WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

Мусина Людмила Олеговна

Клинико-патобиохимические и иммунологические нарушения у больных эпилепсией женского пола и их терапевтическая коррекция

14.01.06 – психиатрия (медицинские науки)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой

степени кандидата медицинских наук

Москва-2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тверская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор                Александр Константинович Зиньковский

доктор биологических наук, профессор                Галина Мефодьевна Зубарева

Официальные оппоненты:

Горобец Людмила Николаевна, доктор медицинских наук, профессор,

ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт психиатрии» Минздравсоцразвития России; руководитель отделения психиатрической эндокринологии;

Усюкина Марина Валерьевна, доктор медицинских наук,

ФГБУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Минздравсоцразвития России, ведущий научный сотрудник отделения экзогенных расстройств

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова» Минздравсоцразвития России

       Защита диссертации состоится «20» июня 2012 г. в 12 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.044.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Московский научно-исследовательский институт психиатрии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 107076, г. Москва, ул. Потешная, д.3.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт психиатрии» Минздравсоцразвития России по адресу: 107076, г. Москва, ул. Потешная, д.3.

Автореферат разослан «____» ____________ 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор                                        Т.В. Довженко

ОБЩАЯ  ХАРАКТЕРИСТИКА  РАБОТЫ

Актуальность исследования

Высокие показатели заболеваемости эпилепсией, тяжесть ее основных клинических проявлений с тенденцией к хроническому, прогрессирующему течению и нарушениям психики, известная резистентность к терапии давно поставили эпилепсию в ряд наиболее сложных и социально-значимых проблем современной медицины (Петраков Б.Д., Цыганков Б.Д., 1996; Казаковцев Б.А., 1999, 2010; Калинин В.В., 2003, 2011; Усюкина М.В., 2003, 2010; Железнова Е.В., 2006; Громов С.А., Липатова Л.В., Незнанов Н.Г., 2008; Гурович И.Я., 2009; Незнанов Н.Г., Киссин М.Я., 2009; Железнова Е.В., Калинин В.В., 2010; Краснов В.Н., 2011; Herzog A.G., 2008).

Несмотря на известные успехи в изучении эпидемиологии, клиники и некоторых аспектов патогенеза у больных эпилепсией женского пола, в настоящее время продолжается уточнение различных вариантов течения эпилептической болезни, а также углубленные исследования патобиохимических и иммунологических механизмов этого заболевания, что необходимо для совершенствования подходов к ранней диагностике и повышения эффективности лечения больных с различной степенью прогредиентности эпилептического процесса.

Показано, что изменения нейрональных мембран являются одним из центральных механизмов эпилептизации нейронов и повреждения мозга при эпилепсии (Крыжановский Г.Н., 1980, 1994, 1997; Карлов В.А., 2004). Однако, многие аспекты мембранной патологии, связанной с изменениями в обмене фосфолипидов при психических расстройствах (Полищук И.А., 1967; Погодаев К.И., 1986; Зиньковский А.К., 1993; Петрухин А.С., 1996; Зубарева Г.М., 1997; Семке В.Я. и соав., 2003; Гуляев С.А., 2011), особенно у больных эпилепсией женского пола пока остаются недостаточно изученными.

Значительный вклад в развитие эпилепсии вносит дефицит нейротрофического обеспечения нейронов. Применительно к проблеме патогенеза эпилепсии наибольшее внимание привлекает цилиарный нейротрофический фактор (CNTF), роль которого в развитии данной патологии до конца не определена.

В иммунологических исследованиях еще не получило должного развития новое направление в изучении аутоиммунных расстройств – исследование идиотипических и антиидиотипических аутоантител (аАТ) к белкам нервной ткани, ассоциирующихся с астроцитарной глией. При этом уровни аАТ к этим мозгоспецифическим антигенам, их патогенетическая и диагностическая значимость у больных эпилепсией остаются неясными (Полетаев А.Б., 1988; Морозов С.Г., 1996, 1997; Полетаев А.Б., Морозов С.Г., Ковалев И.Е., 2002; Зиньковский К.А., 2004; Лусникова И.В., 2008; Липатова Л.В., 2010). Изучение аАТ к глиоспецифическим белкам, в частности аАТ к глиофибриллярному кислому белку, который считается антигенным маркером астроцитарной глии (Чехонин В.П., и др., 2000), важно для понимания механизмов повреждения при эпилепсии астроцитарной глии и ГЭБ, а также совершенствования способов лечения данного заболевания.

Современная стратегия фармакотерапии больных эпилепсией предлагает использование АЭП, которые обладали бы способностью не только активно воздействовать на ключевые звенья эпилептогенеза, но и проявлять нейропротекторное действие. Продолжаются исследования клинической эффективности при эпилепсии антиоксидантов и других нейрометаболических средств. Поэтому исследование клинической эффективности цераксона (цитиколина), лекарственного средства, которое активно применяется при различных формах цереброваскулярных заболеваний, и оценка его мембранопротекторного действия в комплексном лечении больных эпилепсией представляется целесообразным.

Цель исследования: научное обоснование клинико-диагностической значимости и патогенетической роли изменения уровней сывороточных фракций мембранных фосфолипидов, цилиарного нейротрофического фактора и аутоантител к глиофибриллярному кислому белку мозга при различных типах течения височной эпилепсии у больных женского пола и обоснование целесообразности использования цераксона для коррекции выявленных клинических, метаболических и иммунологических нарушений.        

Задачи исследования:

1. Уточнить клинические особенности эпилепсии у больных женского пола и факторы  формирования прогредиентности течения заболевания.

2. Исследовать изменения обмена фракций фосфолипидов методом инфракрасной спекторскопии (ИКС) у больных женского пола.

3. Изучить изменения содержания цилиарного нейротрофического фактора в сыворотке крови больных эпилепсией женского пола.

4. Определить уровни сывороточных идиотипических и антиидиотипических аутоантител к глиальному фибриллярному кислому белку (GFAР) при различных типах течения у больных женского пола.

5. Выявить особенности влияния цераксона (цитиколина) на изменения клинических, патохимических и иммунологических показателей у больных эпилепсией женского пола.

Научная новизна исследования. На основании результатов комплексного обследования женщин, страдающих эпилепсией, впервые уточнены некоторые клинические характеристики типов течения эпилепсии (медленнопрогредиентный, среднепрогредиентный и прогредиентный). Впервые обоснована возможность оценки степени дестабилизации клеточных мембран у больных эпилепсией по показателям пропускания инфракрасного излучения кровью больных, отражающим состояние химических связей фосфолипидных и белковых фракций, входящих в состав клеточных мембран. Впервые выявлена роль цилиарного нейротрофического фактора в механизмах патогенеза заболевания у больных эпилепсией женского пола. Впервые установлены различия уровней сывороточных идиотипических и антиидиотипических аутоантител к белку мозга GFAP у здоровых женщин и больных эпилепсией с наличием у последних иммунологического дисбаланса (нарушения соотношения первичных аАТ и их «функциональных противовесов» – антиидиотипических антител). Впервые установлено мембраностабилизирующее и иммуномодулирующее действие препарата цераксона при эпилепсии у больных женского пола.

