WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах ру кописи

САЙДАЛИЕВА ВИКТОРИЯ ШАМИЛЬЕВНА

Сравнительное изучение эффективности различных схем лечения розацеа

14.01.10 – Кожные и венерические болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

МОСКВА – 2012

Работа выполнена на кафедре кожных и венерических болезней ГБОУ ВПО «Московского Государственного Медико-стоматологического Университета Минздравсоцразвития»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор                 Перламутров Юрий Николаевич



Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор ,         

профессор кафедры дерматовенерологии

и косметологии ФГОУ ДПО ИПК ФМБА                Матушевская Елена Владиславовна

доктор медицинских наук,

профессор ,         

зав.кафедрой кожных и венерических

болезней ГБОУ ВПО

«Первый МГМУ им. И.М.Сеченова»                        Олисова Ольга Юрьевна


 

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО Российский Университет Дружбы Народов, г.Москва

Защита диссертации состоится «____» _______________ 2012 года в ___ часов

на заседании Диссертационного Совета Д 208.115.01 при Федеральном Государственном учреждении «Государственный научный центр дерматологии и косметологии Росмедтехнологий» по адресу: 107076, г.Москва, ул. Короленко, д.3, стр.6

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «ГНЦД и К Росмедтехнологий».

Автореферат разослан «____»_____________ 2012г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

кандидат медицинских наук                 Наталия Константиновна Иванова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Розацеа представляет собой хронический воспалительный дерматоз поражающий преимущественно кожу лица и характеризующийся возникновением транзиторной либо стойкой эритемы и телеангиэктазий.  В период обострения заболевания могут наблюдаться дополнительные клинические проявления такие как, отек, папулопустулёзные элементы и узлы (Адаскевич В.П., 2003; Tanzi E.L., Weinberg J.M., 2001; Wilkin J. et al., 2004).

Розацеа диагностируется преимущественно у лиц европейского происхождения, реже – у представителей негроидной расы и коренных жителей Америки. По статистическим данным, мужчины страдают этим заболеванием в три раза реже, чем женщины. Однако розацеа у мужчин протекает значительно тяжелее, что проявляется преобладанием пролиферативных процессов, которые характеризуются гиперплазией сальных желёз и, как следствие, формированием фим (Plevig G., Kligman A.M., 2000, Сирмайс Н.С., с соавт., 2011).

Основным этиологическим фактором, обуславливающим возникновение розацеа, является генетическая предрасположенность, которая приводит к лимфатической васкулопатии, что ведет к развитию транзиторной и/или стойкой эритемы и телеангиэктазий. Повышение в коже уровня медиаторов воспаления и свободных радикалов, а также сенсибилизирующее и токсическое воздействие продуктов жизнедеятельности условно патогенной биоты кожи и желудочно-кишечного тракта (Demodex folliculorum, S. aureus, B. оleronius, Malassezia spp., Нelicobacter pylori) способствуют Т-клеточной пролиферации и формированию воспалительных элементов – папул, пустул, единичных узлов. В дальнейшем торпидно протекающий воспалительный процесс способствует эластозу кожи и лимфоцитарной инфильтрации, а также гиперплазии соединительной ткани и сальных желёз, что обуславливает возникновение фиматозных изменений кожи (ринофима, гнатофима, отофима) (Powell F.C., 2005; Yamasaki K., et al., 2007, Олисова О.Ю., с соавт., 2012).

В исследованиях было установлено, что ведущая роль в появлении сосудистых реакций при розацеа принадлежит активаторам ангиогенеза (фактору роста эндотелия сосудов (VEGF) и оксиду азота (NO)). (Олисова О.Ю., с соавт., 2012; Oztas M., Balk M., 2003; Jones, 2004; Yamasaki K., Di Nardo A., Bardan A. et al., 2007). Одним из основных патофизиологических механизмов повреждающего действия фотодинамических реакций в коже, является активация свободнорадикального окисления липидов (Koffi-Aka V. et al., 2002, J. Plevig, 2000). Нарушения механизмов периоксидации липидов меняют структуру и функциональную активность клеточных и субклеточных мембран, что может приводить к выходу протеолитических ферментов в цитоплазму клеток и кровяное русло, нарушениям пролиферации лимфоидных клеток и «запуску» иммунопатологических механизмов (Cohen A.F., 2002). Длительная дилатация сосудов в итоге ослабляет стенки капилляров, что приводит к накоплению в дерме нейтрофилов и провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1, ИЛ-6). В результате этого экстраваскулярная жидкость накапливается, сдавливая лимфатические сосуды, тем самым вызывая отек  (Miyachi Y., 2001; Bamford J.T., 2001).

Выбор тактики лечения розацеа зависит от клинического подтипа заболевания (Wilkin J. et al., 2002), тяжести, длительности течения, переносимости препаратов, наличия сопутствующей соматической патологии, возраста, пола и психоэмоциональных особенностей пациента (Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б., 2009, Ильина И.В., Масюкова С.А., 2011).

Учитывая международные рекомендации по лечению розацеа, производные метронидазола, антибиотики и ретиноиды остаются золотым стандартом в терапии этого дерматоза, однако, до настоящего времени не существует единого мнения выраженности противовоспалительной активности используемых препаратов (Odom R, et al., 2009).


Цель исследования


Провести сравнительный анализ антиоксидантной, противовоспалительной  и вазопротекторной активности различных методов лечения для совершенствования терапии папулопустулёзного подтипа розацеа.


Задачи исследования


  1. Изучить эпидемиологические характеристики больных с папулопустулёзным подтипом розацеа.
  2. Оценить взаимосвязь клинических проявлений папулопустулёзного подтипа розацеа с общими характеристиками больных (возраст, пол и длительность заболевания).
  3. Определить уровень отклонений в антиоксидантной системе, концентрации оксида азота и в цитокиновом профиле у больных с папулопустулёзным подтипом розацеа.
  4. Провести клиническую оценку эффективности и переносимости различных методов терапии больных с папулопустулёзным подтипом розацеа.
  5. На основании лабораторных методов исследования определить оптимальный метод лечения больных с папаулопустулёзным подтипом розацеа в зависимости от показателей антиоксидантного и цитокинового статуса, а также эндотелиальной функции.

