WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

АЛЕШИНА

Нина Игоревна

НАРУШЕНИЕ  ГЕМОСТАЗА  У  БОЛЬНЫХ  ПИЩЕВЫМИ ТОКСИКОИНФЕКЦИЯМИ  С  СОЧЕТАННОЙ  СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ  ПАТОЛОГИЕЙ

14.01.09 – инфекционные болезни

А В Т О Р Е Ф Е Р А Т

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва-2012

Работа выполнена в ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора

Научный руководитель:

академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор

Малеев Виктор Васильевич

Официальные оппоненты:

Сундуков Александр Вадимович  - доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Минздравсоцразвития РФ, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии

Ермак Татьяна Никифоровна - доктор медицинских наук

ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора, ведущий научный сотрудник Специализированного научно-исследовательского отдела эпидемиологии и профилактики СПИДа

Ведущая организация: ФБГОУ ДПО «Российская государственная медицинская академия последипломного образования» Минздравсоцразвития России

Защита состоится «26» октября 2012 года в 12.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.114.01 при ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора по адресу: 111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора по адресу: 111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а.

Автореферат разослан « » сентября 2012 года

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук,

профессор                                                 Горелов Александр Васильевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования.

В структуре инфекционной патологии пищевые токсикоинфекции (ПТИ) занимают одно из ведущих мест по распространеннности и социально-экономическому ущербу. Помимо временной утраты трудоспособности ПТИ в ряде случаев сопровождаются развитием осложнений, которые могут быть причиной летальных исходов (гиповолемический и инфекционно-токсический шок, тромбогеморрагические осложнения в виде тромбоза мезентериальных сосудов, инфаркта миокарда, нарушений мозгового кровообращения). В связи с этим изучение нарушений в разных звеньях системы гемостаза является значимым для оценки тяжести течения, прогноза и предупреждения данных осложнений.

В последние годы в клинической практике стали доступны более современные методы изучения гемостаза, в том числе и маркеры эндотелиальной патологии. При ПТИ эти факторы сосудистого звена гемостаза не исследовались, однако, а при заболеваниях сердечно-сосудистой системы в последние годы им уделяется особое внимание.

ПТИ, как известно, провоцируют обострение ряда хронических заболеваний, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы. Известно, что больные сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) входят в группу риска как инфекционной так и неинфекционной патологии. У них имеются исходные изменения гемостаза, особенно сосудистого компонента, а инфекционный агент способен изменять течение болезни, приводя к различным осложнениям. Особенности комплексной терапии такой сочетанной патологии до сих пор не разработаны.

Многочисленные исследования системы гемостаза при острых кишечных инфекциях были посвящены в большей степени изучению плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза.

Исследование гемостаза на современном уровне, с преимущественным акцентом на эндотелиальные факторы, определение таких показателей как: международное нормализованное отношение (МНО), D-димер, фактор Виллебранда (vWF), эндотелин-1 (ЭТ-1), тромбомодулин (ТМ), суммарная концентрация нитратов и нитритов (NOx) позволит выявить новые аспекты патогенеза, диагностики и лечения сочетанной патологии при ПТИ.

Цель исследования

Установить комплексное нарушение различных звеньев системы гемостаза у больных пищевыми токсикоинфекциями с сочетанной сердечно-сосудистой патологией (ишемическая болезнь сердца (ИБС) и артериальная гипертензия (АГ) и их осложнения) для профилактики и прогноза тромбогеморрагических осложнений.

Задачи исследования

1. Выявить изменения тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза у больных пищевыми токсикоинфекциями в сочетании с хронической сердечно-сосудистой патологией (ИБС и АГ и их осложнения).

2. Исследовать роль повреждения эндотелия сосудистой стенки в развитии гемокоагуляционных нарушений в динамике пищевых токсикоинфекций.

3. Оценить влияние возраста, тяжести состояния и эффективности патогенетической терапии пищевых токсикоинфекций на показатели гемостаза и эндотелия при сочетании их с хронической сердечно-сосудистой патологией.

4. Выявить группы риска и установить прогностические факторы осложненного и неблагоприятного течения пищевых токсикоинфекций.

Научная новизна

Установлены закономерности изменения не изученных ранее эндотелиальных факторов (фактора Виллебранда, эндотелина-1, тромбомодулина, суммарной концентрации оксида азота), маркеров тромбообразования (D-димера, агрегации тромбоцитов) при сочетанном течении пищевых токсикоинфекций и хронической сердечно-сосудистой патологией (ИБС и АГ).

Представлены ранее неизвестные патогенетические факторы неблагоприятного течения пищевых токсикоинфекций у лиц старческого возраста в сочетании с ИБС и АГ (агрегация тромбоцитов и концентрация тромбомодулина), характеризующие эффективность регидратационной терапии.

Определены группы (больные пищевыми токсикоинфекциями старческого возраста в сочетании с ИБС и АГ) и факторы риска (увеличение активности фактора Виллебранда, агрегации тромбоцитов и концентрации D-димера) развития осложнений у больных пищевыми токсикоинфекциями со стороны сосудистой системы.

