WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

ГОВОРОВА СВЕТЛАНА ЕВГЕНЬЕВНА

КУРАЦИЯ ПАЦИЕНТОВ
С ДИСПЛАЗИЕЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
ПОСЛЕ СПОНТАННОГО ПНЕВМОТОРАКСА В УСЛОВИЯХ ПЕРВИЧНОЙ МЕДИКО-САНИТАРНОЙ ПОМОЩИ

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель:                

доктор медицинских наук, профессор Нечаева Галина Ивановна

Официальные оппоненты: 

доктор медицинских наук, профессор Совалкин Валерий Иванович, Омская государственная медицинская академия, заведующий кафедрой госпитальной терапии с курсом эндокринологии

доктор медицинских наук, профессор Малишевский Михаил Владимирович, Тюменская государственная медицинская академия, заведующий кафедрой факультетской терапии

Ведущая организация:        ГБОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита диссертации состоится "03" мая 2012 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.065.04 при Омской государственной медицинской академии по адресу: 644043, г. Омск, ул. Ленина 12.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан "____"________________ 2012 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета                                       Потрохова Е.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Первичный или идиопатический спонтанный пневмоторакс, развивающийся без видимых причин у клинически здоровых людей, продолжает привлекать внимание исследователей в связи с увеличением числа больных с данной патологией (7-8 случаев на 100 000 населения в год) (Авдеев С.Н., 2005). По мнению большинства исследователей непосредственной причиной первичного СП является буллезная эмфизема с прогрессирующим истончением стенок и разрывом субплеврально расположенных эмфизематозных булл (Васильев В.Н., 1998; Соколов Е.И., 2000; Gupta D., 2000; Нечаев В.И., 2002; Noppen M., 2002; Ступнин В.А., 2005; Филатова А.С., 2008). В настоящее время существует ряд гипотез относительно природы возникновения буллезной эмфиземы (генетическая, ферментативная, обструктивная, механическая, инфекционная, сосудистая), ни одна из которых не объясняет в полной мере механизмы возникновения и прогрессирования буллезной эмфиземы (Чучалин А.Г., 1998; Юдин А.Л., 2001; Аверьянов А.В., 2006; Гринберг Л.М., 2008).

Ряд исследователей связывает развитие буллезной эмфиземы легких и первичного СП с наследственными нарушениями структуры соединительной ткани (Лисиченко О.В., 1983; Дворецкий Л.И., 1994; Василенко Г.П., 2000; Шахназарова М.Д., 2007; Pyeritz R.E., 2008). Известно, что первичный СП чаще развивается у лиц высокого роста с астеническим типом конституции. Имеются убедительные данные, позволяющие считать первичный СП одним из критериев моногенных наследственных нарушений соединительной ткани, прежде всего, синдрома Марфана (Rigante D., 2001; Loeys B.L., 2010). Однако в настоящее время в группу ННСТ включены не только редко встречающиеся моногенные синдромы, но и ряд генетически неоднородных, хотя и близких по фенотипическим и клиническим проявлениям состояний, которые в отечественной литературе обозначают термином дисплазия соединительной ткани (Яковлев В.М., 1994; Кадурина Т.И., 2009). При обследовании пациентов с ДСТ также были получены данные, подтверждающие более высокую, чем в общей популяции, частоту встречаемости буллезной эмфиземы и первичного СП (Гавалов С.М., 1999; Василенко Г.П., 2000; Нечаева Г.И., 2004;). В то же время в доступной литературе отсутствуют сведения о распространенности признаков ДСТ у больных с первичным СП, не изучены генетические аспекты развития буллезной эмфиземы и первичного СП, не учитывается возможность влияния ННСТ на прогрессирование буллезных изменений в легких и вероятность рецидива пневмоторакса.

Таким образом, комплексное изучение клинико-функциональных и генетических особенностей у пациентов с первичным СП на фоне дисплазии соединительной ткани обеспечит разработку эффективной программы реабилитации и алгоритм ведения таких пациентов в условиях первичной медико-санитарной помощи.

Цель исследования. Разработка мероприятий для профилактики прогрессирования буллезной эмфиземы легких и уменьшения риска рецидивов первичного спонтанного пневмоторакса у пациентов с дисплазией соединительной ткани.

Задачи исследования:

  1. Определить распространенность признаков дисплазии соединительной ткани у пациентов с первичным спонтанным пневмотораксом.
  2. Выявить клинико-функциональные особенности течения первичного спонтанного пневмоторакса у пациентов с дисплазией соединительной ткани.
  3. Изучить полиморфизм генов ММР1 (-1607insG) и ТIМР1 (С-536Т) у пациентов с первичным спонтанным пневмотораксом и провести анализ ассоциации их полиморфных вариантов с развитием заболевания.
  4. Оценить у пациентов с дисплазией соединительной ткани после перенесенного первичного спонтанного пневмоторакса клиническую эффективность комплексной программы реабилитации.
  5. Разработать способ прогнозирования риска рецидива первичного спонтанного пневмоторакса и алгоритм ведения данной группы пациентов в условиях первичной медико-санитарной помощи.

