, из них:

2.1. гиперагрегационный синдром

2.2. резистентность фактора Va к АПС

2.3. гипергомоцистеинемия

2.4. комбинированные нарушения (с учетом всех обследованных):

а) гиперагрегационный синдром в сочетании с резистентностью фактора Va к АПС

б) гиперагрегационный синдром в сочетании с гипергомоцистеинемией

в) гиперагрегационный синдром в сочетании с резистентностью фактора Va к АПС и гипергомоцистеинемией

18

18

2

10

12

2

10

0

11,7

100,0

11,1

55,5

66,6

11,1

55,5

0

11

11

1

3

3

0

2

1

12,9

100,0

9,1

27,3

27,3

0

18,2

9,1

>0,5

>0,5

>0,5

>0,2

>0,1

>0,3

>0,1

>0,3

Из таблицы 3 видно, что среди обследованных групп с ДСТ преобладали больные с ГМД. Так, в группе больных с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией ГМД были выявлены у 117 больных (76,5%), ТМД - у 18 (11,7%). В группе больных с ДСТ без венозной церебральной ангиодистонии ГМД были выявлены у 58 больных (68,2%), ТМД – у 11 (12,9%).

Все больные с ГМД были распределены на 4 группы по преимущественным нарушениям в системе гемостаза. Наиболее частыми проявлениями ГМД были тромбоцитопатии, нарушения коагуляционного гемостаза и комбинированные нарушения (с учетом всех обследованных). Реже диагностировался дефицит фактора Виллебранда.

При исследовании системы гемостаза у больных с ТМД, частыми проявлениями были гиперагрегационный синдром (ГАС), гипергомоцистеинемия (ГГЦ) и комбинированные нарушения (с учетом всех обследованных). Реже диагностировалась резистентность фактора Va к активированному протеину С (АПС-Р).

Достоверных различий по частоте встречаемости отдельных лабораторных видов нарушений гемостаза при гематомезенхимальных дисплазиях между группами больных с ДСТ не выявлено (р>0,05).

Результаты исследования системы гемостаза у лиц контрольной группы находились в пределах физиологической нормы и соответствовали приведенным в литературе данным.

1. Нарушения системы гемостаза у больных с ГМД

Нарушение тромбоцитарного гемостаза

В группах больных ГМД с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой преобладающими были нарушения агрегационной функции тромбоцитов в тестах с агонистами (АДФ, ристомицином, адреналином, коллагеном), в разных сочетаниях, иногда с тромбоцитопенией, по сравнению с показателями контрольной группы (р1-2>0,05). Средние показатели индуцированной агрегации на все индукторы были достоверно снижены по сравнению с показателями контрольной группы (р1,2-к<0,05). При этом часто нарушались АДФ-, адреналин- и коллаген-агрегации, несколько реже – ристомицин-агрегация тромбоцитов. Наряду с нарушением агрегационной функции тромбоцитов, наблюдалось достоверное удлинение время кровотечения по Айви (р1,2-к<0,05). У 19,6% больных с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией и у 20,7% с ДСТ без таковой был диагностирован дефицит фактора Виллебранда (р1-2>0,5). Средние показатели фактора Виллебранда, агрегационной функции тромбоцитов и частота их нарушений представлена в таблице 4.

Нарушение коагуляционного гемостаза

При диагностике нарушений по коагуляционным тестам, в группах больных ГМД с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой, выявлено частое и достоверное удлинение показателей АПТВ, протромбинового, тромбинового и анцистродонового тестов. Несколько реже в эхитоксовом тесте по сравнению с показателями контрольной группы (р1,2-к<0,05). Сравнительная оценка средних показателей и частоты нарушений коагуляционного гемостаза между группами больных с ГМД достоверных различий не выявила (р1-2>0,2). Средние показатели коагуляционного гемостаза и частота их нарушений представлены в таблице 5.