Практическая значимость работы

Установлено, что увеличение активности фактора Виллебранда, агрегации тромбоцитов и концентрации тромбомодулина у больных пищевыми токсикоинфекциями с АГ и ИБС при тяжелом течении и у лиц старческого возраста свидетельствуют о повреждении эндотелия и эндотелиальной дисфункции.

Дополнительная информация о состоянии гемостаза и эндотелиальных факторах необходима для решения вопроса о характере и объеме регидратационной терапии, определении прогноза течения пищевых токсикоинфекций с сочетанной сердечно-сосудистой патологией.

Определение уровня фактора Виллебранда, D – димера и АДФ – индуцированной агрегации тромбоцитов рекомендуется использовать для контроля эффективности терапии с гемостазиологических позиций.

Результаты работы показали целесообразность включения исследования уровня D-димера, активности фактора Виллебранда и концентрации тромбомодулина в сыворотке крови в стандарты клинико-лабораторного обследования больных ПТИ с сердечно-сосудистыми заболеваниями, что позволит адекватно корригировать патогенетическую терапию и предотвращать тромбогеморрагические осложнения.

Рекомендовано переводить на амбулаторный режим наблюдения и лечения больных пищевыми токсикоинфекциями с ИБС и АГ только после полноценного восстановления показателей гемостаза и эндотелиальных факторов, что снизит риск возможных осложнений.

Апробация результатов исследования

Результаты работы доложены на конференции молодых ученых ФГУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора «Диагностика, профилактика и лечение инфекционных болезней» (Москва 2009г.); на Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС – синдром: современные подходы к диагностике и лечению» (Москва 2009, 2010, 2011гг); на конкурсе молодых ученых в рамках III Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва 2011г).

Публикации

Основные научные результаты по теме диссертации опубликованы в 13 печатных работах, в том числе 2 - в журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных научных результатов диссертаций; 8 - в сборниках научных и научно-практических конференций; 3 - в профильных научных медицинских журналах.

Реализация результатов исследования

Результаты работы внедрены в лечебный процесс профильных отделений ГКУЗ ИКБ №2 ДЗ г. Москвы.

Структура диссертации

Работа изложена на 118 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав и списка использованной литературы. Работа содержит 9 рисунков и 14 таблиц. Указатель литературы содержит 135 источников, из них 94 отечественных и 41 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика больных и методов исследования

Для решения поставленных задач были изучены результаты комплексного клинического обследования больных пищевыми токсикоинфекциями, госпитализированных в специализированные отделения ГКУЗ ИКБ№2 ДЗ г. Москвы в 2009 – 2010 г.г. (главный врач Мясников В.А.).

Состояние системы гемостаза было исследовано у 138 больных. У 98 пациентов ПТИ сочетались с сердечно-сосудистыми заболеваниями – ИБС и АГ. Больных ПТИ без сочетанной патологии было 40 человек. Контрольную группу для определения референсного значения показателей гемостаза составили 20 практически здоровых лиц. Средний возраст больных - 57,0±21,2 лет, мужчин было 68 человек (49%), женщин – 70 человек (51%).

Согласно дизайну исследования (рис. 1):

Первое исследование проводилось в двух группах численностью 40 человек, у больных ПТИ с ССЗ и без сочетанной сердечно-сосудистой патологии.

Второе исследование было предпринято у лиц с ПТИ и ССЗ по возрастному аспекту в 2-х группах по 30 человек среднего и старческого возраста.

В третьем исследовании критерием отличия групп (по 15 человек) стала тяжесть течения ПТИ (средне-тяжелого и тяжелого течения).

Четвертое исследование проводилось ретроспективно у больных ПТИ с ССЗ, получающих адекватную и неадекватную регидратационную терапию (43 и 47 человек соответственно).

Инструментальные методы исследования включали стандартную электрокардиографию, рентгенологическое исследование органов грудной клетки - по показаниям.

Лабораторные методы исследования.

Общеклинические исследования проводились по Стандартам оказания медицинской помощи Департамента Здравоохранения Правительства Москвы (Москва, 2008).

Изучение системы гемостаза больных ПТИ проводилось на основе комплекса современных методов, отражающих состояние тромбоцитарного и плазменного звеньев, фибринолиза, а также функциональный дисбаланс эндотелия, позволяющий определить роль эндотелия в генезе микросвертывания крови.

Исследования проводились в экспресс-лаборатории ИКБ№ 2 г. Москвы (заведующая лабораторией Молотилова Т.Н.) и в клиническом отделе инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора на базе ИКБ № 2 г. Москвы (научные консультанты: профессор, д.м.н.,

                                               Рис.1 Дизайн исследования

ведущий научный сотрудник Полякова А.М. и к.б.н., старший научный сотрудник Астрина О.С.). Агрегацию тромбоцитов, активность фактора Виллебранда, концентрации эндотелина-1 и тромбомодулина определяла непосредственно автор работы.

Для оценки состояния плазменного (прокоагулянтного) звена гемостаза исследовались: международное нормализованное отношение (МНО), тромбиновое время (ТВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), фибриноген которые определялись на автоматическом коагулометре ACL ELITE PRO производства Instrumentation Laboratory (США), с использованием реактивов Hemosil TM.

Количественное определение уровня D-димера проводили на приборе Hitaci 902 (Япония), реактив Roshe.