Новизна исследования

Впервые проведено исследование по определению соотношения отклонений в антиоксидантной системе, эндотелиальной дисфункции и цитокинового профиля у больных с папулопустулёзным подтипом розацеа.

Лабораторная диагностика выявила достоверное снижение общей антиокислительной активности и повышение активности супероксиддисмутазы более чем в 2 раза у больных с папулопустулёзным подтипом розацеа, элевацию метаболитов оксида азота и уровня цитокинов ИЛ-1 и ИЛ-6 в сравнении с группой здоровых доноров.

На основании полученных сравнительных данных по изучению эффективности различных методов лечения больных с папулопустулёзным подтипом розацеа определена наибольшая эффективность и безопасность применения изотретиноина, что сопровождалось стойкой нормализацией показателей лабораторных исследований, характеризующих основные патогенетические звенья дерматоза.


Практическая значимость работы

С целью повышения уровня оказания специализированной помощи больным с папулопустулёзным подтипом розацеа в результате исследования была показана обоснованность включения лабораторных исследований по определению отклонений в антиоксидантном статусе, метаболитов оксида азота и цитокинов ИЛ-1 и ИЛ-6.

Доказана наибольшая эффективность и безопасность метода комплексной терапии больных с папулопустулёзным подтипом розацеа с использованием изотретиноина.

Отсутствие побочных эффектов и выраженная клиническая эффективность комплексной терапии папулопустулёзного подтипа розацеа с использованием изотретиноина обуславливают его широкое применение у данной категории больных.

Определение влияния основных препаратов, используемых для лечения больных розацеа, на различные патогенетические звенья дерматоза, позволяет совершенствовать терапию заболевания в зависимости от степени их отклонений.


Положения, выносимые на защиту

  1. В структуре заболеваемости папулопустулёзным подтипом розацеа соотношение мужчин и женщин распределяется как , при этом возраст мужского контингента больше в среднем на 8 лет.
  2. Папулопустулёзный подтип розацеа протекает тяжелее у мужчин старшего возраста при небольшом стаже заболевания.
  3. У больных с папулопустулёзным подтипом розацеа обнаружены отклонения в антиоксидантной системе организма с выраженной эндотелиальной дисфункцией, что сопровождается повышением концентрации в сыворотке крови метаболитов азота, а также повышением основных провоспалительных цитокинов: ИЛ-1 и ИЛ-6.
  4. Лечение больных с папулопустулёзным подтипом розацеа с использованием метронидазола, доксициклина гидрохлорида и изотретиноина способствует достижению значимых клинических результатов. Наилучший эффект доказан при лечении ароматическим ретиноидом (изотретиноином) в низких дозах, что проявлялось более выраженной положительной динамикой симптомов заболевания, длительной ремиссией у подавляющего большинства больных и минимальным количеством побочных эффектов.
  5. Использование изотретиноина в комплексной терапии папулопустулёзного подтипа розацеа способствует повышению противовоспалительной, антиоксидантной и вазопротекторной активности. Применение метронидазола способствовало нормализации показателей антирадикальной системы, а доксициклина гидрохлорида – противовоспалительной активности.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы дерматологических отделений ГКБ №14, в программу лекций и практических занятий на кафедре кожных и венерических болезней МГМСУ для студентов лечебного факультета и слушателей ФПДО.


Апробация работы

Апробация диссертации проведена на научной конференции сотрудников кафедры кожных и венерических болезней Московского государственного медико-стоматологического университета 20 января 2012 года.


Публикации

По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, из них 3 в журналах ,рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.


Объём и структура работы

Работа изложена на 90 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», главы с изложением собственных результатов исследования, обсуждения полученных данных, выводов и указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 11 таблицами и 12 рисунками. Библиографический указатель включает 23 наименования отечественных и 67  иностранных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ


В результате скринингового обследования в исследование вошло 98 больных с папулопустулёзным подтипом розацеа и 32 человека соответствующего возраста без клинических признаков патологии кожи. Все больные предъявляли жалобы на высыпания и ощущение «приливов крови» к лицу, причём 39(39,8%) больных на периодическую, остальные (59/60,2%) – на стойкую эритему. Кроме того, 68 пациентов (69,39%) отмечали сухость кожи лица.

Возраст исследуемых больных колебался от 25 до 49 лет. Большинство больных папулопустулёзным подтипом розацеа были женщины – 75 больных (76,53%), и их подавляющее большинство находилось в возрасте от 31 до 45 лет (65 человек), а средний возраст пациенток составил 39,7+5,4 года. Мужчины составили четвёртую часть вошедших в исследование – 23 человека (23,47%), при этом основная масса больных мужского пола находилась в возрасте старше 46 лет (17 человек). Средний возраст мужского контингента  -  47,3±2,1 лет, что достоверно больше, чем у женщин (р<0,05).

Перед началом лечения у 98 пациентов, вошедших в исследование, был собран подробный анамнез заболевания. Основные факторы обострения носили индивидуальный характер: отрицательное воздействие инсоляции было отмечено 24 пациентами (19 женщинами и 5 мужчинами) – 24,49%, смена климата – 11,22% (11 женщин), пряные пищевые продукты вызывали обострение у одной женщины (1,02%),  алкогольные напитки – 18,37% (15 женщин и 3 мужчин), стресс – 5,10% (5 женщин), лекарственные препараты – 8,16% (8 женщин), косметические средства – 9,18% (9 женщин), неизвестная причина обострения у 22 больных (22,45% из них 15 мужчин и 7 женщин).