Практическая значимость. Данные клинико-патобиохимических и иммунологических характеристик типов клинического течения эпилепсии расширяет возможности диагностики и целенаправленной патогенетической терапии этого заболевания. В качестве скринингового биофизического метода выявления дестабилизации мембран и оценки тяжести течения эпилепсии предложена инфракрасная спектроскопия крови больных, которая может применяться в экспертных случаях для уточнения у них прогредиентности эпилепсии. Обоснована практическая возможность использования в качестве диагностического алгоритма клинико-патохимических и иммунологических показателей с целью оценки особенностей проводимого лечения цераксоном для уточнения типа прогредиентности течения эпилепсии у больных женского пола.

Положения, выносимые на защиту:

1. Широкий спектр психических (когнитивных и эмоционально-личностных) и неврологических расстройств, выявленных у больных эпилепсией женского пола, характеризует формирование различных типов прогредиентности заболевания, связанных с клиническими особенностями и частотой припадков, длительностью ремиссий, темпом развития и выраженностью когнитивных нарушений, а также продолжительностью болезни.

2. Вспомогательным критерием диагностики являются изменения коэффициентов пропускания инфракрасного излучения кровью больных эпилепсией женского пола в диапазонах длин волн 1729–1533 см-1, 1543–1396 см-1, 1170–1057 см-1 , 1087 – 963 см -, отражая выраженность дестабилизации и повреждения клеточных мембран, связанную с нарушением гомеостаза основных фракций фосфолипидов (ФЛ) мозга.

3. Статистически значимое повышение в сыворотке крови больных эпилепсией женского пола цилиарного нейротрофического фактора и его высокая корреляция с изменением коэффициентов пропускания (r=0,82) свидетельствуют о нарушение целостности мембран, а изменения обмена ФЛ ведут к нейрональной и астроцитарной дистрофии, индикатором которой является уровень CNTF.

4. Значительное увеличение содержания аутоантител к глиофибриллярному кислому белку (GFAP) с изменением уровней идиотипических и антиидиотипических сывороточных антител к данному нейробелку, что указывает на развитие иммунологического дисбаланса. Высокие корреляции изменений иммунореактивности с коэффициенами пропускания ИК-излучения (r=0,74) может указывать на формирование прогредиентности в течение эпилепсии у больных женского пола.

5. Цераксон обладает мембраномодулирующим, мембраностабилизирующим и иммуномодулирующим свойствами, которые способствуют замедлению темпа прогредиентности у больных эпилепсией женского пола.

6. Выявленные у больных эпилепсией женского пола, патохимические и иммунологические маркеры являются показателями диагностического клинико-патометаболического алгоритма, позволяющего своевременно прогнозировать формирование типа прогредиентности течения данного заболевания.

       Апробация работы и реализация полученных результатов. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на Российской конференции «Взаимодействие науки и практики в современной психиатрии» (Москва, 2007); Всероссийской школе молодых ученых в области психического здоровья «Психиатрия ХХI века: Традиции и инновации» (Суздаль, 2009); Всероссийской школе молодых ученых-психиатров России «Пограничная психиатрия и психосоматика (клинические аспекты)» (Москва, 2009); I Международном российско-американском симпозиуме (Москва, 2011).

Диссертация апробирована на совместного заседания проблемной комиссии «Клинико-патогенетические проблемы психиатрии» и отделения  расстройств аффективного спектра, отделения экзогенно-органических расстройств и эпилепсии, отделения психиатрической эндокринологии, отделения психических расстройств, осложненных патологическими видами зависимости Московского НИИ психиатрии Минздравсоцразвития России 14.03.2012г.

Результаты исследования внедрены в практику работы Государственного казенного учреждения здравоохранения Тверской области «Областной клинической психиатрической больнице №1 им. М.П. Литвинова» (ГКУЗ ОКПБ №1), используются в учебном процессе на кафедре психиатрии, наркологии и медицинской психологии ГБОУ ВПО Тверской ГМА Минздравсоцразвития России.

Публикации. Результаты исследования отражены в 11 научных публикациях, в том числе в 6 печатных работах (3 журнальные статьи) – в изданиях, рекомендованных ВАК России.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов, главы, содержащей изложение результатов проведенного исследования до терапии, а также главы, содержащей изложение результатов исследования после терапии цераксоном, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 370 источников литературы (из них 263 на русском языке и 106 на иностранном), приложение. Работа содержит 13 таблиц, 6 рисунков.

Материалы и методы исследования. В работе представлены результаты наблюдений, проведенных у 114 женщин больных различной формой эпилепсии с диагнозом, установленным в соответствии с Международной классификацией эпилепсии (1989), эпилептических припадков (1981, Киото, Япония) и критериев МКБ-10. Анализ контингента обследованных показал, что среди больных преобладали женщины молодого возраста: 80 женщин (70,2%) были в возрасте до 40 лет, а 34 (29,8%) - в возрасте от 40 до 49 лет. Средний возраст обследованных составил 35,3±13,7 года. Среди трудоспособных пациентов (62, 54,4%): 16– рабочие (14%), 39 – служащие (34,2%) и 7 – учащиеся (6,1%). Инвалидность в связи с эпилепсией была у 52 женщин (45,6%), 2 группа инвалидности была у 42 женщин (36,8%), 3 группа у 10 (8,8%), при этом у 31 женщины (27,2%), трудовая декомпенсация была связана с профессиональными ограничениями. Из исследуемой группы женщин когда-либо состояли в браке 69,3% (79), имели детей 72 женщины (63,2%). Соответственно 35 женщин (30,7%) никогда в браке не состояли и 42 (36,8%) не имеют детей.

У подавляющей части больных (79 – 67,5%) заболевание началось до 20 лет. Средний возраст начала болезни составил 17,2±6,3 года. Это согласуется с данными в литературе о преобладании дебютов эпилепсии в возрасте до 20 лет. Женщин с продолжительностью болезни до 10 лет было 21 (18,4%), до 15 лет – 19 (16,7 %), а от 16 лет и более – 74 (64,9%).