С целью всестороннего исследования особенностей агрегации тромбоцитов использовали световой агрегометр LA 230 (НПО БИОЛА). В качестве индуктора агрегации применяли аденозин-5'-дифоcфат динатриевую соль (АДФ) фирмы Ренам в концентрации 20х10-5 М.

О нарушении функции эндотелия судили по суммарной концентрации нитратов и нитритов(NOx), фактора Виллебранда (vWF), эндотелина-1 (ЭТ-1) и тромбомодулина (ТМ).

Суммарная концентрация нитратов и нитритов в сыворотке крови определялась с помощью кадмиевого редуктора (Круглов С.В., Амелин В.Г., Ларионов Н.П. Редуктор нитратов.// Официальный бюллетень. Изобретения. Полезные приспособления.-№36 2000г. – Патент № 161303 от 27.12.2000).

Фактор Виллебранда определяли мануальным методом (1982) с использованием реактива фирмы Ренам.

Концентрации эндотелина-1 и тромбомодулина определялись методом иммуноферментного анализа, реактивом «Biomedica gruppe» (Германия) и «Diaclone» (Франция) соответственно.

Так же пациентам были проведены стандартные методы исследования (по стандарту оказания медицинской помощи департамента здравоохранения г.Москвы и ИКБ №2 от 2008г.): клинический анализ крови, биохимический анализ крови, кислотно-щелочное состояние крови, клинический анализ мочи, бактериологическое исследование кала на инфекции кишечной группы (2 раза).

Для статистической обработки результатов использовался пакет прикладных программ Windows ХР, MS Excell и пакет статистического анализа «STATISTICA 6.1» Stat.Soft.Inc. Количественные признаки выражались как М±s (среднее арифметическое ± стандартное отклонение показателя). Частотные признаки (число лиц с наличием или отсутствием признака) выражались в %. Для выявления межгрупповых различий применялись методы параметрической и непараметрической статистики, для установления прямой или обратной корреляционной зависимости вычисляли коэффициент парной корреляции R. Все различия считались достоверными при значении p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Анализ клинических особенностей и изменений показателей гемостаза производился как у всех больных ПТИ, так и раздельно в группах, в зависимости от сочетания с сердечно-сосудистой патологией (1 исследование).

В остром периоде болезни у больных первой группы установлено снижение уровня агрегации тромбоцитов по сравнению с контролем, в то время как у больных второй группы достоверных изменений не выявлено (табл. 1).Однако при выписке у больных 1-й группы агрегация снижалась еще больше, а во 2-й - не отличалась от контрольных значений.

Снижение агрегационной способности тромбоцитов у больных может быть связано как с повреждением и гибелью части клеток, так и с переходом их в рефрактерное состояние после повышенной функциональной активности в I фазе ДВС-синдрома, наблюдавшегося в самые ранние сроки развития заболевания. Причиной гипоагрегации тромбоцитов при ПТИ может явиться и повышенное потребление функционально активных тромбоцитов в процессе тромбообразования, а также разрушение кровяных пластинок под влиянием различных сдвигов гемостаза. Сохранявшаяся гипоагрегация в группе ПТИ с ССЗ при выписке из стационара, может говорить о ее компенсаторном характере.

Вторая стадия коагуляционного гемостаза – образование тромбина – характеризовалась изменением уровня АЧТВ, МНО и ТВ. АЧТВ и фибриноген имели тенденцию к повышению у больных обеих групп, однако они достоверно превышали контрольные значения только у пациентов 1-й группы при выписке. Полученные данные также характерны для хронического ДВС-синдрома с умеренным колебанием лабораторных показателей.

Уровень NOх значительно повышался вне зависимости от сочетания с ССЗ при поступлении, что, вероятно, отражает действие эндотоксина микробного происхождения. К моменту выписки из стационара наблюдалась тенденция к восстановлению, однако концентрация NOх не достигала контрольных значений.

Активность фактора Виллебранда была достоверно выше в обеих группах, что указывает на вовлеченность в процесс воспаления сосудистой стенки. При выписке из стационара в 1-й группе активность фактора оставалась повышенной в 2,5 раза, отражая вероятную связь с сопутствующей патологией.

В ряду исследуемых показателей концентрация ЭТ-1 была увеличена в наибольшей степени как вследствие сердечно-сосудистой патологии, так и инфекционного процесса. Возрастание его уровня является характерным для воспаления сосудистой стенки.

Таблица 1.

Изменения показателей гемостаза у больных ПТИ в зависимости от сочетания с сопутствующими ССЗ (M ± s)

Показатель/ единица измерения

Больные ПТИ с ССЗ (n = 40)

1 группа

Больные ПТИ без сопутствующей патологии (n = 40) 2 группа

Контроль

(n = 20)

При поступлении

При выписке

При поступлении

При выписке

Агрегация тромбоцитов (%)

27,97 ± 4,78*

23,52 ± 2,74*#

36,10 ± 4,76

41,09 ± 3,32#

47,80 ± 3,70

Размер агрегатов (отн.ед)

5,54 ± 4,16

4,64 ± 3,83

5,79 ± 3,37

5,16 ± 4,39

6,01 ± 2,63

МНО

1,17 ± 0,19

1,16 ± 0,21

1,16 ± 0,30

1,11 ± 0,24

1,10 ± 0,09

АЧТВ (сек.)

