WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

БАГИРОВ РОМАН НАЗИМОВИЧ

Клинико-инструментальная

характеристика взаимосвязи маркеров эндотелиальной дисфункции и холестероза желчного пузыряу больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени

14.01.04 – внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Тюмень - 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального

развития Российской Федерации

Научный руководитель:                               член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор

Медведева Ирина Васильевна

Официальные оппоненты:  доктор медицинских наук, профессор

Гапон Людмила Ивановна

руководительотдела клинической кардиологии

Учреждения РАМН Филиала НИИ кардиологии Сибирского отделения РАМН

«Тюменский кардиологический центр»

доктор медицинских наук, профессор

Никитин Игорь Геннадьевич

профессор кафедры госпитальной

терапии №2 лечебного факультета

ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский

медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития РФ

Ведущая организация:        ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится "29"мая2012 г. в 9.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.101.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России (625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «_____»апреля2012 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета                                                        Фролова О.И.

ВВЕДЕНИЕ

В современной медицинской литературе метаболический синдром (МС) рассматривается как важная медико-социальная проблема планетарного масштаба, охватывающая около 25% взрослого населения (Чазова И.Е., Мычка В.Б., 2004), ассоциируется с 3-х кратным повышением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и увеличением смертности  в 1,8 раза  (Борисенко Е.Г. с соавт. 2009).

В настоящее время сформировалось четкое мнение о связи метаболического синдрома с функциональным состоянием органов пищеварительного тракта: органы пищеварения имеют непосредственное отношение к развитию МС и сами становятся органами мишенями, главным из которых рассматривается печень (Лазебник Л.Б. с соавт. 2005).

В последние годы не только терапевты, кардиологи, но даже хирурги рекомендуют принципиально новые подходы к диагностике и лечению заболеваний, обусловленных нарушениями липидного метаболизма. Так, облитерирующий атеросклероз, липогенный панкреатит, холестероз желчного пузыря, жировой гепатоз в настоящее время рассматриваются хирургами с позиций липидного дистресс–синдрома ЛДС (Савельев В.С. с соавт. 2010).  Наиболее ранним клиническим манифестом ЛДС выделяют холестероз желчного пузыря, характеризующийся отложением холестерина в его стенку, с нарушением его моторноэвакуаторной функции (Кузнецов М.Р. 2000; Беглярова С.В. 2000; Думпе Л.Э. 2002).

В процессе активного изучения ХЖП показано, что он часто встречается у пациентов с гипертонической болезнью, коронарным атеросклерозом, атерогенной дислипидемией и, возможно следует говорить о его поражении не как о самостоятельном заболевании, а как о системном проявлении  нарушенного метаболизма ХС в печени, что  позволяет рассматривать  ХЖП как аналогичное атеросклерозу заболевание (Лазебник Л.Б. с соавт. 2005).

До сих пор нет однозначного ответа на вопросы патогенеза ХЖП. Поздняя диагностика ХЖП, преимущественно хирургические методы лечения сводятся к холецистэктомии, лишены патогенетического подхода, часто приводят к рецидивам и усугублению липидных и гепато-билиарных нарушений  (Ильченко А.А. с соавт. 2007).

Высокий процент ХЖП у больных с НЖБП вызывает интерес изучения во взаимосвязи признаков их формирования: с влиянием метаболических параметров, воспалительных маркеров и эндотелиальной дисфункции (Звенигородская Л.А. 2011).

Таким образом, актуальным является изучение НАЖБП и ХЖП у больных с ожирением и МС как дополнительных факторов риска развития атеросклероза и прогрессирования гепато-билиарных нарушений.

Цель исследования:

Изучить взаимосвязь клинико-инструментальных показателей ХЖП с начальными проявлениями атеросклероза, маркерами  эндотелиальной дисфункции  у больных с МС и НЖБП.

Задачи исследования:

  1. Оценить частоту встречаемости ультразвуковых признаков НЖБП и ХЖП в зависимости от антропометрических, метаболических параметров больных с ожирением и МС
  2. Изучить параметры инсулинорезистентности и уровня инсулина при наличии ХЖП у больных с ожирением и МС
  3. Выявить характер спектра липидов и транспортных белков у больных с ожирением и МС в зависимости от наличия ХЖП
  4. Определить параметры воспалительных маркеров при наличии  ХЖП у больных с ожирением и МС
  5. Охарактеризовать взаимосвязь между уровнем эндотелина-1, толщиной комплекса интима-медиа общих сонных артерий, с параметрами НЖБП и ХЖП у больных с ожирением и МС

Научная новизна исследования

Впервые изучена частота и характер ультразвуковых и клинических признаков неалкогольной жировой болезни печени и холестероза желчного пузыря и их взаимосвязь с ранними маркерами атеросклеротического процесса и эндотелиальной дисфункции, у пациентов с ожирением и МС. Показано, что при отсутствии клинической симптоматики УЗИ признаки неалкогольной жировой болезни печени (стадия стеатоза) выявляются в 98% случаев у больных с абдоминальным ожирением, причем в сочетании с развитием холестероза желчного пузыря в 68% случаев, из них больные с МС составляют  92%.