Научная новизна. Впервые показана высокая распространенность фенотипических признаков ДСТ у пациентов с первичным СП. Выявлены особенности первичного СП у пациентов с ДСТ: молодой возраст, частое развитие рецидивов, более выраженные, по сравнению с пациентами без ДСТ, клинико-функциональные изменения органов дыхания. Выявлена ассоциация носительства аллеля GG гена ММР1 (-1607insG) с повышенным риском развития первичного СП. Показана клиническая эффективность комплексной программы реабилитации, заключающаяся в улучшении функциональных показателей органов дыхания, изменении качества жизни и снижении количества рецидивов первичного СП у пациентов с ДСТ. Научно обоснован новый способ прогнозирования риска рецидивов первичного СП и алгоритм ведения пациентов с первичным СП в условиях первичной медико-санитарной помощи.

Практическая значимость. Результаты работы ориентируют врачей, оказывающих первичную медико-санитарную помощь, на необходимость профилактики развития рецидивов у пациентов с ДСТ после перенесенного первичного СП. Выявленные клинико-функциональные особенности лиц с ДСТ после перенесенного первичного СП обосновывают необходимость определения фенотипических признаков ДСТ и дифференцированного подхода к ведению этой категории пациентов. Полученные в исследовании данные углубляют фундаментальные представления врачей и специалистов в этой области о роли генетических факторов, в частности, генов ММР1 (-1607insG) и ТIМР1 (С-536Т), в развитии буллезной эмфиземы легких и первичного СП. Обоснована целесообразность проведения комплексной программы реабилитации пациентов с ДСТ после перенесенного первичного СП в условиях первичной медико-санитарной помощи. Разработанный в работе способ прогнозирования риска рецидива первичного СП позволяет врачу вычислять вероятность развития рецидивирующего и перемежающегося течения первичного СП и определять дальнейшую тактику ведения данной группы пациентов по предложенному в работе алгоритму.

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации. Автором самостоятельно определены цель, задачи и объём исследований. Автор принимал участие в курации пациентов на стационарном этапе исследования, лично проводил обследование пациентов на амбулаторном этапе, самостоятельно выполнял молекулярно-генетические исследования. Автором проведена статистическая обработка полученных данных, разработаны математические формулы для прогнозирования риска рецидива первичного СП, сформулированы основные положения и выводы диссертации, а также подготовлены публикации по материалам работы.

Положения, выносимые на защиту:

  1. Высокая распространенность ДСТ у лиц, перенесших первичный спонтанный пневмоторакс, ассоциируется с возникновением первого эпизода пневмоторакса в более раннем возрасте, выраженными клинико-функциональными изменениями органов дыхания, частым развитием рецидивов, носительством аллеля GG гена ММР1 (-1607insG).
  2. Проведение комплексной программы реабилитации является предиктором уменьшения количества рецидивов первичного спонтанного пневмоторакса, наряду с радикальным хирургическим лечением, носительством генотипа G/G полиморфного локуса -1607insG гена MMP1 и отсутствием курения.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования используются в практической работе лечебных учреждений города Омска: БУЗОО "ОГКБ №1 имени А.Н. Кабанова", отделения общей врачебной практики Клиники ОмГМА. Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней и семейной медицины ГБОУ ВПО ОмГМА Минздравсоцразвития России при подготовке терапевтов, врачей общей практики, пульмонологов.

Апробация результатов работы. Основные положения диссертации доложены на XIX Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, Москва, 2009 г.; I съезде врачей общей практики / семейных врачей Сибирского Федерального округа "Общая врачебная практика / семейная медицина в Сибири: эра инноваций", Омск, 2010 г.; IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Актуальные вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани", Омск, 2011 г.; XXI Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, Уфа, 2011 г.; XXI Европейском Респираторном конгрессе, Амстердам, 2011 г.; Всероссийской научно-практической конференции "Социальные аспекты проблемы детского туберкулеза", Омск, 2011 г.

Публикации. Фрагменты исследования опубликованы в 12 печатных работах, в том числе 5 работ в журналах, входящих в перечень ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Бибилиографический список включает 104 отечественных и 113 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 27 таблицами и 23 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В основу работы положены данные обследования 286 пациентов, госпитализированных в отделение торакальной хирургии БУЗОО «ГКБ №1 имени А.Н. Кабанова» по поводу эпизода первичного СП. Амбулаторное наблюдение за больными осуществлялось на базе отделения общей врачебной практики Клиники ОмГМА и отделения восстановительного лечения ФГБУЗ ЗСМЦ ФМБА России. Молекулярно-генетическое исследование выполнялось в лаборатории ДНК-диагностики на кафедре патологической анатомии Омской государственной медицинской академии.

Исследование осуществлялось в два этапа (рис.1). На первом (стационарном) этапе выполнено открытое исследование методом поперечного среза, в ходе которого у 286 пациентов с первичным СП оценивалась распространенность ДСТ. На втором (амбулаторном) этапе осуществлено открытое проспективное когортное сравнительное исследование, в котором приняло участие 150 пациентов (88 пациентов с ДСТ и 62 пациента без ДСТ), отобранных соответственно критериям включения и исключения.

Рис. 1. Дизайн исследования

Критерии включения: эпизод первичного СП; возраст 18-40 лет; добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: вторичный СП; травматический и ятрогенный пневмоторакс; хронические заболевания органов дыхания, способные оказать влияние на результаты исследования, патологические зависимости за исключением табакокурения; беременность и период лактации.

Группы пациентов на амбулаторном этапе были сопоставимы по полу и возрасту, количеству курящих пациентов и анамнезу курения, а также характеру проведенного оперативного пособия.

Оценка фенотипических признаков ДСТ проводилась по разработанному ранее алгоритму (Нечаева Г.И., Викторова И.А., 2007).