38,13 ± 4,82

37,90 ± 2,47*

38,47 ± 7,35

36,78 ± 5,04

31,60 ± 1,07

ТВ (сек.)

16,30 ± 2,47

15,30 ± 1,25

16,60 ± 2,77

15,74 ± 1,56

15,27 ± 1,38

Фибриноген (г/л)

4,30 ± 1,27

4,72 ± 0,80*

3,86 ± 1,23

3,88 ± 1,48

2,77 ± 0,23


D-димер (нг/мл)

0,76 ± 0,32

0,71 ± 0,39

0,92 ± 0,42

0,49 ± 0,23

0,46 ± 0,05


NOх (мкМ)

79,59 ± 22,16*

35,44 ± 12,03

82,28 ± 20,56*

36,66 ± 14,88

18,26 ± 6,74


vWF (%)

159,78 ± 20,14*

160,43 ± 14,01*

141,29 ± 33,30*

138,43 ± 22,83*

61,12 ± 4,62


ЭТ-1 (фмоль/мл)

3,68 ± 1,91*

3,23 ± 1,09*

2,44 ± 1,02*

2,80 ± 0,94*

0,34 ± 0,05


ТМ (нг/мл)

3,34 ± 1,91

6,23 ± 1,10*#

3,38 ± 1,47

3,83 ± 1,09#

3,28 ± 0,10

*Различия достоверны в сравнении с контролем при р < 0,05

#Различия достоверны в сравнении между группами при р < 0,05

Концентрация ТМ в образцах крови пациентов обеих групп при поступлении соответствовала контрольным значениям. Однако двукратное ее увеличение, отмеченное у пациентов с ССЗ при выписке, можно трактовать как следствие отсроченного во времени повреждения эндотелия у лиц с исходно интактной сосудистой стенкой с последующим осложненным течением ССЗ.

Изучению динамики показателей гемостаза в зависимости от возрастного фактора проводилось при втором исследовании.

Были сформированы 2 группы пациентов ПТИ с ССЗ по 30 человек: первая включала лиц среднего возраста от 25 до 60 лет (средний возраст 50,14±11,7 лет), вторая - лиц старческого возраста от 75 до 90 (80,9±4) лет.

Между группами не было достоверных гендерных отличий, по тяжести исходного состояния группы также были сопоставимы.

Агрегация тромбоцитов была снижена в обеих группах, однако размер агрегатов был достоверно снижен при выписке только в группе старческого возраста (табл.2). МНО и тромбиновое время не были достоверно изменены по сравнению с контролем у всех пациентов. АЧТВ повышался в обеих группах, но достоверно только у пациентов среднего возраста при выписке.

Фибриноген в обеих группах повышался только при выписке, причем у лиц старческого возраста в наибольшей степени (в 2 раза).

Концентрация D-димера была повышена только у лиц 2 группы, что вероятно, отражает повышенную склонность к тромбообразованию у лиц старческого возраста.

С целью более полноценной характеристики активации свертывающей системы гемостаза был введен коэффициент отношения фибриногена к D-димеру (КФД). При этом отношение фибриноген/D-димер, которое в группе среднего возраста достоверно не отличалось от контрольной группы (6,02), в группе старческого возраста при поступлении составило 2,33, а при выписке - 3,56. Следовательно, лица 75-90 лет, более склонны к тромбообразованию и составляют группу риска осложненного течения ССЗ на фоне ПТИ.

Уровень суммарной концентрации оксида азота был увеличен в обеих группах, однако при поступлении во второй группе он был в 1,5 раза выше, чем в первой.

Фактор Виллебранда был повышенным в обеих группах в одинаковой степени.

Уровень ЭТ-1 был достоверно выше в обеих группах.

Концентрация тромбомодулина у пациентов 1 группы при поступлении не отличалась от контрольных значений, но при выписке повышалась почти в 2 раза. У лиц старческого возраста его уровень был высоким и при поступлении и при выписке.

Таблица 2

Изменения показателей гемостаза у больных ПТИ с сопутствующими ССЗ в зависимости от возраста (M±s)

Показатель/ единица измерения

Больные ПТИ с ССЗ 25- 60 лет (n=30)

1 группа

Больные ПТИ с ССЗ 75-90 лет (n=30)

2 группа

Контроль

(n=20)

При поступлении

При выписке

При поступлении

При выписке

Агр.тромб. (%)

27,96±4,79*

23,52±2,75*

25,70±4,96*

19,58±4,82*

47,80±3,70

Размер агр (отн.ед)

5,53±4,17

4,63±3,84

5,17±3,85

2,65±1,54*

6,01±2,63

МНО

1,17±0,20

1,16±0,22

1,19±0,16

1,17±0,16

1,10±0,09

АЧТВ (сек.)

38,12±4,83

37,89±2,52*

38,97±5,91

38,33±4,83

31,60±1,07

ТВ (сек.)