Установлено наличие тесной взаимосвязь формирования холестероза желчного пузыря с маркерами абдоминального ожирения, высокого уровня инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, атерогенного изменения профиля липидов и транспортных белков, с повышением маркеров системного воспаления и эндотелиальной дисфункции. Научно обоснована целесообразность проведения УЗИ обследования печени, желчного пузыря, ТКИМ ОСА у больных с ожирением и МС наряду с обследованием метаболических параметров при отсутствии клинической симптоматики со стороны печени и желчного пузыря для своевременной диагностики НЖБП, ХЖП, ранних маркеров атеросклеротического процесса.

Практическое значение работы

Обоснована необходимость комплексного обследования  пациентов с ожирением и МС с применением клинико-лабораторных и ультразвуковых методов оценки функции печени, желчного пузыря, ранних маркеров атеросклеротического процесса для своевременной диагностики НЖБП и ХЖП, проведения  метаболической терапии в целях профилактики гепатобилиарных нарушений и прогрессирования атеросклероза.

Для дополнительной оценки кардиометаболического риска, риска прогрессирования поражения печени и желчного пузыря наряду с определением липидного профиля, транспортных белков, фибриногена, уровня инсулина в плазме крови, расчета индекса HOMAIR, в рамках комплексного обследования рекомендуется проводить анализ содержания СРБ-hs, TNF-, эндотелина-1.

Для практического здравоохранения разработан алгоритм диагностики метаболических параметров у больных с ожирением с прицельным обязательным УЗИ обследованием печени, желчного пузыря, эндотелиальной дисфункции, исследованием толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий.

.

Основные положения выносимые на защиту:

  1. УЗИ признаки неалкогольной жировой болезни печени (в стадии стеатоза) у больных с абдоминальным ожирением выявляются  практически в 90% случаев, в том числе в сочетании с холестерозомжелчного пузыря  более чем у 60% больных, 90% из которых составляют больные с метаболическим синдромом. Наличие ХЖП ассоциируется с возрастом, длительностью ожирения, антропометрическими параметрами ОТ, ОТ/ОБ, повышением АЛТ.
  2. Формирование ХЖП характеризуется статистически значимым повышением концентрации маркеров системного воспаления, инсулинорезистентности и атерогенным сдвигом липидного профиля, сопровождающегося изменением соотношения Апо В/АпоА1.
  3. Наличие эндотелиальной дисфункции с повышением уровня эндотелина-1 и утолщением комплекса «интима-медиа» у больных с ХЖП отражает формирование атеросклеротического процесса, проявляющегося ассоциированными метаболическими нарушениями.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них 4 статьи в изданиях рекомендуемых перечнем ВАК и 11 тезисов в материалах научно-практических конференций регионального и российского уровня.

Апробация работы

Состоялась25 апреля 2012 года на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Уральского территориально-промышленного комплекса» ГБОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития. Основные положения диссертации доложены на областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2010), VI Терапевтическом форуме (Тюмень, 2011), Европейском конгрессе по артериальной гипертонии и кардиоваскулярным рискам» (Лондон,2012).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста, состоит из введения, главы обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, заключения, а также выводов, практических рекомендаций и библиографии, включающей 52 отечественных и 170 иностранных источников. Работа содержит 20 таблиц и 4 рисунка.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Условия, объем и методы исследований

На первом этапе исследования  проведен скринингантропометрических, метаболических параметров с дополнительным прицельным УЗИ исследованием печени и желчного пузыря  у 200 пациентов обратившихся по поводу ожирения к эндокринологу многопрофильной клиники ТюмГМА за период 2010-2011года. В ходе обследования всем пациентам проведен подробный анализ антропометрических параметров (рост, вес, ОТ, ОБ и ИМТ), общепринятые методы клинического обследования, включающие в себя анализ жалоб и анамнестических данных, физикального обследования, клинический минимум, биохимическое исследование крови с определением уровня печеночных показателей: билирубина, трансаминаз, щелочной фосфатазы, гаммаглютамилтранспептидазы, мочевины, креатинина, общего белка и белковых фракций, фибриногена плазмы. Лабораторные исследования включали анализ липидного профиля (ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и ТГ в плазме крови) и изучение некоторых параметров углеводного обмена (определение концентрации глюкозы натощак и выполнение теста толерантности к глюкозе всем пациентам). Проводили ультразвуковое исследование печени и желчного пузыря, с определением СФЖП.На втором этапе исследования были отобраны пациенты для специальных методов обследования с АО и МС в зависимости от выявленного ХЖП.Критерии включения: 1 группа (пациенты с  АО без ХЖП) - ОТ более 80 см у женщин, более 94 см у мужчин, ИМТ более 30 кг/м2, возраст 18-59 лет; 2 группа (пациенты с АО и ХЖП) - ОТ более 80 см у женщин, более 94 см у мужчин, ИМТ более 30 кг/м2, равномерное неслоистое утолщение стенки ЖП, повышение эхогенности стенок, пристеночные несмещаемые образования, без дистальной акустической тени, снижение СФЖП менее 50 %, возраст 18-59 лет; 3 группа –(пациенты с МС и ХЖП) - ОТ более 80 см у женщин, более 94 см у мужчин, ИМТ более 30 кг/м2 + повышение уровня ТГ1,7 ммоль/л, либо снижение содержания ХС ЛПВП <1,0 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин, либо повышение уровня ХС ЛПНП >3,0 ммоль/л, нарушение гликемии натощак (глюкоза в плазме крови натощак 5,6 -6,1 ммоль/л), нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза в плазме крови через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах 7,8 и 11,1 ммоль/л), возраст 18-59 лет.