Комбинированные нарушения гемостаза

В группах больных ГМД с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой (с дизагрегационными тромбоцитопатиями, синдромом Виллебранда, нарушением коагуляционного гемостаза) имелись больные с комбинированными нарушениями тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза: тромбоцитопатия в сочетании с дефицитом фактора Виллебранда и/или с нарушением коагуляции. Так, с учетом всех групп обследованных, наиболее часто встречались сочетания дизагрегационной тромбоцитопатии с нарушением коагуляционного гемостаза и дизагрегационной тромбоцитопатии с дефицитом фактора Виллебранда, из них редко встречалось сложное комбинированное нарушение – тромбоцитопатии в сочетании с дефицитом фактора Виллебранда и нарушением свертывания крови. Сравнительная оценка частоты комбинированных нарушений системы гемостаза между группами больных с ГМД достоверных различий не выявила (р1-2>0,1). Частота встречаемости комбинированных нарушений системы гемостаза представлена в таблице 6.

Таблица 4  Средние показатели и частота нарушений сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных с ГМД

Исследуемые показатели

Больные ГМД с венозной церебральной ангиодистонией (n=105)

Больные ГМД без венозной церебральной ангиодистонии (n=49)

Контроль

Ме

(V0,25-V0,75)

К

Р

Число нарушений

Больные

Ме

(V0,25-V0,75)

1

Число нарушений

Больные

Ме

(V0,25-V0,75)

2

Абс.

%

Абс.

%

Агрегация тромбоцитов на:

АДФ, %

71

67,6

53,0

(42,0-60,0)

36

73,5

48,5

(34,0-57,0)

74,5

(73,0-76,0)

Р1- К<0,02

Р2- К<0,02

Адреналин, %

72

68,6

55,0

(47,5-60,5)

29

59,2

53,0

(49,0-58,0)

72,0

(71,0-73,0)

Р1- К<0,02

Р2- К<0,02

Коллаген, %

70

66,7

50,0

(41,5-59,5)

29

59,2

50,0

(45,0-57,0)

75,0

(74,0-76,0)

Р1- К<0,03

Р2- К<0,02

Ристомицин, %

23

21,9

55,0

(50,0-62,0)

12

24,5

59,0

(56,0-61,0)

92,0

(91,0-94,0)

Р1- К<0,03

Р2- К<0,02

Кол-во тромбоцитовх109/л

12

11,4

157,5

(142,5-161,0)

8

16,3

151,5

(135,0-158,5)

212,0

(195,0-228,0)

Р1- К<0,02

Р2- К<0,02

Длительность кровотечения по Айви, мин

63

60,0

8,5

(8,3-9,0)

32

65,3

8,6

(8,25-9,0)

6,3

(6,0-6,6)

Р1- К<0,02

Р2- К<0,02

Активность фактора Виллебранда в плазме, %

23

21,9

45,5

(44,0-47,5)

12

24,4

46,0

(42,0-48,0)

96,5

(89,0-111,0)

Р1- К<0,03

Р2- К<0,03

Антиген фактора Виллебранда в плазме, %

23

21,9

45,0

(42,0-48,0)

12

24,4

44,0

(42,0-47,0)

96,0

(89,0-106,0)

Р1- К<0,03

Р2- К<0,03

Таблица 5  Средние показатели и частота нарушений коагуляционного гемостаза у больных с ГМД

Исследуемые показатели

Больные ГМД с венозной церебральной ангиодистонией (n=105)

Больные ГМД без венозной церебральной ангиодистонии (n=49)

Контроль

Ме

(V0,25-V0,75)

К

Р

Число нарушений

Больные

Ме

(V0,25-V0,75)

1

Число нарушений

Больные

Ме

(V0,25-V0,75)

2

Абс.

%

Абс.

%

АПТВ, с

37

64,9

47,0

(45,0-49,0)

22

84,6

47,0

(45,0-48,0)

40,0

(39,0-41,0)

Р1- К<0,03

Р2- К<0,03

Протромбиновое время, с

30

52,6

18,7

(18,6-19,0)

14

53,8

18,8

(18,6-19,0)

15,0

(14,8-15,5)

Р1- К<0,03

Р2- К<0,03

Тромбиновое время, с

24

42,1

18,2

(18,1-18,3)

11

42,3

18,4

(18,2-18,6)

14,5

(14,0-14,6)

Р1- К<0,03

Р2- К<0,03

Эхитоксовое время, с

16

28,1

37,3

(36,8-37,5)

