WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах  рукописи

Червонная Ирина Юрьевна

МЕТОД КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ В ВОССТАНОВЛЕНИИ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ У ЖЕНЩИН С БЕСПЛОДИЕМ НА ФОНЕ АДЕНОМИОЗА

14.01.01  -  акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации  на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Волгоград 2012

Работа выполнена  в ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет»  Минздрава России

Научный руководитель:  доктор медицинских наук, профессор,

Карахалис Людмила Юрьевна

Официальные оппоненты: Аксененко Виктор Алексеевич,

доктор медицинских наук, профессор,

Ставропольская государственная медицинская

академия, заведующий

кафедрой акушерства  и  гинекологии

Вдовин Сергей Васильевич,

доктор медицинских наук, профессор,

Волгоградский государственный медицинский

университет,

профессор кафедры акушерства и гинекологии ФУВ

Ведущая организация   ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения России.

Защита состоится  «  » декабря 2012 г. в часов на заседании  диссертационного совета Д 208.008.05 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан  « »  2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

д.м.н., профессор Селихова Марина Сергеевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования.

Удельный вес генитального эндометриоза среди гинекологической заболеваемости составляет 7-50%, на долю аденомиоза приходится 70-90% (Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 2006; Адамян Л.В. и соавт., 2006; Баскаков В.П. и соавт., 2002). Актуальным у этих пациентов является восстановление репродуктивной функции (Бурлеев В.А. и соавт., 2009).

Провоцирующими факторами аденомиоза являются внутриматочные вмешательства, приводящие к разрушению гистологического барьера между эндо- и миометрием (Стрижаков А.Н., Адамян Л..В., 1980; Баскаков В.П., 2002; Адамян Л.В., Гаспарян С.А., 2004).

Необходимость изучения аденомиоза определяется как его высокой частотой (Адамян Л.В., Кулаков В.И., 2006; Kichukova D. еt al., 2000; Poppe K., Velkeniers B., 2003), так и ассоциацией с бесплодием (Адамян Л.В., Кулаков В.И., 2006; Айламазян Э.К. и др., 2008; Sinai N. еt al., 2002; Geber S., 2002) и нарушением качества жизни (Рухляда Н.Н., Цвелев Ю.В., 2002).

Многочисленные исследования посвящены роли иммунной системы в развитии аденомиоза (Адамян Л.В., 2003; Barcz E. еt al., 2000; Lebovic D.I. et al., 2001; Bekkanoagli M., Arici A., 2003), однако единого взгляда на эту проблему нет. Не решены вопросы его лечения, так как он часто ассоциируется с миомой матки, гиперплазией эндометрия. Длительность диагностики увеличивает время терапии, которая наиболее эффективна на ранней стадии (Schindler A.E., еt al., 2000). Все чаще болеют женщины молодого возраста, заинтересованные и  в менструальной, и в генеративной функции (Ищенко А.И., Кудрина Е.А., 2002).

Для определения терапии нужен индивидуальный подход, основанный на оптимизации выбора тактики лечения в зависимости от особенностей течения заболевания и манифестации его клинических проявлений (Адамян Л.В и соавт., 2000, 2001; Acien P., 2002; Bedaiwy M.A., Caspere R.F., 2006).

Учитывая вышеизложенное, научный и практический интерес представляет дальнейшее изучение вопросов возникновения аденомиоза, в том числе его иммунологические аспекты с учетом изменений гормонального гомеостаза. Разработка современных критериев оценки эффективности проводимой терапии, направленной на восстановление репродуктивной функции у данного контингента пациенток является актуальной задачей сегодняшнего дня.

Цель исследования.

Разработать комплексный метод консервативной терапии аденомиоза с использованием КОК и таргетной терапии на основе выявленных клинико-лабораторных и инструментальных параллелей данной патологии для восстановления репродуктивной функции.

Задачи исследования:

1. Выявить и проанализировать экзо- и эндогенные факторы риска развития генитального эндометриоза у жительниц Краснодарского края.

2. Изучить и проанализировать особенности клинического течения аденомиоза, его лабораторные  и  инструментальные  параллели у пациенток с бесплодием.

3. Разработать, оценить эффективность и внедрить в практику здравоохранения комплексную консервативную терапию, включающую комбинированные оральные контрацептивы в пролонгированном режиме различной длительности в сочетании с препаратами таргетной терапии (индол-3-карбинол, эпигаллокатехин-3-галлат), направленную на восстановление репродуктивной функции у пациенток с бесплодием на фоне аденомиоза.

4. Разработать и внедрить в практическое здравоохранение алгоритм ведения женщин с бесплодием на фоне аденомиоза.

Научная новизна исследования.

1. В работе определены факторы риска и расширены представления о региональных  особенностях течения эндометриоза.

2. Впервые предложен расчетный показатель активности эндометриоза – «КАЭ».

3. Впервые определена связь «КАЭ», данных УЗИ и степени распространения эндометриоза.

4. С клинико-патогенетических позиций обосновано преимущество использования пролонгированного приема КОК с таргетной терапией при лечении бесплодия на фоне аденомиоза, как метода восстановления репродуктивной функции.

Практическая значимость работы.

1. Систематизированы  экзогенные  и эндогенные факторы риска развития генитального эндометриоза у жительниц края.

2. Материалы проведенного исследования позволили разработать эффективный и безопасный метод комплексной терапии бесплодия на фоне аденомиоза, приводящий к восстановлению репродуктивной функции у  53,3%., частота рецидивов составила 8,2%.

3. Предложен алгоритм ведения пациенток с бесплодием на фоне аденомиоза, направленный на улучшение качества диагностики и лечения, который может быть использован в амбулаторно-поликлинической практике и в  стационарах гинекологического профиля.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Течение эндометриоза у жительниц края характеризуется повышением уровня экстрагенитальной, генитальной заболеваемости, бесплодия, частоты самопроизвольных абортов в сравнении с общепопуляционными показателями.

2. Внедренный «КАЭ» вместе с ультразвуковыми показателями позволяет выбрать диагностическую и терапевтическую тактику ведения пациенток с бесплодием на фоне аденомиоза.