16,31±2,48

15,31±1,26

16,93±1,90

16,20±1,34

15,27±1,38

Фибриноген (г/л)

4,30±1,28

4,71±0,81*

5,07±1,69

5,80±1,12*

2,77±0,23

D-димер (нг/мл)

0,75±0,43

0,72±0,40

2,17±0,78*

1,63±0,40*

0,46±0,05

NOх (мкМ)

79,58±22,17*#

35,43±12,05

123,27±29,56*#

64,57±24,99

18,26±6,74

vWF (%)

159,77±20,15*

160,42±14,02*

158,25±20,81*

164,42±13,53*

61,12±4,62

ЭТ-1 (фмоль/мл)

2,67±1,79*

2,25±1,08*

3,74±1,05*

3,44±0,84*

0,34±0,05

ТМ(нг/мл)

3,27±1,92#

6,24±1,11*

6,14±1,67#*

4,76±0,68*

3,28±0,10

*Различия достоверны в сравнении с контролем при р < 0,05

#Различия достоверны в сравнении между группами при р < 0,05

У лиц среднего возраста не отмечено исходно повышенных уровней фибриногена, D-димера, ТМ, ЭТ-1 и АЧТВ, тогда как у пациентов старческого возраста указанные параметры исходно значительно изменены, что в целом определяет закономерности патологии гемостаза у больных ПТИ с сочетанными ССЗ.

Для выявления изменений в зависимости от тяжести течения ПТИ с ССЗ (3 исследование) были сформированы 2 группы по 15 человек, которые отличались друг от друга только тяжестью течения заболевания. Между группами не было достоверных возрастных и гендерных отличий. У лиц со средней степенью тяжести ПТИ при поступлении в стационар агрегация тромбоцитов была снижена и восстанавливалась при выписке, размер же агрегатов при поступлении оставался нормальным, но имел тенденцию к снижению при выписке, что вероятно отражает изменения агрегационных свойств тромбоцитов в реконвалесцентном периоде ПТИ (табл. 3).

Показатели МНО, ТВ, фибриногена и D-димера достоверно не отличались от контроля, как при поступлении, так и при выписке.

АЧТВ, vWF и ЭТ-1 оставались повышенными на протяжении всех периодов ПТИ.

NOх, увеличенный при поступлении в 2-3 раза, достигал контрольных значений при выписке.

Более выраженные нарушения гемостаза наблюдались при тяжелом течении ПТИ: агрегация тромбоцитов была снижена при поступлении и восстанавливалась при выписке, размер же агрегатов при поступлении оставался нормальным, но достоверно был выше чем в 1 группе при выписке, что вероятно связано с большим нарушением агрегационных свойств тромбоцитов после ПТИ тяжелого течения и представляет угрозу развития тромбогеморрагических осложнений.

Показатели АЧТВ, фибриногена, vWF, ТМ и ЭТ-1, были исходно повышенными и сохранялись таковыми и при выписке, что говорит о недостаточно эффективном действии компенсаторных механизмов гемостаза при тяжелом течении, а также предполагает наличие повреждения эндотелия инфекционным агентом, вызывающим ПТИ.

Концентрация D-димера, достоверно увеличенная при поступлении, не отличалась от контроля при выписке.

Уровень NOх, значительно увеличенный при поступлении, оставался увеличенным в 2-3 раза и при выписке.

В группе пациентов ПТИ с наиболее значимыми изменениями эндотелиальных показателей гемостаза (n=10) выявлены следующие особенности :

- пациенты данной группы имеют наибольшее количество диагнозов по заболеваниям сердечно-сосудистой системы;

Таблица 3.

Изменения показателей гемостаза у больных ПТИ в зависимости от тяжести состояния (M±s)

Показатель/ единица измерения

ПТИ средне-тяжелое течение (n=15)

1 группа

ПТИ тяжелое течение (n=15)

2 группа

Контроль

(n=20)

При поступлении

При выписке

При поступлении

При выписке

Агр.тромб. (%)

36,76±4,72*

54,36±5,74

35,64±4,68*

45,83±2,79

47,80±3,70

Размер агр (отн.ед)

5,29±3,21

2,2±1,34#

10,07±3,50

7,90±2,04#

6,01±2,63

МНО

1,10±0,19

1,00±0,13

1,31±0,19

1,22±0,21

1,10±0,09

АЧТВ (сек.)

36,00±4,31*

34,00±2,00*

36,32±3,64*

36,77±3,34*

31,60±1,07

ТВ (сек.)

16,87±2,77

16,33±1,03

16,88±1,73

15,92±1,22

15,27±1,38

Фибриноген (г/л)

3,65±1,09#

3,40±0,59#

4,72±0,54*#

4,60±0,72*#

2,77±0,23

D-димер (нг/мл)

0,60±0,39

0,39±0,17

1,12±0,54*

0,80±0,37

0,46±0,05

NOх (мкМ)

64,55±23,17*

30,78±14,62#

118,30±35,66*

65,95±16,67*#

18,26±6,74

vWF (%)

118,40±27,61*

121,66±20,20*#

167,50±13,08*

178,75±16,52*#

61,12±4,62

ЭТ-1 (фмоль/мл)

1,42±0,30*

1,50±0,29*

1,22±0,05*

1,05±0,44*

0,34±0,05

ТМ(нг/мл)

3,95±1,49

2,80±0,50#

5,70±1,18*

6,00±0,71*#

3,28±0,10

*Различия достоверны в сравнении с контролем при р < 0,05

#Различия достоверны в сравнении между группами при р < 0,05

- в этой группе наблюдается наименьшая тенденция к улучшению плазменных и тромбоцитарных показателей гемостаза при выписке;

- более медленно купировались симптомы дегидратации и интоксикации.