Количественная оценка одышки проводилась с помощью дискримитивной шкалы MRC. Исследование показателей ФВД выполнялось при помощи диагностического комплекса «MicroLAB» («Lassamed», Великобритания). Оценка силы дыхательной мышц проводилась при помощи прибора «MicroRPM» («Lassamed», Великобритания) путем измерения максимальных статистических уровней давления в полости рта и носа. Мультиспиральную компьютерную томографию выполняли на томографе «Hitachi Presto» (Япония). Эходопплерографическое исследование осуществляли на ультразвуковом сканере «Vivid 3» ("General Electric", США). Качество жизни пациентов оценивалось с помощью опросника SF-36.

Молекулярно-генетическое исследование включало изучение полиморфизма генов: ММР1 (-1607insG) и ТIМР1 (C-536T). Полимеразную цепную реакцию проводили с помощью праймеров и комплекта реагентов для амплификации «SNP-экспресс», синтезированных НПФ «Литех» (Москва). Для исследования альфа1-антитрипсина использовался анализатор «TURBOX@альфа1-антитрипсин». При проведении молекулярно-генетического исследования использованы результаты обследования двух контрольных групп. Первую контрольную группу составили 75 добровольцев с признаками ДСТ (здоровые с ДСТ), вторую - 77 практически здоровых добровольцев без признаков ДСТ (здоровые без ДСТ).

После проведенного обследования на амбулаторном этапе пациентам с ДСТ было предложено прохождение комплексной программы реабилитации. Полный курс программы прошли 45 пациентов (основная группа). Для оценки результатов программы были приглашены на обследование пациенты, которые по каким-либо причинам отказались от прохождения реабилитационных мероприятий. Всего для сравнения были использованы результаты обследования 34 пациентов (группа контроля), сопоставимых по полу и возрасту, анамнезу курения, количеству эпизодов СП и характеру проведенного хирургического лечения.

В основу комплексной программы реабилитации были положены разработанные ранее методы (Дубилей Г.С., 1997; Викторова И.А, 2004). Программа реабилитации была рассчитана на два 12-недельных курса при посещении занятий 3 раза в неделю, перерыв между курсами составил 6 месяцев. Базисные методики программы: 1) образовательные программы; 2) дозированные физические нагрузки; 3) респираторная гимнастика; 4) психотерапия; 5) рациональная медикаментозная терапия.

Для определения прогноза развития рецидива первичного СП проведено проспективно-ретроспективное исследование. Проанализировано возникновение 148 случаев рецидива пневмоторакса за период 12 месяцев наблюдения пациентов после прохождения стационарного лечения по поводу первичного СП.

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с использованием пакета прикладных программ STATISTICA 6.0 и SPSS 10.05. Проверка характера распределения данных проводилась по статистическим критериям Шапиро-Уилка и Колмогорова-Смирнова. При распределении, отличном от нормального, вычисляли медианы (Ме), интерквартильные интервалы 25-75% (LQ-HQ). Независимые выборки сравнивали с использованием U-критерия Манна-Уитни, связанные выборки – при помощи Z-критерия Вилкоксона. Для сравнения качественных признаков применялся анализ таблиц сопряженности (2 и точный критерий Фишера). Распределение генотипов по исследованным полиморфным локусам проверяли на соответствие ожидаемому при равновесии Харди-Вайнберга с помощью точного теста Фишера. Сила ассоциаций генотипов и аллелей с заболеванием оценивалась в значениях показателя отношения шансов (OR), 95% доверительный интервал (CI) рассчитывался по формуле Клоппера-Пирсона. Критическое значение уровня значимости (p) принималось равным 5%. При построении прогностических моделей использовали метод логистической регрессии. Для непрерывных или интервальных рядов значений признака строились характеристические кривые (ROC-кривые).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Средний возраст пациентов с первичным СП составил 24 (20-29) года. Среди пациентов преобладали мужчины – 87,8% (n=251). Астенический тип конституции имели 72,8% пациентов (n=208), средний ИМТ составил 17,3 (16,3-18,5). ДСТ была диагностирована у 75,2% (n=215) пациентов с первичным СП. Частота встречаемости основных фенотипических признаков ДСТ приведена в таблице 1.

Таблица 1

Частота встречаемости признаков ДСТ у пациентов с первичным спонтанным пневмотораксом (n=286)

Признаки ДСТ

n

Pr, % (95% ДИ)

Деформации грудной клетки

130

45,4 (39,6-51,4)

Деформации позвоночника

189

66 (60,2-71,5)

Гипермобильность суставов

91

31,8 (26,5-37,6)

Долихостеномелия

41

15,7 (11,7-20,5)

Арахнодактилия

23

8 (5,1-11,8)

Плоскостопие

67

23,4 (18,6-28,7)

Патология кожи

51

17,8 (13,6-22,7)

Гипотрофия, гипотония мышц, грыжи

102

35,6 (30,1-41,5)

Патология органа зрения

71

24,8 (19,9-30,2)

Варикозное расширение вен

42

14,7 (10,8-19,3)

Пролапсы клапанов сердца

138

48,2 (42,3-54,2)

Нефроптоз, висцероптоз

24

8,4 (5,4-12,2)

Малые аномалии развития >5

151

52,8 (46,8-58,7)

Наиболее часто у пациентов с первичным СП встречались признаки, связанные с нарушением формообразования костного скелета: деформации грудной клетки (45,4%), деформации позвоночника (66%), гипермобильность суставов (31,8%), плоскостопие (23,4%).