3. Разработанный и внедренный метод комплексной терапии бесплодия на фоне аденомиоза является эффективным и безопасным, обеспечивающим максимальный терапевтический эффект на фоне отсутствия гипоэстрогении, характерной для стандартной гормональной терапии.

Внедрение результатов исследования.

Результаты внедрены в работу Министерства здравоохранения Краснодарского края, «Центра планирования семьи и репродукции», ГБМУЗ ГБ №2 г. Краснодара, ООО «Клиника Екатерининская», ООО МЦ «Эмбрио», ООО «ПЦР-Индустрия», в женские консультации, акушерско-гинекологические стационары Краснодарского края. Полученные данные используются в учебном процессе на кафедрах акушерства, гинекологии и перинатологии КубГМУ Минздравсоцразвития России для обучения акушеров-гинекологов, клинических интернов и ординаторов.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Актуальные проблемы перинатологии» в г. Анапа в 2002 г.; на 2-ом Региональном научном форуме «Мать и дитя» в г. Сочи в 2008 г.; на V-ом Региональном научном форуме «Мать и дитя» в г. Геленджик в 2011 г. и на городских и краевых конференциях.

Публикации

       По материалам диссертационной работы опубликовано  7 печатных работ, в том числе 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 174 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя использованной литературы. Работа иллюстрирована 36 таблицами, 13 рисунками. Библиографический указатель включает 107 отечественных и 125 иностранных источников литературы.

Материалы и методы исследования.

Проведено анкетирование 1030 женщин репродуктивного возраста с жалобами на боли внизу живота. Обследовано 850 женщин репродуктивного возраста: у 496 (58,4%) выявлен эндометриоз гениталий, из них у 127 (14,9%) бесплодие на фоне аденомиоза (основная группа). Обследовано 30 здоровых женщин (группа контроля). Все исследования осуществлялись после получения информированного согласия пациентки на проведение дополнительных методов исследования и лечения, а также заключения «Этического комитета».

Всем 127 пациенткам основной группы и 30 здоровым определяли гормоны крови: на 2-3 дни менструального цикла (МЦ): ТТГ, сТ4, сТ3, ТГ, АТ-ТОП; Пролактин; Е2; Тестостерон; ГСПГ, кортизол, 17-ОПК; ДГЭА-С; на 5-7 дни МЦ ФСГ, ЛГ на аппарате Cobas Core («Roche», Швейцария) и тест-системе «IMMULITE». На 2-3 и 7-9 дни МЦ определяли в крови уровень СА 125 и их соотношение - «Коэффициент Активности Эндометриоза»-«КАЭ», на 2-3 дни МЦ СА 19-9, СЕА, СА 72-4 аппаратом Elexsis 2020 («Rochе», Швейцария). Исследовали общий анализ крови, систему коагуляции, печеночные пробы, липиды крови, глюкозу, аппаратом Cobas Integra («Roche», Швейцария) и анализатором КС 10А «Amelung-Coagulometer» (Германия) и общий анализ мочи. Иммунологические показатели: абсолютное и процентное содержание лимфоцитов, уровень Jg А, М, G, рецепторный аппарат лимфоцитов-CD4+; CD8+, CD4+/CD8+, CD19+, CD16+, CD95+ определяли прямой реакцией иммунофлуоресценции с меченными ФИТЦ мышиными моноклональными антигенами фирмы Becton Diclinson (США) с регистрацией на проточном цитофлуориметре Becton Diclinson, методом проточной цитометрии с помощью панели моноклональных антител, Jg определяли анализатором Konelab 30 (Thermo Scientific, Финляндия).

Ультразвуковое исследование (УЗИ) проводили на 5-7 и 25-27 дни МЦ с использованием влагалищного датчика с цветовым картированием и спектральной допплерометрией кровотока в маточных артериях, УЗИ молочных желез на 6-9 дни МЦ аппаратом Philips HD11 высокочастотными датчиками 7,5 и 10 МГц. Магнитно-резонансная томография (МРТ) проводилась на томографе со сверхпроводящим магнитом с полем 1 тесла и резонансной частотой для протонов 42 МГц  («Magnetom Harmony», фирма «Siemens Medical Systems», ФРГ) путем трехмерной томограммы.

Все обследованы на инфекции передающиеся половым путем: хламидии, уреоплазму, микоплазму, гарднереллы, вирус папилломы человека (ВПЧ), трихомонады, гонорею, мазки на флору, а также на сифилис, гепатиты, ВИЧ-инфекцию. На 7-9 дни МЦ проводилась кольпоскопия с мазками на онкоцитологию (табл. 1).

Таблица 1

Объем проведенных исследований

Вид исследования

Здоровые женщины (n=30)

Больные аденомиозом(n=127)

Всего

Время исследования

До лечения

По окончании лечения

Через 6мес. от начала лечения

Через 12мес. от начала лечения

Ультразвуковое исследование

30

254

220

220

220

944

Ультразвуковая допплерометрия

30

254

220

220

220

944

Кольпоскопия

30

127

-

-

110

267

Определение концентрации гормонов в сыворотке крови

30

127

110

110

110

487

Общий анализ крови

30

127

110

110

110

487

Биохимическое исследование крови

30

127

110

110

110

487

Биохимическая коагулограмма

30

127

110

110

110

487

Определение СА 125

60

254

220

220

220

974

Определение СЕА, СА 19-9, СА 72-4

30

127

110

110

110

487

Исследование иммунологического статуса

30

127

110

110

110

487

ОАМ

30

127

110

110

110

487

Мазки на флору и ИППП

30

127

110

110

110

487

Онкоцитология

30

127

110

110

110

487

МРТ

5

42

-

-

-

47

УЗИ молочных желез на 6-9д МЦ

30

127

110

-

110

377

ВИЧ, гепатиты, RW

30

127

-

-

-

157

Критерием отбора 127 больных основной группы был клинический диагноз бесплодия на фоне аденомиоза (анамнез, жалобы, клиника, инструментально-диагностические данные, медицинская документация). Больные с аденомиозом и миомой матки/гиперплазией эндометрия из исследования были исключены. Женщины с бесплодием на фоне  аденомиоза (127) были разделены на группы по степени тяжести: I группа 58 человек (45,7%) - I степень распространения аденомиоза,  II группа - 52 человека  (40,9%) - II степень, III группа – 17 человек (13,4%) - III степень распространения. После обследования 17-ти больным с III степенью аденомиоза проведено хирургическое лечение  различного объема, диагноз подтвержден гистологически. Пациентки с I–II степенью распространения аденомиоза (110 человек), с учетом начальных проявлений патологического процесса, были объединены в  одну группу, из которой выделены: I группа 60 пациенток и II  группа, состоящая из 50 человек.