10

38,5

36,4

(36,0-36,7)

31,0

(30,0-31,0)

Р1- К<0,03

Р2- К<0,05

Анцистродоновое время, с

20

35,0

37,5

(37,0-38,0)

12

46,2

36,6

(36,4-37,0)

29,3

(29,0-30,0)

Р1- К<0,05

Р2- К<0,05

Концентрация фибриногена, г/л

0

0

2,9

(2,7-3,0)

0

0

2,9

(2,8-3,0)

2,8

(2,5-3,0

Р1- К>0,5

Р2- К>0,5

Таблица 6 Частота встречаемости комбинированных нарушений системы гемостаза у больных с ГМД

Комбинированные нарушения гемостаза

Больные ГМД с венозной церебральной ангиодистонией (n=63)

Больные ГМД без венозной церебральной ангиодистонии

(n=26)

Р 1-2

Абсол.

%

Абсол.

%

Тромбоцитопатии в сочетании с дефицитом фактора Виллебранда

18

15,4

9

15,5

> 0,2

Ттромбоцитопатии в сочетании с нарушением коагуляционного гемостаза

40

34,2

14

24,1

> 0,3

Тромбоцитопатии в сочетании с дефицитом фактора Виллебранда и нарушением коагуляционного гемостаза

5

4,2

3

5,2

> 0,3

2. Нарушения системы гемостаза у больных с ТМД

При исследовании тромбоцитарного гемостаза у всех больных ТМД с венозной церебральной ангиодистонией и без  таковой был диагностирован ГАС (р1-2>0,5). Средние показатели индуцированной агрегации тромбоцитов на АДФ, адреналин и коллаген были достоверно снижены по сравнению с показателями контрольной группой (р1,2-к<0,05), при этом часто нарушались АДФ- и адреналин-агрегации, редко – коллаген-агрегация тромбоцитов. Средние показатели и частота нарушений тромбоцитарного гемостаза у больных с ТМД представлены в таблице 7.

Среди нарушений коагуляционного гемостаза у больных ТМД с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой преобладала ГГЦ (р1-2>0,2), редко - резистентность фактора Va к АПС (р1-2>0,5) (таблица 8).

При сравнительном анализе тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза обнаружено, что в группах больных с ТМД преобладали ГАС и ГГЦ (р1-2>0,05), реже - резистентность фактора Va к АПС (р1-2>0,5).

Комбинированные нарушения системы гемостаза, с учетом всех обследованных, составили 12 больных из 18 обследованных ТМД с венозной церебральной ангиодистонией и 3 из 11 обследованных ТМД без венозной церебральной ангиодистонии (р1-2>0,1). У 2 больных  ТМД с венозной церебральной ангиодистонией ГАС сочетался с резистентностью фактора Va к АПС, у 10 – ГАС с ГГЦ. Изолированный ГАС выявлен у 6 больных (р1-2>0,05). У 2 больных ТМД без венозной церебральной ангиодистонии ГАС сочетался с ГГЦ, у 1 – ГАС с АПС-Р и ГГЦ. Изолированный ГАС был выявлен у 8 больных (р1-2>0,05).

Таким образом, сравнительный анализ средних показателей и частоты нарушений коагуляционно-тромбоцитарного гемостаза у больных с ТМД различий не выявил (р1-2>0,05), хотя у больных ТМД с венозной церебральной ангиодистонией преобладали комбинированные тромбофилии (ГАС в сочетании с ГГЦ), а у больных ТМД без венозной церебральной ангиодисплазии – изолированный гиперагрегационный синдром.

Также оказалось, что у больных ТМД с венозной церебральной ангиодистонией и перенесенными ишемическими инсультами были выявлены комбинированные нарушения системы гемостаза – ГАС в сочетании с ГГЦ у 3 больных и у 1 - ГАС. У всех больных ТМД без венозной церебральной ангиодистонии с перенесенными тромбозами вен конечностей были выявлены комбинированные нарушения гемостаза – ГАС в сочетании с ГГЦ и ГАС в сочетании с ГГЦ и резистентностью фактора Vа к АПС – по 1 случаю.