При анализе частоты эпилептических приступов установлено, что частые припадки (1 и более в неделю) отмечались у 38 (33,3%) женщин, в т.ч. до 4 раз в неделю – у 23 (20,1%), а ежедневные – у 15 (13,2%); у 9 (7,9%) пациентов имели место серийные приступы и статусные эпизоды. Припадки средней частоты (1–3 в месяц) наблюдались у 43 (37,7%), а редкие (1–2 в год) – всего у 33 (29%) женщин. В среднем частота припадков составила 8,6±3,3 в месяц, что в целом свидетельствовало о достаточно неблагоприятном течении заболевания у обследованного контингента.

Ауры отмечались у 37 (32,5%) обследованных женщин, чаще у больных со сложными парциальными (71 женщина (62,3%) и реже (41 женщина (36%) – со вторично генерализованными припадками. Наиболее часто (у 39 человек (34,2%) регистрировались вегетативно-висцеральные ауры – эпигастральные (у 23 (20,2%), реже кардиальные ощущения (3 человека (11,4%), а также чувство страха и тревоги (у 20 (17,5%). Менее часто (у 16 женщин (14%) отмечались психосенсорные ауры. Сенсорные ауры (вкусовые, обонятельные) выявлялись редко (у 6 человек (5,3%).

Установлено, что больных эпилепсией с полиморфными припадками было больше, чем больных с мономорфными приступами (соответственно 59,6% и 40,4%). Среди полиморфных припадков преобладали простые парциальные приступы с вторично генерализованными судорожными, сложные парциальные с генерализованными судорожными или их различные комбинации.

По данным анамнеза (включая опрос родителей, родственников и сослуживцев пациентов), анализа амбулаторных карт, неврологического и психиатрического исследований с учетом результатов ЭЭГ и КТ/МРТ-обследования у 16 (14,1%) обследованных женщин была установлена идиопатическая эпилепсия, у 56 (49,1%)- симптоматическая эпилепсия: перинатальная патология (гипоксия, родовая травма) – у 21 (18,4%) женщин; постнатальные черепно-мозговые травмы, часто повторные, – у 29 (25,4%), перенесенные менингиты и менингоэнцефалиты – у 6 (5,3%). Криптогенная эпилепсия наблюдалась у 42 человек (36,8%).

В зависимости от прогредиентности эпилептического процесса  с учетом данных литературы (Болдырев А.И., 1974; Максутова Э.Л., 1998), обследованные пациенты были распределены на 3 группы.

В первую группу (медленнопрогредиентный тип течения эпилепсии, МП) было включено 33 женщины (28,9%) с преимущественно мономорфными припадками, длительными (не менее 6 месяцев) и стойкими ремиссиями, отсутствием выраженных когнитивных и личностных расстройств на протяжении 10 лет течения болезни.

Вторую группу составили больные (54 человека, 47,4%) со среднепрогредиентным типом течения (СП), который характеризовался полиморфизмом припадков (уже в первые 5 лет заболевания), быстрым темпом формирования когнитивных расстройств, более короткими (менее 6 месяцев) терапевтическими ремиссиями. В этой группе больных прослеживалась тенденция к серийности пароксизмов и обнаруживались клинически выраженные личностные нарушения.

В третью группу (прогредиентный тип течения заболевания, ПТ) вошло 27 (23,7%) больных, которые характеризовались полиморфизмом пароксизмальных расстройств, проявившимся уже в первые 2 – 3 года болезни, более отчетливой тенденцией к серийному течению припадков (у ряда больных со статусными эпизодами), нарастанием тяжести постприпадочного периода, а также межприступных расстройств с наличием выраженных когнитивных, личностных и психотических нарушений.

Контрольную группу составили 35 здоровых лиц женского пола в возрасте от 18 до 49 лет.

Для патобиохимического и иммунологического исследований из всего контингента обследованных женщин (114 человек) вошло 36 женщин с височной эпилепсией, установленного на основании анамнеза, анализа амбулаторных карт, неврологического и психиатрического исследований с учетом результатов ЭЭГ, КТ/МРТ - обследования и с различными типами прогредиентности болезни.

У 36 женщин с височной эпилепсией осуществлялся забор венозной крови из кубитальной вены утром натощак, на 5 и 9 день менструального цикла, согласно рекомендациям гинекологов (Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф., 2003).

Для обследования женщин с эпилепсией была разработана и использована клиническая карта, в которую заносились данные больных, а также применялись следующие методы: клинико-психопатологическое, нейропсихологическое исследование, электроэнцефалографическое и МРТ- обследование, метод инфракрасной спектороскопии для исследования обмена фракций фосфолипидов, иммуноферментный анализ для изучения уровней CNTF и аутоантител к GFAР. Инфракрасная спектроскопия цельной крови проводилась с помощью отечественного 9 канального инфракрасного анализатора, входящего в состав аппаратно-программной системы (АПС) «Икар 9/1». Определение количества цилиарного нейротрофического фактора (CNTF) в крови женщин с эпилепсией осуществляли с помощью иммуноферметного анализа, используя иммуноферментный анализатор «Униплан», Россия и RsD systems. Определение сывороточных аутоантител первого (идиотипические аутоантитела – аАТ) и второго порядка (антиидиотипические аутоантитела – АИАТ) к нейроспецифическому белку GFAP проводили с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (фотометр «Dynateck», Швейцария) с использованием тест-системы ELI – N (Морозов С.Г., 1997; Полетаев А.Б. и соавт., 2000).

Результаты исследования обработаны методами вариационной статистики с помощью специализированной компьютерной программы на базе «Microsoft Excel XP» и « Stat Plus 2008». Для проверки данных, представленных в данной диссертационной работе, были использованы параметрические и непараметрические алгоритмы математической статистики. В случае групп, когда было доказано наличие нормального распределения, использовался метод проверки гипотез Стьюдента. Для проверки гипотез о зависимости данных, полученных при изучении эпилепсии у женщин, был использован метод ранговой корреляции Спирмена (r).

РЕЗУЛЬТАТЫ  ИССЛЕДОВАНИЯ

Клинико-психопатологические нарушения у больных эпилепсией женского пола. Анализ данных о психических нарушениях у женщин с эпилепсией при различных типах течения выявил, что при МП у 6 (18,2%) женщин психических изменений не отмечено, а у остальных 17 (51,5%) женщин преобладали легкие когнитивные нарушения; а также астенические состояния у 8 (24,2%), истероидные проявления у 9 (27,3%) и эмоциональная лабильность у 4 (12,1%) женщин. При СП отмечались более выраженные когнитивные расстройства, характерологические отклонения у 34 (53%) женщин в виде упорства в достижении цели, переходящее в назойливость, педантизма, эгоцентризма, мнительности. Кроме этого клинически депрессивные расстройства наблюдались у 10 (18,5%) человек со СП, которые были представлены наличием, как правило, тревожно-тоскливого аффекта со стойким снижением настроения (Вертоградова О.П., с соавт., 2010; Железнова Е.В., Калинин В.В., 2010). У женщин с ПТ выявлялись выраженные когнитивные нарушения, дисфории у 10 (37%), психотические состояния у 2 (7,4%) и личностные расстройства у 26 (96,3%) женщин, включающие в себя вязкость мышления, строгое подразделение окружающих на «плохих» и «хороших», злопамятность, эгоизм, злобность, ригидность эмоций, эксплозивность, заторможенность.