Анкетирование. Путем анонимного опроса проведено анкетирование 1030 женщин репродуктивного  возраста с анализом 1000 анкет жительниц региона, обратившихся в  медучреждения по поводу болей внизу живота. Каждая из опрошенных отвечала на 69 вопросов анкеты.

Статистический анализ данных проводился с использованием пакета анализа Microsoft Excel 2000. Результаты обработаны методом вариационной статистики с определением критерия Фишера (F) для оценки непараметрическиx показателей групп малыx выборок и критерием Стьюдента (t) для независимых групп (М.Б. Славин, 1989; В.М. Зайцев и соавт., 2003). Определяли среднее арифметическое, среднюю ошибку среднего арифметического, стандартную ошибку среднего. Анализ проводился с использованием «Медико-биологической статистики» (Стентон Гланц., 1999), программы «STATISTICA» (версия 6,1).

Результаты  собственных исследований.

Анализ репродуктивного и соматического здоровья у 1000 жительниц края с болями внизу живота выявил: у 67,8% аденомиоз, у 64,4% пациенток с аденомиозом другие доброкачественные заболевания эндо- и миометрия, сочетание аденомиоза и миомы матки у 64,3%, среди оперированных пациенток у 79,1%. У 26,1% выявлено сочетание аденомиоза и наружного генитального эндометриоза при лапароскопии. Средний возраст анкетированных составил 39,5±5,7 года: аденомиоз чаще встречается в 40,3±3,9 лет; наружный генитальный эндометриоз в 29,5±3,7 года; их сочетание в 34,6±3,7 лет. Менархе среди опрошенных наступало в 11,2±2,3 года, у пациенток с аденомиозом в 10,7±2,1 года, при сочетании аденомиоза и наружного генитального эндометриоза в 11,5±1,9 года, (р>0,05). Частота бесплодия составила 53,4%, у 40,1% опрошенных были дети. У 45,3% беременность наступила путем вспомогательных репродуктивных технологий, у 40,7% после лечения агонистами ГнРГ, у 14,0% после гестагентерапии, КОКов и др. Пациенток с бесплодием и лапароскопиями в анамнезе было 64,4%, информативность повторных лапароскопий практически отсутствовала.

Перенесли внутриутробную гипоксию при рождении 85,3% анкетированных, повышенный инфекционный индекс в пре- и пубертатном периодах выявлен у 75,6%, что отрицательно влияет на репродуктивную систему. Частота эндометриоза среди  опрошенных, имеющих больных  мать или родную сестру, составила 47,8%; сочетание генитального эндометриоза и миомы матки у 14,3%. Болезненные менструации были у 100% проанкетированных, у 43,7% боли различной интенсивности беспокоили на протяжении всего МЦ, усиливаясь накануне или/и в дни менструации. Обильные менструации выявлены у 75,8%, у 76,5% со сгустками, у 54,7% с перименструальными «кровомазаниями». У 3,5% были ациклические кровотечения. Диспареуния была у 16,3%, нарастание болевого синдрома при регулярной половой жизни  у 2,1%, при отсутствии половой жизни у 24,3%. Подтверждено наличие дисменореи. Нагрубание молочных желез возникало за 3,9±0,6 дня до начала менструации у 58,4% женщин, у 25% была галакторея. Средний уровень пролактина составил 434,7±18,9 мМЕ/мл, у 54,0% выявлена фиброзно-кистозная мастопатия по УЗИ. Все имели ОАГА. Рожавших было  50,5%, 1 артифициальный аборт был у 11,09%, 2 и более у 20,2%, а самопроизвольные выкидыши у 45%. Частота самоабортов составила 39,4%, при общепопуляционной 15-25% (Сидельникова В.М., Сухих Г.Т., 2010). Экстрагенитальная патология выявлена у 72,4% опрошенных: на 1-ом месте заболевания ЖКТ и печени (53,7%); 2-ом эндокринопатии  (29,6%); 3-ем отягощенный аллергоанамнез (18,6%). Сочетание аденомиоза с воспалительными процессами половых органов было у 13,7%, что выше, чем у В.П. Баскакова (2002) в 2 раза (6-8%). Сочетание генитального эндометриоза и миомы матки выявлено у  21,4%, аденомиоза и миомы матки у 25,7%.  Сочетание аденомиоза и гиперпластических  процессов выявлено у 39,4% анкетированных. Кисты яичников были у 17,8%: у 64,2% гистологически подтверждены эндометриоидные кисты, у 7,1% дермоидные и фолликулярные у 28,7%. Частота эктопий шейки была 30,4%, ВПЧ выявлен у 48,4%, а общепопуляционная частота ВПЧ составила 14,7%. Контрацепцию использовали 67,8% опрошенных, из них 56,0% «прерванный» половой акт, КГК и рилизинг-системы применяли 34,2%.  Частота рецидивов на фоне использования гормонов с контрацептивной целью была в 2,9 раза ниже, чем при негормональной контрацепции.

В исследуемой группе (110 человек) у 92,7% пациенток с бесплодием на фоне аденомиоза имеется сочетание симптомов. Все  пациентки  были  в возрасте от 20 до 45 лет (средний возраст составил 33,8±5,7 года). Из 110 женщин с аденомиозом  63 (57,3%)  были в возрасте 20-35 лет, а 47 (42,7%) – 36-45 лет. Длительность бесплодия составила 5,1±2,1 года. У 95,3% выявлено сочетание гистероскопических критериев аденомиоза. У 100% открытые кровоточащие «глазки». Изменение рельефа было у 100% пациенток при III степени распространения, на 30% меньше при II-ой (70,0%), при первой у 41,67%, при р<0,05. Темно-синюшные «глазки» выявлены во всех группах, без достоверной разницы, чаще при первой степени, что может быть признаком начального проявления аденомиоза. С распространением процесса увеличивается частота ригидности стенки матки: от 26,5% при первой степени до 84,2% и 76,5%, (р<0,01). «Булыжная мостовая» выявлена у 100% при третьей степени, у 71% при второй, и у 19,44% при первой, р<0,01. Аденомиотические узлы обнаружены только у пациенток с третьей степенью распространения (52,94%). Гистероскопическая картина может использоваться для определения степени распространения заболевания и выбора метода терапии. Для первой степени характерна простая гиперплазия без атипии (63,89%), сложная гиперплазия без атипии у 34,7%, полип у 1,4%. Среди пациенток со второй степенью преобладала сложная гиперплазия без атипии у 44,74%, простая без атипии  у 42,11% и у 13,2% обнаружены полипы эндометрия. Для третьей степени характерна сложная гиперплазия без атипии (47% женщин),  у 23,5% простая гиперплазия эндометрия с атипией, частота полипов составила 29,4%.