Всего обследовано 90 пациентов с АО и МС в возрасте от 18 до 59 лет, средний возраст составил 44,78±5,89 года, у пациентов 1-ой группы данный параметр составил 33,4±7,5 года, у пациентов 2-ой группы 46,3±2,95 лет, у пациентов 3 группы 49,3±3,95 лет. Следует отметить, что средний возраст пациентов с ожирением без ХЖП был статистически меньше возраста пациентов 2-й и 3-й групп, с наличием ХЖП. Следовательно, формированию ХЖП предшествует более длительный стаж ожирения. Диагноз НЖБП и ХЖП устанавливался после обследования больных (анализ жалоб,  анамнеза, биохимических показателей функции печени, УЗИ печени, желчного пузыря) и по определению СФЖП. 

Критерии исключения из исследования: возраст старше 60 лет, документированная ишемическая болезнь сердца; симптоматические варианты артериальной гипертонии; тяжелая сердечная недостаточность; заболевания почек; онкологические заболевания; заболевания соединительной ткани; сахарный диабет, перенесенные ранее вирусные гепатиты, токсические и лекарственные поражения печени, отказ от участия в исследовании.

На данном этапе проведены специальные методы исследования

Лабораторные методы:

  • аполипопротеинA1 и В (АпоA1, АпоB) иммунотурбидимитрическим методом (реагенты «HUMAN», Германия)
  • количественное определение фибриногена - коагулометрSolar
  • TNF- – твердофазный иммуноферментный анализ на аппарате “Multiscan” (ThermoLabSystems), иммуноферментные наборы фирмы  BenderMedSystems
  • СРБ-hs, «высокочувствительный латекс», турбидиметрически
  • эндотелин-1, полуавтоматический анализатор  «Immunochem -2100», реактивы фирмы «БИОХИММАК»

Инструментальные методы:

  • УЗИ печени и желчного пузыря, сократительная функция желчного пузыря. Ультразвуковые критерии поражения печени:

УЗИ признаки НЖБП (стадия стеатоза):

      • увеличение размеров
      • повышение эхогенности
      • дистальное затухание эхосигнала
      • нечеткость сосудистого рисунка
      • дистальное затухание эхосигнала

УЗИ признаки ХЖП: сочетание 2 и более признаков:

      • равномерное неслоистое утолщение стенки ЖП,  повышение эхогенности стенок;
      • пристеночные несмещаемые образования, без дистальной акустической тени;
      • снижение сократительной функции желчного пузыря менее 50% (СФЖП)
  • Измерение толщины комплекса  интима-медиа (ТКИМ) общих сонных артерий (ОСА) аппарат LOGIC 7

Рис. 1. Протокол исследования

На заключительном этапе  разработан скрининг обследования больных с ожирением  МС с обязательным исследованием УЗИ печени, желчного пузыря и ТКИМ ОСА. Протокол исследования представлен на рисунке 1.

Методы статистического анализа.

Анализ материалов исследования проводился с помощью программы Statistica 6.0. Тестирование параметров распределения проводилось с помощью критерия Колмогорова - Смирнова. Для определения статистической значимости различий независимых групп применялся непараметрический U-критерий Манна-Уитни, для качественных признаков различия установлены методом 2. Сравнение зависимых групп определялось с использованием непараметрического критерия Wilcoxon для парных величин. Переменные представлены в виде средней и стандартного отклонения (M±s). Для исследования зависимостей между переменными использовался коэффициент корреляции Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

На первом этапе работы, в процессе проведенного скрининга метаболических нарушений и УЗИ печени и желчного пузыря у 200 пациентов эндокринологического приема Многопрофильной клиники ТюмГМА. Нами установлено, что 89% с абдоминальным ожирением имеют УЗИ признаки стеатоза печени. Среди них УЗИ признаки холестероза желчного пузыря  выявили у 68% больных с ожирением, причем 92% из них составили больные с метаболическим синдромом (рис. 2).

Рис. 2Скрининг выявления НЖБП и ХЖП у больных с АО

Полученные результаты определили последующий этап работы и формирования групп специального обследования.По данным УЗИ – исследования печени отмечались изменения, свидетельствующие о наличии НЖБП, преимущественно в стадии стеатоза. Указанные изменения имели место у 30,3% (11/30) больных 1-й группы, у 68,3% (17/30) 2-ой группы и у 80,15% пациентов 3–й группы. Учитывая совокупные изменения трансаминаз и данные УЗИ-исследования, можно сделать заключение о первостепенной роли изменения в гепатоците, затем усугубление липидных нарушений и в последующем о формировании ХЖП.