Длительность течения розацеа составляла: от 1 до 3 лет – у 22,45% (22 человека), от 4 до 7 лет – у 45,92% (45 человек), от 8 до 11 лет – у 31,63% (31 человек).

Из анамнеза больных, находившихся под наблюдением, выявлено, что они неоднократно проходили лечение в амбулаторных условиях, где назначалась традиционная терапия: наружно препараты метронидазола, азелаиновая кислота, антибиотики, специальные косметические и акарицидные средства. Системно применялись антибактериальные средства, а также препараты, улучшающие кровоснабжение и функцию желудочно-кишечного тракта. Эффективность ранее проводимой терапии (формирование ремиссии до 6 месяцев) отмечали только 27 больных (27,55%), у остальных продолжали наблюдаться высыпания на коже лица с незначительным улучшением.

При генеалогическом анализе выявлено, что наследственность была зарегистрирована только у 21 больного, из них у 16 по линии материи и у 5-ти по линии отца. Необходимо отметить, что большинство пациентов с розацеа не отмечали наличие заболевания у родственников, хотя при детальном опросе выяснялось, что повышенная чувствительность кожи и периодическое покраснение отмечалось у многих родителей, однако отсутствие медицинской документации не позволило нам зарегистрировать уних розацеа.

В зависимости от проводимой терапии все больные были разделены на три группы

В первую группу больных вошло 27 больных папулопустулёзным подтипом розацеа (6 мужчин и 21 женщина), которые получали традиционную наружную терапию (комбинация геля с азелаиновой кислотой и 0,75% крема метронидазол) в сочетании с метронидазолом по 250 мг 2 раза в день.

Вторую группу составили 30 пациентов с папулопустулёзным подтипом розацеа (11 мужчин и 19 женщин), которым помимо вышеуказанной наружной терапии был назначен приём доксициклина гидрохлорида по 100мг в сутки.

В третью группу вошел 41 больной (6 мужчин и 35 женщин) с папулопустулёзным подтипом розацеа, которым в комплексе с традиционной наружной терапией был назначен препарат из группы синтетических ароматических ретиноидов – изотретиноин по 10 мг в сутки.

Курс проводимой терапии для достоверности исследования во всех группах составил 4 недели, отдалённые результаты оценивались через 4 месяца после окончания терапии.

Диагноз устанавливался на основании клинической картины (WilkinJ., Dahl М. et al., 2002; Dahl M., 2004).

В процессе исследования для оценки тяжести розацеа применялась шкала диагностической оценки розацеа (ШДОР) (Адаскевич В.П., 2004) до лечения и через каждые 4 недели от начала лечения (4 месяца), которая включала качественную оценку выраженности эритемы (0 – ощутимой нет, 1 – слабая (легкая), 2 – умеренно выраженная, 3 – тяжелая (сильная)), определение количества папул и пустул (0 – менее 10;1 – от 11 до 20; 2 – от 21 до 30; 3 – более 30), наличие телеангиэктазий (0 – отсутствуют, 1 – занимали менее 10% лица, 2 – от 11 до 30%, 3 – более 30%).Также оценивали второстепенные признаки: сухость кожи и наличие шелушения (0 – отсутствует, 1 – слабая, 2 – умеренная, с незначительным шелушением, 3 – сильная, с выраженным шелушением), субъективные ощущения (чувство «жжения и покалывания» кожи), наличие отека лица (0 – отсутствует, 1 – слабый, 2 – умеренный, 3 – сильный), а также выраженность симптомов офтальморозацеа (0 – отсутствует, 1 – нерезко выраженная гиперемия, 2 – коньюнктивит, 3 – кератит, язва роговицы, другие выраженные изменения).

Для оценки состояния системы «оксиданты-антиоксиданты» у обследованных больных и лиц контрольной группы проводилось определение уровней продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), общей антиокислительной активности и отдельных антиоксидантов: каталазы, супероксиддисмутазы (СОД), трансферрина. Количественное содержание продуктов ПОЛ определялось в сыворотке крови в реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой (ТБК) спектрофотометрическим методом. Общую атиокислительную активность плазмы крови определяли спектрофотометрическим методом, в основе которого лежит реакция восстанавления антиоксидантами свободного радикала – дифенилпикрилгидразила. Измерение оптической плотности проводили на спектрофотометре «Cary-50». Количественное содержание  Cu-Zn-зависимой супероксиддисмутазы (СОД) в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа с помощью тест-систем фирмы «BenderMedSystems» (Австрия). Уровень каталазы в сыворотке крови обследованных лиц определяли спектрофотометрическим методом, основанным на способности перекиси водорода образовывать с солями молибдата аммония стойкое соединение желтого цвета. Содержание трансферрина определяли спектрофотометрическим методом на автоматическом биохимическом анализаторе «Keysys» с использованием тест-систем фирмы «Roche».

У всех пациентов и здоровых доноров определялся уровень экскреции метаболитов оксида азота по методу Метельской В.А. (2005 г.), который достаточно точно отражает степень активности синтазы оксида азота по уровню метаболитов в сыворотке крови. После депротеинизации сыворотки крови с помощью этилового спирта и центрифугирования, уровень метаболитов (суммарную концентрацию нитратов и нитритов) определяли колориметрическим методом по развитию окраски в реакции диазотирования нитритом сульфаниламида, входящего в состав реактива Грисса. Восстановителем служил ванадия хлорид (Германия). Показатели у здоровых лиц, принятые в качестве региональной нормы: 40,8-45,6 ммоль/л (Метельская В.А., Туманова Н.Г., 2005).

Иммуноферментный анализ (ELISA) для определения уровня IL1 и IL6 проводили методом  «сэндвичевого» типа с использованием стандартного набора реактивов «human IL1» и «human IL6» компании R&D (США). Реактивы хранили при температуре 4оС до проведения реакции.