В целом, сравнительный анализ нарушений в разных звеньях системы гемостаза, между группами больных с ГМД и ТМД, различий не выявил, что указывает на непосредственную связь нарушений в разных звеньях гемостаза с ДСТ, независимо от ее проявлений.

Генетические нарушения в системе свертывания крови у больных с ДСТ

Благодаря успехам в изучении такой фундаментальной составляющей эндогенного риска нарушений функциональной активности гемостаза, как генетическая предрасположенность, подтверждает существующую на сегодняшний день концепцию о многофакторной природе отдельных проявлений нарушений гемостаза. Нами проведено исследование полиморфизмов генов системы свертывания крови и фолатного цикла имеющих высокое прогностическое значение в формировании тромбофилических состояний: FII протромбина (G20210A), FV Лейден (G1691A Arg506Gln), PAI-1 ингибитора активатора плазминогена типа 1 (-675 4G/5G), MTHFR метилентетрагидрофолатредуктазы (C677T Ala223Val) и полиморфизма являющегося защитным фактором в развитие тромбозов - FVII коагуляционного фактора (G10976A Arg353Gln) (таблица 9).

Генетические полиморфизмы были диагностированы у 133 больных (86,9%) с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией, из них самостоятельные группы мутаций составили 37 (27,8%), «межгенные комбинации» - 96 (72,2%). У 82 больных (96,5%) с ДСТ без венозной церебральной ангиодистонии самостоятельные группы мутаций составили 30 (36,6%), «межгенные комбинации» - 52 (63,4%) (р1-2>0,05). У здоровых людей контрольной группы генетические полиморфизмы были выявлены у 27 человек, из них самостоятельные группы мутаций составили 8 (29,6%), «межгенные комбинации» - 19 (70,4%) (р1,2-к<0,05).

Из таблицы 9 видно, что при сравнительном анализе генетических полиморфизмов у больных с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой на фоне ДСТ, в первой достоверно чаще встречались генотипы G/A гена FII G20210A и G/A гена FV Leiden G1691А (р1-2<0,05), в то время как во второй – генотип 4G/5G гена PAI-1 (р2-1<0,05). Мутации генов MTHFR и FVII одинаково часто встречались в группах больных с ДСТ (р1-2>0,05). При сравнении группы больных ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией с группой контроля, в первой достоверно чаще встречались генотипы G/A гена FII G20210A, G/A гена FV Leiden G1691А, 4G/4G гена PAI-1 -675 4G/5G, С/Т гена MTHFR C677T и G/A гена FVII G10976A (р1-к<0,05). При сравнении группы больных ДСТ без венозной церебральной ангиодистонией с группой контроля, в первой достоверно чаще встречались генотипы 4G/5G гена PAI-1 -675 4G/5G и С/Т гена МТHFR С677Т (р2-к<0,05). Мутации генов FII, FV и FVII встречались одинаково часто (р2-к>0,05).

У обследованных больных с ДСТ  были выявлены ассоциации от 2 до 4 различных тромбогенных маркеров, в группе здоровых людей не более двух. Причем группы больных ТМД с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой являлись носителями двух и более «межгенных комбинаций», с ГМД - как самостоятельных групп мутаций, так и ассоциаций с одним и более тромбогенными маркерами. Наиболее частыми ассоциируемыми тромбогенными маркерами в группах больных с ДСТ и здоровых людей были мутации МТHFR С677Т и PAI-1 -675 4G/5G, реже - FII G20210А и FV Leiden G1691А.