Главная особенность НЖБП – это бессимптомность, минимальная симптоматика у больных с НЖБП неспецифична. При наличии ХЖП схожие клинические симптомы встречаются несколько чаще, добавляется симптоматика горечи во рту, метеоризма, нарушения стула. Изучение клинической симптоматики,  проведенное у больных с бескаменными формами ХЖП показало, что ведущими симптомами являются боли, тошнота, вздутие живота, нарушение стула (рис 3). Часть авторов связывают атаки билиарных болей с отрывом холестериновых полипов.

Рис. 3. Клиническая симптоматика у больных с НЖБП и ХЖП

Основным методом диагностики ХЖП в данном исследовании было УЗИ (с изучением сократительной способности желчного пузыря; Основными диагностическими признаками ХЖП были утолщение (локальное) стенки, уплотнение и наличие как одиночных, так и множественных полипов.

Сетчатая форма ХЖП считается наиболее трудной для диагностики, но встречается наиболее часто. При наличии ХЖП получили преобладание сетчатой формы в группе с АО – 56,7%, в группе с МС – 57,3%. Полипозная форма ХЖП является наиболее легко диагностируемой с помощью УЗИ. Наличие одиночного или множественных пристеночных не смещаемых образований, без дистальной акустической тени в группе с АО – 10,7%, у больных с МС и ХЖП – 9,7%. СФ ХЖП при УЗИ определяется в виде участков неравномерного утолщения стенки желчного пузыря (увеличение на 2-4-мм) с эхопозитивными включениями в виде пунктирной линии. К признакам, характерным при исследовании функции желчного пузыря получили снижение СФЖП у больных 2-й группы с наличием ХЖП, относительно 1-й группы без ХЖП, а также у больных с МС и ХЖП. УЗИ желчного пузыря проявлялось утолщением и увеличением плотности его стенки (более 30 %). Критерием оценки СФЖП считали показатели коэффициента сокращения (КС), который в норме равен 50-75%, рассчитывается по формуле КС = объем эвакуированной желчи/начальный объем желчи  x 100%, уменьшение однородности стенки желчного пузыря,  снижение сократимости (сократимость менее 50%).

Индекс HOMA, рассчитываемый для оценки степени выраженности ИР (концентрация инсулина * концентрацию глюкозы)/22,5), в группе контроля составил 1,3±0,4 у.е., тогда как у пациентов с АО – 1,8±0,57 у.е., при этом у больных АО в сочетании с ХЖП - 3,92±1,24, что значимо выше уровня контрольной группы (p<0,05) и лиц с АО без ХЖП (p1-2<0,05).

Концентрация инсулина в группе практически здоровых лиц составила 6,8±1,35 (рис. 4). У пациентов с ожирением получили достоверное повышение концентрации инсулина, у пациентов ХЖП уровень инсулина значимо выше как контрольной группы (p<0,05), так и аналогичных параметров больных АО без ХЖП (p1-2<0,05). Максимальные значения инсулина получили у больных с МС и ХЖП(p1-2<0,05).

При оценке взаимосвязи концентрации инсулина с антропометрическими данными наблюдалась сильная положительная корреляция с МТ (r=0,73  р<0,001), ИМТ (r=0,78  р<0,001), ОТ (r=0,75  р<0,001). Также концентрация инсулина имеет положительную корреляцию средней силы (r=0,43 р<0,05) с наличием ХЖП, что говорит о значении инсулинорезистентности в формировании ХЖП. При оценке уровня инсулина пациентов исследуемых групп обнаружено, что уровень инсулина достоверно повышен во всех группах, относительно контроля. Уровень инсулина стимулирует ряд ростовых факторов, которые реализуют пролиферацию мышечного слоя, завершаясь склеротическими, фиброзными процессами как в магистральных сосудах, сосудах печени и, возможно, стенке желчного пузыря.

Рис. 4. Параметры углеводного обмена у пациентов с ожирением и МС в зависимости от наличия НЖБП и ХЖП

Примечание: * - p<0,05, по сравнению с  контрольной группой , p1-2<0,05, по сравнению с 1-ой группой критерий Mann-Whitney

Таким образом, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия является обязательным пусковым фактором метаболических нарушений у больных с ожирением, формирования НЖБП и ХЖП.

Уровень общего холестерина имел максимальные значения у пациентов с МС и ХЖП в сочетании с НЖБП. Формирование НЖБП с наличием ХЖП характеризуется увеличением ЛПНП (р<0,001), снижением уровня ЛПВП, с максимальными атерогенными изменениями у больных с МС (p<0,001). Примечательно, что уже при наличии ожирения без ХЖП получили повышение уровня ТГ (р<0,05), и КА (р<0,001), что согласуется с данными литературы, что при ожирении повышается концентрация свободных жирных кислот и апопротеина, что является фактором риска атеросклероза и как следствие заболеваний сердечно-сосудистой системы (рис. 5). В литературе представлены многочисленные данные о патогенетических механизмах повреждения печени при МС, а также о роли самой печени в возникновении и прогрессировании МС.