На стационарном этапе по результатам рентгенологических методов исследования и видеоторакоскопии выявлено, что в 95,4% случаев (n=273) причиной развития первичного СП явилась буллезная эмфизема легких. По данным МСКТ органов грудной клетки у пациентов с ДСТ чаще зарегистрирована двусторонняя локализация буллезной эмфиземы (2=5,04; р=0,025). При изучении размеров булл и их локализации статистически значимых различий между группами получено не было.

В группе с ДСТ чаще встречалось рецидивирующее течение первичного СП (χ=4,32; р=0,038). Первый эпизод СП у пациентов с ДСТ в 41,4% случаев был диагностирован в возрасте до 20 лет, в то время как в группе без ДСТ в этом возрасте СП возник только у 22,5% пациентов (χ=7,38; р=0,0075).

Пациенты с ДСТ чаще предъявляли жалобы на одышку (32,9% против 16,1% в группе без ДСТ; 2=4,51; р=0,034), что подтверждалось данными обследования по шкале МRC. В группе без ДСТ в большинстве случаев пациенты отрицали симптомы одышки (54,8% против 32,8% в группе с ДСТ; 2=6,28; р=0,013), одышка легкой степени была диагностирована примерно с одинаковой частотой, при этом одышка средней степени статистически значимо чаще наблюдалась в группе с ДСТ (23,7% против 9,7% в группе без ДСТ; 2=4,045; р=0,044).

Результаты исследования ФВД приведены в таблице 2.

Таблица 2

Показатели функции внешнего дыхания у пациентов с первичным спонтанным пневмотораксом, Me (LQ-HQ)

Показатели ФВД, в % от д.в.

Первичный СП (n=150)

U-критерий Манна-Уитни

с ДСТ (n=88)

без ДСТ (n=62)

ЖЕЛ

75 (69,5-80)

82 (76-89)

U=1248,5; p<0,05

ОФВ1

81 (78-85)

86,5 (80-92)

U=1531; p<0,05

ОФВ1/ФЖЕЛ

84 (79-88)

88 (84-92)

U=1498; p<0,05

МОС75%

80 (78-84)

85,5 (76-94)

U=1679,5; p<0,05

МОС50%

73 (68-77)

80,5 (78-86)

U=891; p<0,05

МОС25%

69 (66-72)

77 (74-82)

U=752; p<0,05

СОС25-75% 

71 (68-75)

80 (78-84)

U=499,5; p<0,05

Примечание: % от д.в. – процент от должных величин

В группе пациентов без ДСТ все показатели ФВД были в пределах нормы. У пациентов с ДСТ зафиксировано статистически значимое снижение всех показатели ФВД по сравнению с группой без ДСТ. Обращает на себя внимание снижение среднего значения ЖЕЛ в группе с ДСТ до «легкой степени» и МОС25% до уровня «условной нормы» по оценке ATS-ERS.

Результаты, полученные при измерении силы дыхательных мышц у пациентов исследуемых групп, представлены в таблице 3.

Таблица 3

Сила дыхательных мышц у пациентов
с первичным спонтанным пневмотораксом, Me (LQ-HQ)

Показатели, в % от д.в.

Первичный СП (n=150)

U-критерий Манна-Уитни

с ДСТ (n=88)

без ДСТ (n=62)

MEP

82 (79-85)

88 (85-91)

U=830; р<0,05

MIP

86 (83-89)

92,5 (89-96)

U=759,5; р<0,05

SNIP

74 (72-78)

82 (79-85)

U=889,5; р<0,05

У пациентов с ДСТ были выявлены более низкие показатели максимального экспираторного и инспираторного давления в ротовой полости по сравнению с группой без ДСТ (82% против 88%; U=830; р<0,05 и 86% против 92,5%; U=759,5; р<0,05). Показатель максимального назального инспираторного давления в группе с ДСТ составил 74% от должной величины, что статистически значимо ниже по сравнению с группой пациентами без ДСТ  (U=889,5; p<0,05).

При анализе результатов эхокардиографического исследования у пациентов с ДСТ чаще встречались пролапсы клапанов. При оценке диаметра аорты, левого и правого предсердия, систолической и диастолической функций ЛЖ, систолического давления в легочной артерии показатели обеих групп соответствовали нормальным значениям, статистически значимых различий между группами не выявлено.

Молекулярно-генетические исследования

При определении сывороточной концентрации ААТ у 148 пациентов с первичным СП показатель находился в пределах нормы, и статистически значимых различий между группами получено не было (U=2532,5, p=0,526).

Частоты генотипов всех исследуемых полиморфных локусов в исследуемых группах соответствовали ожидаемому при равновесии Харди-Вайнберга. Результаты исследования полиморфного локуса -1607insG гена ММР1 приведены в таблице 4.

Установлено, что частота гомозиготного генотипа GG/GG была значительно выше в группе пациентов с первичным СП (45,2% против 26,9% в контрольной группе, χ=10,116, p=0,0023). Носительство аллеля GG статистически значимо чаще наблюдалось у пациентов с первичным СП (66,7% против 46,7% в контрольной группе, χ=23,227, p=0,0005; OR=2,27, 95% CI: 1,61-3,20).