Всем проводилась кольпоскопия, выявлено усиление субэпителиальной сосудистой сети, преимущественно по задней губе шейки матки, без признаков патологического изменения сосудистого рисунка, частота эктопий у женщин с бесплодием на фоне аденомиоза  составила 30,4%.

У 110 женщин основной группы определяли гормоны и сравнивали их с группой контроля. Выявлены различия ТТГ между больными 1,9±0,67 мМЕ/л и здоровыми 2,29±0,13 мМЕ/л; сТ4 14,03±1,24 рМоль/л и 12,35±1,13 рМоль/л; ТГ 1,87±0,36 нг/мл и 2,72±0,36 нг/мл, соответственно (р<0,05), что свидетельствует о вовлечение эндокринных желез в патологический процесс. У больных в 2 раза повышается ФСГ: 10,9±0,65 мМЕ/мл и 5,08±0,44 мМЕ/мл; ЛГ: больные  8,8±0,03 мМЕ/мл и здоровые 4,03±0,01 мМЕ/мл; уровень Е2: 985±31,40 рМоль/л и 536±19,70 рМоль/мл; ГСПГ: 27±0,13 nmol/L и 106,0±0,70 nmol/L, р<0,05, что может использоваться как маркер при подозрении на аденомиоз у женщин с бесплодием. Достоверное увеличение Е2 у больных подтверждает теорию гиперэстрогении. У больных ФСГ превалирует над ЛГ, у здоровых ЛГ/ФСГ 1,3, у больных ниже нормы - 0,8. Достоверно отличались уровни 17-ОП: больные 1,3±0,02 нг/мл и здоровые  1,05±0,01нг/мл; ДГЭА: больные 325,5±6,03 мкг/дл и здоровые 243,60±8,8 мкг/дл; кортизола: больные 330,5±8,98 нг/мл и здоровые 228,32±8,88 нг/мл, свободного Т: больные 3,21±0,06 пг/мл и здоровые 2,65±0,30 пг/мл.

При бесплодии на фоне аденомиоза выявлена относительная и абсолютная лимфопения (больные 27,1±2,10% и здоровые 43,00±5,97%) с достоверным снижением цитотоксической популяции Т-лимфоцитов (СD8+): 28,8±3,36% против 23,2±1,40% и выраженной тенденцией к таковой  в отношении СD4(+)-Т-хелперов индукторов: 40,9±2,80% у больных и 43,70±3,92% у здоровых, следствием чего явилось возрастание соотношения CD4/CD8: с 1,60±0,35 у здоровых до 1,72±0,13 при бесплодии на фоне аденомиоза. При достоверном уменьшении популяции СD8(+),  наблюдается  возрастание при бесплодии на фоне аденомиоза СD16+: с 9,45±3,40% до 13,8±1,10%, а также СD19+: с 12,40±4,02% до 18,2±0,03%, лишь в относительном их выражении. Достоверно возросли в микролитре крови абсолютные показатели активированных лимфоцитов с сокращением срока их жизни, о чем свидетельствует увеличение абсолютного содержания клеток, экспрессирующих проапоптотические рецепторы (СD95+): с 3,60±0,77% у здоровых до 4,1±1,55% у женщин с бесплодием на фоне аденомиоза. Несмотря на увеличение содержания В-лимфоцитов (СD19+), выявлено  снижение в крови концентрации IgA с 2,43±0,30 г/л до 1,83±0,02 г/л и IgG с 13,54±1,60 г/л до 9,44±1,10 г/л, а повышение у больных IgМ до 2,18±0,05 г/л против 1,53±0,07 г/л у здоровых, свидетельствует об острой фазе воспаления. Выявленные нарушения в клеточном и гуморальном звеньях иммунной системы у больных обусловливают целесообразность назначения иммунотропных препаратов.

У здоровых концентрация СА 125 была 10,16±1,40 Ед/мл, у больных в 5,5 раза выше при определении на 2-3 дни МЦ и в 3,5 раза выше при определении на 7-9 дни МЦ. СА 125 в группе контроля не менялся в течение МЦ. У больных СА 125 на 2-3 дни МЦ,  был на 40% выше, чем у них же на 7-9 дни МЦ. Расчетный коэффициент активности аденомиоза «КАЭ» достоверно отличается между больными и здоровыми, что позволяет использовать его для оценки качества терапии и определения тактики ведения: при «КАЭ» более 3,0 нужна лапароскопия для исключения/подтверждения наружных форм эндометриоза, при «КАЭ» 1,5 -3,0  возможна консервативная терапия 6 циклов с мониторингом «КАЭ».

В общем анализе крови различаются уровни гемоглобина, гематокрита, среднего объема эритроцитов, среднего объема гемоглобина и средней концентрации гемоглобина (р<0,05), при более низких показателях у больных. В 1,7 раза у больных снижены тромбоциты, различался их средний объем (в 1,5 раза выше) и СОЭ в 2,4 раза выше у больных (р<0,05), что может рассматриваться как критерий наличия воспалительного процесса у больных. У 40% больных выявлена анемия легкой степени, у 7,3% средней. Общий белок и белковые фракции в обеих группах были в норме, но между больными и здоровыми выявлены различия (р<0,05) в их уровне. Достоверно повышенными у больных были АЛТ (в 2,8 раза) и АСТ (в 1,8 раза). Липиды крови: холестерин (6,2±0,4 мМоль/л у больных и 4,41±0,78 мМоль/л у здоровых); ЛПВП (2,34±0,7 мМоль/л и 1,54±0,98 мМоль/л, соответственно) незначительно превышали норму, при этом они достоверно отличались (р<0,05). Выявлено снижение у больных магния в 1,46 раза, в 5,1 раза железа и в 5,4 раза ферритина. Снижение железа и ферритина коррелирует со снижением эритроцитов и гемоглобина у больных и обусловлено хронической потерей крови.