У больных ТМД с перенесенными тромбоэмболиями были диагностированы ассоциации двух и трех тромбогенных маркеров сочетающихся с нарушениями тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза (ГАС, ГГЦ и резистентностью фактора Vа к АПС). Так, у больных ТМД с венозной церебральной ангиодистонией и перенесенными ишемическими инсультами (4 пациентов) наряду с ГАС, у 3 был повышен уровень гомоцистеина в сыворотке крови (от 13,0 до 21,0 мкмоль/л). Среди этих больных носителями генотипа 677 Т/Т гена MTHFR были 2, 677 С/Т – 1. Генотип 4G/4G гена PAI-1 -675 диагностирован у 3 больных, 4G/5G – у 1. Носителями генотипа G/А гена FV Leiden были 2 больных,  генотипа G/А гена FII – 1. У больных ТМД без венозной церебральной ангиодистонии с перенесенными тромбозами вен конечностей (2 пациентов) наряду с ГАС, был повышен уровень гомоцистеина в сыворотке крови (14,0 и 14,5 мкмоль/л), у 1 из них выявлена резистентность фактора Va к АПС (0,74 НО). Данные больные являлись носителями генотипа 677 Т/Т гена MTHFR и по 1 случаю - генотипов А/А гена FV Leiden, 4G/5G гена PAI-1 -675.

Наряду с носительством маркеров наследственных тромбофилий у 41 больных (26,8%) с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией (с ГМД – 38 больных, ТМД - 3) и у 14 (16,5%) с ДСТ без таковой (с ГМД – 11 больных, ТМД - 3) была выявлена мутация FVII G10976A, среди которых тромбоэмболических состояний не было диагностировано (р1-2>0,05).

Таким образом, полиморфизмы генов системы свертывания крови (FII, FV Лейден, PAI-1 и FVII) и фолатного цикла (MTHFR) широко распространены как у больных с ДСТ, так и у здоровых людей, но тромбоэмболические состояния диагностировались у больных с ДСТ. Больные ДСТ с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой перенесшие тромбоэмболии являлись носителями «ассоциаций» двух и трех тромбогенных маркеров, наряду с изменениями в тромбоциторном и коагуляционном звеньях гемостаза. Это указывает на наличие многофакторной природы развития тромбоэмболических осложнений и при тромбогенных условиях (локальные и регионарные изменения гемодинамики, снижение тромборезистентности сосудистой стенки в дисплазированных сосудах, экстравазальные воздейсвия на кровоток дисплазированных структур КВО с развитие сосудистых дисциркуляций) способствует развитию тромбоэмболических состояний. Наличие носительства мутации FVII G10976A, в том числе в ассоциациях с тромбогенными маркерами, может являться защитным фактором в развитии тромбозов.

Таким образом, нами был разработан алгоритм лабораторной диагностики нарушений гемостаза у больных с венозной церебральной ангиодистонией при ДСТ (рис. 3).

Больные с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией

Без геморрагических и тромботических проявлений

С геморрагическим синдромом

С тромбоэмболическим синдромом

       

Исследование гемостаза:

- Тромбоцитопатии

- Синдром Виллебранда

- Нарушения коагуляционного гемостаза

- Комбинированные нарушения


Исследования гемостаза:

- Гиперагрегационный синдром

- Резистентность фактора Vа к АПС

- Гипергомоцистеинемия

- Комбинированные нарушения

       

Исследование полиморфизмов генов FII, FV, PAI-1, MTHFR и FVII

Коррекция выявленных нарушений гемостаза

Рис. 3. Алгоритм диагностики нарушений гемостаза у больных с венозной церебральной ангиодистонией при ДСТ

Таблица 7  Средние показатели и частота нарушений тромбоцитарного гемостаза у больных с ТМД

Исследуемые показатели

Больные ТМД с венозной церебральной ангиодистонией (n=18)

Больные ТМД без венозной церебральной ангиодистонии (n=11)

Контроль

Ме

(V0,25-V0,75)

К

Р

Число нарушений

Больные

Ме

(V0,25-V0,75)

1

Число нарушений

Больные

Ме

(V0,25-V0,75)

2

Агрегация тромбоцитов на:

АДФ, %

16

86,5

(84,5-90,5)

9

88,0

(85,0-97,0)

74,5

(73,0-76,0)

Р1- К<0,05

Р2- К<0,02

Адреналин, %

12

86,5

(84,5-89,5)

9

95,0

(88,0-95,0)

72,0

(71,0-73,0)

Р1- К<0,05

Р2- К<0,02

Коллаген, %

4

85,0

(83,0-86,0)

1

84,0

75,0

(74,0-76,0)

Р1- К<0,05

Р2- К<0,03

Таблица 8 Средние показатели и частота нарушений коагуляционного гемостаза у больных с ГМД