Полученные результаты обработаны статистическими методами вариационного и корреляционного анализа с использованием ПК «IBM/PCPentium 4» с использованием пакета прикладных программ для статистической обработки «Excel 7» и «SPSS 17.0», Результаты исследований обрабатывались параметрическими (дисперсионный анализ, критерий Стьюдента, Ньюмена-Кейлса, Даннета) и непараметрическими (критерий Крускала-Уоллиса, Манна-Уитни, Данна) методами.


РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Все больные папулопустулёзным подтипом розацеа предъявляли жалобы на высыпания и сопровождающие их субъективные ощущения. Чаще всего пациенты отмечали ощущение жара («приливов») и чувство стягивания кожи, реже зуд и жжение.


Рисунок 1. Субъективные симптомы у больных папулопустулёзным подтипом розацеа

Анализ симптомов у наблюдавшихся пациентов выявил преобладание жалоб на ощущение жара и «приливов» кожи лица у 60,2%/59 больных и чувство стягивания кожи – у 68,37%/67. Интересно отметить, что субъективные симптомы отсутствовали у 11,22%/11 пациентов, и все они были мужского пола. Таким образом, зуд и жжение не является характерным для розацеа, а основные симптомы вызваны сосудистой реакцией и повышенной чувствительностью  кожи лица.

Клинические проявления у вошедших в исследование больных соответствовали папулопустулёзному подтипу розацеа и характеризовались центрофациальной эритемой различной интенсивности: от розового до застойно-синюшного цвета, теленагиэктазиями, папулами и пустулами, которые также располагались преимущественно в центральной части лица, у 18/18,37% больных основная локализация воспалительных элементов на коже подбородка и у 23/23,47% – на коже лба. Папулы и пустулы сливались у 12 пациентов (12,24%), а их количество и выраженность эритемы в основном определяло тяжесть заболевания.

Среди больных, вошедших в исследование, преобладали пациенты со средней степенью тяжести (средний балл по ШДОР составил 9,8±1,3) – 74,49%/73.С лёгкой степенью было 14,29%/14 (ШДОР – 6,5±1,2) и тяжёлой степенью – 11,22%/11 человек (ШДОР – 16,4±2,1).

Частота обострений при лёгкой степени тяжести составила 6,7±2,1 раз в год, при средней степени тяжести 7,3±2,5 раза в год и при тяжёлой степени – 5,9±1,3 раза в год.

В ходе исследования был проведён анализ зависимости индекса  ШДОР от пола и возраста пациентов.

Таблица 1

Взаимосвязь индекса ШДОР у больных папулопустулёзным подтипом розацеа

Фактор

N

ШДОР

Возраст

25-30 лет

4

10,3±2,15

31-35 лет

12

9,6±1,8

36-40 лет

39

10,5±0,9

41-45 лет

20

12,9±1,1

46-49 лет

23

11,2±1,7

Стаж заболеваемости

1-3

22

9,6±0,8

4-7

45

11,5±1,7

8-11

31

10,3±2,09

Пол

мужской

23

14,3±1,1*

женский

75

7,5±1,96

* Различия достоверны р<0,05

При подсчёте ранговой корреляции не было установлено взаимосвязи возраста и стажа заболеваемости от тяжести проявлений розацеа. Наиболее тяжёлое течение было констатировано у больных в возрасте от 41 до 45 лет – средние значения индекса ШДОР 12,9±1,1 баллов, и в возрасте 46-49 лет – средние значения индекс ШДОР 11,2±1,7 баллов, при стаже заболеваемости от 4-х до 7 лет ШДОР – 11,5±1,7 баллов. При исследовании зависимости тяжести течения розацеа от пола обнаружено, что у больных мужского пола индекс ШДОР достоверно превышал значения индекса у женщин (р<0,05).

При сравнительном изучении состояния системы «оксиданты-антиоксиданты» у больных папулопустулёзным подтипом розацеа были выявлены биохимические изменения, характеризующие наличие оксидативного стресса при данном дерматозе.

Таблица 2

Сравнительное исследование показателей антиоксидантного

статуса у больных до лечения и здоровых доноров

Биохимический

показатель

Доноры (n=32)

Больные (n=98)

M±m

ОАОА, мэкв.

48,34±0,35

29,06±1,1*

Каталаза, мКат/л

22,17±0,14

27,46±6,07

СОД, нг/мл

73,68±11,75

126,24±4,8**

Трансферрин, г/л

2,69±0,1

2,54±0,12

МДА мкмоль/мл

2,57±0,05

5,13±0,2*


*различия достоверны р<0,05 по отношению к группе сравнения

** различия достоверны р<0,001 по отношению к группе сравнения

Оценка функционирования ферментативного звена антиоксидантной системы выявила достоверное снижение общей антиокислительной активности и повышение активности супероксиддисмутазы более чем в 2 раза у обследованных больных в сравнении с контрольной группой. Повышение супероксидисмутазы при пониженной антиокислительной способности свидетельствует об её компенсаторном увеличении вследствие активизации системы антиоксидантной защиты. По уровню активности каталазы обнаружили недостоверное повышение активности данного фермента в группе больных с папулопустулёзным подтипом розацеа. Помимо этого было зарегистрировано достоверное повышение уровня малонового диальдегида в плазме крови. Таким образом, при исследовании ПОЛ и АОС констатировано наличие дисбаланса в про- и антиоксидантной системе у больных папулопустулёзным подтипом розацеа с гиперактивацией процессов свободнорадикального окисления, что отражает наличие хронического воспалительного заболевания.

В ходе исследования была проведена оценка достоверных отклонений в антиоксидантном статусе в зависимости от степени тяжести течения розацеа, пола больных и стажа заболевания.