По УЗИ ИР в правой маточной артерии у пациенток с бесплодием на фоне аденомиоза был 0,94±0,02 против 0,81±0,02 у здоровых (р<0,05), ИР левой маточной артерии у больных составил 0,96±0,02, а у здоровых 0,81±0,02  (р<0,05,), ИР в аркуатных артериях у больных и здоровых: 0,91±0,02 и 0,68±0,03 соответственно, при р<0,05, изменения ИР в радиальных артериях прослеживается с аналогичной тенденцией: 0,77±0,07 и 0,61±0,04, соответственно при р<0,05, ИР базальных артерий у больных и здоровых: 0,72±0,05 и 0,57±0,04, что отличается от данных литературы (Озерская И.А., 2009). У больных увеличивается индекс Hatle за счет механизмов, направленных на коррекцию нарушений гемодинамики матки. По мнению А.И. Стрижакова и соавт. (1998) этот индекс наиболее достоверный допплерометрический критерий в диагностике аденомиоза. Собственные исследования показали, что пороговое значение для маточной артерии  было более 210 мс. Рост сосудистого сопротивления и не увеличивающийся индекс Hatle может соответствовать необратимости нарушений периферической гемодинамики. Повышение индекса Hatle косвенно указывает на отсутствие грубых нарушений гемодинамики и свидетельствует о сохранившихся компенсаторных механизмах, создающих условия для консервативного лечения. Индекс  Hatle у 28% и 30%  пациенток при  первой и второй степенях распространения  был выше 200 ms при однородной  структуре  миометрия, что  вероятно является признаком начальной стадии формирования аденомиоза. По наличию гипо- и анэхогенных структур в области базального слоя эндометрия по УЗИ имеются достоверные различия между группами с различной степенью распространения, сопровождающиеся нечеткими контурами полости матки.  Асимметрия стенок матки, наличие гипо- и анэхогенных структур миометрия достоверно разнятся при первой степени распространения в сравнении со второй и третьей. Гиперэхогенные линейные структуры на границе эндометрия и миометрия выявлены у 100% пациенток при второй и третьей степенях распространения аденомиоза.

Пациентки с бесплодием на фоне аденомиоза (110 человек) были разделены на две группы: 1-я (основная) 60 женщин (54,6%), 2-я (группа сравнения) 50 женщин (45,4%). 1-я группа разделена на четыре подгруппы: 1А–15 человек (13,6%), получали КОК с 30 мкг этинил-эстрадиола в режиме 63+7+63 дня; 1В-15 человек (13,6%), получали тот же режим КОК в сочетании с Индинолом и Эпигаллатом по 2 капсуле 2 раза в сутки 6 месяцев; 1С –15 человек (13,6%) КОК  в режиме 84+7+84 дня и 1D–15 человек (13,6%) тот же режим КОК с Индинолом и Эпигаллатом 6 месяцев. 2-я группа использовала агонисты ГнРГ 6 месяцев с оценкой эффективности в динамике. Анализ терапии 1 группы показал, что КОК в пролонгированном режиме в сочетании с Индинолом и Эпигаллатом, и без, не приводили к блокаде гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, не вели к «псевдоменопаузе». После 2-х месяцев использования агонистов ГнРГ «псевдоменопауза» возникла у 90,0% 2-ой группы и сопровождалась гипоэстрогенией:  приливами жара у 98,0%, снижением либидо у 56,0%, эмоциональной лабильностью у 86,0%,  бессонницей у 38,0%,  сухостью влагалища  у 54,0%, потливостью  у 92,0%, депрессией  у 14,0%,  снижением минеральной плотности костной ткани (остеопенией) у  4,0%. Назначение «add-back-терапии» после второй инъекции мы считаем обязательным, так как возвратная терапия направлена не только на купирование симптомов гипоэстрогении, но и на улучшение качества жизни. Проведенные исследования позволяют рекомендовать терапию КОК в пролонгированном режиме как  в сочетании с таргетной терапией, так и самостоятельно. В 1-ой группе достоверно улучшилась клиника, во 2-ой возникли побочные эффекты в виде гипоэстрогении, у 4% снизилась минеральная плотность костной ткани (МПКТ). Гипоэстрогения во 2 группе купировалась самостоятельно у 100% к 40-83 дням от последней инъекции, а купирование снижения МПКТ потребовало дополнительной терапии. Клиническое выздоровление в 1 группе наступало на 39 дней раньше в 1В и на 47 дней в 1D подгруппах, чем в 1А и 1С. Применение КОК и таргетной терапии достоверно снижает сроки восстановления репродуктивной функции. Общий белок и альбумины в процессе терапии снизились на 20,1% и 14,1%, (р<0,05). Снизились АЛТ, АСТ и билирубин, что подтверждает безопасность использования КОК в лечебных целях. Снижение «тощаковой» глюкозы на 75%, при р<0,05, способствовало достоверному снижению уровня холестерина (на 17%) и ЛПНП (на 12,9%).  На фоне лечения повысились показатели железа крови (на 65,9%) и ферритина (на 9,9%).

Пролонгированный прием КОК  в сочетании с Индинолом и Эпигаллатом, монотерапия КОК и прием агонистов ГнРГ достоверно снизили ФСГ (на 69,8% в 1 группе и в 4 раза во 2-ой) и ЛГ (на 53,4% в 1-ой и в 3,9 раза во 2-ой), р<0,05. Повысилось отношения ЛГ/ФСГ во всех группах: через 6-ть месяцев выросло на 32% и в подгруппах 1В, 1С и 1D стало больше единицы, как и во 2-ой группе. Повышенный уровень надпочечниковых андрогенов снизился на 78,2% в 1-ой группе и на 95,4% во 2-ой. Снижение альдостерона было одинаково достоверным во всех группах, использующих КОК. Снизился пролактин в 1В и 1D подгруппах на 10,6% и 8,3% соответственно и во 2-ой на 62,1% (р<0,05), а в 1А и 1С на 9,4% и на 20,9% соответственно достоверно повысился (табл. 2).