Таблица 4

Распределение генотипов и аллелей полиморфного локуса -1607insG гена MMР1 у пациентов исследуемых групп

Генотипы

и аллели

Первичный СП

(n=148)

Контрольная группа (n=152)

χ

df=1

р

OR (95% CI)

n

% (95% CI)

n

% (95% CI)

G/G

18

12,2 (7,37-18,54)

51

33,6 (26,1-41,6)

18,185

0,0005

0,27 (0,14-0,51)

G/GG

63

42,6 (34,5 -50,9)

60

39,5 (31,6-47,7)

0,183

0,669

1,13 (0,69-1,84)

GG/GG

67

45,2 (37,1-53,6)

41

26,9 (20,1-34,8)

10,116

0,0023

2,23 (1,34-3,73)

G

99

33,3 (28,1-39,1)

162

53,3 (47,5-59,0)

23,227

0,0005

0,44 (0,31-0,62)

GG

197

66,7 (60,8-71,9)

142

46,7 (40,9-52,5)

2,27 (1,61-3,20)

Распределение генотипов и аллелей гена ММР1 у пациентов исследуемых групп представлено на рисунке 2.

Примечание: * - р<0,01 по сравнению с группой первичного СП без ДСТ; ** - р<0,01 по сравнению с группой здоровых без ДСТ.

Рис. 2. Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного локуса -1607insG гена ММР1 у пациентов исследуемых групп

Гомозиготный генотип GG/GG чаще встречался в группе пациентов с первичным СП с ДСТ (54,6% против 25,8% у пациентов с первичным СП без ДСТ; χ=10,27, p=0,0022; OR=3,29, 95%CI: 1,54-7,12). В группах больных с первичным СП у пациентов с ДСТ носительство аллеля GG встречалось чаще, разница между группами была статистически значимой (75% против 51,6%; χ=16,35, p=0,0006; OR=2,79, 95%CI: 1,66-4,72).

Результаты анализа полиморфного локуса C-536T гена ТIМP1 приведены в таблице 5.

Таблица 5

Распределение генотипов и аллелей полиморфного локуса C-536T гена ТIМP1 у пациентов исследуемых групп

Генотипы

и аллели

Пациенты с первичным СП

(n=148)

Контрольная группа (n=152)

χ

df=1

р

OR (95% CI)

n

% (95% CI)

n

% (95% CI)

С/С

139

93,9 (88,7-97,1)

144

94,7 (89,8-97,7)

0,003

0,955

0,85 (0,29-2,50)

С/Т

9

6,1 (2,8-11,2)

8

5,3 (2,3-10,1)

1,16 (0,39-3,42)

Т/Т

0

0

0

0

С

287

96,9 (94,3-98,6)

296

97,3 (94,8-98,8)

0,003

0,0005

0,86 (0,29-2,47)

Т

9

3,0 (1,4-5,6)

8

2,6 (1,1-5,1)

1,16 (0,40-3,35)

В обеих группах пациентов доминирующим являлся генотип С/С и, соответственно, аллель С, разница между группами была статистически незначимой.

Таким образом, носительство полиморфного аллеля GG гена
MMР1 (-1607insG) ассоциировалось с повышенным риском развития первичного СП. Носителями генотипов G/GG и GG/GG в подавляющем большинстве случаев были пациенты с фенотипическими признаками ДСТ.

Эффективность комплексной программы реабилитации

При оценке жалоб после завершения программы реабилитации в основной группе у 86,7% пациентов не было выявлено одышки по шкале MRC, в то время как в контрольной группе одышка легкой и средней степени сохранялась в 47,1% случаев (2=9,35; р=0,003).

Результаты исследования ФВД приведены в таблице 6. У пациентов основной группы после прохождения комплексной программы реабилитации увеличились ЖЕЛ, ОФВ1, ОФВ1/ФЖЕЛ, МОС50% и СОС25-75%. Показатель ЖЕЛ у пациентов после прохождения программы реабилитации увеличился и достиг нормальных значений (Z=5,84; р<0,05), в группе контроля ЖЕЛ увеличилась незначительно (Z=1,42; р=0,13). ОФВ1 в основной группе после лечения достиг 92% от должной величины (Z=5,78; р<0,05), при сравнении с группой контроля разница статистически достоверная (U=212; р<0,05). Показатель ОФВ1/ФЖЕЛ в основной группе вырос значительно больше, чем в контрольной группе (Z=4,32; р<0,05 для основной группы; Z=0,27; р=0,784 для группы контроля).

Таблица 6

Показатели функции внешнего дыхания у пациентов исследуемых групп, Me (LQ-HQ)

Показатели ФВД в % от д.в.

Основная группа (n=45)

Группа контроля (n=34)

(3)

Статистическая достоверность 1-2

Статистическая достоверность 2-3

До реабилитации (1)

После реабилитации

(2)

ЖЕЛ

74 (67-78)

86 (80-88)

79 (75-82)

Z=5,84; р<0,05

U=339,5; р<0,05

ОФВ1

80 (76-82)

92 (88-98)

85 (82-87)

Z=5,78; р<0,05

U=212; р<0,05

ОФВ1/ФЖЕЛ

83 (78-86)

88 (87-92)

84,5 (80-86)

Z=4,32; р<0,05

U=283,5; р<0,05

МОС 75%

80 (76-82)

83 (79-86)

81,5 (78-84)

Z=2,25; р>0,05

U=592,5; р>0,05

МОС 50%

73 (68-76)

79 (75-82)

76 (72-79)

Z=4,26; р<0,05

U=466; р<0,05

МОС 25%

69 (65-72)

71 (68-76)

70 (67-75)

Z=1,87; р>0,05

U=624; р>0,05

СОС 25-75%

71 (68-74)

76 (70-76)

75 (70-75)

Z=4,11; р<0,05

U=562,5; р>0,05

Результаты, полученные при измерении силы дыхательных мышц у пациентов исследуемых групп, представлены в таблице 7.

