WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

Рогова  Юлия  Анатольевна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ  ЭФФЕКТИВНОСТЬ
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ  ПРЕПАРАТОВ  ИММУНОМАКСА
И  ФЕРРОВИРА  В  КОМПЛЕКСНОЙ  ТЕРАПИИ 
БОЛЬНЫХ  HERPES  ZOSTER

14.03.06 фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Курск - 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

Провоторов Владимир Яковлевич

доктор медицинских наук, профессор

Силина Лариса Вячеславовна

Официальные оппоненты:

Филиппенко Николай Григорьевич -доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, заведующий кафедрой клинической фармакологии

Покровская Татьяна Григорьевна - доктор медицинских наук, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», профессор кафедры фармакологии и фармацевтических дисциплин ИПМО

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится «______» ______________ 2012 г. в _____ часов
на заседании диссертационного совета Д 208.039.03 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. (305041,
г. Курск, ул. К. Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «____» ______________ 2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета  Пашин Евгений Николаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ



Актуальность проблемы. В последние годы отмечается тенденция к увеличению как общей заболеваемости Herpes Zoster, так и его тяжелых и осложненных форм  (Лобзин Ю.В., 2005; Волкова Л.В., 2009), что нередко приводит к значительному снижению качества жизни, а подчас и к ранней инвалидизации больных.

В большинстве случаев опоясывающий лишай не угрожает жизни больных, тем не менее он является причиной серьезных психологических проблем и социальной дезадаптации. При рецидивах инфекции часто возникает тяжелый эмоциональный стресс, значительное изменение уровня социально-психологического дискомфорта (Кубанов А.А., 2005).

Так как, по имеющимся литературным данным, рецидивы герпетической инфекции у большинства больных возникают на фоне иммунодефицита, естественным является применение многими авторами различных иммуномодуляторов и адаптогенов растительного происхождения (Скрипкин Ю.К., Матушевская Е.В., 2006). В связи с этим поиск и клиническая оценка эффективности иммуномодулирующих препаратов для лечения больных Herpes Zoster являются актуальными и перспективными.

Именно поэтому исследование действия ранее не изученных влияний на состояние иммунной системы больных опоясывающим лишаем препаратов с иммуномодулирующим действием ферровира и иммуномакса представляется весьма интересным. Ферровир - представляет биологически активное вещество – вытяжка из молок осетровых рыб (очищенная, деполимеризованная, стандартизованная комплексная соль дезоксирибонуклеата натрия с железом). Препарат оказывает иммуномодулирующее и противовирусное действие, активизирует противовирусный, противомикробный и противогрибковый иммунитет, проявляя противовирусное действие и к РНК-, и к ДНК-содержащим вирусам (Носик Д.Н., 2005). Иммуномакс - иммуностимулирующий препарат. Активирует различные звенья иммунной системы: NK-клетки, моноциты, нейтрофильные гранулоциты, тканевые макрофаги, образование антител, усиливает защиту от инфекций. Применяется для коррекции ослабленного иммунитета при иммунодефицитных состояниях и различных бактериальных и вирусных инфекциях. На данном этапе имеются единичные сведения о влиянии иммуномакса на рецидивы герпетической инфекции (Бибичева Т.В., 2006; Батка-
ев Э.А., 2005; Будяков С.В., 2010).

В доступной нам литературе не удалось найти сведений о влиянии иммуномакса и ферровира на звенья клеточного и гуморального иммунитета у больных опоясывающим лишаем.

В связи с вышеизложенным целью настоящего исследования явилась оценка клинико-иммунологической эффективности фармакологических препаратов иммуномакса и ферровира в комплексной терапии больных Herpes Zoster.

Задачи исследования

1.        Изучить показатели иммунного статуса больных Herpes Zoster в динамике заболевания в группе со стандартной терапией.

2.        Исследовать динамику регресса клинических проявлений Herpes Zoster в группе с иммунокоррекцией иммуномаксом в сравнении с группой, принимавшей стандартную терапию.

3.        Провести сравнительный анализ скорости регресса клинических проявлений у больных опоясывающим лишаем в группе с иммунокоррекцией ферровиром в сравнении с группой, получившей стандартное лечение.

4.        Исследовать состояние иммунного статуса больных Herpes Zoster в динамике заболевания на фоне комплексной терапии, включающей иммуномакс и ферровир.

Научная новизна

Разработаны и впервые внедрены в клиническую практику схемы комплексной фармакотерапии пациентов с опоясывающим герпесом, включающие иммуномодуляторы иммуномакс или ферровир, которые позволяют быстро и эффективно купировать клинические проявления заболевания.

Установлены изменения в иммунном статусе пациентов с опоясывающим герпесом и возможность их коррекции при применении комплексной фармакотерапии, включающей иммуномодуляторы иммуномакс или ферровир.

Разработан и может быть рекомендован в клинической практике дерматологический индекс шкалы симптомов при опоясывающем герпесе, позволяющий стандартизировать клиническую симптоматику пациентов с опоясывающим герпесом и производить объективную оценку клинических проявлений заболевания.