Согласно существующим стандартам, главным направлением терапии при ПТИ является коррекция водно-солевого обмена и дезинтоксикация. Регидратационная терапия, как оральная, так и внутривенная, объем которой, и скорость введения рассчитываются в зависимости от степени обезвоживания, играет ведущую роль в лечении ПТИ. Антибактериальную терапию в соответствии с последними методическими документами следует проводить лишь при генерализованной форме инфекции.

Предшествующие исследования, проводимые на базе ИКБ№2 г. Москвы, показали, что регидратация больных с острыми кишечными инфекциями, проведенная в объеме менее 60 мл/кг и со скоростью менее 50 мл/мин, наряду с более длительным сохранением симптомов обезвоживания и интоксикации, не способствует восстановлению возникших изменений: у больных развивались вторичные органные нарушения. Результатом подобной мнимо щадящей тактики терапии являлось повторное прогрессирование обезвоживания, усугубление гемодинамических нарушений, микроциркуляторных расстройств, изменение гемостаза, развитие осложнений, в том числе острой почечной и коронарной недостаточности, тромбоза мезентериальных сосудов.

Одним из частых проявлений неадекватной регидратационной терапии, согласно данным литературы, является нарушение гемостаза. В этой связи оценка сравнительной эффективности патогенетической терапии на основе изучения нарушений гемостаза, доминирующих в качестве наиболее частых осложнений, представляется значимой.

Для оценки эффективности различий в объеме регидратации ретроспективно были сформированы 2 группы пациентов ПТИ с ССЗ - 1 группа (объем вводимой жидкости не был достаточным для коррекции обезвоживания) и 2 группа – пациенты, получавшие адекватную регидратационную терапию. Группы были сопоставимы по полу, возрасту и тяжести состояния (4 исследование).

Среди пациентов 1 группы 10,6% не получали оральную регидратационную терапию, остальным она проводилась в объеме 1-2 литра. Пациенты 2 группы выпивали до 3 литров орального раствора. Объем внутривенно вводимой жидкости у пациентов 1 группы составил 1143,48±390,24 мл., у второй 1911,0±535,5 мл. Терапия сердечно-сосудистыми препаратами проводилась по назначениям врача-терапевта и кардиолога и чаще требовалась пациентам 1 группы.

По данным, представленным в таблице 4, в обеих группах при исследовании гемостаза было выявлено исходное снижение агрегации тромбоцитов, которое усиливалось после лечения в 1 группе, а во второй группе имело тенденцию к нормализации (рис 2).

                        *                                        *#

                                        *

                                                      *#

Рисунок 2. Уровень агрегации тромбоцитов (%) у пациентов с неадекватной (1 группа) и адекватной (2 группа) регидратационной терапией до и после лечения

*Различия достоверны в сравнении с контролем при р < 0,05

#Различия достоверны в сравнении между группами при р < 0,05

Объем регидратации существенно не влиял на плазменные факторы гемостаза, которые изменялись в обеих группах недостоверно.

Концентрация фибриногена увеличивалась после недостаточной регидратации, что свидетельствовало о сохраняющейся патологии.

Уровень D-димера в первой группе был выше контрольных значений независимо от лечения. Во второй группе его исходно высокий уровень после проведенной терапии снижался и приближался к контрольным значениям.

Для ПТИ характерно значительное повышение уровня NOх, в соответствии с таблицей 2  уровень этого показателя был исходно высоким в обеих группах. К моменту выписки из стационара у больных 2 группы после коррекции водно-солевых нарушений концентрация NOх не отличалась от контрольных значений, тогда как в 1 группе она оставалась высокой.

Активность фактора Виллебранда и концентрация ЭТ-1 были увеличены в обеих группах в процессе терапии, что указывает на сохраняющуюся дисфункцию эндотелия.

Таблица 4.

Изменения показателей гемостаза у больных ПТИ в зависимости от адекватности патогенетической терапии (M±s)

Показатель/ единица измерения

Больные ПТИ с ССЗ - не адекватная регидратационная терапия (n=47) 1 группа

Больные ПТИ с ССЗ - адекватная регидратационная терапия (n=43) 2 группа

Контроль

(n=20)

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

Агр.тромб.(%)

28,45±4,06*

18,18±2,78*#

27,13±3,76*

32,16±2,32*#

47,80±3,70

Размер агр(отн.ед)

6,60±4,19

6,88±3,88

5,74±3,27

5,31±4,49

6,01±2,63

МНО

1,26±0,18

1,24±0,20

1,16±0,16

1,15±0,17

1,10±0,09

АЧТВ (сек.)

41,15±5,81

38,08±2,88*

37,39±4,65

37,11±2,64*

31,60±1,07

ТВ (сек.)