Таблица 3

Зависимость отклонений антиоксидантной защиты у больных розацеа от клинико-социальных факторов


Фактор

N

ОАОА

мэкв

СОД

нг/мл

МДА

мкмоль/мл

Тяжесть

Лёгкая

14

27,58±1,2

128,81±4,9

3,56±0,02

Средняя

73

31,24±1,2

115,35±6,1

5,56±0,08*

Тяжёлая

11

28,36±0,9

134,56±3,4

7,59±0,05*

Стаж заболеваемости

1-3

22

28,64±0,9

139,22±5,2

4,01±0,5

4-7

45

28,98±1,1

114,87±3,6

4,1±0,1

8-11

31

29,56±1,3

124,63±5,6

7,28±0,03*

Пол

М

23

26,67±1,3

128,13±3,1

4,91±0,2

Ж

75

31,45±0,9*

124,35±6,5

5,35±0,2


*различия достоверны p<0,05

В результате анализа данных зависимости отклонений достоверно изменённых показателей про- и антиоксидантной системы были выявлены закономерности только в отношении роста концентрации малонового диальдегида с усилением тяжести дерматоза и его достоверное повышение при длительном течении розацеа (более 8 лет). Также было отмечено, что у мужчин антиокислительная способность достоверно ниже, чем у женщин. Таким образом, чем тяжелее и длительнее течение дерматоза, тем более высокий уровень основного продукта перекисного окисления липидов в плазме крови больных, обуславливая повышение интенсивности оксидативного стресса.

При исследовании уровня метаболитов оксида азота у здоровых из группы сравнения было констатировано его снижение по отношению к рекомендуемым референсным значениям, что можно объяснить широким распространением сердечно-сосудистой патологии среди людей старше 30 лет, при которых даже в начальных стадиях определяется пониженный уровень NO. Однако при исследовании уровня метаболитов оксида азота в крови пациентов розацеа было определено достоверное увеличение этого показателя (58,46±6,47мкМ/л) по сравнению со здоровыми добровольцами (34,53±2,8мкМ/л) и референсными значениями (р<0,05).

В ходе исследования был проведен анализ уровня метаболитов оксида азота в зависимости от тяжести розацеа, стажа заболевания и пола пациентов.

Таблица 4

Зависимость уровня метаболитов оксидов азота у больных розацеа от клинико-социальных факторов


Фактор

N

NO2/NO3

мкМ/л

Тяжесть

Лёгкая

14

49,29±5,31

Средняя

73

57,37±6,12*

Тяжёлая

11

68,72±7,98*

Стаж заболеваемости

1-3

22

56,89±6,13

4-7

45

61,54±5,74

8-11

31

56,95±7,54

Пол

М

23

61,36±7,12

Ж

75

55,56±5,82


*различия достоверны по отношению к лёгкой степени p<0,05

При анализе зависимости секреции метаболитов NO от различных факторов (пол и стаж заболевания) не было выявлено закономерности изменения показателей. В свою очередь, была достоверно установлена положительная корреляционная связь между тяжестью заболевания и уровнем стабильных метаболитов оксида азота (r=0,46; Р<0,05). Помимо этого было констатировано, что чем выше уровень NO в сыворотке крови, тем выше уровень основного продукта перекисного окисления липидов – малонового диальдегида (r=0,34; Р<0,05). Таким образом, концентрация оксида азота в системном кровотоке может отражать не только уровень продукции эндотелиального фактора вазодилатации, но и напряженность других механизмов, возникающих при избытке NO, в частности усиление перекисного окисления липидов и снижение антирадикальной активности организма, а оксид азота можно характеризовать как основной медиатор воспаления при розацеа.

Для оценки проводимой терапии всем больным до и после лечения исследовали уровень цитокинов ИЛ-1 и ИЛ-6. Так же определяли уровень этих же цитокинов у 32 здоровых доноров для выявления достоверности различий в общей группе пациентов и в контроле.

Рис. 2.  Сравнительные показатели уровня ИЛ-1 и ИЛ-6 у больных до лечения

Из рисунка видно, что средние значения уровня цитокинов достоверно превышали значения уровня ИЛ-1 и ИЛ-6 в группе контроля у здоровых доноров и их значения прямо коррелировали между собой. Средние показатели ИЛ-1 в группе больных папулопустулёзным подтипом розацеа составили 19,38+7,1пг/мл в сравнении с контролем, где средние значения этого цитокина были на уровне 2,78+0,01пг/мл (р<0,05). При подсчёте средних значений ИЛ-6 прослеживалась аналогичная ситуация: в общей группе больных ИЛ-6 составил 98,56+12,13пг/мл, а в группе сравнения 14,08+1,03пг/мл (р<0,05).

При анализе уровня  цитокинов в сыворотке (ИЛ-1, ИЛ-6) у больных розацеа также не было выявлено связи со стажем заболевания и полом обследованных.

Таблица 5

Зависимость уровня ИЛ-1 и ИЛ-6 у больных от клинико-социальных факторов

Фактор

N

ИЛ-1

пг/мл

ИЛ-6

пг/мл

Тяжесть

Лёгкая

14

8,45+3,1

29,75±2,43

Средняя

73

17,36+5,7*

134,76±23,73*

Тяжёлая

11

32,33+12,5*

131,17±10,43*

Стаж заболеваемости

1-3

22

18,35+6,1

87,69±11,38

4-7

45

21,56+7,4

99,54±9,69

8-11

31

18,23+7,8

108,45+15,32

Пол

М

23

15,78+3,4

97,93+13,75

Ж

75

23,82+10,8

99,19+10,51

*различия достоверны по отношению к лёгкой степени p<0,05

Уровень цитокинов при различной степени тяжести достоверно различался, что проявлялось в более высоком содержании ИЛ-1 и ИЛ-6 у больных со значениями индекса ШДОР выше 14 (тяжёлая степень). Средняя концентрация ИЛ-1 у больных с лёгкой степенью тяжести розацеа соответствовали 8,45+3,1пг/мл, у пациентов со средней степенью тяжести - 17,36+5,7 пг/мл (р<0,05) и с тяжёлой – 32,33+12,5(р<0,05). Различия в значениях ИЛ-6 были соответственны уровню ИЛ-1: у пациентов с лёгкой степенью – 29,75±2,43пг/мл, у больных со средней степенью – 134,76±23,73пг/мл (р<0,05) и с тяжёлой – 131,17±10,43пг/мл (р<0,05). Таким образом, чем сильнее степень тяжести патологического процесса при папулопустулёзном подтипе розацеа, тем выше уровень показателей воспаления, выше уровень свободных радикалов и вазодилатирующего фактора – NO.