Рис. 5 Липидный профиль у пациентов с ожирением и МС

Примечание: * - p<0,05, по сравнению с  контрольной группой , p1-2<0,05, по сравнению с 1-ой группой критерий Mann-Whitney

Изменения липидного спектра крови, нарушение холестеринового гомеостаза и энтерогепатической циркуляции желчных кислот, начинающиеся на уровне гепатоцита, приводят к повышенной секреции свободного холестерина в желчь с формированием билиарногосладжа, желчнокаменной болезни и отложению компонентов холестерина в стенке желчного пузыря, то есть к развитию ХЖП. Анализируя корреляцию липидного профиля с антропометрическими данными  получили, что уровень ХС, ЛПНП и ТГ  достаточно сильно положительно коррелирует с массой тела, ИМТ, ОТ. Концентрация ЛПВП в сыворотке показала отрицательную направленность с МТ, ИМТ, ОТ. Также мы обнаружили, что липидный профиль, при прочих равных условиях, опосредуется наследственностью, что, скорее всего, связано с особенностью биосинтеза в печени и транспортных форм холестерина.

Сочетание повышенного синтеза ЛПНП (вторичного по отношению к гиперинсулинемии) и нарушение удаления ЛПНП из крови (вторичное по отношению к действию инсулина на липопротеинлипазу) вызывает подъем концентрации ЛПНП и триглицеридов в плазме крови. Нарушение функции липопротеинлипазы способствует также понижению содержания липопротеинов высокой плотности в крови. Кроме того, распад самих ЛПВП при гиперинсулинемии ускорен, что имеет четкую обратную корреляцию с содержанием инсулина в плазме крови натощак.Аналогичные результаты получены и в нашем исследовании.  Так при сопоставлении уровня инсулина с липидным профилем прослеживается прямая корреляция средней силы с ОХ (r=0,55  р<0,0015), ХЛПНП (r=0,49 р<0,001), ТГ (r=0,5  р<0,001), с концентрацией ХЛПВП взаимосвязь имела недостоверную отрицательную направленность.

Рис. 6 Профиль апобелков ЛП у пациентов с ожирением, МС и ХЖП (М±s)

Примечание: * - p<0,05, по сравнению с  контрольной группой  критерий Mann-Whitney

Учитывая последовательность патогенетических связей при формировании висцерального ожирения: инсулинорезистентность, гиперинсулинемию, с последующим каскадом липидных нарушений и четкой зависимостью данных нарушений между собой, мы проследили корреляционную зависимость холестероза желчного пузыря с антропометрическими показателями и получили высокую степень зависимости ИМТ, ОТ, давности повышения веса, а также корреляционную зависимость высокой степени с индексом НОМА IR, уровнем инсулина и атерогенными показателями липидов.

Обнаружили снижение уровня Апо-А1 у пациентов с ожирением с наличием ХЖП (рис. 6), по сравнению с группой больных без ХЖП (p<0,05). На фоне этого, получили достоверное снижение уровня Апо-А1 у больных 2 группы с наличием ХЖП, наряду с повышением уровня апо-В, что сопровождалось достоверным повышением индекса АпоВ/АпоА1. Повышение уровня Апо-В и снижение уровня Апо-А1 у больных максимально выражены у больных с МС и ХЖП, что отражается в максимальных показателях индекса апоВ/апоА.Повышение уровня Апо-В и снижение уровня Апо-А1 у больных максимально выражены у больных с МС и ХЖП, что отражается в максимальных показателях индекса апоВ/апоА1 и характеризует наличие сердечно-сосудистого риска у данных больных.

Результаты нашего исследования закрепились в полученных взаимосвязях ХЖП с атерогенным профилем липидов: уровнем ОХ, ХЛЛПНП, ТГ и отрицательной зависимостью с ХСЛПВП и Апо-А1 и с особенно ценной взаимосвязью с индексом апоВ/апоА, что подчеркивает возможность трактовки ХЖП как маркера атеросклеротического процесса и сердечно-сосудистого риска.

С целью оценки уровня системного воспаления у пациентов исследуемых групп определялась концентрация таких маркеров воспаления как TNF-α, СРБ, фибриногена и количество лейкоцитов (таблица 1).

Таблица 1

Концентрация маркеров воспаления у пациентов исследуемых групп (М±s)

Показатель

Контроль

(n=30)

Ожирение

без ХЖП

n=30

Ожирение

с ХЖП

n=30

МС

с ХЖП

n=30

фибриноген, мг/дл

210±9,56

264±57,2*

396,3±52,4*

499±136,3*

СРБ, мг/л

0,71±0,34

1,92±0,52*

2,62±0,52*

p1-2<0,05

4,95±1,36*

p1-3<0,05

TNF-α, пг/мл

19,3±3,84

128,1±37,5*

250,4±54,87***

p1-2<0,05

397,37±95,76***

p1-3<0,05

Количество лейкоцитов, тыс./мл

5,2±1,85

5,8±2,1

6,4±2,4

7,1±2,18

Примечание: * - p<0,05  ** - p<0,01 *** - p<0,001 по сравнению с контрольной группой, p1-2, p1-3 -  по сравнению с 1-ой группой U критерий Манна-Уитни.