Таблица 2.

Изменение уровня гормонов в группах исследования на фоне терапии

Показатель

Исходный уровень

Через 6 мес терапии

1 группа

2 группа

n = 50

1 гр

n = 60

2 гр

n = 50

n = 15

n = 15

n = 15

1D

n = 15

ФСГ

(МЕ/л)

10,7±0,9

11,3±0,5

7,6 ± 0,4

(р < 0,05)

6,8 ± 0,7

(р < 0,05)

6,2±0,4

(р < 0,05)

4,6±0,3

(р< 0,05)

2,8±0,5

(р< 0,05)

ЛГ (МЕ/л)

8,9±0,2

8,7±0,4

6,4 ± 0,1

(р < 0,01)

6,2 ± 0,8

(р < 0,01)

6,1±0,1

(р < 0,01)

5,4±0,3

(р< 0,01)

2,2±0,6

(р< 0,01)

Пролактин (мМЕ/л)

346,7±12,1

372,1±11,6

379,5 ± 11,2

313,4 ± 10,3

419,3±12,6

(р < 0,05)

319,7±10,6

(р< 0,05)

229,4±12,6

(р< 0,05)

17-ОП (нмоль/л)

1,3±0,02

1,29±0,03

0,8 ± 0,004

(р < 0,05)

0,76± 0,001

(р < 0,05)

0,78±0,005

(р < 0,05)

0,68±0,003

(р< 0,05)

0,66±0,002

(р< 0,05)

Альдостерон (пг/мл),

77,8±15,9

79,4±12,6

52,029± 16,049

(р < 0,01)

47,54 ± 13,07

(р < 0,01)

50,042±14,06

(р < 0,01)

41,029±16,0

(р< 0,01)

40,34±13,07

(р< 0,01)

В 1В и 1D подгруппах отмечено воздействие на оба звена патогенеза эндометриоза, тогда как в подгруппах 1А и 1С лечение направленно преимущественно на гормональный фон и менее выражено  на иммунный гомеостаз (табл. 3). Во всех группах достоверно повысились CD4+ и уменьшились CD8+ во время лечения (р<0,05). Отношение CD4+/CD8+ достоверно повышалось во всех группах, что позволяет говорить о преимущественной пролиферации CD8+ и указывает на активацию клеточного иммунитета на фоне комбинации лечения КОК и Индинола с Эпигаллатом и во время терапии  агонистами ГнРГ и менее выраженную при использовании только КОК. Отмечена положительная динамика в нормализации процентного и абсолютного количества лимфоцитов в 1В, 1D подгруппах, во 2-ой группе, достоверного прироста процентного содержания лимфоцитов в подгруппах, получающих только КОК не выявлено.

Таблица 3

Изменение иммунных показателей в группах исследования в процессе терапии

Группы обследованных пациенток

Динамика

Иммунологические показатели

CD4+ (х109/л)

CD8+(х109/л)

CD4+/CD8+(х109/л)

Лимфоциты

(%)

Лимфоциты (х109/л)

1А подгруппа

n = 15

Исходно

0,8 ± 0,03

0,36±0,002

1,74±0,13

27,8±2,1

1,91±0,17

Через 6мес

1,07 ± 0,05 (р < 0,05)

0,31 ± 0,02

(р < 0,05)

1,8 ± 0,14

(р < 0,05)

28,5 ± 1,9

2,01 ± 0,19

(р < 0,05)

Через 12мес

1,05± 0,05 (р < 0,05)

0,32±0,06 (р < 0,05)

1,79±0,16

(р < 0,05)

28,2± 0,04

2.02±0,05

(р < 0,05)

1В подгруппа

n = 15

Исходно

0,79±0,02

0,37±0,001

1,73±0,11

27,5±2,3

1,9±0,19

Через 6 мес

1,11±0,06

(р < 0,01)

0,26±0,01

(р < 0,01)

2,1 ± 0,17

(р < 0,01)

28,6 ±2,1

2,3 ±0,18

(р < 0,01)

Через 12мес

1,09±0,05

(р < 0,01)

0,24±0,01

(р < 0,01)

2,07±0,14

(р < 0,01)

28,1±2,05

2,13±0,26

(р < 0,01)

1С подгруппа

n = 15

Исходно

0,8±0,03

0,36±0,002

1,74±0,13

27,8±2,1

1,91±0,17

Через 6 мес

0,98±0,07

(р < 0,05)

0,31±0,04

(р < 0,05)

1,89±0,13

(р < 0,05)

28,1±1,7

2,18±0,13

(р < 0,05)

Через 12мес

0,88±0,05

(р < 0,05)

0,28±0,03

(р < 0,05)

1,83±0,13

(р < 0,05)

27,81±2,07

2,15±0,15

(р < 0,05)

1D подруппа

n = 15

Исходно

0,76±0,01

0,38±0,003

1,74±0,12

27,5±2,3

1,9±0,19

Через 6 мес

1,12±0,06

(р < 0,01)

0,25±0,02

(р < 0,01)

2,4±0,12

(р < 0,01)

28,7±1,6

2,4±0,18

(р < 0,01)

Через 12мес

1,11±0,03

(р < 0,01)

0,21±0,03

(р < 0,01)

2,12±0,13

(р < 0,01)

28,5±1,7

2,22±0,15

(р < 0,01)

2 группа

n = 50

Исходно

0,79±0,02

0,35±0,002

1,73±0,15

27,6±2,2

1,91±0,17

Через 6 мес

0,91±0,04

(р < 0,05)

0,29±0,01

(р < 0,05)

1,98±0,14

(р < 0,05)

28,3±1,9

2,27±0,15

(р < 0,05)

Через 12мес

0,87±0,03

(р < 0,05)

0,26±0,04

(р < 0,05)

1,91±0,15

(р < 0,05)

28,09±1,7

2,21±0,13

(р < 0,05)

На фоне терапии снижается СА 125: в 1А  до 31,5±0,33 Ед/мл; в 1В  до 19,1±0,35Ед/мл, в 1C  до 29,3±0,37 Ед/мл.; в 1D  до 17,4±0,31 Ед/мл (табл. 4), что соответствует в целом 70%.  Во 2-ой группе до 16,8±0,52 Ед/мл (табл. 5) что соответствует 49%. Выявлено снижение «КАЭ» через 6-ть месяцев: в 1А до 1,10±0,03; в 1В до 1,09±0,07, в 1C  до 1,10±0,05; в 1D до 1,10±0,03, во 2-ой группе до 1,20±0,07.