При всех методах лечения была достигнута достоверная положительная динамика тяжести клинических проявлений розацеа по ШДОР.

Клиническая оценка эффективности лечения розацеа выявила, что после курса терапии у всех больных отмечалась достоверная положительная динамика клинических симптомов, в разной степени выраженная в зависимости от метода терапии.

Таблица 6

Сравнительные показатели динамики ШДОР в результате лечения

Сроки терапии

I группа

II группа

III группа

До лечения

10,1±1,1

9,7±0,9

9,6±1,9

Через 1 месяц

3,5±0,6**

2,1±0,2**

1,1±0,02**

Через 2 месяца

3,7±0,5

1,9±0,3

0,9±0,02

Через 3 месяца

3,9±0,9

1,8±0,7

0,4±0,01

Через 4 месяца

4,1±1,0

1,9±0,9

0,6±0,02


Примечание **различия достоверныпо отношению к показателям до лечения p<0,001

В результате проводимой терапии наилучший результат был получен в группе больных, которые принимали изотретиноин, только при этом методе лечения продолжалась выраженная положительная динамика клинических симптомов розацеа через 3 и 4 месяца после окончания применения системного препарата, на фоне местной терапии. Однако в первых двух группах также была отмечена высокодостоверная депрессия средних значений ШДОР после месяца проводимой терапии, но использование изотретиноина способствовало более выраженному клиническому эффекту.

При оценке соотношения больных по степени тяжести течения розацеа также были получены достоверные отличия между группами при отсутствии больных со средней и тяжёлой степенью заболевания после лечения.

Рис. 3. Соотношение больных по тяжести течения розацеа в результате терапии

Анализ данных дерматологической оценки состояния кожных покровов после лечения показал, что наибольшее количество больных, у которых зарегистрирована клиническая ремиссия было в третьей группе, где в качестве системного препарата использовался изотретиноин (63,41%/26). В первой и второй группах количество пациентов с ремиссией было достоверно меньше – 43,33%,/13 и 33,33%/9  соответственно (p<0,05).

Следует отметить, что в группах больных были представители разных возрастных категорий.

Таблица 7.

Динамика индекса ШДОР в зависимости от возраста пациентов и проводимой терапии

Группы

Возраст пациентов

N

Относительное снижение % ШДОР

1

25-30 лет

2

91,5 ±5,6*

31-35 лет

5

84,2±7,4*

36-40 лет

12

74,1±10,1

41-45 лет

3

61,5±14,6

46-49 лет

5

64,3±12,3

всего

27

75,1±10,0

2

25-30 лет

1

94,3±7,3*

31-35 лет

4

85,4±9,1*

36-40 лет

10

76,3±11,2

41-45 лет

6

78,5±10,1

46-49 лет

9

76,7±9,7

всего

30

82,24±9,48

3

25-30 лет

1

97,3±9,6

31-35 лет

3

91,2±11,3

36-40 лет

17

89,4±5,7

41-45 лет

11

88,0±11,1

46-49 лет

9

91,1±8,1

всего

41

91,4±9,16

Важно отметить, что в первой группе больных относительное снижение индекса ШДОР было обратно пропорционально возрасту пациентов (r=-0,83; p<0,05). Наилучшие результаты терапии при проведении стандартного лечения были отмечены у пациентов в возрасте от 25 до 35 лет. Наихудший клинический эффект у больных папулопустулёзным подтипом розацеа первой группы был получен в возрасте от 41 до 45 лет. Во второй группе также была констатирована обратная достоверная корреляционная связь между возрастом и эффективностью терапии (r= -0,34; p<0,05). Наибольшее снижение средних значений индекса ШДОР в этой группе произошло у пациентов относительно молодого возраста (25 до 35 лет). В третьей группе больных при проведении комплексной терапии с использованием изотретиноина не было зарегистрировано зависимости результатов лечения от возраста пациентов, однако суммарно относительное снижение индекса ШДОР в третьей группе было более выражено (91,4±9,16%) в сравнении с первой и второй группами – 75,1±9,8% и  82,24±9,48%.

Таким образом, в результате проводимой терапии у больных розацеа было констатировано достоверное и долговременное снижение индекса ШДОР в группе, где проводилось комплексное лечение с использованием изотретиноина не зависимо от возраста в сравнении с группами, где проводилось стандартное наружное лечение в комплексе с метронидазолом или доксициклина гидрохлорида: меньшее количество больных с установленной клинической ремиссией и зависимость результатов от возраста пациентов.

Переносимость лечения в трёх группах больных была различной. Так в первой группе возникновение побочных явлений было зарегистрировано у 24 пациентов, что составило 88,89%. Побочные реакции от приёма метронидазола характеризовались появлением тошноты, металлического привкуса во рту, головокружения и боли в эпигастрии. У 7 больных отмечались головные боли на протяжении всего курса терапии. Во второй группе в результате приёма доксициклина гидрохлорида нежелательные побочные явления отмечались у 21 человек (70%) и характеризовались диареей, болью в животе, у троих были зафиксированы аллергические реакции, которые не потребовали отмены препарата. И в третьей группе пациентов, которые применяли 10мг изотретиноина в течение 1 месяца побочные реакции отмечались, только у 7 (17,07%) пациентов в виде формирования «ретиноевого дерматита» лица (преимущественно хейлит и шелушение в области кожи щёк), который разрешился через 10-14 дней от начала приёма ретиноида и не требовал отмены препарата.