Проведенный анализ особенностей психических изменений у женщин с эпилепсией при различных типах течения заболевания указывает на наличие различной степени выраженности когнитивного дефицита. Так, по данным тестирования когнитивной сферы (шкала MMSE) в группе женщин с МП типом течения заболевания средний балл когнитивных нарушений составил 24,3±3,12, при СП –19,25±2,06, при ПТ–15,6±4,51. У женщин с МП выявились легкие когнитивные нарушения, у лиц с СП как легкие когнитивные нарушения, так и деменция легкой степени выраженности, при ПТ - в основном преобладали лица с деменцией умеренной выраженности.

Специально проведенное углубленное исследование когнитивного дефицита у женщин, больных эпилепсией, позволило разделить их на ряд групп.

Без когнитивных расстройств. Отсутствие когнитивных расстройств отмечено у 16 женщин (14%) с МП типом течения эпилепсии, средний балл по шкале MMSE составил 28,3±1,21. Основные мыслительные операции больных анализируемой группы были формально сохранены. Женщины легко устанавливали логические связи и отношения между понятиями, выделяли главное, переключались с одного вида деятельности на другой. Обобщения, счетные операции проходили на хорошем уровне. Память была в пределах нормы или незначительно ослаблена; ассоциативная продукция - обстоятельна, детализирована и эмоционально окрашена. Клинически на первый план выступали астеническое и аффективное расстройства со склонностью к истероидным реакциям. Тем не менее, указанные особенности отразились на социальной адаптации больных. Так, при высоком уровне образования и относительно доброкачественном течении пароксизмального синдрома, подавляющее большинство больных данной группы отмечали снижение социального статуса. Это еще раз подтверждает мнение о ведущей роли психических нарушений в социальной адаптации женщин с эпилепсией (Земляная А.А., 2006; Калинин B.B., 2009).

Легкое когнитивное расстройство наблюдалось у 52 женщин (45,6%) с МП и СП типами течения эпилепсии. Клинически, на фоне несколько замедленного темпа мышления, памяти в пределах нормы или незначительно сниженной, отмечалась неустойчивость внимания. Обобщения проходили на категориальном уровне. Ассоциативная продукция отличалась адекватностью, обстоятельностью, эмоциональной окрашенностью. В клинике на первый план выходили церебрастенические симптомы и нарушения эмоциональной сферы в виде колебаний настроения, дисфорических реакций. Когнитивная сфера больных с легким когнитивным расстройством отличалась хорошим (средним) уровнем и гармоничным развитием.

Деменция легкой степени тяжести выявлена у 25,4% женщин (29 человек). От больных женщин с деменцией средней (умеренной) степени тяжести их отличала возможность самостоятельного проживания и самообслуживания без ограничений. Клинически группа была представлена женщинами со снижением функций памяти и внимания, замедлением темпа мыслительных процессов, но в несколько меньшей степени, чем в группе когнитивного дефекта. Больные характеризовались снижением уровня обобщения и абстрагирования, обстоятельностью мышления, с трудностями переключения. Большинству больных было доступно формирование новых навыков. Исследованная группа отличалась неполной критикой к поведению и заболеванию, стремлением быть в центре внимания, опекаемыми.

Деменция средней (умеренной) степени тяжести наблюдалась у 14,9% женщин, больных эпилепсией (17 человек). В эту группу включены больные с выраженным мнестико-интеллектуальным дефектом. Клинически когнитивный дефект проявлялся значительным снижением памяти (непосредственной, опосредованной), концентрации внимания, трудностями обобщения, переключения, абстрагирования, прогнозирования. Темп мыслительных процессов, счетные операции и ориентировочно-поисковые реакции также были резко замедлены, некоторым малодоступны. Ассоциативная продукция отличалась обстоятельностью, детализированностью, суждения примитивностью, со склонностью к образованию сверхценных переживаний. Все перечисленное, в целом, значительно затрудняло восприятие нового материала, его осмысления, либо делало его невозможным. Критика к состоянию и поведению были резко снижены, большинство больных данной группы не могли проживать без посторонней помощи.

Изменения в неврологическом статусе выявлены у 58 (50,9%) обследованных женщин. У большинства пациентов клинические признаки очагового поражения головного мозга либо отсутствовали, либо у них наблюдались единичные стигмы или рассеянная неврологическая симптоматика, не имеющая латерализующего значения. Лишь у 12 (10,5%) женщин имелись признаки легкой односторонней пирамидной недостаточности, чаще на противоположной эпилептическому очагу стороне. Отмечены определенные различия в характере и представленности неврологической симптоматики у женщин с различными типами течения эпилепсии. Так, у больных с МП типом течения неврологическая симптоматика либо отсутствовала (у 23 женщин- 69,7%), либо отмечались отдельные неврологические симптомы или (реже) рассеянная неврологическая симптоматика у 3 (9%) женщин, тогда как у больных с ПТ типом течения эпилепсии признаки органического поражения головного мозга отмечались у большинства обследованных (у 23 женщин- 85,2%). По-видимому, это отражало не только наличие у больных резидуальной органической церебральной недостаточности вследствие ранее перенесенных заболеваний и травм, но и нарастание мозговой дисфункции при часто повторяющихся полиморфных эпилептических припадках.

Результаты клинико-электоэнцефалографического и МРТ исследований. В стандартной ЭЭГ, зарегистрированной в межприступном периоде, эпилептическая биоэлектрическая активность (спайки, острые волны, комплексы спайк-волна или острая волна – медленная волна) зарегистрирована у 60 (52,6%) женщин. Фокальная эпилептическая активность отмечена у 35 (58,3%) обследованных, преимущественно в височной (18 женщин -48,6%), реже в лобно-височной (5 женщин-14,3%) и височно-теменной (3 человека -8,6%) областях. У 9 (25,7%) женщин фокальная активность была билатеральной.

Выявлены определенные различия в локализации и выраженности эпилептической активности головного мозга у больных с различными типами течения эпилепсии. У пациентов с МП типом течения заболевания преобладала локальная (чаще в височной или в височно-лобной области) эпилептическая активность на фоне легких или умеренных диффузных изменений ЭЭГ, в то время как в группе больных с ПТ типом течения преобладала билатеральная фокальная активность, локализующаяся в основном в височной и височно-лобно-теменной областях на фоне выраженных диффузных изменений электрической активности головного мозга.

Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что для женщин, больных эпилепсией характерны определенные особенности факторов риска, неврологических, психопатологических, когнитивных и электроэнцефалографических изменений, лежащих в основе формирования различных типов прогредиентности заболевания. В то же время несомненно, что  клиническое течение эпилепсии у женщин определяется изменениями на патобиохимическом и иммунологическом уровнях.

Данные патобиохимических и иммунологических исследований. При исследовании сыворотки крови всего контингента изученных женщин, больных эпилепсией методом ИКС по сравнению со здоровыми отмечались статистически значимые различия (р < 0,001) в порядке уменьшения по следующим диапазонам (каналам) ИК-спектра: по 1му каналу – в 5,1 раза; по 5му – в 2,5; по 8му – в 2,15; по 9му – в 2,1; по 6му – в 1,84; по 7му – 1,82; по 4му – 1,7;  3му – в 1,5 ; по 2му – в 1,4 раза. Как показал специально проведенный корреляционный анализ состояние обмена ФЛ по вышеуказанным каналам и выраженности когнитивных расстройств (MMSE) выявило статистически значимую связь между переменным: 5, 6, 8, 9 канал/деменция (r =соответственно 0,76; 0,74; 0,82; 0,73, р < 0,001).

Как показало специально проведенное исследование у женщин, больных эпилепсией, содержания CNTF составило 21,26±2,86 ПГ/мл, что в 6,4 раза превышало показатели здоровых лиц (3,3±1,5 ПГ/мл, р < 0,001). Специально проведенный корреляционный анализ между переменными в показателях ИКС ( 5, 6, 8, 9-й каналы) и уровнем CNTF выявил следующую силу связи (r =соответственно, 0,67; 0,67; 0,72; 0,71, р < 0,001). Кроме этого выявлены статистически значимые корреляционные связи между переменными, отражающими частоту эпилептических припадков и уровнем CNTF (r=0,6, р < 0,01), и соотношением полиморфных приступов к содержанию CNTF (r=0,45, р < 0,01), а также уровня деменции и содержанию CNTF (r=0,75, р < 0,001).

На следующем этапе у женщин, больных эпилепсией, была изучена частота изменений аАТ и АИАТ к GFAP. Как следует из анализа полученных данных, частота встречаемости изменений уровней аАТ к данному нейроспецифическому антигену у больных эпилепсией женщин статистически достоверно (р<0,001) превышала частоту отклонений, наблюдаемых у здоровых лиц. Значительное увеличение содержания аАТ к GFAP наблюдалось у 24 (66,7%) обследованных женщин.

Также выявлены статистически значимые корреляционные связи между переменными, отражающими статистически значимую связь между аАТ к GFAP и CNTF (r=0,82, р < 0,001) у женщин, больных эпилепсией.

Результаты патобиохимических и иммунологических исследований при различных типах течения эпилепсии.

Углубленный анализ показателей выявил широкий спектр изменений ФЛ сыворотки крови у женщин, больных эпилепсией с разными типами течения заболевания методом ИКС. Так, при сопоставлении показателей ИКС у женщин с различными вариантами течения эпилепсии (рис.1) достоверные различия в спектрах обнаружены у пациентов с полярными типами течения (МП и ПТ) по 5-му, липидный компонент в котором представлен, в основном, сфингомиелинами,  6-му, отражающего наличие химических связей, характерных для всех фосфолипидов, 8-му, липидный компонент представлен, в основном, фосфатидилхолинами, и 9-м, липидный компонент представлен фосфатидилиназитолом, фосфатидилэтаноламином, фосфатидилсерином,  каналам. Также статистически значимые отличия отмечены при сопоставлении показателей пропускания ИК-спектра между всеми анализируемыми группами (р < 0,05).

Результаты анализа показателей ИКС крови больных в целом подтверждают нарушения гомеостаза мембранных ФЛ у женщин, больных эпилепсией и свидетельствуют о нарастании выявленных нарушений по мере увеличения прогредиентности эпилептического процесса.

Рис. 1. Показатели изменения фракций ФЛ сыворотки крови у женщин, больных эпилепсией, и здоровых лиц по 5, 6, 8 и 9 диапазонам (каналам) ИК-спектра (% коэффициента пропускания, М ± ДИ; р < 0,05).

Анализ данных изучения изменений содержания цилиарного нейротрофического фактора (CNTF) у женщин, больных эпилепсией, при различных типах течения заболевания позволил выявить следующее соотношение показателей. Так, при сравнении женщин с различными типами течения эпилепсии наблюдалось статистически значимое повышение содержания CNTF в сыворотке крови как по сравнению со здоровыми (р < 0,001), так и по мере нарастания тяжести заболевания (р < 0,05). Показатели содержания CNTF при МП типе течения превышали нормальные значения в 4,3 раза, при СП типе – в 5,7 раза; при ПТ типе течения – 9,7 раза. Между ПТ и МП типами течения эпилепсии разница составила в 2,24 раза, между ПТ и СП – 1,7 раза и между СП и МП – в 1,32 раза.

Это свидетельствует о снижении способности к выживанию нейронов и астроглии (в случае МП типа течения); имеющимся патологическом нейрональном и нейроглиальном апоптозе (при СП типе течения), а также о патологической инверсии нейропластичности мозга, приводящей к поддержанию дистрофических процессов в кортикальных нейронах и нейроглии ( при ПТ типе течения болезни).

По мере нарастания тяжести течения эпилепсии отмечается достоверное (р<0,05) увеличение содержания аутоантител к GFAP при переходе от группы с МП к группе со СП и ПТ (рис.2). Так, отмечалось статистически значимое увеличение уровня аАТ между ПТ и МП типами течения в 2,9 раза (р < 0,01), между ПТ и СП– в 1,66 раза (р < 0,05), между СП и МП– в 1,8 раза (р < 0,05).

Следует отметить, что увеличение содержания в сыворотке крови больных эпилепсией идиотипических аАТ к белку мозга, особенно при ПТ и СП течении заболевания, не сопровождалось адекватным ростом уровней их функциональных противовесов – АИАТ.