Таблица 4

Определение уровня биохимических маркеров на фоне терапии в 1-й группе

Показатель

Группы  исследования

P

до лечения

Через 6 мес терапии

Через 12 мес терапии

1

2

3

n = 60

n = 60

n = 60

1  группа

1А  n =15

СА 125  2-3 день МЦ (Ед/мл)

57,70

±1,40

31,50

±0,33

22,10

±0,20

1:2 < 0,05

1:3 < 0,05

2:3 < 0,05

СА 125 7-9 день МЦ (Ед/мл)

38,50

±0,98

28,90

±1,80

22,50

±0,98

1:2 < 0,05

1:3 < 0,05

2:3 < 0,05

КАЭ (расчетный показатель)

1,50

±0,03

1,10

±0,03

0,98

±0,03

1:2 < 0,05

1:3 < 0,05

2:3 < 0,05

1В  n =15

СА 125  2-3день  МЦ (Ед/мл)

51,60

±1,23

19,10

±0,35

14,30

±0,60

1:2 < 0,05

1:3 < 0,05

2:3 < 0,05

СА 125 7-9 день  МЦ (Ед/мл)

32,20

±0,50

17,80

±1,60

14,60

±1,20

1:2 < 0,05

1:3 < 0,05

2:3 < 0,05

КАЭ (расчетный показатель)

1,60

±0,07

1,09

±0,07

0,97

±0,07

1:2 < 0,05

1:3 < 0,05

2:3 < 0,05

1С  n =15

СА 125  2-3 день МЦ (Ед/мл)

55,90

±1,78

29,30

±0,37

25,70

±1,36

1:2 < 0,05

1:3 < 0,05

2:3 < 0,05

СА 125 7-9 день  МЦ (Ед/мл)

37,30

±0,60

27,10

±0,20

25,90

±1,81

1:2 < 0,05

1:3 < 0,05

2:3 < 0,05

КАЭ (расчетный показатель)

1,50

±0,05

1,10

±0,05

0,99

±0,05

1:2 < 0,05

1:3 < 0,05

2:3 < 0,05

1D  n =15

СА 125  2-3 день МЦ (Ед/мл)

63,80

±1,60

17,40

±0,31

11,60

±1,23

1:2 < 0,05

1:3 < 0,05

2:3 < 0,05

СА 125 7-9 день МЦ (Ед/мл)

37,50

±0,98

16,10

±0,20

11,90

±1,79

1:2 < 0,05

1:3 < 0,05

2:3 < 0,05

КАЭ (расчетный показатель)

1,70

±0,03

1,10

±0,03

0,97

±0,03

1:2 < 0,05

1:3 < 0,05

2:3 < 0,05

Таблица 5

Определение уровня биохимических маркеров на фоне терапии во 2-й группе

Показатель

Группы  исследования

P

до лечения

Через 6 мес терапии

Через 12 мес терапии

1

2

3

n = 50

n = 50

n = 50

СА 125  2-3 день МЦ  (Ед/мл)

53,70

±1,45

16,80

±0,52

16,11

±0,22

1:2 < 0,05

1:3 < 0,05

2:3 < 0,05

СА 125 7-9 день МЦ (Ед/мл)

35,70

±1,45

14,40

±0,80

16,16

±0,30

1:2 < 0,05

1:3 < 0,05

2:3 < 0,05

КАЭ (расчетный показатель)

1,50

±0,07

1,20

±0,07

0,99

±0,07

1:2 < 0,05

1:3 < 0,05

2:3 < 0,05

ИР в маточных сосудах до лечения составил 0,83±0,06, а в эндометриоидных гетеротопиях 0,64±0,03. Выявлена достоверная асимметрия в кровотоках между обеими маточными артериями: в левои артерии выше на 0,3±0,04. В процессе лечения в маточных артериях: в 1A подгруппе ИР снизился до 0,74±0,04, в 1B подгруппе до 0,68±0,05, а ИР в эндометриоидных гетеротопиях до 0,57±0,02 и 0,44±0,07. В 1D подгруппе ИР снизился до 0,69±0,03 в маточных артериях, во 2 группе до 0,64±0,05, а в 1C подгруппе до 0,78±0,02.

Рис.1. Ультразвуковое сканирование. Участки повышенной эхогенности, гипо- и анэхогенные участки в миометрии до лечения.

Рис.2. Ультразвуковая картина уменьшения участков повышенной эхогенности, гипо- и анэхогенных участков на фоне лечения.

ИР в эндометриоидных гетеротопиях: в 1D подгруппе снизился до 0,49±0,02; во 2-ой до 0,48±0,07 и в 1C  до 0,59±0,04. Уменьшился передне-задний размер матки, особенно во 2-ой группе, уменьшилось количество гипо- и анэхогенных включений (более выраженное в 1D и 1В подгруппах), а также их диаметр (до 1-2 мм, при исходном  2-3 мм) (рис. 1-2). Выраженные изменения произошли в 1В, 1D подгруппах  и 2 группе, в сравнении с 1А и 1C подгруппами, при этом в 1С подгруппе изменения более выражены, чем в 1А. Таки образом, данные УЗИ подтверждают необходимость использования КОК в режиме 84+7+84 в том числе и с таргетной терапией.

Результаты оценивались через 12 месяцев: в 1А  подгруппе беременность наступила у 40% пациенток, в 1В  у 53,3%, в 1С  у 33,3%, в 1D  у 53,3%, что соответствует 45%, а во 2-ой у 46%. Рецидив заболевания возник у 3-х пациенток 1А подгруппы (20%), у 2-х пациенток 1С подгруппы (13,3%), по 1 пациентке в подгруппах 1В, 1D (6,7%) и во второй группе 2%, что в общем соответствует 8,2 %.