Исследуемые показатели

Больные ТМД с венозной церебральной ангиодистонией (n=18)

Больные ТМД без венозной церебральной ангиодистонии (n=11)

Контроль

Ме

(V0,25-V0,75)

К

Р

Число нарушений

Больные

Ме

(V0,25-V0,75)

1

Число нарушений

Больные

Ме

(V0,25-V0,75)

2

АПТВ, с

5

28,5

(28,0-30,0)

2

31,0

(30,0-32,0)

40,0

(39,0-41,0)

Р1- К<0,03

Р2- К<0,03

Протромбиновое время, с

3

11,5

(11,0-11,6)

0

0

15,0

(14,8-15,5)

Р1- К<0,02

Эхитоксовое время, с

2

22,9

(22,7-23,2)

0

0

31,0

(30,0-31,0)

Р1- К<0,05

Концентрация фибриногена, г/л

4

4,4

(4,2-4,7)

2

4,2

(4,2-4,3)

2,8

(2,5-3,0)

Р1- К<0,03

Р2- К<0,02

Растворимый фибрин в плазме, мг%

3

4,5

(4,0-4,7)

0

0

3,0

(2,9-3,1)

Р1- К<0,02

Резистентность фактора Vа к АПС, НО

2

0,76

(0,75-0,77)

1

0,74

1,0

(0,9-1,1)

Р1- К<0,02

Р2- К<0,05

Уровень гомоцистеина в сыворотке, мкмоль/л

10

14,7

(13,4-17,0)

3

14,0

(12,6-14,5)

8,9

(8,6-9,0)

Р1- К<0,02

Р2- К<0,05

Таблица 9  Распределение полиморфизмов в выделенных группах

Генетические дефекты

Частота встречаемости генотипа среди обследованных групп

Р

Полиморфизм

Генотип

Больные с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией (n=153)

1

Больные с ДСТ без венозной

церебральной ангиодистонии

(n=85)

2

Контрольная группа

(n=46)

К

FII

G20210A

20210 (G/A)*

20210 (A/A)*

20210 (G/G)

34 (22,2%)

0 (0,0%)

119 (77,8%)

9 (10,6%)

0 (0,0%)

76 (89,4%)

2 (4,3%)

0 (0,0%)

44 (95,7%)

Р1-2<0,03, Р1-К<0,02, Р2-К>0,1

Р1-2>0,5, Р1- К>0,5, Р2-К>0,5

FV Leiden

G1691A

1691 (G/A)*

1691 (A/A)*

1691 (G/G)

34 (22,2%)

2 (1,3%)

117 (76,5%)

6 (7,0%)

1 (1,2%)

78 (91,8%)

1 (2,2%)

0 (0,0%)

45 (97,8%)

Р1-2<0,02, Р1-К<0,03, Р2-К>0,2

Р1-2>0,5, Р1- К>0,5, Р2-К>0,5

PAI-1

-675 4G/5G

-675 (4G/4G)*

-675 (4G/5G)**

-675 (5G/5G)

37 (24,2%)

56 (36,6%)

60 (39,2%)

14 (16,5%)

52 (61,2%)

19 (22,3%)

3 (6,5%)

19 (41,3%)

24 (52,2%)

Р1-2>0,3, Р1-К<0,02, Р2-К>0,05

Р2-1<0,03, Р1- К>0,5, Р2-К<0,05

MTHFR

С677T

677 (T/T)*

677 (C/T)**

677 (C/C)

10 (6,5%)

85 (55,5%)

58 (38,0%)

1 (1,2%)

50 (58,8%)

34 (40,0%)

1 (2,2%)

16 (34,8%)

29 (63,0%)

Р1-2>0,5, Р1-К>0,5, Р2-К>0,5

Р1-2>0,5, Р1- К<0,02, Р2-К<0,02

FVII

G10976A

10976 (G/A)***

10976 (G/G)***

10976 (A/A)

42 (27,5%)

1 (0,6%)

110 (71,9%)

15 (17,6%)

2 (2,4%)

68 (80,0%)

5 (10,9%)

0 (0,0%)

41 (89,1%)