На основании полученных данных и литературных источников, можно судить, что у пациентов с ожирением  и МС, с наличием НЖБП и ХЖП увеличивается концентрация TNF-α, СРБ-hs, количество лейкоцитов.  Также, одним из важнейших механизмов проатерогенного действия воспаления является развитие системного оксидативного стресса и, как следствие, проатерогенных нарушений обмена ЛП крови, появление антител к ним, изменение структуры стенки магистральных артерий.

Данное положение полностью подтверждается в ходе нашего исследования при анализе корреляционных взаимосвязей между маркерами воспаления и липидным профилем пациентов исследуемых групп. Концентрация СРБ-hs, TNF-α  и количество лейкоцитов в периферической крови имеют положительную корреляционную связь с атерогенными липидами – ХС, ЛПНП, и ТГ, с уровнем ЛПВП связь менее выражена и имеет отрицательную направленность. Концентрация TNF-α повышалась с наличием ХЖП и достоверно отличалась от  группы контроля, максимальные уровни были в 3 группе (p<0,001).

Концентрация TNF-α, в сыворотке имеет сильную положительную корреляцию с ИМТ (r=0,82 р<0,001), ОТ (r=0,85 р<0,001), и уровнем инсулина (r=0,72 р<0,001). Данное обстоятельство обусловлено тем, что в жировой ткани происходит синтез TNF-α, и именно  TNF-α, способен индуцировать развитие ИР посредством ряда механизмов, включая прямое угнетающее действие на рецепторы инсулина, мембранную экспрессию переносчика глюкозы GLUT4, субстрат рецептора инсулина IRS-1, вызывая, таким образом, компенсаторную ГИ.

Помимо этого, определялись положительные корреляции средней силы с СРБ (r=0,57 р<0,001), количеством лейкоцитов (r=0,51 р<0,001) и фибриногеном (r=0,5 р<0,001). Показатели СРБ-hs во всех группах достоверно превышают контрольную группу и имеют тенденцию к росту с наличием ХЖП (r=0,54  p<0,001), ОТ (r=0,56  p<0,001) и формированием метаболического синдрома. Оценивая абсолютное количество лейкоцитов, мы получили достоверное повышение показателей во всех группах (p<0,01 – для 1 группы, p<0,001 – 2, группы, p<0,001- 3 группы), относительно группы контроля, с положительной корреляцией от ИМТ (r=0,52  p<0,001) и  ОТ (r=0,55  p<0,001).

Концентрация СРБ-hs, TNF-α  и количество лейкоцитов в периферической крови имеют положительную корреляционную связь с атерогенными липидами – ОХ, ЛПНП, и ТГ, с уровнем ЛПВП связь менее выражена и имеет отрицательную направленность.Помимо этого, определялись положительные корреляции средней силы ХЖП с уровнем TNF-α, (r=0,66 р<0,001), СРБ (r=0,72 р<0,001), количеством лейкоцитов (r=0,70 р<0,01) и фибриногеном (r=0,68 р<0,001). Полученные взаимосвязи являются важным подтверждением роли системного воспаления при наличии инсулинорезистентности не только в формировании НЖБП, но и ХЖП, поскольку гистологические исследования подтверждают глубокую инфильтрацию стенок ЖП не только эфирами ХС, но и макрофагами и пенистыми клетками.

Таким образом, совокупность полученных данных свидетельствует о том, что воспаление может являться этиологическим фактором развития как проатерогенных нарушений обмена липидов и ЛП крови, так и ИР, в свою очередь инсулинорезистентность также способна влиять на уровень маркеров воспаления. Можно предположить, что наличие прогрессивного стадийного процесса- теории «двух ударов» в формировании НЖБП не может не отражаться на формировании ХЖП. Первый удар – прогрессирование липолиза в условиях инсулинорезистентности и поступление избытка СЖК в печень.  Одновременно или последовательно развивается окислительный стресс – «второй удар» с прогрессированием воспаления в печени и, возможно, с воздействием на формирование ХЖП.

Рис. 7 Толщина комплекса «интима-медиа» и концентрация эндотелина-1 у пациентов исследуемых групп

Примечание: * - p<0,05, ** - p<0,01 , *** - p<0,001 по сравнению с  контрольной группой критерий Mann-Whitney

В нашем исследовании увеличение ТКИМ ОСА (пороговая величина 0,9 мм), как раннего маркёра атеросклеротического процесса, выявили у больных с ожирением в 30%, в 70% у больных с ожирением и ХЖП, с максимальным показателем 90% у пациентов с МС и ХЖП У пациентов  с  ожирением без ХЖП увеличение  ТКИМ ОСА было недостоверным.  В группе больных с ожирением и наличием ХЖП получили достоверное повышение данного показателя. Также отмечено, недостоверное повышение уровня эндотелина-1, маркёра эндотелиальной дисфункции у больных с ожирением, однако, уже с наличием ХЖП повышение эндотелина-1, относительно контрольной группы и 1 группы было достоверным.  Максимальные показатели значений  эндотелина-1 получили у пациентов с МС и нарушением углеводного обмена (рис. 7).