Практическая значимость

Обоснованы и могут быть рекомендованы к применению в практической деятельности методы комплексной терапии больных Herpes Zoster, включающие иммуномодуляторы иммуномакс или ферровир, что позволяет повысить эффективность лечения и качество жизни пациентов с опоясывающим герпесом, уменьшить риск развития осложнений, расширяет спектр клинических возможностей указанных иммуномодуляторов.

Доказано, что применение комплексных схем фармакотерапии опоясывающего герпеса, включающих иммуномакс или ферровир, позволяет нормализовать исходно измененные показатели иммунограммы.

Разработанная регистрационная карта пациентов с Herpes Zoster, включающая модифицированный дерматологический индекс шкалы симптомов при опоясывающем герпесе, позволяет более детально и объективно описывать и фиксировать клиническую симптоматику заболевания в динамике.

Основные положения, выносимые на защиту

У пациентов с опоясывающим герпесом имеют место изменения в иммунной системе, которые проявляются уменьшением относительного содержания  CD4-, CD8-, CD16-Т-клеток, значения иммунорегуляторного индекса, содержания Ig A, М, G в сыворотке крови. В то же время выявлен факт повышения уровня ИНФ и значительного повышения уровней ФНО и ИЛ-4.

Включение в комплексную терапию пациентов с опоясывающим герпесом иммуномодуляторов иммуномакса или ферровира позволяет повысить, приводя к значениям нормы, исходно пониженные относительные числа CD4-, CD8-, CD16-Т-клеток и уровни  Ig A, М, G, а также значительно понизить содержание ИЛ-4 и ФНО, повышая при этом уровень ИНФ , что клинически проявляется в скорейшем регрессе субъективных и объективных симптомов заболевания, позволяя купировать клиническую симптоматику в течение 10,3 дня при включении иммуномакса и за 8,2 дня при включении ферровира, а также уменьшает количество пациентов с хронической зостерной невралгией до 30,0% при комплексной терапии с иммуномаксом и до 17,7% при комплексной терапии с ферровиром, по сравнению со стандартным методом лечения, где хроническая зостерная/постгерпетическая невралгия отмечалась в 42,5% случаев.

Апробация результатов работы

Основные положения работы представлены на Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения – 2009», г. Санкт-Петербург, сентябрь 2009 г.; Международной научной конференции молодых ученых-медиков, г. Курск, февраль 2010 г.; на итоговой научной конференции сотрудников КГМУ, Центрально-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН, посвященной 76-летию КГМУ, «Университетская наука: Взгляд в будущее», г. Курск, февраль 2011 г.; межкафедральной научно-практической конференции кафедр инфекционных болезней и эпидемиологии, дерматовенерологии, клинической фармакологии и фармакотерапии КГМУ, г. Курск, 2011 г.

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, проанализированы отечественные и зарубежные литературные источники по теме диссертации, проведен набор больных, распределение их на основные и контрольную группы, назначена фармакологическая терапия, осуществлено клиническое наблюдение, получены первичные данные, обобщены результаты исследования, проведены статистическая обработка и анализ полученных данных. Автором разработан дерматологический индекс шкалы симптомов для оценки кожных проявлений у больных опоясывающим лишаем, обоснованы методы комплексной терапии опоясывающего лишая, включающие иммуномодуляторы иммуномакс и ферровир. Результаты данной научной работы используются в учебном процессе и научных исследованиях кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии и дерматовенерологии ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития.

Диссертационное исследование (государственная регистрация № 01201053301) выполнено по основному плану научно-исследовательской работы Курского государственного медицинского университета.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ в центральной и местной печати, в том числе 3 статьи в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ. В работах содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.





Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 104 страницах текста, иллюстрирована 16 таблицами и 13 рисунками. Работа включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 4 главы собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, список литературы, представленный 95 отечественными и 79 зарубежными источниками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Клиническая характеристика больных опоясывающим герпесом. Клиническое обследование и лечение больных опоясывающим лишаем осуществлялось на базе ОГУЗ "Областная клиническая инфекционная больница им. Н.А. Семашко" и в отделении платных услуг ОГУЗ "Курский областной клинический кожно-венерологический диспансер". Нами обследовано 120 пациентов.

Подбор больных в группу исследования осуществлялся на основании следующих критериев включения / исключения. Критерии включения в исследование: согласие пациента на проведение исследования; мужчины и женщины в возрасте от 40 до 60 лет; объективно подтвержденный характер типичной формы герпетической инфекции; наличие эритематозных, эрозивных, эрозивно-язвенных поражений кожи; протекание процесса средней степени тяжести. Пациенты исключались из исследования при: одновременном приеме других противовирусных или иммуномодулирующих препаратов; индивидуальной непереносимости препаратов, нарушении интервалов дозирования препаратов; нежелании пациента продолжать терапию; серопозитивности на ВИЧ-инфекцию; беременности; обнаружении положительных серологических реакций на сифилис; злоупотреблении алкоголем; наличии в анамнезе заболеваний крови, злокачественных новообразований, сахарного диабета.