16,37±2,11

16,72±1,65

16,86±2,38

15,73±1,52

15,27±1,38

Фибриноген (г/л)

5,32±1,77

5,17±0,90*

4,44±1,23

4,58±1,11

2,77±0,23

D-димер (нг/мл)

1,55±0,38*

1,23±0,19*#

1,10±0,30*

0,83±0,15#

0,46±0,05

NOх (мкМ)

115,35±42,16*

56,17±12,03*

106,29±20,56*

48,54±24,82

18,26±6,74

vWF (%)

159,94±17,18*

161,79±13,65*

167,75±22,17*

162,55±17,29*

61,12±4,62

ЭТ-1 (фмоль/мл)

3,09±0,91*

1,70±0,69*

2,88±1,02*

2,71±0,74*

0,34±0,05

ТМ(нг/мл)

6,39±1,89

5,44±1,18*#

5,73±1,07*

3,56±1,06#

3,28±0,10

*Различия достоверны в сравнении с контролем при р < 0,05

#Различия достоверны в сравнении между группами при р < 0,05

Адекватная регидратационная терапия оказывает благоприятное влияние на уровень ТМ, во второй группе его значение после лечения восстанавливается, в то время как в первой группе он остается увеличенным в 2 раза. Посредством рецептора тромбомодулина блокируется самый активный фактор свертывания - тромбин. Поэтому его нормализация отражает тенденцию к восстановлению баланса в системе гемостаза (рис.3).

                      #

                                        #

                #               #

Рисунок. 3.Уровень D-димера и тромбомодулина (нг/мл) у пациентов с неадекватной (1 группа) и адекватной (2 группа) регидратационной терапией после лечения.

#Различия достоверны в сравнении между группами при р < 0,05

Выявлена достоверная обратная корреляция между уровнем концентрации ЭТ-1 и объемом внутривенной регидратации в 1 группе (R=-0,9; p<0,05) что, вероятно, связано с эффективностью дезинтоксикационной  и положительным воздействием регидратационной терапии на эндотелий сосудов.

В отличие от других ранее проведенных исследований, в данном наблюдении регидратационная терапия была не столь интенсивной и достаточно кратковременной. В этой связи изменение показателей гемостаза по средним данным не отличалось сравнительной динамикой. Как известно, в отличие от параметров гемодинамики и водно-солевого обмена для восстановления исходно нарушенных показателей гемостаза требуется значительно больший период (примерно 1-2 месяца).

Наблюдающиеся в течение 3-5 дней на фоне терапии изменения гемостаза свидетельствуют об их комплексном характере с вовлечением не только плазменных факторов, но также клеточных и эндотелиальных показателей. Достаточно быстрое восстановление коагуляционного гемостаза у больных ПТИ, исследованное ранее в работах, посвященным этой теме, не могут считаться полноценными, так как не принимались во внимание факты о сохраняющейся эндотелиальной дисфункции и повреждении эндотелия, выявленных в результате данного исследования.

ВЫВОДЫ

  1. У больных пищевыми токсикоинфекциями с сочетанной сердечно-сосудистой патологией (ишемическая болезнь сердца и артериальная гипертензия) нарушения гемостаза прогрессируют в течении болезни. Гемостазиологические показатели полностью не восстанавливаются, и в ряде случаев могут развиваться тромбогеморрагические осложнения.
  2. Увеличение концентраций фактора Виллебранда, эндотелина-1 и тромбомодулина в сыворотке крови больных пищевыми токсикоинфекциями с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией свидетельствуют о повреждении эндотелия и развитии эндотелиальной дисфункции.
  3. Повышенный уровень суммарной концентрации оксида азота в сыворотке крови больных пищевыми токсикоинфекциями является одним из факторов риска внутрисосудистого микротромбообразования.
  4. У больных пищевыми токсикоинфекциями старческого возраста с сочетанной сердечно-сосудистой патологией риск осложненного течения ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии возрастает.
  5. У больных пищевыми токсикоинфекциями в сочетании с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца адекватная по объему и продолжительности регидратационная терапия способствует более полноценному восстановлению показателей гемостаза, в том числе эндотелиальных факторов, и препятствует развитию осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Определение уровня фактора Виллебранда, D – димера и АДФ – индуцированной агрегации тромбоцитов рекомендуется использовать для контроля эффективности терапии при комплексном исследовании гемостаза.

Больным ПТИ с сочетанной сердечно-сосудистой патологией патогенетическая (водно-солевая) терапия должна проводиться в объеме, соответствующем степени обезвоживания пациента.

В стандарты клинико-лабораторного обследования больных ПТИ с сердечно-сосудистыми заболеваниями целесообразно включать исследования уровня D-димера, активности фактора Виллебранда и концентрации тромбомодулина в сыворотке крови, что позволит адекватно корригировать патогенетическую терапию и предотвращать тромбогеморрагические осложнения.

Больных пищевыми токсикоинфекциями с ИБС и АГ рекомендуется переводить на амбулаторный режим лечения только после полноценного восстановления показателей гемостаза и эндотелиальных факторов, что снизит риск возможных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Система гемостаза и состояние эндотелия при инфекционной патологии / В. В. Малеев, А. М. Полякова, Н. И. Алешина [и др.] // Инфекц. болезни. 2009. Т.7, № 1. С. 1115.