Рис. 2. Показатели уровней аАТ и АИАТ к GFAP (у женщин, больных эпилепсией, в зависимости от типа течения заболевания в усл.ед.) (р < 0,05)

Все это согласуется с данными литературы (Полетаев А.Б. с соавт., 1998; Морозов С.Г., 2001) и, возможно, свидетельствуют, что у данной когорты больных эпилепсией женщин имеется дисбаланс в идиотип/антиидиотипической системе, когда недостаточная (по отношению к первичным аАТ) продукция блокирующих АИАТ способствует аутоиммунной агрессии по отношению к ткани мозга. Повышение титра аАТ к GFAP ассоциируется с повреждением астроцитарной нейроглии (Березин В.А., Белик Я.В., 1990; Mecocci P. et al., 1995). Поскольку повреждение астроглии приводит к активации глутаматергических и гипофункции ГАМК-ергических нейронов, избыточному накоплению глутамата и другим патохимическим процессам, способствующим формированию ЭО и генерации эпилептических разрядов (Завалишин И.А., Захаров М.Н., 1999; Одинак М.М., Базилевич С.Н., и др., 2010; Grisar I., 1998), можно предположить, что избыточная продукция аАТ к GFAP играет определенную патогенетическую роль в развитии и прогрессировании эпилепсии у женщин. Выявленные клинико- патобиохимические и клинико-иммунологические взаимосвязи между уровнем фракций мембранных ФЛ, уровнем CNTF и титрами аутоантител к GFAP, с одной стороны, и типами течения эпилепсии – с другой, вероятно, отражают сопряженность патобиохимических и иммунологических изменений с тяжестью эпилептического процесса.

В целом, в результате анализа данных проведенного комплексного исследования установлены различия клинических, биохимических, биофизических и иммунологических паттернов при различных типах прогредиентности эпилепсии у женщин.

Оценка клинического состояния, биохимических и иммунологических изменений при терапии Цераксоном.

После проведения курса лечения цераксоном (500мг в сутки в/м в течение 5 дней), который является естественным метаболитом биохимических процессов в организме (цитидин 5'-дифосфохолин представляет собой соединение, которое в норме присутствует во всех клетках человеческого организма), на фоне общепринятой стандартной антиэпилептической терапии по шкале общего клинического впечатления (CGI) выраженное улучшение наблюдалось 17 (47,2%) больных, незначительное улучшение – у 11 (30,5%), без динамики – у 8 (22,2%) пациентов, ухудшения состояния не наблюдалось ни в одном случае. Наиболее отчетливое субъективно отмечаемое улучшение состояния наблюдалось у женщин с МП типами течения эпилепсии с давностью заболевания менее 5 лет.

Как показал анализ показателей пропускания ИК-спектра сыворотки крови у женщин, больных эпилепсией, при МП типе течения после лечения цераксоном отмечалось статистически значимое (р<0,05) изменения спектра ФЛ в 5, 6 , 8, и 9-м каналах (соответственно в 1,7; 1,6; 1,9; 1,7 раза). При СП типе течения выявлялось статистически значимое (р<0,05) увеличение по 5, 6, 8 и 9-му каналам (соответственно в 1,4; 1,2; 1,4; 1,3). При ПТ типе течения эпилепсии после терапии цераксоном было отмечено достоверные изменения в пропускании ИК-спектра ФЛ только в 5-м канале (в 1,2 раза), а по 6, 8 и 9-му каналам отмеченные изменения не достигали статистически значимых отличий.

Как показал анализ данных после терапии цераксоном при указанных типах течения эпилепсии уменьшилось содержание CNTF соответственно в 1,7; 1,5; 1,3 раза, что, возможно, свидетельствует о тенденции снижения дистрофических явлений в нейронах и астроцитарной глии и повышению потенциала выживания клеток мозга.

Также выявлена статистически значимые корреляционные связи между CNTF и показателями ИКС (5, 6, 8, 9-й каналами) до и после лечения цераксоном соответственно (r=0,83;0,84; 0,79; 0,63, р<0,001-0,01)

Выявленные изменения специфической иммунореактивности показывают статистически значимое снижение уровня аАТ к GFAP только при МП типе течения эпилепсии у женщин (снижение уровня аАТ в 1,3 раза, р<0,05). При этом если уровни титров аАТ к этим белкам после терапии цераксоном статистически значимо снижаются, то уровень АИАТ («противовесов») имеет тенденцию к незначительному повышению, что может, вероятно, свидетельствовать об участии цераксона не только в мембрано- , но и косвенно в иммуномодулирующих процессах.

Полученные результаты исследования свидетельствуют о наличии у цераксона мембраномодулирующего действия, мембранопротекторных и иммуномодулирующих свойств, что в сочетании с хорошей переносимостью и безопасностью препарата обосновывает целесообразность его использования в качестве вспомогательного средства при комплексном лечении височной эпилепсии.

Сопоставительный анализ данных, полученных в настоящем исследовании, с результатами работ, посвященных патохимическим и иммунологическим нарушениям у больных эпилепсией женщин и мужчин (Морозов С.Г., 1996, 1997; Зиньковский К.А., 2004, 2007, 2008; Лусникова И.В., 2008; Липатова Л.В., 2010; Mantegazza, 2002) показал статистически значимые различия показателей как при сравнении здоровых женщин в различные фазы менструального цикла, здоровых женщин со здоровыми мужчинами, так и женщин, больных эпилепсией с мужчинами с эпилепсией. Так, при сравнении показателей пропускания ИК- спектра сыворотки крови у здоровых женщин в различные фазы менструального цикла имеются статистически значимые отличия по 1 и 5 каналам ИК-спектра (р<0,05), что подтверждается диссертационным исследованием Гармоновой Н.А. (2007). При этом подчеркивается необходимость при изучении обмена фосфолипидов у женщин учитывать фазу менструального цикла, в момент которой осуществляется исследование (фолликулиновая и лютеиновая). В диссертационном исследовании Медведева И.Л. (2010) показано, что у женщин, больных эпилепсией, в фолликулиновую фазу цикла имеются статистически достоверные отличия уровня эстрадиола от здоровых женщин. Настоящее исследование выполнялось в фолликулиновую фазу.

При специальном сравнении полученных результатов исследования выявлено, что показатели пропускания ИК-спектра сыворотки крови здоровых женщин и мужчин имеют статистически значимые различия по 1, 4, 8 каналам ИК-спектра (р<0,05) отражающие химические связи, характерные для всех фосфолипидов, холестерина, воды, эфиров жирных кислот. Так, по 1 и 4 каналам показатели пропускания ИК- спектра у мужчин в 1,1 раза больше, чем у женщин, а по 8 – в 1,2 раза.