Пациенты были разделены на три группы методом случайной выборки:

- 1 группу составили 40 больных опоясывающим лишаем, получавших стандартную терапию - ацикловир в дозе 800 мг 5 раз в сутки внутрь;

- 2 группу - 40 больных опоясывающим лишаем, получавших стандартную терапию (ацикловир) и иммуномакс курсом из 6 инъекций по 200 ЕД внутримышечно, один раз в день;

- 3 группу - 40 пациентов, страдающих опоясывающим лишаем, получавших стандартную терапию (ацикловир) и ферровир в течение 5 дней по 5 мл препарата 1 раз в сутки внутримышечно.

Лечение проводили в соответствии со стандартом оказания медицинской помощи больным опоясывающим лишаем № 383 от 31 мая 2007 года. Пациенты получали противовирусную терапию (ацикловир), нестероидные противовоспалительные средства (диклофенак), дезинтоксикационную терапию. Ацикловир назначался с момента первичного обращения больного, иммуномакс и ферровир - после нормализации температуры тела (через 5-7 дней с момента клинических проявлений и кожных высыпаний). Также 8 больным с целью купирования выраженного болевого синдрома назначался 5%-ный раствор лидокаина местно в виде аппликаций – до 3 пластырей в день (в соответствии с рекомендациями по лечению постгерпетической невралгии, принятыми на 9-м конгрессе Европейской федерации неврологических обществ в 2005 году).

Местное лечение проводилось нами поэтапно: мазь «Ацикловир» - в первые часы появления высыпаний, спиртовые растворы анилиновых красителей (растворы Кастеллани, бриллиантовой зелени) - при везикулезной сыпи, паста Лассара – в стадии корок. В среднем, длительность применения наружных лекарственных форм составляла от 10 до 12 дней (в зависимости от возраста больных, площади высыпаний). Глубокие эрозивно-язвенные поражения (с вовлечением в процесс дермы) эволюционировали дольше и требовали применения эпителизирующих мазей (солкосерил, актовегин).

Возраст больных колебался в пределах 40 - 60 лет. Среди пациентов женщин было 82 (68,33%), мужчин - 38 (31,67%). Наиболее частая локализация герпетических высыпаний наблюдалась по ходу межреберных нервов – у 46 пациентов (38,33%), у 34 – по ходу плечевого сплетения (28,33%), в проекции лицевого и тройничного нерва – у 30 человек (25,0%), поражение в области поясничного сплетения отмечалось у 10 пациентов (8,33%). У 9 пациентов (7,5%) отмечалось эрозивно-язвенное поражение кожи, у 22 (18,3%) – эритематозное, у 89 пациентов (74,2%) - эрозивное. В исследуемых группах преобладали пациенты с площадью поражения кожных покровов 1-3% – 83 человека, у 19 человек площадь поражения составила менее 1%, у 12 человек – 3-5% от всей поверхности кожи, более 5% – у 6 человек.

Группы обследуемых пациентов вполне сопоставимы по полу, возрасту, сезонности поступления, локализации местного воспалительного процесса, формам и площади поражения кожных покровов, наличию сопутствующей патологии.

Методы лабораторного обследования больных

Количественная оценка уровня содержания  IgA, IgM, IgG в сыворотке крови проводилась иммунотурбидиметрическим методом на автоматическом биохимическом анализаторе «Виталаб Флексор Е» (Нидерланды) с помощью набора реагентов фирмы «Биосистемс» (Испания).

Количество клеток и фенотип лимфоцитов оценивали методом иммунофлюоресцентного анализа с помощью моноклональных антител (ООО «Сорбент», г. Москва) к структурам CD4 (Т-хелперы), CD8 (цитотоксические клетки) и CD16 (NK-клетки).

Определение ИЛ-4, ФНО, ИНФ проводили с использованием спектрофотометра вертикального сканирования «Tecan» (Австрия) наборами фирмы «Вектор Бест» (ООО «Вектор-Бест», г. Новосибирск).

Методы клинического исследования

Все больные при поступлении и при выписке были обследованы с оценкой дерматологического и общеклинического статусов, а также необходимого лабораторного минимума. Для оценки эффективности проводимой терапии и динамики локального статуса нами был использован и модифицирован дерматологический индекс шкалы симптомов опоясывающего лишая (ДИШС). ДИШС является индексом оценки степени негативного влияния Herpes Zoster на различные аспекты жизни больного, характеризующие в целом качество его жизни. В процессе анализа нами было проиндексировано 9 основных клинических проявлений заболевания: зуд, отек, жжение, региональный лимфаденит, площадь поражения, наличие везикул, эрозий, геморрагий и некроза.

Для оценки интенсивности боли использовалась визуальная аналоговая шкала (ВАШ).

Оценку частоты боли и динамику ее изменений проводили используя вербально-рейтинговую шкалу частоты боли.

Статистический анализ результатов исследования проводился путем вычисления средних арифметических значений изучаемых показателей, стандартных ошибок и ошибок средних. Существенность различий средних величин оценивали по критерию z с поправкой Йейтса, Стьюдента, парному критерию Стьюдента, Уилкоксона (Гланц С., 1999; Сидоренко Е.В., 2002).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для изучения влияния терапии на уровень иммуноглобулинов определение их содержания в сыворотке крови производили дважды: на 5-6 день и
14-16 день заболевания, то есть в период ранней реконвалесценции.