Таблица 7

Сила дыхательных мышц у пациентов

исследуемых групп, Me (LQ-HQ)

Показатели,  в % от д.в.

Основная группа (n=45)

Группа контроля (n=34) (3)

Статистическая достоверность

(1-2)

Статистическая достоверность

(2-3)

До реабилитации (1)

После реабилитации (2)

MEP

82 (79-85)

87 (84-89)

80 (76-82)

Z=5,84; р<0,05

U=160,5; р<0,05

MIP

86 (83-89)

91 (88-95)

84 (81-87)

Z=5,84; р<0,05

U=150,5; р<0,05

SNIP

75 (72-78)

79 (77-84)

73,5 (71-77)

Z=5,84; р<0,05

U=249,5; р<0,05

Максимальное экспираторное и инспираторное давление в ротовой полости у пациентов после реабилитационных мероприятий увеличились до 87% и 91% от должных величин (Z=5,84; р<0,05). При сравнении показателей MEP и MIP основной и контрольной групп разница была статистически значимой (U=160,5; р<0,05 и U=150,5; р<0,05). Максимальное назальное инспираторное давление в основной группе увеличилось и составило 79% от должной величины (Z=5,84; р<0,05). У пациентов, которые не участвовали в программе реабилитации, показатель SNIP снизился до 73,5% от должной величины, разница между основной группой после лечения и группой контроля была статистически значимой (U=249,5; р<0,05).

По результатам МСКТ органов грудной клетки у пациентов, которые прошли комплексную программу реабилитации, не выявлено прогрессирования буллезных изменений в легких. В группе контроля через 12 месяцев наблюдения увеличилось количество пациентов с двусторонней локализацией буллезной эмфиземы легких с 55,9% до 73,5% (2=5,61; р=0,013).

Динамика субъективной оценки качества жизни по опроснику SF-36 у пациентов основной группы до и после лечения и в группе контроля представлена на рисунке 3.

У пациентов после перенесенного спонтанного пневмоторакса были снижены все показатели качества жизни по опроснику SF-36. После прохождения программы реабилитации показатели физической и социальной активности жизни, общего и психологического здоровья, а также жизнеспособность у пациентов увеличились и были значительно выше по сравнению с пациентами, которые отказались от участия в программе.

Рис. 3. Сравнительная характеристика качества жизни в исследуемых группах. ФА – физическая активность, ФП – роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности, Б – боль, ОЗ – общее здоровье, ЖС – жизнеспособность, СА – социальная активность, РЭ – роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности, ПЗ – психологическое здоровье.

Основным показателем, позволяющим оценить эффективность программы реабилитации, являлся риск возникновения рецидивов первичного СП в течение года наблюдения в сопоставимых по методам хирургического лечения группах больных (рис. 4).

Рис. 4. Частота рецидивов первичного спонтанного пневмоторакса в исследуемых группах

В основной группе за год наблюдения произошло два рецидива первичного СП, в группе контроля семь рецидивов, разница между основной и контрольной группами по общему числу рецидивов была статистически значимой (р=0,034).

Прогнозирование рецидива первичного СП

Используя метод логистической регрессии с пошаговым исключением незначимых переменных, были получены модели прогнозирования рецидива на 12 месяцев после эпизода первичного СП. Модель 1 демонстрирует прогноз развития рецидивирующего течения первичного СП (рецидив на той же стороне), модель 2 осуществляет прогноз развития перемежающегося течения первичного СП (рецидив на контрлатеральной стороне).

В качестве переменных, по которым осуществлялся прогноз, были выбраны пол, возраст первого эпизода (лет), индекс массы тела, наличие ДСТ, проведение радикального хирургического лечения с индукцией плевродеза, проведение комплексной программы реабилитации, анамнез курения (пачка/лет), наличие полиморфных вариантов гена
MMР1 (-1607insG) и ТIМР1 (C-536T).

Статистически значимые коэффициенты логистической регрессии для модели 1 представлены в таблице 8.

Таблица 8

Коэффициенты логистической регрессии в модели рецидивирующего

течения первичного спонтанного пневмоторакса

Предикторы

Коэффициенты регрессии

σ

р

Дисплазия соединительной ткани

1.694

0.572

0.003

Индукция плевродеза

-3.432

0.710

0.00000

Комплексная программа реабилитации

-2.716

0.844

0.001

Анамнез курения

0.107

0.076

0.048

ММР1 (-1607insG)

1.083

0.512

0.034

Constant

-3.139

0.843

0.00000

Для рецидивирующего течения наиболее значимыми факторами прогноза возникновения рецидива явились наличие ДСТ, носительство генотипов G/GG и GG/GG гена MMР1 (-1607insG) и анамнез курения. Значимыми факторами прогноза отсутствия рецидива явились проведение пациенту радикального хирургического лечения с индукцией плевродеза и прохождение комплексной программы реабилитации.

Статистически значимые коэффициенты логистической регрессии для модели 2 представлены в таблице 9.