Предлагаемый комплекс терапии и методы  контроля длительности и качества лечения не угнетают гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось и способствует восстановлению репродуктивной функции при бесплодии на фоне аденомиоза, что подтверждается внедрением алгоритма.

Выводы.

  1. Эндогенные факторы развития эндометриоза среди жительниц края превалируют над экзогенными: за счет  повышения частоты экстрагенитальной заболеваемости до 72,4% (болезни ЖКТ у 53,7%; эндокринопатии у 29,6%; аллергии у 18,6%), генитальной патологии (воспалительные процессы у 13,7%; сочетание с миомой матки у 21,4%; повышение частоты бесплодия до 53,4%).
  2. Течение бесплодия на фоне аденомиоза характеризуется его длительностью (более 5 лет), увеличением частоты самопроизвольных абортов (в 1,7-2,6 раза), гиперпролактинемией у 58,4%; нарушением клеточного и гуморального иммунитета (снижением CD4(+) и CD8(+), ростом CD4/CD8); особенностями УЗИ (повышением индекса Hatle до 210 мс и индексов резистентности сосудов более чем на 20%), повышением «КАЭ» более 1,5.
  3. Эффективность предложенной комплексной терапии составляет 45% и ведет у 100% к уменьшению менструальной кровопотери, снижению на 90,0% числа больных с анемиями, снижает болевой синдром у 93,3% и у 9,3% гиперпролактинемию (в отличии от принимающих только КОК), восстанавливает фертильность у 53,3% пациенток.
  4. Комбинированные оральные контрацептивы в сочетании с таргетной терапией восстанавливают репродуктивную функцию у 53,3% пациенток, профиль безопасности и эффективности КОК позволяет рекомендовать их в длительном режиме.
  5. Внедрение алгоритма ведения пациенток с бесплодием на фоне аденомиоза позволило уменьшить время, затрачиваемое на диагностику эндометриоза на 75%.

Практические рекомендации.

  1. При наличии бесплодия на фоне аденомиоза легкой и средней степени целесообразно использовать КОК в сочетание  с таргетной терапией в виде назначения ингибиторов опухолевого генеза (Индинол и Эпигаллат) для восстановления репродуктивной функции и сохранения яичникового резерва.
  2. При выборе пролонгированного метода назначения КОК целесообразно склоняться в пользу назначения схемы 84+7 (непрерывный прием КОК в течение 84 дней с последующим 7-ми дневным перерывом).
  3. Для определения длительности терапии КОК необходимо оценивать ультразвуковые маркеры: индекс Hatle (измерение увеличения  продолжительности полупериода фазы систолы, которое производится между точками максимальной систолической скорости и проекцией дикротической выемки и выражается в миллисекундах), ИР маточных сосудов при использовании влагалищного датчика в сочетании с цветовым картированием и спектральной допплерометрией кровотока, определения «КАЭ» (КАЭ – коэффициент активности  эндометриоза, рассчитываемый как соотношение уровня СА 125 определяемого на 2-3 и 7-9 дни МЦ).
  4. У пациенток с бесплодием на фоне аденомиоза необходимо определять уровень гормонов щитовидной железы,  пролактина, дегидроэпиандростерон-сульфата и свободного тестостерона на 2-3 дни МЦ; уровня ФСГ и ЛГ на 5-7 дни МЦ.
  5. Всем пациенткам рекомендуется определение ИППП с последующим проведением кольпоскопии и мазков на онкоцитологию. Определение при расширенной кольпоскопии после обработки слизистой шейки матки 3% раствором уксусной кислоты усиления субэпителиальной сосудистой сети преимущественно по задней губе шейки матки без признаков патологии сосудистого рисунка может служить ранним признаком аденомиоза.
  6. Увеличение «КАЭ» более 3,0 требует обязательного проведения диагностической лапароскопии для исключения/подтверждения наружных форм генитального эндометриоза c биопсией очагов и их последующей коагуляцией, а также проведения гистероскопии и биопсии эндометрия. При уровне «КАЭ» от 1,5 до 3,0  возможно назначение терапии КОК в сочетании с ингибиторами опухолевого генеза в течение 6 циклов с мониторингом уровня «КАЭ».  Определение СА 125 не рекомендуется применять в качестве скрининга эндометриоза в виду высокой частоты ложноположительных результатов.

Список опубликованных научных работ по теме диссертации.

1. Червонная И.Ю., Федорович О.К., Карахалис Л.Ю., Двуреченская О.В., Свещинская И.И. Системная энзимотерапия в коррекции нарушений гемостаза, возникающих при приеме контрацептивов// Рос. вестн. акушера-гинеколога.-2003.-№5.-С.69-72

2. Червонная И.Ю., Карахалис Л.Ю., Федорович О.К., Васина И.Б. Влияние патогенетически обоснованной терапии аденомиоза на его лечение// Эффективная Фармакотерапия в акушерстве и гинекологии.-2009.-№5.-С.22-28

3. Червонная И.Ю., Карахалис Л.Ю., Пенжоян Г.А., Федорович О.К., Васина И.Б. Обоснование выбора препаратов при аденомиозе для восстановления репродуктивного потенциала// Врач.-2010.-№10.-С.60-64

4. Червонная И.Ю., Карахалис Л.Ю., Пенжоян Г.А. Особенности репродуктивной функции жительниц региона, страдающих генитальным эндометриозом // Кубанский научный медицинский вестник.-2011.-№3.-С.186-189

5. Червонная И.Ю., Карахалис Л.Ю., Васина И.Б. Разработка диагностических критериев постановки диагноза «эндометриоз легкой и средней степени тяжести»// Материалы 2-го Регионального научного форума «Мать и дитя».-Сочи.-2008.-С.229

6. Червонная И.Ю., Карахалис Л.Ю., Пенжоян Г.А. Повышение репродуктивного потенциала у пациенток с генитальным эндометриозом//Материалы V-го Регионального научного форума «Мать и дитя».-Геленджик.-2011.-С.212-213

7. Червонная И.Ю., Двуреченская О.В., Федорович О.К., Карахалис Л.Ю. Новый подход к коррекции гиперандрогенных состояний// «Актуальные проблемы перинатологии»: материалы науч.-практ. конф.-Анапа.-2002.-С.19-22.

Ведение пациенток с бесплодием на фоне аденомиоза




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.