По показателям содержания иммуноглобулинов в сыворотке крови в начале заболевания все три группы больных были сопоставимы. Отмечалось снижение уровня иммуноглобулинов по сравнению с контрольными показателями у здоровых доноров.

К 14-16 дню повышение показателей Ig А отмечалось во всех исследуемых группах, но у пациентов с иммунокоррекцией иммуномаксом и ферровиром оно было более достоверным и превышало норму, в то время как у большинства больных, получавших стандартную терапию, уровни иммуноглобулина в сыворотке крови оставались ниже нормальных значений (табл. 1).

Таблица 1

Динамика уровней иммуноглобулинов в сыворотке крови

у больных опоясывающим лишаем (M±m)

Показатели

Группы больных

Контрольные значения

Группа 1

(n=40)

Группа 2

(n=40)

Группа 3

(n=40)

Ig A, мг/дл

140±25

181±32

145±27** 271±54**

143±27** 283±51**

225±44

Ig M, мг/дл

105±21 112±23

106±19** 156±28**

104±20** 160±30**

121±24

Ig G, мг/дл

1023±151 1098±157

1032±166* 1282±183*

1030±164* 1291±185*

1094±160

Примечание. Здесь и в последующих таблицах * - р < 0,05, ** - р < 0,01 –
достоверность различий между показателями (по вертикали). Числитель – показатели до назначения иммуномодуляторов, знаменатель – через 2 дня после курса терапии
(14–16 день от начала заболевания).

Следует подчеркнуть, что достоверных различий в повышении содержания иммуноглобулина в сыворотке крови в группах пациентов с иммунокоррекцией иммуномаксом и ферровиром выявлено не было (р > 0,05).

Уровень Ig M на 5-6 день от начала заболевания был ниже значений аналогичных показателей у доноров во всех сравниваемых группах. На 14-16 день болезни в группе больных, получавших стандартную терапию, содержание Ig M в сыворотке крови практически не повысилось. В группах же пациентов с иммунокоррекцией иммуномаксом и ферровиром значения Ig М достоверно повысились (р < 0,01) и превышали нормативные.

Достоверных различий в значениях уровня Ig М в сыворотке крови в группах больных, получавших иммуномакс и ферровир, не отмечено (р > 0,05).

Содержание Ig G до начала терапии в сравниваемых группах у большинства больных было нормальным или близким к норме. На 14-16 день заболевания в группе пациентов, получавших стандартную терапию, уровень Ig G практически не повышался (р > 0,05). В группах пациентов, получавших иммуномакс и ферровир, уровень Ig G достоверно повысился, не отличаясь между группами (р > 0,05).

Известно, что как у здоровых лиц, так и у пациентов с различными заболеваниями содержание иммуноглобулинов всех классов подвержено значительным колебаниям, поэтому нас интересовал не только факт изменения их уровня на фоне иммунокоррекции, но и определение количества пациентов, у которых на фоне терапии происходило достоверное повышение уровня Ig G.

Так, если в группе со стандартной терапией число больных с достоверным повышением показателей иммуноглобулинов А, М, G было относительно низким – 8 (20,0%), 5 (12,5%), 5 (12,5%) соответственно, то в группе пациентов с применением иммуномакса их число составило – 34 (85,0%), 26 (65,0%), 29 (72,5%), ферровира – 35 (87,5%), 27 (67,5%), 30 (75,0%), что было достоверно больше, чем у пациентов со стандартным лечением (р < 0,01). Различий в количестве больных с достоверным повышением уровня Ig А, Ig М, Ig G в группах пациентов с иммунокоррекцией иммуномаксом и ферровиром не отмечено
(р > 0,05).

Таким образом, комплексная терапия Herpes Zoster, дополнительно включающая иммуномакс и ферровир, способствует нормализации уровней иммуноглобулинов классов А и М и повышению содержания иммуноглобулина класса G (р < 0,05) к 14-16 дню от начала заболевания.

Содержание цитокинов ФНО, ИЛ-4 и ИНФ   в сыворотке крови больных опоясывающим лишаем мы определяли в те же сроки: в начале заболевания (4-6 день) и после проведенной терапии (14-16 день заболевания)
(табл. 2).

Уровень ФНО в группах 1, 2 и 3 до терапии значительно превышал значения этого показателя у здоровых доноров (р < 0,01), показатели его достоверно не отличались между группами (р > 0,05). На 14-16 день болезни содержание ФНО в сыворотке крови снизилось (р < 0,05), но оставалось повышенным у всех пациентов, получавших стандартную терапию. В группах больных 2 и 3 уменьшение содержания ФНО было более выраженным (р < 0,01), и у большинства пациентов значение этого показателя после терапии нормализировались. Различий в содержании ФНО у больных, получивших иммуномакс и ферровир в составе комплексной терапии, выявлено не было (р > 0,05).