Рис. 4. Частота возникновения нежелательных явлений при проведении различных методов терапии

Таким образом, наиболее безопасным и удобным методом лечения (приём 1 таблетки на ночь) являлась комплексная терапия с использованием изотретиноина, что объясняется низкой дозой ретиноида.

Нарушение физиологического состояния свободнорадикального окисления приводит к нарушению структуры плазматических мембран, в конечном итоге к избыточной продукции медиаторов воспаления (фактора активации тромбоцитов, тромбоксанов, простагландинов, лейкотриенов). Для определения влияния различных методов лечения на деятельность антиоксидантной системы всем больным до и после лечения (через 4 недели) проводилась оценка динамики показателей ПОЛ и АОС.

Таблица 8

Сравнительное исследование динамики показателей антиоксидантного статуса у больных в результате лечения

Биохимический

показатель

Период исследования

I группа (n=27)

II группа (n=30)

III группа (n=41)

M±m

ОАОА, мэкв.

до лечения

28,56±0,9

27,19±1,2

31,43±1,2

после лечения

46,35±1,67*

21,22±10,68

38,06±15,47

Каталаза, мКат/л

до лечения

31,25±7,34

26,78±5,01

24,35±5,86

после лечения

32,33±6,23

29,25±5,46

25,01±7,02

СОД, нг/мл

до лечения

119,01±8,1

124,25±2,4

135,46±3,9

после лечения

96,36±16,03

141,25±31,74

102,24±31,25

Трансферрин, г/л

до лечения

2,03±0,8

2,13±0,15

3,46±0,59

после лечения

2,36±0,7

2,52±0,42

2,47±0,18

МДА мкмоль/мл

до лечения

6,02±0,11

4,98±0,23

4,39±0,26

после лечения

2,23±0,1*

5,21±1,35

2,03±0,02*


*различия достоверны по отношению к показателям до лечения р<0,05

Анализ динамики показателей основных биохимических маркёров антиоксидантной системы показал антирадикальную активность метронидазола, что выражалось в повышении общей антиокислительной активности в 2 раза с 28,56±0,9 мэкв до 46,35±1,67 мэкв (р<0,05) и снижении  малонового диальдегида с 6,02±0,11 мкмоль/мл до 2,23±0,1 мкмоль/мл (р<0,05). В свою очередь было доказано, что изотретиноин  также способствовал снижению основного продукта перекисного окисления липидов – малонового диальдегида с 4,39±0,26 мкмоль/мл до 2,03±0,02 мкмоль/мл (р<0,05). Интересно отметить, что приём доксициклина гидрохлорида не способствовал нормализации показателей антирадикальной системы и даже увеличил содержание в сыворотке крови супероксиддисмутазы и каталазы.

Полученные результаты показали, что после проведённого лечения максимальный терапевтический эффект, направленный на повышение вазопротекторной активности, был выявлен в первой и третьей группе.

Рис. 5. Сравнительные показатели динамики уровня метаболитов оксида азота (NO2/NO3) в результате лечения

После четырёх недель лечения средний уровень метаболитов NO в сыворотке крови больных первой группы, где применялся метронидазол, снизился с 56,48±5,38 мкМ/л  до 42,27±3,04 мкМ/л (p<0,05) и в третьей группе (изотретиноин) с 59,51±6,02 мкМ/л  до 41,47±1,2 мкМ/л  (p<0,05), в то время как во второй группе, на фоне проведения антибиотикотерапии, достоверное снижение основного регулятора ангиогенеза не происходило. Необходимо отметить, что снижение метаболитов оксида азота в крови больных прямо коррелировало со снижением малонового диальдегида (r=0,34, p<0,05), что свидетельствует о снижении окислительного стресса у больных розацеа в результате лечения метронидазолом и изотретиноином.

С целью изучения изменений в цитокиновом профиле был проведен сравнительный анализ между группами до начала терапии, после лечения и через 4 месяца после окончания терапии (только наружная терапия).

У больных 2-ой и 3-ей группы уровень ИЛ-1, достоверно снизился после лечения и оставался на прежних значениях к четвёртому месяцу наблюдения только в группе, в которой применялся изотретиноин (р<0,05), что проявлялось следующими средними значениями: до лечения 17,36±9,6 пг/мл, после лечения – 4,56±1,5 пг/мл, через 4 месяца  (период наблюдения) – 5,1±4,6 пг/мл. В 1-ой группе концентрация ИЛ-1 в сыворотке пациентов после проведенной терапии снизилась с 20,65±8,5пг/мл до 19,46±2,3пг/мл, и через 4 месяца после окончания терапии составил 19,98±5,9пг/мл, что соответствовало параметрам до начала терапии. При лечении доксициклином гидрохлоридом средние показатели ИЛ-1 снизились более чем в два раза с 20,13±8,5пг/мл до 9,85±5,2пг/мл, но приблизились к изначальному уровню 17,34±4,9пг/мл.

При исследовании динамики значений ИЛ-6 наблюдалась похожая тенденция. В первой группе больных, которые получали метронидазол, снижения этого цитокина не наблюдалось: до лечения – 84,86±11,3пг/мл, после лечения – 80,12±8,4пг/мл и через 4 месяца наблюдения 82,37±10,1пг/мл. Во второй группе была констатирована достоверная отрицательная динамика уровня ИЛ-6 после лечения с использования доксициклина гидрохлорида с 111,45±21,43 пг/мл до 37,26±8,5 пг/мл (p<0,05), а через 4 месяца лечения был отмечен рост средних показателей цитокина до 53,78±9,48 пг/мл (p<0,05), но уровень ИЛ-6 оставался в 2 раза меньше, чем до лечения. В третьей группе больных в результате комплексного лечения с использованием изотретиноина концентрация ИЛ-6 снизилась с 99,37±23,3 пг/мл до 21,63±3,5 пг/мл(р<0,05) и продолжала оставаться на нормальном уровне и через 4 месяца после проведённой терапии – 19,06±3,5 пг/мл (р<0,05).

