WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи


ЧЕБЫКИНА АННА ВЛАДИМИРОВНА

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ СТАТУС И ИММУННЫЙ ОТВЕТ К ВИРУСУ ГРИППА У ВАКЦИНИРОВАННЫХ БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И ХОБЛ

14.01.25 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва - 2012

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Научно-исследовательский институт пульмонологии» Федерального медико-биологического агентства России и Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова» Российской академии медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор  Костинов Михаил Петрович

(ФГБУ «НИИВС им. И.И. Мечникова» РАМН, заведующий лабораторией вакцинопрофилактики и иммунотерапии аллергических заболеваний)

Официальные оппоненты:

Васильева Ольга Сергеевна доктор медицинских наук, ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России, заведующая лабораторией экологозависимых и профессиональных заболеваний

Курбатова Екатерина Алексеевна  доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «НИИВС им. И.И. Мечникова» РАМН, заведующая лабораторией терапевтических вакцин

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза» Российской академии медицинских наук

Защита состоится « 26 » сентября 2012 г. в 13:00 часов
на заседании диссертационного совета ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (105077, г. Москва, ул. 11-я Парковая, д.32)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России

Автореферат разослан «_____» _______________ 2012 г.



Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук                                 Анаев Эльдар Хусеевич

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

По данным ВОЗ, ежегодно в мире болеют гриппом 5–10% взрослых и 20–30% детей, количество больных достигает 500 млн. человек (Nichol  Kristin L.,2006). В России каждый год регистрируется 27,3–41,2 млн. случаев острых респираторных инфекций (Зайцев А.А., Синопальников А.И., 2008). Известно, что на лечение гриппа и его осложнений в мире расходуется до 87 млрд. $ в год (Paul W., 2010).

Пациенты с хроническими заболеваниями органов дыхания относятся к группе риска по тяжелому течению гриппа, развитию осложнений и смертельных исходов, что делает профилактику гриппа у таких больных одной из актуальных задач.

У 67% обследуемых больных во время обострения бронхиальной астмы (БА) выявлялась персистирующая вирусная и/или бактериальная инфекция (Wood L., 2007). Вирусная инфекция ответственна примерно за 30% случаев обострения ХОБЛ (Wongsurakiat Ph., 2004). Среди вирусов наиболее часто в качестве возбудителей инфекции выступают вирусы гриппа А и В.

Наиболее перспективным методом профилактики инфекций, сочетающим специфичность, эффективность, безопасность и экономичность, является вакцинация (Зверков И. В., 2008). В международных рекомендациях GOLD вакцинация против гриппа вошла в обязательный перечень лечебных мероприятий на всех стадиях ХОБЛ. По рекомендации ВОЗ, все пациенты с БА ежегодно должны быть вакцинированы против гриппа. Несмотря на международные рекомендации, охват вакцинацией в России в 2009-2010 гг. составил 24% (Онищенко Г.Г., 2010). Следовательно, необходимы исследования, оценивающие переносимость эффективность и влияние вакцинации против гриппа на течение бронхообструктивного синдрома.

Противоречивы сведения о влиянии вакцинации против гриппа на показатели спирометрии. Известно, что вакцинация против гриппа не влияла на уровень общего IgE в течение 1 месяца наблюдения (Ерофеева М.К., 2010), однако более длительные исследования не проводились. О влиянии вакцинации против гриппа на уровень С-реактивного белка (СРБ), маркеры системного воспаления и факторы прогноза течения ХОБЛ данных нет.

Учитывая целесообразность ежегодной вакцинации, требует детального изучения поствакцинальный иммунный ответ у впервые и ранее привитых, у имеющих исходно протективные титры и серонегативных лиц. Необходимо выделить группу риска низкого ответа на вакцинацию против гриппа. Пандемический вирус гриппа, циркулирующий в сезоне 2009-2010 гг., несмотря на невысокую патогенность, при тяжелом течении гриппа приводил к острому респираторному дистресс-синдрому, полиорганной недостаточности и летальным исходам (Conseil M., 2010). Важны данные о влиянии вакцинации против сезонных штаммов вируса гриппа на формирование иммунитета против пандемического штамма.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Оценить клинико - функциональный статус и иммунный ответ к вирусу гриппа у вакцинированных больных с бронхиальной астмой и ХОБЛ.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

  1. Оценить безопасность вакцины против гриппа у больных бронхиальной  астмой и ХОБЛ и ее влияние на течение основного заболевания.
  2. Изучить функциональный статус вакцинированных пациентов с бронхиальной  астмой и ХОБЛ по шкалам одышки и кашля, показателям спирометрии и теста 6-МХ.
  3. Исследовать динамику содержания СРБ и цитокинов сыворотки крови (ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-17) у пациентов с бронхиальной обструкцией и уровня общего IgE у больных бронхиальной астмой при введении вакцины против гриппа.
  4. Определить уровень антител к вакцинным и циркулирующим штаммам вируса гриппа у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ с учетом их исходного содержания и данных прививочного анамнеза.
  5. Выявить критерии риска низкого иммунного ответа на введение вакцины против гриппа у наблюдаемых групп пациентов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые дана комплексная оценка клинического, функционального и иммунологического статуса больных бронхиальной астмой и ХОБЛ при введении полимер-субъединичной вакцины против гриппа.

Получены новые данные, свидетельствующие о более выраженном синтезе антител к вирусу гриппа у исходно серопозитивных пациентов с бронхиальной обструкцией, что указывает на целесообразность их ежегодной вакцинации.