Таблица 2

Динамика уровней цитокинов в сыворотке крови

больных опоясывающим лишаем (M ±m)

Показатели

Группы больных

Контрольные показатели

Группа 1

Группа 2

Группа 3

ФНО,  пг/мл

5,14±0,73* 3,61±0,56*

5,27±0,71** 2,26±0,42**

5,54±0,70** 2,33±0,40**

2,42±0,33

ИЛ–4, пг/мл

12,67±0,99* 8,12±0,74*

12,03±1,04** 6,05±0,70**

12,77±0,95** 5,94±0,64**

3,56±0,53

ИНФ , пг/мл

12,54±1,01 13,45±1,17

12,99±1,08**  18,73±1,48**

12,20±1,19** 17,54±1,34**

10,83±0,45

Уровень ИЛ-4 на 5-6 день заболевания был повышен у всех больных. У пациентов, получавших стандартную терапию, к 14-16 дню заболевания уровень ИЛ-4 достоверно снизился (р < 0,05). В группах 2 и 3 уменьшение уровня ИЛ-4 было более достоверным (р < 0,01), хотя содержание его и оставалось еще повышенным Достоверных различий в значениях ИЛ-4 у пациентов групп 2 и 3 не отмечено.

У большинства пациентов содержание ИНФ в сыворотке крови в начале заболевания не отличалось от значений данного показателя у доноров. На фоне терапии в группе больных со стандартной терапией отмечалось умеренное повышение показателей ИНФ в сыворотке крови, достоверно не отличавшиеся от показателей до терапии. В группах 2 и 3 уровень ИНФ достоверно увеличился, превысив контрольные значения у доноров (р < 0,01). Различий в значениях ИНФ в группах 2 и 3 не было (р > 0,05).

Таким образом, наши исследования показали, что комплексная терапия пациентов с опоясывающим лишаем, включающая иммуномакс и ферровир, способствовала снижению уровней ФНО и ИЛ-4 и повышению уровня
ИНФ в сыворотке крови. Следует отметить, что число пациентов с достоверным снижением в сыворотке крови показателей ФНО и ИЛ-4 с 5-6 по 14-16 день болезни было достоверно выше у больных, получавших иммуномакс и ферровир (р < 0,05-0,01). Так, у пациентов со стандартной терапией ФНО снизился у 24 человек (60,0%), с иммунокоррекцией иммуномаксом – у 37 (92,5%), ферровиром – у 87,5%, причем, достоверных различий в числе больных со снижением ФНО  в группах 2 и 3 не было.

Уровень ИЛ-4 достоверно снизился, хотя и не достиг нормальных значений в группе пациентов со стандартной терапией у 27 больных (67,5%), с применением иммуномакса - у 37 (92,5%), ферровира – у 39 (97,5%). Между группами 2 и 3 не было выявлено достоверных различий в числе пациентов с достоверным снижением уровня ИЛ-4 к 14-16 дню от начала заболевания.

Повышение уровня ИНФ в сыворотке крови было отмечено во всех исследуемых группах. Количество пациентов в группах, получивших в составе комплексной терапии иммуномодуляторы иммуномакс и ферровир, составило 32 (80,0%) и 35 (87,5%) соответственно и достоверно превысило число пациентов в группе со стандартной терапией – 10 (22,5%) (р < 0,01). Следует также отметить, что число пациентов с повышением уровня ИНФ в динамике заболевания в группах 2 и 3 достоверно не отличалось.

Проводилось определение количества Т-хелперов – CD4, Т-супрессоров – CD8, натуральных киллеров – CD16, лимфоцитов в периферической крови, показателей иммунорегуляторного индекса. Следует особо подчеркнуть, что все показатели в начале заболевания определялись после нормализации температуры тела (5-6 день).

Процент CD4-клеток в первые дни заболевания был снижен по сравнению с показателями у доноров (р<0,01), а на 14-16 дни болезни достоверно повысился в группах с иммунокоррекцией иммуномаксом и ферровиром на 93,7% и 71,2% соответственно и достиг нормативных показателей. Процент CD8-клеток в ранние сроки болезни был снижен незначительно по отношению к контрольным значениям, хотя и достоверно (р<0,05). После иммунокорригирующей терапии показатели его также нормализовались. Следует отметить, что в группе со стандартной терапией отмечалось нарастание количества CD4-клеток и CD8-клеток в динамике заболевания, но к 14-16 дню показатели так и не достигли контрольных значений у доноров. Соответственно и значения иммунорегуляторного индекса в группе 1 были снижены как в начале заболевания, так и после курса лечения ацикловиром. Тогда как в группах больных, получивших в составе комплексной терапии иммуномакс и ферровир, иммунорегуляторный индекс в динамике заболевания достиг нормальных значений. Нами не отмечено достоверных различий в показателях иммунорегуляторного индекса в группе 2 и группе 3.

В начале заболевания отмечалось снижение процента натуральных киллеров - CD16 в группах 1, 2 и 3. В динамике заболевания в группе больных со стандартной терапией показатели достоверно не изменились, в группах же с иммунокоррекцией иммуномаксом и ферровиром процент их увеличился в 1,3 раза в каждой группе и достиг контрольных значений. После проведенной иммунокорригирующей терапии показатели CD16 в группах 2 и 3 имели сходные значения и достоверно не отличались (р > 0,05).