Р1-2>0,5, Р1-К<0,02, Р2-К>0,2

Р1-2>0,5, Р1- К>0,5, Р2-К>0,3

Примечание:

*выделены генотипы, являющиеся самостоятельными потенциальными факторами риска тромбозов

** выделены генотипы, являющиеся фактором риска тромбозов в сочетании с другими генотипами исследованных полиморфизмов

*** выделены генотипы, являющиеся защитным фактором в развитии тромбозов

Выводы:

1. Факторами риска развития венозной церебральной ангиодистонии, выявленной у 64,3% больных с недифференцированной ДСТ, являлись дисплазии КВО (64,3%) и церебральных сосудов (23,9%).

2. У всех больных с венозной церебральной ангиодистонией были выявлены различные признаки недифференцированных ДСТ, которые распределялись по трем фенотипам: преимущественно элерсоподобный фенотип (43,8%), реже марфаноподобный (34,6%) и MASS-подобный (21,6%).

3. Выявлены однотипные нарушения системы гемостаза у больных с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой на фоне ДСТ, обусловленные ТМД (11,7% против 12,9% больных) и ГМД (76,5% против 68,2%) с развитием в ряде случаев геморрагических (71,9% против 65,9%) или тромботических (2,6% против 2,3%) осложнений, сравнительный анализ нарушений которых достоверных различий не выявил.

4. Геморрагии при ДСТ независимо от венозной церебральной ангиодистонии сопровождались тромбоцитопатиями (89,7% против 84,5% больных), дефицитом фактора Виллебранда (19,6% против 20,7%), нарушениями коагуляционного гемостаза (48,7% против 44,8%) и комбинированными нарушениями (53,8% против 44,8%).

5. При ТМД с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой выявлены гиперагрегационный синдром (100,0% больных в обеих группах), резистентность фактора Vа к АПС (11,1% против 9,1%), гипергомоцистеинемия (55,5% против 27,3%) и комбинированные формы (66,6% против 27,3%).

6. Отдельные генотипы полиморфизмов генов системы свертывания крови (FII, FV, PAI-1 и FVII) и фолатного цикла (MTHFR), преимущественно в «межгенных комбинациях», достоверно преобладали в группах с ДСТ по сравнению с группой контроля и были выявлены у 86,9% больных с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией, у 96,5% с ДСТ без таковой и у 58,7% контрольной группы. Мутации генов при ТМД (преимущественно MTHFR и PAI-1) установлена у 100% больных в обеих группах, при ГМД (преимущественно MTHFR, PAI-1 и FVII) у 62,7% с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией и у 62,4% с ДСТ без таковой, что является важным при определении риска возможных геморрагических и тромбоэмболических осложнений.

Практические рекомендации:        

1. Венозная церебральная ангиодистония является одним из локальных проявлений ДСТ, в связи с чем для выявления полисистемных проявлений ДСТ, наряду с клиническими, целесообразно использование инструментальных и функциональных методов исследования: электрокардиографию, эходоплерокардиографию, дуплексное сканирование брахеоцефальных сосудов, эхо- и реоэнцефалографию, абдоминальное УЗИ, включая сосуды брюшной полости и нижних конечностей (по показаниям), по показаниям рентгенологические методы исследования, спирографию, также консультации узких специалистов.

2. ДСТ, в том числе при венозной церебральной ангиодистонии, сопровождается нарушениями гемостаза с развитием геморрагических и тромботических проявлений разной локализации и степени выраженности. Таким образом, больным с клинико-лабораторными вариантами (ГМД и ТМД) ДСТ требуется исследование разных звеньев гемостаза (сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного), полиморфизмов генов системы свертывания крови (FII G20210А, FV Leiden G1691A, PAI-1 -675 4G/5G и FVII G10976A) и фолатного цикла (MTHFR С677Т) независимо от пола, возраста и объема диспластических проявлений.

3. Разработан алгоритм лабораторного обследования больных с венозной церебральной ангиодистонией на фоне ДСТ для уточнения диагноза и выявления нарушений гемостаза, что имеет значение для максимально более ранней диагностики риска возможных геморрагических или тромботических осложнений.