Таким образом, у больных папулопустулёзным подтипом розацеа в результате проведения терапии с использованием ретиноида после лечения уровень цитокинов был стабильным и сохранялся на нормальных значениях, что снижало вероятность рецидивов и отражалось низкими значениями ШДОР.



ВЫВОДЫ

  1. Установлено неравномерное соотношение больных папулопустулёзным подтипом розацеа по полу и возрасту: женщины составили 76,53% со средним возрастом пациенток 39,7+5,4 лет; мужчины – 23,47% средний возраст 47,3±2,1 лет (р<0,05).
  1. Наиболее тяжёлое течение папулопустулёзного подтипа розацеа констатировано у больных в возрасте от 41 до 45 лет (ШДОР 12,9±1,1 баллов), и в 46-49 лет (ШДОР 11,2±1,7 баллов), при длительности заболевания от 4-х до 7 лет (ШДОР – 11,5±1,7 баллов) и при достоверно более высоком значении индекса ШДОР у мужчин.
  1. Сравнительное исследование позволило констатировать у больных папулопустулёзным подтипом розацеа наличие выраженных отклонений в антиоксидантной системе, что проявлялось  повышением уровня малонового диальдегида до 5,13±0,2 мкмоль/л (р<0,05), супероктиддисмутазы до 126,24±4,8 нг/л (р<0,001) и снижением общей антиокислительной активности до 29,06±1,1 мэкв (р<0,05), а также достоверное повышение уровня метаболитов оксида азота до 58,46±6,47мкМ/л (р<0,05) и элевация ИЛ-1 до 19,38+7,1 пг/мл и ИЛ-6 до 2,78+0,01 пг/мл (р<0,05) с прямой зависимостью повышения показателей от степени тяжести дерматоза.
  1. В результате проводимой терапии наилучший клинический результат зарегистрирован при использовании 10 мг изотретиноина в сутки, что проявлялось достоверным снижением ШДОР с 9,6±1,9 баллов до 1,1±0,02 баллов (р<0,001) и формированием ремиссии в течение 4-х месяцев у 63,41% больных независимо от пола и возраста пациентов при минимальном возникновении побочных реакций у 17,07% больных по сравнению с другими методами лечения - 88,89% при использовании метронидазола и - 70% при комплексном лечении с использованием доксициклина гидрохлорида.
  1. Динамика лабораторных показателей и клинических признаков розацеа при использовании различных методов терапии доказывает выраженную антиоксидантную активность метронидазола, противовоспалительное действие диксициклина гидрохлорида и комплексное воздействие изотретиноина на антирадикальную систему, уровень цитокинов и эндотелиальну функцию.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Для оценки тяжести течения розацеа необходимо использовать «Шкалу дерматологической оценки розацеа» (ШДОР).
  1. Больным с папулопустулёзным подтипом розацеа необходимо проводить исследование антиоксидантного статуса, уровня метаболитов азота для оценки эндотелиальной функции и цитокинов ИЛ-1 и ИЛ-6.
  1. При обнаруженном снижении антирадикальной активности и повышении метаболитов азота у больных розацеа показана комплексная терапия с системным использованием метронидазола по 250 мг 2 раза в день. Повышение ИЛ-1 и ИЛ-6 при нормальных показателях в антиоксидантной системе и оксида азота обуславливает комплексное лечение с применением доксициклина гидрохлорида 100 мг в сутки.
  1. При выявленных нарушениях в антиоксидантной системе, функции эндотелия и повышении провоспалительных цитокинов целесообразно проведение комплексной терапии с использованием изотретиноина по 10 мг в сутки в течение не менее 4-х недель.


СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Перламутров Ю.Н., Сравнительная оценка эффективности различных методов терапии розацеа / Ю.Н. Перламутров, К.Б. Ольховская, В.Ш. Сайдалиева // Вестник дерматологии и венерологии, 2011.-N 3.-С.73-79.
  2. Сайдалиева В.Ш. Эффективность низких доз изотретиноина при лечении больных папулопустулёзным подтипом розацеа / В.Ш. Сайдалиева // Лечебное дело, 2012.- №2.- С.91-94.
  3. Сайдалиева В.Ш., Противовоспалительная активность различных методов лечения розацеа / В.Ш. Сайдалиева, Ю.Н. Перламутров, К.Б. Ольховская // Клиническая дерматология и венерология, 2012.-№3.- С.67-69.
  4. Сайдалиева В.Ш. Современные аспекты терапии розацеа/ В.Ш. Сайдалиева // Сибирский журнал дерматологии и венерологии, 2010.- №11.-С. 82
  5. Сайдалиева В.Ш. / Применение Метронидазола в терапии больных розацеа/ В.Ш. Сайдалиева, Тезисы 2 Форума Медицины и Красоты Национального альянса дерматологов и косметологов. М., 2009, С.34

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ELISA

Иммуноферментный анализ

NO

оксид азота

NOS

NO-синтаза

VEGF

фактора роста эндотелия сосудов

АОС

антиоксидантная система

АПФ

ангиотензин-превращающего фермента

ДЭ

дисфункция эндотелия

ИЛ-1

интерлейкин 1

ИЛ-6

интерлейкин 6

МДА

малоновыйдиальдегид

ОАОА

общая антиокислительная активность

ПОЛ 

продукты перекисного окисления липидов

СОД

супероксиддисмутаза

ТБК

2-тиобарбитуровая кислота

ТПА

тканевой активатор плазминогена

УФ

ультрафиолет

ШДОР

шкала диагностической оценки розацеа




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.