Цифровой показатель уровня лимфоцитов в формуле периферической крови в начале заболевания во всех исследуемых группах имел сходные значения. В динамике заболевания, к 14-16 дню, число лимфоцитов в группах 2 и 3 повысилось в 1,7 и 1,9 раза соответственно, тогда как, в группе со стандартной терапией отмечалось увеличение лишь в 1,2 раза (табл. 3).

Таблица 3

Динамика иммунологических показателей в сыворотке крови

у больных опоясывающим лишаем (М±m)

Показатели

Группы больных

Котрольные значения

1 группа

2 группа

3 группа

CD4 (%)

20,05±1,20* 25,10±1,36*

20,02±1,25** 38,77±2,11 **

21,09±1,30** 36,11±2,00**

38,91±1,95

CD8 (%)

17,43±1,09 20,21±1,12

16,90±1,11** 25,63±1,20**

17,96±1,14** 25,44±1,18**

26,45±1,17

Иммунорегуляторный индекс

1,15±0,04 1,24±0,05

1,18±0,04** 1,51±0,07**

1,17±0,05** 1,42±0,07**

1,47±0,08

CD16 (%)

12,07±1,16 13,15±1,18

12,16±1,18* 16,15±1,27*

11,93±1,14* 15,88±1,23*

15,24±1,03

Количество лимфоцитов в формуле крови (%)

21,07±2,22 25,11±2,38

22,09±2,24** 37,44±3,04**

21,33±2,23** 39,67±3,10**

34,41±1,24

Помимо количественной оценки показателей клеточного иммунитета у обследованных больных, определялось число больных (в%) отдельно в каждой исследуемой группе с достоверным увеличением CD4-, CD8-, CD16-клеток в динамике заболевания. При системном применении иммуномодуляторов в терапии опоясывающего лишая отмечено нарастание уровня CD4-, CD8-, CD16-клеток у большего числа пациентов (р < 0,01) по сравнению со стандартной терапией, причем следует отметить, что в группах с иммунокоррекцией количество CD16-клеток чаще увеличивалось в группе с применением иммуномакса, а количество CD8-клеток – в группе с применением ферровира. Число больных с нарастанием CD4-клеток в группах 2 и 3 в динамике заболевания имело равные значения и превышало показатели в группе 1
в 3,8 раза.

Исходя из этого, пациенты с достоверным увеличением иммунорегуляторного индекса чаще встречались в группах с иммунокоррекцией иммуномаксом – 33 человека и ферровиром – 32 человека, тогда как в группе со стандартной терапией - лишь 5 пациентов. Следует отметить, что у всех пациентов с достоверным повышением значения иммунорегуляторного индекса показатель достиг рефренского уровня.

При оценке состояния иммунного статуса больных с нарастанием уровня лимфоцитов в периферической крови и динамики их числа нами выявлено, что к 14-16 дню заболевания в группах, получавших в составе комплексной терапии иммуномакс и ферровир, процент лимфоцитов достоверно изменился у 28 пациентов (70,0%) и 30 пациентов (75,0%) соответственно, что было достоверно чаще (p<0,01), чем в группе со стандартной терапией, где повышение отмечено у 5 пациентов (12,5%).

Таким образом, включение иммуномодуляторов иммуномакса и ферровира в комплексную терапию способствовало достоверному повышению в сыворотке крови Ig A, Ig M, Ig G, ИНФ , снижению цитокинов ФНО и
ИЛ-4, увеличению содержания CD8-, CD4-, CD16-клеток и процента лимфоцитов в периферической крови, в то время как у больных, получивших стандартное лечение, содержание Ig A, Ig M и CD8-, CD4-, CD16-клеток повышалось, но не достигло значений нормы. Количество пациентов с положительной динамикой перечисленных показателей было достоверно выше  в группах 2 и 3, чем в группе 1 (р < 0,01).

Нами установлено, что у больных опоясывающим лишаем, составляющих группы исследования, субъективные ощущения в продромальном периоде возникали в 93,1% случаев за 24-48 часов до появления первых высыпаний. Пациенты отмечали боль, чувство жжения, покалывания в области поражения кожи. Следует отметить, что в группе с традиционной терапией у 8 больных (20,0%) сыпь появлялась в течение 8-10 дней отдельными группами, в группе с применением иммуномакса такие высыпания в виде типичных очагов отмечались у 5 пациентов (12,5%). В группе пациентов, получавших в составе комплексной терапии ферровир, повторных герпетических эксфолиаций не отмечалось.

       После проведенного лечения между группами появились существенные различия в регрессе местного воспалительного очага. У больных, получавших ферровир, отмечалась более быстрая эпителизация, уменьшение отечности, болезненности, инфильтрации, размеров ранее увеличенных лимфатических узлов (р<0,05). В большинстве случаев отчетливый клинический эффект наблюдали на 3-4 день после начала комплексного лечения с использованием препарата (рис. 1).

Рис. 1. Сроки эпителизации эрозивных и эрозивно-язвенных дефектов кожных покровов у больных опоясывающим герпесом.

Примечание. * - р < 0,05 – достоверность различий в сравнении с показателями в группе со стандартной терапией.