Список печатных работ:

1. Буевич Е.И. Генетический полиморфизм системы гемостаза у больных с венозной дисфункцией при мезенхимальной дисплазии. / Е.И. Буевич, Е.Ф. Котовщикова, В.П. Куликов, В.Ф. Чудимов, Е.В Пенькова // Юбилейный сборник научных работ, посвященный 50-летию кафедры госпитальной терапии и 20-летию объединенной кафедры госпитальной и поликлинической терапии с курсами профессиональных болезней и эндокринологии «Актуальные проблемы современной клинической медицины». – Барнаул. - 2008. – №4. - С. 167-169.

2. Котовщикова Е.Ф. Полиморфизм генов системы гемостаза у больных с венозной дисфункцией при мезенхимальной дисплазии. / Е.Ф. Котовщикова, Е.И. Буевич, В.П. Куликов, В.Ф. Чудимов, Е.В. Пенькова // Бюллетень сибирской медицины. – Томск. - 2008. – Т.7. – Приложение 2. – С. 64-65.

3. Пенькова Е.В. Генетический полиморфизм системы гемостаза у больных с венозной дисфункцией церебральных сосудов при мезенхимальной дисплазии. / Е.В. Пенькова, Е.И. Буевич, Е.Ф. Котовщикова // Материалы Х городской научно-практической конференции молодых ученых «Молодежь-Барнаул». – Барнаул. - 2009. - Т.2. - С. 62-63.

4. Котовщикова Е.Ф. Генетический полиморфизм системы гемостаза у больных с венозной дисфункцией церебральных сосудов на фоне дисплазии соединительной ткани. / Е.Ф. Котовщикова, Е.И. Буевич, В.П. Куликов, В.Ф. Чудимов, Е.В. Пенькова, В.И. Белых, И.Г. Перегудова // Материалы всероссийской научно-практической конференции «Современные технологии профилактики, диагностики и лечения основных заболеваний человека». – Ленинск-Кузнецк. – 2009. - С. 223.

5. Пенькова Е.В. Ранняя диагностика тромботических и геморрагических осложнений у больных с венозной церебральной ангиодистонией на фоне дисплазии соединительной ткани (ДСТ). / Е.В. Пенькова, Е.Ф. Котовщикова, Е.И. Буевич, В.Ф. Чудимов, В.И. Белых, И.В. Богданова, Ю.Н. Кац, А.П. Бочкарев // XV Юбилейная Всероссийская научно-практическая конференция «Многопрофильная больница: проблемы и решения». – Ленинск-Кузнецк. – 2011. - С. 280-281.

6. Пенькова Е.В. К вопросу о частоте встречаемости генетических полиморфизмов системы гемостаза у больных с венозной дисфункцией церебральных сосудов на фоне дисплазии соединительной ткани. / Е.В. Пенькова, Е.Ф. Котовщикова, Е.И. Буевич, Е.А. Акимцева // Естественные и технические науки. – Москва. – 2011.- №6 (56). – С. 221-223.

7. Котовщикова Е.Ф. Наличие мутаций генов системы гемостаза у больных с признаками венозной церебральной ангиодистонии при дисплазии соединительной ткани.  / Е.Ф. Котовщикова, Е.И. Буевич, В.П. Куликов, В.Ф. Чудимов, Е.В. Пенькова, Е.Н. Сюльжина, И.В. Богданова // Клиническая лабораторная диагностика. – Москва. – 2012.- №3.– С. 31-35

Список сокращений

АПС – активированный протеин С

ДСТ – дисплазия соединительной ткани

ГАС – гиперагрегационный синдром

ГМД – геморрагические мезенхимальные дисплазии        

ГГЦ – гипергомоцистеинемия

КВО – краниовертебральная область

ТМД – тромботические мезенхимальные дисплазии

MTHFR C677T – вариант мутации метилентетрагидрофолатредуктазы

FV Leiden G1691А – вариат мутации V фактора («мутация Лейден»)

FII G20210А – вариант мутации протромбина (II фактора)

PAI-1 -675 4G/5G – вариант мутации ингибитора активатора плазминогена

FVII G10976А – вариант мутации проконвертина (VII фактора)






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.