Таблица 9

Коэффициенты логистической регрессии в модели перемежающегося

течения первичного спонтанного пневмоторакса

Предикторы

Коэффициенты регрессии

σ

р

Дисплазия соединительной ткани

1.732

0.817

0.005

Комплексная программа реабилитации

-2.345

0.924

0.007

Анамнез курения

0.126

0.321

0.002

ММР1 (-1607insG)

0.841

0.481

0.031

Constant

-4.715

0.913

0.00000

Для перемежающегося течения первичного СП наиболее значимыми факторами прогноза рецидива явились наличие ДСТ, носительство генотипов G/GG и GG/GG гена MMР1 (-1607insG) и анамнез курения. Значимыми факторами прогноза отсутствия рецидива явились  прохождение комплексной программы реабилитации.

ROC-кривые чувствительность – 1-специфичность для моделей 1 и 2 представлены на рисунке 5.


ППК

р

95% CI

Модель 1

0.899

0.00000

0.842-0.956

Модель 2

0.873

0.00000

0.786-0.959


Рис. 5. ROC-кривая чувствительность – 1-специфичность для моделей 1 и 2 у пациентов с первичным СП

Прогностическая точность моделей оценена как «очень хорошая», поскольку коэффициенты площади под кривой находились в диапазоне
0,8 - 0,9.

Функция логистического распределения для моделей по прогнозированию рецидивов первичного СП: Вероятность рецидива
СП = 1 LOGIT(u), где LOGIT(u) – функция логистического распределения: exp(u)/(exp(u)+1);

Для прогнозирования рецидивирующего течения первичного СП:
u = – 3.139 + 1.694×ДСТ – 3.432×ИП – 2.716×КПР + 0.107×АК + 1.083×ММР1 (-1607insG); для прогнозирования перемежающегося течения первичного СП: u = – 4.715 + 1.732×ДСТ – 2.344×КПР + 0.126×АК + 0.841×ММР1 (-1607insG); где ДСТ – 1 при наличии, 0 - при отсутствии ДСТ; ИП – 1 при проведении радикального хирургического лечения с индукцией плевродеза, 0 при отсутствии; КПР – 1 при проведении комплексной программы реабилитации, 0- при отсутствии; АК – анамнез курения (пачка/лет); ММР1 (-1607insG) – 0 при наличии генотипа G/G,
1 – генотип G/GG, 2 – генотип GG/GG.

Таким образом, подставив в формулу логистической регрессии значения переменных пациента, мы получаем возможность прогнозировать вероятность развития у данного больного рецидива первичного СП на той же или с контрлатеральной стороны.

Тактика ведения пациентов с первичным СП представлена на рисунке 6.

Рис. 6. Алгоритм ведения пациентов с первичным спонтанным пневмотораксом

ВЫВОДЫ

  1. У пациентов с первичным спонтанным пневмотораксом ДСТ была диагностирована в 75,2% случаев. Основными проявлениями ДСТ были деформации позвоночника (66%) и грудной клетки (45,4%), гипотрофия и гипотония мышц (35,6%), гипермобильность суставов (31,8%).
  2. У пациентов с ДСТ первичный СП возникал в более раннем возрасте по сравнению с пациентами без ДСТ (в основном до 20 лет) и имел тенденцию к развитию рецидивов. Пациенты с ДСТ имели более выраженные клинические проявления одышки, у сниженные показателей ФВД и силы дыхательных мышц. По данным МСКТ органов грудной клетки у пациентов с ДСТ чаще регистрировалась двусторонняя локализация буллезной эмфиземы легких (2=5,04; р=0,025).
  3. Установлена статистически значимая связь между возникновением первичного СП и полиморфными вариантами локуса -1607insG гена ММР1. Носительство аллеля GG и гомозиготного генотипа GG/GG гена MMP1 ассоциировалось с повышением риска развития первичного СП (2=10,12; р=0,0023; OR=2,23, 95%CI: 1,34-3,73). У пациентов с фенотипическими признаками ДСТ частота носительства вышеуказанного аллеля была выше по сравнению с пациентами без ДСТ (χ=16,35, p=0,0006; OR=2,79, 95%CI: 1,66-4,72).
  4. Проведение комплексной программы реабилитации в течение 12 месяцев сопровождалось уменьшением одышки по шкале MRC, улучшением функции внешнего дыхания, силы дыхательных мышц, основных показателей качества жизни, отсутствием прогрессирования буллезных изменений в легких по данным МСКТ органов грудной клетки и статистически значимым уменьшением количества рецидивов (р=0,034).
  5. Наиболее значимыми факторами риска рецидивов первичного СП были отсутствие у пациента радикального хирургического лечения и комплексной программы реабилитации, наличие у пациента ДСТ, курение и носительство генотипов G/GG и GG/GG полиморфного локуса -1607insG гена ММР1.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. У пациентов с первичным СП необходимо определять фенотипические признаки ДСТ как фактор риска двусторонней локализации буллезных изменений в легких и частого возникновения рецидивов пневмоторакса.
  2. Исследование функциональных показателей органов дыхания у пациентов с ДСТ после перенесенного первичного СП должно включать определение одышки по шкале MRC, спирометрию и измерение силы дыхательных мышц.
  3. Больным с первичным СП целесообразно определять генотип полиморфного локуса -1607insG гена ММР1, как фактор риска развития рецидивирующего и перемежающегося течения СП.
  4. Пациентам с ДСТ после перенесенного первичного СП необходимо наблюдение врачами в условиях первичной медико-санитарной помощи и проведение комплексной программы реабилитации с применением немедикаментозных мероприятий и медикаментозного лечения.
  5. Врачам целесообразно использовать разработанный способ прогнозирования рецидивов первичного СП, позволяющий вычислять вероятность развития рецидивирующего и перемежающегося течения первичного СП и в зависимости от прогноза определять тактику ведения пациента по предложенному в работе алгоритму.