Регрессирование симптоматики подтверждалось и положительной динамикой изменения значений дерматологических индексов. До начала терапии показатели модифицированного нами индекса ДИШС применительно к статусу больных опоясывающим лишаем во всех исследуемых группах имели равные значения. К концу курса терапии в группе пациентов, получавших иммуномодуляторы в составе комплексной терапии, ДИШС уменьшился и показатели его были достоверно ниже (р<0,05), чем в группе больных со стандартной терапией (табл. 4). Так, например, в группе больных, получавших иммуномакс, показатель ДИШС уменьшился на 80,5% в сравнении с его значениями до начала лечения, тогда как в группе с приемом ферровира он снизился на 85,2%, в группе со стандартной терапией – на 58,8%. Аналогичная динамика отмечалась и в изменении показателя ВАШ. Применение ферровира снижало показатель ВАШ на 62,9% по сравнению с контрольной группой, что было достоверно ниже, чем в группе с применением иммуномакса, в котором он снизился на 52,3% по сравнению с контрольной группой. Показатель ВАШ в группе со стандартной терапией уменьшился на 44,9% (табл. 4).

Таблица 4

Изменение значения индексов ДИШС и ВАШ при стандартном

лечении и использовании иммуномодуляторов (М ± m)

Группа

Показатели ДИШС

Показатели ВАШ

До лечения

После

лечения

До лечения

После

лечения

Стандартное лечение (n=40)

18,54±1,12

7,63±0,70*

7,54±0,68

4,15±0,38*

Лечение с иммуномаксом (n=40)

19,61±1,27

3,82±0,53*

7,17±0,59

3,42±0,29

Лечение с ферровиром (n=40)

19,11±1,25

2,38±0,64

7,35±0,45

2,73±0,24*

Примечание. *– р < 0,01 достоверность различий между показателями.

При опоясывающем герпесе на первый план выступают нейротропные свойства вируса. Активация инфекционного процесса сопровождается развитием вирусного ганглионеврита с поражением межпозвоночных ганглиев или ганглиев черепных нервов, а также задних корешков. Болевой синдром в остром периоде – наиболее частое проявление опоясывающего герпеса. Не всегда интенсивность болевых проявлений соответствовала выраженности экзантемы. Так, из 98 пациентов с эрозивными и язвенно-эрозивными формами поражения кожных покровов у 11 человек болевой синдром был незначительный и кратковременный, а у 5 из 22 больных с эритематозной формой заболевания наблюдался длительный болевой синдром при минимальных клинических проявле-
ниях.

Оценку болевого синдрома проводили на сроке 30 дней от начала заболевания. Установили, что исчезновение боли в группах с иммунокоррекцией иммуномаксом и ферровиром отметили 67,5%  и 82,5%  пациентов соответственно, что достоверно выше (р<0,05), чем в группе со стандартной терапией  -
57,5% больных.

Сохраняющийся болевой синдром свыше трех месяцев мы расценивали как осложнение заболевания в виде хронической зостерной невралгии. В наших исследованиях в группе больных со стандартной терапией на 90-92 день от начала заболевания хроническая зостерная невралгия отмечалась в 42,5% случаев, у пациентов с иммунокоррекцией иммуномаксом – в 30,0%, ферровиром – в 17,7% случаев.

Таким образом, применение иммуномодуляторов иммуномакса и ферровира в составе комплексной фармакотерапии опоясывающего герпеса позволяет достичь существенного улучшения лечения данной патологии и повышает качество жизни пациентов. Клиническая эффективность применения ферровира при лечении больных опоясывающим герпесом проявлялась не только более низкими показателями ДИШС и ВАШ после проведенного курса лечения по сравнению с группой, получавшей иммуномакс в составе комплексной терапии, и контрольной группой, но и более быстрым исчезновением болевого синдрома и регрессом воспалительного процесса в пораженных дерматомах.

ВЫВОДЫ

  1. У пациентов с опоясывающим герпесом выявлены изменения в иммунном статусе, характеризующиеся снижением относительного количества CD4-, CD8-, CD16-Т-клеток, лимфоцитов в периферической крови, уменьшением содержания в сыворотке крови Ig A, Ig М при одновременном увеличении содержания ФНО, ИЛ-4 и ИНФ . Показатели клеточного иммунитета в динамике заболевания (14-16 день болезни) не нормализовались.
  2. Включение в комплексную терапию опоясывающего герпеса иммуномодулятора иммуномакса позволило ускорить регресс клинических симптомов заболевания: сократить время эпителизации кожных дефектов с 13,1±1,4 дня (при применении стандартной терапии – 10,3±1,1 дня), уменьшить выраженность кожных проявлений до 3,82±0,53 балла по показателям ДИШС (при стандартной терапии - 7,63±0,68 балла) и интенсивность болевых ощущений до 3,42±0,29 балла по ВАШ (при стандартной терапии – 4,15±0,38 балла), уменьшить количество пациентов с хронической зостерной невралгией с 42,5% до 30,0%.
  3. Системное применение иммуномодулятора ферровира в комплексной терапии опоясывающего лишая способствовало быстрому и эффективному купированию клинической симптоматики заболевания: период эпителизации сократился до 8,2±0,7 дня, выраженность кожных проявлений по показателям ДИШС составила 2,38±0,24 балла и интенсивность болевых ощущений по ВАШ – 2,73±0,26 балла, число пациентов с хронической зостерной невралгией снизилось до 17,7%.
  4. Применение иммуномакса или ферровира в комплексной терапии опоясывающего герпеса позволяет нормализовать исходно уменьшенные значения относительного количества CD4-, CD8-, CD16-Т-клеток, содержание в сыворотке крови Ig A, Ig М и ФНО.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