Получили наиболее тесные взаимосвязи  ХЖП с ранними маркёрами атеросклеротического процесса: уровнем эндотелина-1, увеличением ТКИМ ОСА. Наличие ХЖП  у больных с ожирением и МС имело максимальные корреляционные связи с антропометрическими показателями, с ОТ, отношением ОТ/ОБ, индексом АпоВ/АпоА1, ИР, женским полом, длительностью ожирения, эндотелином-1, ТКИМ ОСА (рис. 8).

Рис. 8 Взаимосвязь ХЖП с антропометрическими параметрами, уровнем инсулинорезистентности, инсулина

Таким образом, наличие ХЖП у пациентов с ожирением  и МС тесно взаимосвязано с маркерами абдоминального ожирения (ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ), атерогенным изменением фракций липидов (рис. 8). Показатели эндотелина-1 у больных  с ХЖП прогрессивно возрастают с усилением метаболических нарушений. Увеличение ТКИМ ОСА у больных с ожирением часто сопровождается выявлением ХЖП. Наличие ХЖП тесно взаимосвязано с ранними маркерами атеросклеротического процесса: увеличением ТКИМ ОСА, уровнем эндотелина-1, коэффициентом атерогенности, уровнем инсулина, индексом инсулинорезистентности, маркерами системного воспаления.

Полученные в исследовании данные позволили разработать и внедрить алгоритм прицельной диагностики НЖБП, ХЖП и риска прогрессирования гепато-билиарных нарушений и атеросклеротического процесса у больных с ожирением и МС (рис. 9).

Рис. 9 Алгоритм прицельной диагностики НЖБП, ХЖП и риска прогрессирования гепато-билиарных нарушений и атеросклеротического процесса у больных с ожирением и МС

ВЫВОДЫ

  1. У больных с абдоминальным ожирением УЗИ- признаки неалкогольной жировой болезни печени (в стадии стеатоза) выявляются в 89% случаев, в том числе в сочетании с холестерозом желчного пузыря у 68% больных, более 90% из которых составляют больные с метаболическим синдромом
  2. Формирование  ХЖП у больных с ожирением и МС происходит на фоне высоких показателейиндекса инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, с наличием корреляционных взаимосвязей ХЖП с критериями абдоминального ожирения, длительностью ожирения, женским полом.
  3. Наличие ХЖП у больных с ожирением и МС сопровождается атерогенным сдвигом липидного профиля (ТГ, ЛПНП), достоверным повышением индекса Апо-В/Апо-А1.
  4. При сочетании ХЖП с метаболическими нарушениями у больных с абдоминальным ожирением статистически значимо повышаются маркеры системного воспаления, относительно больных без ХЖП.
  5. Повышение уровня эндотелина-1 и увеличение ТКИМ ОСА при наличии ХЖП у больных с ожирением и МС характеризует наличие  эндотелиальной дисфункции на фоне высокого уровня инсулинорезистентности, атерогенного сдвига параметров липидного обмена и значимого повышения маркеров системного воспаления