СПИСОК РАБОТ,
ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Опыт ведения пациентов с буллезной эмфиземой и спонтанным пневмотораксом в центре дисплазии соединительной ткани / С.Е. Говорова, М.В. Вершинина, И.В. Ратынская, Л.А. Мурасова, А.Л. Веселовская // Сборник трудов XIX Национального конгресса по болезням органов дыхания. – 2009. – С. 14.
  2. Патогенетические аспекты возникновения спонтанного пневмоторакса у лиц молодого возраста с дисплазией соединительной ткани в зависимости от факта табакокурения / С.Е. Говорова, М.В. Вершинина, В.М. Гершевич, А.А. Хоменя, С.А. Соколов // Кубанский научный медицинский вестник. – 2009. - № 6 (111). – С. 41-44.
  3. Дисплазия соединительной ткани как фактор риска рецидивирующего течения спонтанного пневмоторакса / С.Е. Говорова, М.В. Вершинина, Г.И. Нечаева // Сборник материалов XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 2010. - С. 79.
  4. Респираторная патология и дисплазия соединительной ткани: возможна ли единая концепция? / Г.И. Нечаева, М.В. Вершинина, С.Е. Говорова // Пульмонология. – 2010. - № 3. – С. 5-10.
  5. Буллезная эмфизема легких и дефицит альфа1-антитрипсина у лиц молодого возраста с дисплазией соединительной ткани / С.Е. Говорова, М.В. Вершинина, Г.И. Нечаева // Сборник материалов XVIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 2011. - С. 40.
  6. Дисплазия соединительной ткани в генезе буллезной эмфиземы у лиц молодого возраста / М.В. Вершинина, Г.И. Нечаева, Л.М. Гринберг, С.Е. Говорова, А.Н. Неретин // Сборник трудов XXI Национального конгресса по болезням органов дыхания. Уфа, 2011. – С. 14.
  7. Дисплазия соединительной ткани как предиктор возникновения рецидива первичного спонтанного пневмоторакса у лиц молодого возраста / C.Е. Говорова, М.В. Вершинина, Г.И. Нечаева, Л.М. Гринберг, А.В. Неретин // Сибирское медицинское обозрение. – 2011. - № 6 (72). – С. 67-70.
  8. Лечение пациентов с буллезной эмфиземой на фоне дисплазии соединительной ткани в первичном звене здравоохранения / М.В. Вершинина, С.Е. Говорова, Г.И. Нечаева, И.А. Ратынская // Лечащий врач. – 2011. - № 9. – С. 14-16.
  9. Риск рецидива первичного спонтанного пневмоторакса у пациентов с дисплазией соединительной ткани / С.Е. Говорова, М.В. Вершинина, Г.И. Нечаева, Л.М. Гринберг // Сборник трудов XXI Национального конгресса по болезням органов дыхания. Уфа, 2011. – С. 10.
  10. Эффективность программы реабилитации у пациентов с буллезной эмфиземой и спонтанным пневмотораксом в центре дисплазии соединительной ткани / С.Е. Говорова, М.В. Вершинина, Г.И. Нечаева // Омский научный вестник. – 2011. - № 1 (104). – С. 110-113.
  11. Genetic analysis of matrix metalloproteinases gene polymorphisms in patients with hereditary connective tissue diseases / S.E. Govorova, M.V. Vershinina, G.I. Netchaeva, L.M. Grinberg // International journal of biomedicine. – 2011. – V. 1 (3). - P. 150-152.
  12. Spontaneous pneumothorax and Marfanoid phenotype / M.V. Vershinina, S.E. Govorova, G.I. Netchaeva // European respiratory journal (Abstracts / 21st Annual Congress). - 2011. - № 38. – Р. 2431.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ААТ

-

альфа1-антитрипсин

АК

-

анамнез курения

ДСТ

-

дисплазия соединительной ткани

ЖЕЛ

-

жизненная емкость легких

ИМТ

ИП

ЛЖ

-

-

-

индекс массы тела

индукция плевродеза

левый желудочек

МОС

МСКТ

ННСТ

-

-

-

максимальная объемная скорость

мультиспиральная компьютерная томография

наследственные нарушения соединительной ткани

ОФВ1

-

объем форсированного выдоха за 1 секунду

СОС

-

средняя объемная скорость

СП

-

спонтанный пневмоторакс

ФВД

-

функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ

MEP

MIP

ММР

SNIP

ТIМР

-

-

-

-

-

-

форсированная жизненная емкость легких

максимальное экспираторное ротовое давление

максимальное инспираторное ротовое давление

матриксные металлопротеиназы

максимальное инспираторное назальное давление

тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ

На правах рукописи

ГОВОРОВА СВЕТЛАНА ЕВГЕНЬЕВНА

КУРАЦИЯ ПАЦИЕНТОВ
С ДИСПЛАЗИЕЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
ПОСЛЕ СПОНТАННОГО ПНЕВМОТОРАКСА В УСЛОВИЯХ ПЕРВИЧНОЙ МЕДИКО-САНИТАРНОЙ ПОМОЩИ

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск 2012

Подписано в печать 29.03.2012

Формат 60х84/16

Бумага офсетная

П.л. – 1,0

Способ печати – оперативный

Тираж 100

Издательско-полиграфический центр ОмГМА

644050, г. Омск, пр. Мира, 30, тел. 60-59-08






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.