Сопоставительный анализ данных проведенного исследования определил: показатели пропускания ИК- спектра сыворотки крови между женщинами и мужчинами с различными типами течения эпилепсии имеют статистически достоверные отличия при МП и ПТ типах по 5, 6, 8 каналам ИК-спектра (р<0,05), липидный компонент к которых представлен сфингомиелином, фосфатидилхолином и всем спектром компонентов биомембран. Так, при МП типе течения эпилепсии у мужчин показатели пропускания ИК- спектра превышают показатели пропускания у женщин по 5 каналу в 1,7 раза, по 6 – в 1,4 раза, по 8 – в 1,5(р<0,05). При прогредиентном типе течения показатели пропускания у женщин больше, чем у мужчин по 5 каналу в 1,4 раза, по 6 каналу в 1,2 раза, по 8 - в 1,3. Полученные данные свидетельствовуют о том, что темп прогредиентности у женщин, больных эпилепсией более выраженный, чем у мужчин. На это указывает преобладание распада фосфолипидов над их синтезом, говорящее о более выраженном повреждение биомембран у женщин, страдающих эпилепсией, по мере нарастания прогредиентности.

Сопоставление полученных данных работы с результатами ряда исследований (Полетаев А.Б., 1988; Морозов С.Г.,1997, Полетаев А.Б., Морозов С.Г., Ковалев И.Е., 2002; Зиньковский К.А., 2004; Громов С.А., Липатова Л.В., Незнанов Н.Г., 2008; Липатова Л.В., 2010; Зиньковский К.А.,и соавт., 2011), посвященных изучению иммунологических нарушений у больных эпилепсией на смешанных и мужской выборках, выявляет общую тенденцию к снижению иммунореактивности у больных эпилепсией от МП типа течения к ПТ.

Так, при сравнении уровней аутоантител к глиофибриллярному кислому белку (GFAP) в группах мужчин и женщин, страдающих эпилепсией, определены статистически достоверные различия при МП и СП типах течения эпилепсии (р<0,05). При МП типе течения у мужчин уровень аАТ к глиофибриллярному кислому белку в 1,5 раза больше, чем у женщин, а при СП типе течения – в 1,7. При сопоставлении уровней антиидиотипических аутоантител к глиофибриллярному кислому белку между мужчинами и женщинами, больными эпилепсией, отмечены статистически достоверные различия при МП и ПТ типах течения болезни (р<0,05). При МП типе течения у мужчин уровень АИАТ к глиофибриллярному кислому белку в 1,7 раза больше, чем у женщин, а при ПТ типе течения – в 1,6. Выявленные различия в иммунореактивности у женщин и мужчин, больных эпилепсией, определяются различными гормональными статусами и влиянием половых гормонов на иммунную систему (Полетаев А.Б., Морозов С.Г., Ковалев И.Е., 2002).

Таким образом, полученные данные о сопряженных изменениях патохимического и иммунологического уровней гомеостаза свидетельствует о том, что на клиническое проявление типа прогредиентности течения заболевания у женщин, больных эпилепсией, существенное влияние оказывают различной степени выраженности патобиохимические и иммунологические нарушения.

В целом результаты проведенной работы определяют предпосылки к созданию клинико-патометаболического диагностического алгоритма для выявления типов формирования прогредиентности эпилепсии у лиц женского пола (медленнопрогредиентного, среднепрогредиентного и прогредиентного).

ВЫВОДЫ

1. У больных эпилепсией женского пола при различных типах течения выявлены определенные психические и неврологические проявления болезни:

а) при медленнопрогредиентном типе течения эпилепсии наблюдаются редкие, преимущественно мономорфные припадки (40,4%), длительные (не менее 6 месяцев) и стойкие ремиссии, неврологическая симптоматика либо отсутстует, либо отмечаются отдельные неврологические симптомы или рассеянная неврологическая симптоматика, отмечены легкие когнитивные (средний балл по шкале MMSE -24,3±3,12) и личностные нарушения на протяжении 10 лет течения болезни;

б) для среднепрогредиентного типа течения характерно: припадки средней частоты, полиморфизм припадков (уже в первые 5 лет заболевания), формирование легких когнитивных расстройств и деменции легкой степени (средний балл по шкале MMSE–19,25±2,06) В этой группе больных прослеживалась тенденция к серийности пароксизмов и обнаруживались клинически выраженные личностные нарушения;

в) при прогредиентном типе течения заболевания преобладают полиморфизм пароксизмальных расстройств, проявлявшиеся уже в первые 2 – 3 года болезни, более отчетливая тенденция к серийному течению припадков (у ряда больных со статусными эпизодами), признаки органического поражения головного мозга, нарастание тяжести постприпадочного периода, а также межприступные расстройства с наличием деменции легкой и умеренной степени выраженности (средний балл по шкале MMSE–15,6±4,51), выраженные личностные и психотические нарушения;

2. При различных типах прогредиентности эпилепсии у больных височной формой женского пола вспомогательными критериями диагностики являются изменения коэффициентов пропускания инфракрасного излучения кровью больных в диапазонах длин волн 1729–1533 см-1 (липидный компонент в которой представлен, в основном, сфингомиелинами); 1543–1396 см-1 (отражающего наличие химических связей, характерных для всех фосфолипидов); 1170–1057 см-1 (липидный компонент представлен, в основном, фосфатидилхолинами); 1087 – 963 см- (липидный компонент представлен фосфатидилиназитолом, фосфатидилэтаноламином, фосфатидилсерином), отражая выраженность дестабилизации и повреждения клеточных мембран, связанную с нарушением гомеостаза основных фракций фосфолипидов мозга.

3. Статистически значимое повышение в сыворотке крови у больных эпилепсией женского пола цилиарного нейротрофического фактора (CNTF) и его высокая корреляция с изменением коэффициентов пропускания (r=0,82) свидетельствует, что нарушение целостности мембран, изменение обмена фосфолипидов ведут к нейрональной и астроцитарной дистрофии, индикатором которой является уровень CNTF.

4. Достоверное увеличение содержания аутоантител к глиофибриллярному кислому белку (GFAP) с изменением уровней идиотипических и антиидиотипических сывороточных антител к данному  нейробелку указывает на развитие иммунологического дисбаланса. Высокие корреляции изменений иммунореактивности с коэффициенами пропускания ИК-излучения (r=0,74) может свидетельствовать о нарастании темпа прогредиентности в течении эпилепсии.