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Больным с ожирением и МС необходимо проводить УЗИ- исследование печени и желчного пузыря для выявления признаков НЖБП и ХЖП, даже при отсутствии жалоб со стороны гепатобилиарного тракта.
  2. Выявление признаков ХЖП необходимо трактовать как ранний маркер атеросклеротического процесса и фактор риска гепато-билиарных нарушений для последующего проведения лечебных и профилактических мероприятий по коррекции метаболических нарушений,  функции гепатоцита, желчного пузыря.
  3. При выявлении НЖБП и ХЖП у больных с ожирением и МС необходима организация преемственности врачей различного профиля (терапевтов, гастроэнтерологов, хирургов) с целью проведения эффективной консервативной терапии.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Трошина И.А., Кичигина О.Н., Курская А.Г., Багиров Р.Н.,Чеснокова Л.В., Медведева И.В. Современный взгляд на формирование неалкогольной жировой болезни печени у больных с метаболическим синдромом. // Медицинская наука и образование Урала. – 2010. - № 3. – С.160-164*
  2. Багиров Р.Н., Трошина Т.И., Кичигина О.Н. Холестероз желчного пузыря – ранний маркер атеросклеротического процесса у больных с метаболическим синдромом. // VI национальный конгресс терапевтов. Москва (23-25 ноября). - 2011г. - С. 14
  3. Трошина И.А., Гончарова М.В.. Сидорова Е.А. Багиров Р.Н., Уровень метаболитов оксида азота, эндотелина-1 у больных с метаболическим синдромом и холестерозом желчного пузыря. // VI национальный конгресс терапевтов. Москва (23-25 ноября). - 2011. - С. 14.
  4. Гончарова М.В., Сидорова Е.А., Трошина И.А.,Багиров Р.Н.,  Изменение спектра липидов и липопротеидов крови у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом. // VI национальный конгресс терапевтов. Москва (23-25 ноября). - 2011. - С.52
  5. Багиров Р.Н., Курская А.Г., Чеснокова Л.В., Трошина И.А. Динамика маркеров системного воспаления у больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени. // VI национальный конгресс терапевтов. Москва (23-25 ноября). - 2011. - С. 115.
  6. Трошина Т.И., Кичигина О.Н., Курская А.Г., Багиров Р.Н. Применение фиброскана в диагностике неалкогольной жировой болезни печени у больных с метаболическим синдромом. // Материалы VI Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». Тюмень. - 2011. - С.17.
  7. Багиров Р.Н., Гончарова М.В., Сидорова Е.А., Журавлева Т.Д., Киянюк Н.С., Трошина И.А. Спектр липидов и липопротеидов крови у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом. // Материалы VI Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». Тюмень. - 2011. - С.14.
  8. Курская А.Г., Чеснокова Л.В., Трошина И.А.,Багиров Р.Н.  Маркеры системного воспаления во взаимосвязи с некоторыми критериями неалкогольной жировой болезнью печени у пациентов с метаболическим синдромом. // Материалы VI Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». Тюмень. - 2011. - С.22.
  9. Трошина Т.И., Багиров Р.Н., Кичигина О.Н. Формирование холестероза желчного пузыря,  как раннего маркера атеросклеротического процесса у больных с метаболическим синдромом. // Материалы VI Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». Тюмень. - 2011. - С.40.
  10. Гончарова М.В., Багиров Р.Н., Сидорова Е.А., Журавлева Т.Д., Киянюк Н.С., Трошина И.А. Динамика метаболитов оксида азота и эндотелина -1 у больных с метаболическим синдромом и холестерозом желчного пузыря. // Материалы VI Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». Тюмень. - 2011. - С.36.
  11. Чеснокова Л.В., Гончарова М.В.Багиров Р.Н., Сидорова Е.А., Трошина И.А. // Метформин в коррекции метаболических параметров у больных с метаболическим синдромом. // Материалы VI Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». Тюмень. - 2011. - С.47.
  12. Чеснокова Л.В., Багиров Р.Н., Курская А.Г., Гончарова М.В.. Сидорова Е.А., Воробьев И.А., Трошина И.А., Медведева И.В. Неалкогольная жировая болезнь печени, как компонент метаболического синдрома. // Уральский медицинский журнал. – 2011. - №10(88). - С.104-111.*
  13. Багиров Р.Н.,Курская А.В., Трошина Т.И., Чеснокова Л.В., Медведева И.В. Холестероз желчного пузыря – ранний маркер атеросклеротического процесса у больных с метаболическим синдромом. // Медицинская наука и образование Урала. – 2012. - № 3. - С.7-10.*
  14. Курская А.В., Трошина Т.И.,  Чеснокова Л.В.,Багиров Р.Н.,  Медведева И.В. Новые находки в петогенезе неалкогольной жировой болезни печени. // Медицинская наука и образование Урала. – 2012. - № 3 – С.185-189.*
  15. Troshina I. A., Chesnokova I. V., Bagirov R.N., Medvedeva I. V. Gallbladder cholesterosis as farlymarcer of atherosclerosis in patients with methabolic syndrome. // 22 ndEuropian meeting on hipertenzion and cardiovascular protection, London (UK), April 26-29 2012.

*- отмечена публикация в издании, входящем в перечень ВАК

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЛДС

-

липидный дистресс-синдром

ХС

-

общий холестерин

АО

-

абдоминальное ожирение

Апо

-

аполипопротеин

ХЖП

-

холестероз желчного пузыря

ТКИМ

-

толщина комплекса «интима-медиа»

ОСА

-

общая сонная артерия

HbA1

-

гликозилированный гемоглобин

ИМТ

-

индекс массы тела

ИР

-

инсулинорезистентность

КА

-

коэффициент атерогенности

ЛПВП

-

липопротеины высокой плотности

ЛПНП

-

липопротеины низкой плотности

МС

-

метаболический синдром

НЖБП

-

неалкогольная жировая болезнь печени

TNF-

-

фактор некроза опухолей-

СРБ

-

С-реактивный белок

СФЖП

-

Сократительная функция желчного пузыря

ТГ

-

триглицериды

ОТ

-

объем талии

ОБ

-

объем бедра

БАГИРОВ РОМАН НАЗИМОВИЧ

Клинико-инструментальная

характеристика взаимосвязи маркеров эндотелиальной дисфункции и холестероза желчного пузыря у больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени

14.01.04 – внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Подписано в печать 26.04.2012 г

Формат 60х80/16. Печ. л. 1,0. Печать ризограф.

Тираж 100. Зак. № 811

Типиграфия ООО «Печатник», лицензия ПД № 17-0027

Тюмень, ул. Республики, 148 корп. Ѕ.

Тел. (3452) 20-21-91, тел./факс (3452) 32-13-86




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.