С целью ускорения регресса местного воспалительного процесса и уменьшения длительности болевого синдрома иммуномодулятор иммуномакс при опоясывающем герпесе следует применять системно с 4-5 дня применения ацикловира – внутримышечно по 200 ЕД один раз в сутки, ежедневно в течение шести дней, а иммуномодулятор ферровир не ранее, чем с 4-5 дня применения ацикловира – внутримышечно по 5 мл один раз в сутки, ежедневно в течение пяти дней.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Рогова, Ю.А. Анализ клинической группы больных Herpes Zoster в зависимости от очага поражения / Ю.А. Рогова // III Международный молодежный медицинский конгресс «Санкт-Петербургские научные чтения – 2009». – СПб., 2009. – С. 167-168.

2. Рогова, Ю.А. Влияние иммуномакса на клиническое течение и иммунный статус у больных опоясывающим лишаем / Ю.А. Рогова // Молодежная наука и современность : материалы 75-й Всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых с междунар.участием. – Курск, 2010. – Ч. 1 – С. 44.

3. Рогова, Ю.А. Влияние иммуномакса и ферровира на клеточный иммунитет у больных опоясывающим лишаем / Ю.А. Рогова, Л.В. Силина, В.Я. Провоторов // Современные аспекты диагностики и лечения дерматозов : материалы Всерос. науч. заоч. конф., посвящ. 75-летию КГМУ. – Курск, 2010. –
С. 46-47.

4. Силина, Л.В. Терапевтическая эффективность ферровира в комплексной терапии опоясывающего герпеса. / Л.В. Силина, Ю.А. Рогова, В.Я. Провоторов // Современные аспекты диагностики и лечения дерматозов : материалы Всерос. науч. заоч. конф., посвящ. 75-летию КГМУ. – Курск, 2010. – С. 47-48

5. Рогова, Ю.А. Влияние иммуномодулятора ферровир на содержание иммуноглобулинов в сыворотке крови у больных Herpes Zoster / Ю.А. Рогова // Университетская наука: Взгляд в будущее : материалы итог. науч. конф. сотрудников КГМУ, посвящ. 76-летию Курского государственного медицинского университета. – Курск, 2011. – Ч. 1. – С. 139-143.

6. Рогова, Ю.А. Значение иммуномодулирующей терапии при опоясывающем лишае / Ю.А. Рогова // Молодежная наука и современность : материалы 76-й Всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием. – Курск, 2011. – Ч. 1 – С. 51-52.

7. Рогова, Ю.А. Результаты клинико-лабораторных исследований при использовании в комплексной терапии опоясывающего лишая иммуномакса и ферровира / Ю.А.Рогова // Прикладные исследования в медицине и педагогике : сб. науч. тр.- Курск: Издат. центр «ЮМЭКС», 2011. – С. 84-88.

8. Рогова, Ю.А. Динамика иммунологических показателей при использовании в комплексной терапии опоясывающего лишая иммуномакса и ферровира / Ю.А. Рогова, Л.В. Силина, В.Я. Провоторов // Научные ведомости БелГУ Серия «Медицина и фармация».2011. № 16, вып. 15.
С. 83-88.

9. Рогова, Ю.А. Оптимизация терапии больных Herpes Zoster с применением фармакопрепаратов с иммунокорригирующим действием /
Ю.А. Рогова, Л.В. Силина, В.Я. Провоторов // Ученые записки Орловского государственного университета Серия «Естественные, технические и медицинские науки».2011. № 5. С. 103-109.

10. Рогова, Ю.А. Применение иммуномодуляторов иммуномакс и ферровир в лечении Herpes Zoster / Ю.А. Рогова, Л.В. Силина, В.Я. Провоторов // Вестн. новых мед. технологий. 2011.Т. XVIII, № 4. С. 212-214.

Принятые сокращения

АТ - антитела

ВАШ - визуальная аналоговая шкала

ВВО - вирус ветряной оспы

ВГ - вирус герпеса

ВЭБ - вирус Эпстайна – Барр

ДИШС - дерматологический индекс шкалы симптомов

ИЛ - интерлейкин

ИНФ - интерферон

ИФА - иммуноферментный анализ

ОГ - опоясывающий герпес

ПГН - постгерпетическая невралгия

ПИФ - прямая иммунофлюоресценция

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЯЛ - палочкоядерные лейкоциты

ФНО - фактор некроза опухолей

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦМВ - цитомегаловирус

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г.

Сдано в набор 09.04.2012 г. Подписано в печать 11.04.2012 г.

Формат 30х421/8. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom.

Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0.

Тираж 100 экз. Заказ № 198"А".

Издательство Курского государственного медицинского университета

305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.