5. Для больных височной формой эпилепсии женского пола характерен следующий клинико-патометаболический паттерн:

а) при медленнопрогредиентном типе течения: увеличение показателей пропускания ИК-спектров на 5, 6, 8, 9-м каналах (липидный компонент в которых представлен, в основном, сфингомиелинами, фосфатидилхолинами, фосфатидилиназитолом, фосфатидилэтаноламином, фосфатидилсерином) соответственно в 1,4; 1,2; 1,4; 3,1 раза по сравнению со здоровыми лицами; увеличение содержания цилиарного нейротрофического фактора (CNTF) в 4,3 раза; повышение титров аАТ к белку GFAP на 47 усл.ед. от уровня здоровых лиц с компенсаторным повышением синтеза АИАТ без существенного нарушения идиотип/антиидиотипического соотношения (I=1,06);

б) при среднепрогредиентном типе течения эпилепсии: увеличение показателей поглощения ИК-спектров на 5, 6, 8, 9-м каналах соответственно в 2,3; 1,8; 2,1; 2,0 раза по сравнению со здоровыми женщинами; увеличение содержания цилиарного нейротрофического фактора (CNTF) в 5,7 раза; увеличение титров аАТ к GFAP на 88 усл.ед. с компенсаторным повышением синтеза АИАТ и нарушением идиотип/антиидиотипического соотношения (I=1,1);

в) при прогредиентном типе течения: увеличение показателей поглощения ИК-спектров на 5, 6, 8, 9-м каналах соответственно в 3,9; 2,5; 3,1; 2,9 раза по сравнению со здоровыми лицами; увеличение содержания цилиарного нейротрофического фактора (CNTF) в 9,7 раза; увеличение титров аАТ к GFAP на 149 усл.ед. с компенсаторным повышением синтеза АИАТ и нарушением идиотип/антиидиотипического соотношения (I=1,46).

6. При применении цераксона обнаружены его мембраномодулирующее, мембраностабилизирующее и иммуномодулирующее свойства, которые способствуют замедлению темпа прогредиентности эпилепсии у больных женского пола.

7. Выявленные у больных эпилепсией женского пола клинико-патохимические и иммунологические маркеры являются показателями для формирования диагностического клинико-патометаболического алгоритма, позволяющего своевременно прогнозировать тип прогредиентности течения данного заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ  РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Для повышения эффективности диагностики у больных эпилепсии женского пола, с целью своевременного прогноза формирования типа прогредиентности эпилептического процесса рекомендуется:
  • определение коэффициентов пропускания инфракрасного излучения кровью больных в диапазонах длин волн  1729–1533 см-1, 1543–1396 см-1, 1170–1057 см-1 , 1087 – 963 см - методом ИКС;
  • исследование уровня содержания цилиарного нейротрофического фактора в сыворотке крови женщин методом ИФА, повышение которого свидетельствует о нейрональной и астроцитарной дистрофии;
  • выявление уровней аутоантител в сыворотке крови к белку мозга GFAP методом твердофазного ИФА с определением идиотип-антиидиотипического соотношения;

2. В комплексном лечении эпилепсии у женщин для повышения эффективности терапии и коррекции биохимических и иммунологических нарущений целесообразно применять цераксон, обладающий мембраномодулирующим, мембраностабилизирующим и иммуномодулирующим действием (500 мг/сут внутримышечно однократно в течение 5 дней).

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

  1. Мусина Л.О., Зиньковский К.А. Изменения уровня сывороточных антител к глиальному фибриллярному кислому белку у женщин с эпилепсией // Материалы Российской конференции «Взаимодействие науки и практики в современной психиатрии». М., 2007. C.155-156.
  2. Мусина Л.О., Зиньковский К.А. Изменение содержания фосфолипидов у больных эпилепсией // Вестник РГМУ(Мат-лы II Междунар. (ХI Всерос.) Пироговской науч. мед. конф.). М., 2007. №2(55). С. 65.
  3. Мусина Л.О., Зиньковский А.К., Зиньковский К.А. Особенности организации психиатрической помощи женщинам с эпилепсией на уровне первичного звена медицинской помощи // Сб. научно-практических работ. Лечебно-диагностические, морфо-функциональные и гуманитарные аспекты медицины. Тверь, 2007. C. 171-172.
  4. Зиньковский К.А., Мусина Л.О. Некоторые показатели нарушения иммунитета у женщин, больных эпилепсией // Бюллетень СГМУ (приложение к научно-практическому журналу "Экология человека"». Архангельск, 2008. C. 22
  5. Мусина Л.О., Зиньковский К.А., Шестаков В.Ю. Современные подходы к совершенствованию специализированной помощи больным эпилепсией в Тверском регионе // Человеческий фактор, проблемы психологии и эргономики. Тверь, 2009. № 3/1. С. 31.
  6. Мусина Л.О., Зиньковский К.А. Особенности  изменения уровня сывороточных аутоантител к нейроспецифическому белку у женщин, больных эпилепсией  // Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные проблемы клинической неврологии», Спб., 2009. С.219
  7. Мусина Л.О., Зиньковский К.А. Некоторые аспекты изменения уровня аутоантител к глиофибриллярному кислому белку у больных эпилепсией // Инновационные технологии в генетике и детской эпилептологии. (Сб. научных работ по материалам 1 Международного российско-американского симпозиума). Москва, 2011. С.47-49
  8. Зиньковский К.А., Мусина Л.О., Слюсарь Н.Н., Зиньковский А.К., Зубарева Г.М. Особенности изменения цилиарного нейротрофического фактора у больных эпилепсией до и после терапевтической коррекции // Аллергология и иммунология. 2011. Т. 12. №1. С. 122
  9. Зиньковский А.К., Мусина Л.О., Зиньковский К.А. Особенности изменения уровня цилиарного нейротрофического фактора у женщин с различной степенью прогредиентности эпилепсии до и после лечения цераксоном // Современные проблемы науки и образования. 2011. № 6. URL: http://www.science-education.ru/100-5253 (дата обращения: 13.01.2011).
  10. Мусина Л.О., Зиньковский К.А., Зубарева Г.М., Бутавин Н.Ю. Особенности изменения инфракрасного спектра сыворотки крови у  женщин, страдающих эпилепсией // Вестник Тверского государственного университета. Серия: Биология и экология. 2011. № 32. Выпуск 24. С. 157-161.
  11. Зиньковский А.К., Мусина Л.О., Зиньковский К.А., Моросеева Е.А. Динамика изменения инфракрасного спектра сыворотки крови у  женщин с различной степенью прогредиентности эпилепсии до и после терапии цераксоном // Современные проблемы науки и образования. 2012. №2. URL: http://www.science-education.ru/102- 5842 (дата обращения: 27.03.2012).

СПИСОК  СОКРАЩЕНИЙ

аАТ        – аутоантитела

АИАТ        – антиидиотипические аутоантитела

АЭП        – антиэпилептические препараты

ИКС        – инфракрасная спектрофотометрия

ИФА        – иммуноферментный анализ

ФЛ        – фосфолипиды

CGI        – clinical global impression scale – шкала общей клинического впечатления

CNTF        –цилиарный нейротрофический фактор

GFAP         – глиальный фибриллярный кислый белок

MMSE        – mini-mental state examination – краткая шкала оценки психического статуса (по M.F. Folstein at al. (1975)






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.