2. Фактор Виллебранда как маркер повреждения эндотелия у больных геморрагическими формами рожи / М. Ю. Митрофанова, Н. И. Алешина, О. С. Астрина [и др.] // Инфекц. болезни. – 2009. – Т. 7. – С. 142. – Прил. 1 : Материалы I Ежегод. Всерос. Конгр. по инфекц. болезням, Москва, 30 марта – 1 апр. 2009 г.

3. Функциональное состояние сосудистой стенки у больных пищевой токсикоинфекцией и различными формами рожи / М. Ю. Митрофанова, Н. И. Алешина, О. С. Астрина [и др.] // Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению : Всерос. конф. с междунар. участием, 26 – 28 нояб. 2009 : прил. 7. – Москва, 2009. – С. 84.

4. Нарушения в системе гемостаза у больных пищевыми токсикоинфекциями / Н. И. Алешина, В. В. Малеев, О. С. Астрина [и др.] // Инфекц. болезни. –2010. – Т. 8. – С. 13. – Прил. 1 : Материалы II Ежегод. Всерос. Конгр. по инфекц. болезням, Москва, 29 – 31 марта 2010 г.

5. Нарушение гемостаза у больных пищевыми токсикоинфекциями с сочетанной сердечно-сосудистой патологией / Н. И. Алешина, В. В. Малеев, О. С. Астрина [и др.] // Вестн. гематологии. – 2010. – Т. 6, № 3. – С. 5.

6. Нарушение функции эндотелия у больных пищевыми токсикоинфекциями с сочетанной сердечно-сосудистой патологией / Н. И. Алешина, В. В. Малеев, О. С. Астрина [и др.] // Журн. инфектологии. – 2010. – Т. 2, № 4. – С. 44. – Первый конгр. Евро-Азиат. о-ва инфекционистов, 1 – 2 дек. 2010 г.

7. Нарушение гемостаза и функции эндотелия у больных пищевыми токсикоинфекциями с сочетанной сердечно-сосудистой патологией / Н. И. Алешина, В. В. Малеев, О. С. Астрина [и др.] // Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению : Всерос. конф., 9 –10 дек. 2010 : прил. 8. – Москва, 2010. – С. 1.

8. Алешина, Н. И. Состояние эндотелия у больных пищевыми токсикоинфекциями с сочетанной сердечно-сосудистой патологией / Н. И. Алешина, Т. Е. Кушакова // Вестн. гематологии. – 2011. – Т. 7, № 1. – С 7.

9. Нарушение гемостаза у больных пищевыми токсикоинфекциями с сочетанной сердечно-сосудистой патологией / Н. И. Алешина, А. М. Полякова, О. С. Астрина [и др.] // Инфекц. болезни. 2011. Т. 9, № 3. С. 5357.

10. Патология эндотелия сосудов у больных пищевыми токсикоинфекциями / Н. И. Алешина, Н. А. Цветкова, В. Б. Ромейко [и др.] // IX Научно-практическая конференция «Инфекционные болезни и антимикробные средства» : темат. выставочная экспозиция : программа : тез. докл., каталог участников выставки, 6 – 7 окт. 2011 г., Москва. – Москва, 2011. – С. 13.

11. Уровень D-димера у больных пищевыми токсикоинфекциями / Н. И. Алешина, Т. Н. Молотилова, Т. М. Коваленко [и др.] // Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению : Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием, 6 – 7 дек. 2011 : тезисы : прил. 9. – Москва, 2011. – С. 13.

12. Изменение уровня D-димера у больных пищевыми токсикоинфекциями в зависимости от терапии / Н. И. Алешина, Т. В. Котасонова, О. Е. Кунцевич // Инфекц. болезни. – 2012. – Т.10. – С. 15–16. – Прил. 1 : Материалы IV Ежегод. Всерос. Конгр. по инфекц. болезням, Москва, 26 – 28 марта 2012 г.

13. Особенности системы гемостаза у больных хроническими гепатитами различной этиологии / А. Р. Биларова, В. В. Макашова, Н. И. Алешина [и др.] // Инфекц. болезни. – 2012. – Т. 10. – С. 55–66. – Прил. 1 : Материалы IV Ежегод. Всерос. Конгр. по инфекц. болезням, Москва, 26 – 28 марта 2012 г.

Список сокращений:

АГ                        артериальная гипертензия

АЧТВ                        активированное частичное тромбопластиновое время

ДВС-синдром        синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови

ИБС                        ишемическая болезнь сердца

КФД                        коэффициент отношения фибриногена к D-димеру

МНО                        международное нормализованное отношение

ПТИ                        пищевые токсикоинфекции

ССЗ                        сердечно-сосудистые заболевания

ТВ                        тромбиновое время

ТМ                        тромбомодулин

ЭТ-1                        эндотелин-1

NOx                        суммарная концентрация нитратов и нитритов

vWF                        фактор Виллебранда

Автор выражает благодарность и глубокую признательность за оказанную помощь и поддержку в написании диссертации:

Зражевской В.А., Малееву В.В., Ермак Т.Н., Сундукову А.В., Поляковой А.М., Кравченко А.В., Астриной О.С., Молотиловой Т.Н., Цветковой Н.А., Панковой Л.В., Алешину Р.В. и всем сотрудникам экспресс-лаборатории, инфекционного отделения №4 и отдела статистики ГКУЗ ИКБ№2 ДЗ г. Москвы.







© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.