Впервые у больных ХОБЛ описано положительное влияние вакцинации против гриппа на предикторы прогноза заболевания.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

  1. По результатам опроса больных БА и ХОБЛ доказана актуальность проблемы: до 51,2% пациентов не вакцинировались против гриппа, при этом 29,6% больных вакцинация ранее не предлагалась.
  2. Результаты исследования подтверждают хорошую переносимость отечественной полимер-субъединичной адъювантной вакцины против гриппа у больных БА и ХОБЛ. Уровень общего IgE у больных БА в течение года после вакцинации достоверно не изменился, что свидетельствует об отсутствии влияния вакцины на активность аллергического воспаления.
  3. Установлено, что у вакцинированных пациентов с бронхообструктивным синдромом снижается частота, длительность и тяжесть обострений основного заболевания, о чем свидетельствует уменьшение потребности в медицинской помощи, в системных ГКС и антибактериальных препаратах.
  4. Доказан положительный эффект вакцинации на функциональный статус больного, что проявляется в снижении интенсивности одышки, кашля, увеличении толерантности к нагрузке, улучшении показателей спирометрии. Выявлено уменьшение уровня маркеров системного воспаления ИЛ-2, ИЛ-10.
  5. Выявлена продукция антител к вакцинным штаммам в защитных значениях как при первичном введении вакцины против гриппа, так и у ранее вакцинированных больных с бронхиальной обструкцией. Хотя в период циркуляции пандемического штамма вируса гриппа, не входящего в состав сезонной вакцины, уровни антител к нему у привитых больных БА и ХОБЛ не достигали условно защитных значений, клинически ни в одном случае гриппа не наблюдали.
  6. Выявлены факторы риска низкого ответа на вакцинацию: частые ОРИ, длительный стаж заболевания, частые обострения БОС, требующие госпитализации, системных ГКС и антибиотиков. Таким пациентам целесообразны дополнительные профилактические мероприятия.
  7. Показан лучший контроль БА у вакцинированных против гриппа больных.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

Результаты работы внедрены в работу пульмонологического отделения Кировского областного государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Кировская областная клиническая больница» (КОГБУЗ «КОКБ») и взрослой поликлиники КОГАУЗ «Городская поликлиника № 4» и могут быть рекомендованы для широкого применения в работе поликлиник и специализированных пульмонологических отделений и центров.

СВЯЗЬ РАБОТЫ С НАУЧНЫМИ ПРОГРАММАМИ

Исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательской работы ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России и ФГБУ «НИИВС им. И.И. Мечникова» РАМН (номер государственной регистрации 01200952042).

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

  1. Введение отечественной сезонной полимер-субъединичной вакцины против гриппа у больных БА и ХОБЛ безопасно и сопровождается снижением частоты и длительности обострений, госпитализаций, количества амбулаторных визитов и назначения антибактериальной терапии в течение года наблюдения.
  2. У больных БА и ХОБЛ в течение года после вакцинации против гриппа отмечено снижение уровня маркеров системного воспаления на фоне положительной динамики течения заболевания и выявлены корреляционные связи умеренной силы между иммунологическими, клиническими и функциональными параметрами.
  3. Вакцинация против гриппа больных БА и ХОБЛ сопровождается синтезом антител в защитных значениях. Более выраженный ответ на вакцинацию характерен для исходно серопозитивных больных.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения работы доложены и обсуждены на Научной сессии ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА (г. Москва, 2011); Заседании терапевтического общества г. Кирова (г. Киров, 2009); Заседании общества пульмонологов и аллергологов г. Кирова (г. Киров, 2009, 2011, 2012); XVII-м, XVIII-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г.  Москва, 2010; 2011); V, VI Национальном конгрессе терапевтов (г. Москва, 2010, 2011); Конференции молодых ученых и специалистов ФГБУ «НИИВС им. И.И. Мечникова» РАМН (г. Москва, 2011); II Всероссийской конференции «Вакцинопрофилактика и иммунореабилитация в практике врача» (г. Москва, 2011); XXI Национальном Конгрессе  по болезням органов дыхания (г. Уфа, 2011); заседании Ученого совета ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (г. Москва, июнь 2012).

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, из них 4 статьи  – в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендуемых ВАК МОН РФ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, содержит 37 таблиц, состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования;  главы, посвященной результатам собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложения, списка литературы, содержащего 149 источников (73 отечественных и 76 зарубежныx). Диссертация изложена на русском языке.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика обследованных больных

Критерии включения:

  1. Мужчины и женщины в возрасте от 18 лет.
  2. Больные БА и ХОБЛ средней и тяжелой степени тяжести, получающие бронхолитическую и противовоспалительную терапию, находящиеся вне обострения на момент включения в исследование.
  3. Наличие подписанного информированного согласия пациента.

Критерии исключения:

  1. Острые инфекционные заболевания, в т.ч. туберкулёз.
  2. Активная фаза хронического вирусного гепатита.
  3. Психические расстройства.
  4. Почечная или печёночная недостаточность.
  5. Гиперчувствительность к компонентам вакцины.
  6. Тяжёлые осложнения на предшествующие вакцинации.
  7. Беременность.
  8. Пациенты, получающие иммунокоррегирующую терапию, в том числе препараты крови.

Все пациенты наблюдались на базе пульмонологического отделения КОГБУЗ «КОКБ» г. Кирова и в течение всего срока наблюдения получали ингаляционные ГКС. 6 (16,7%) вакцинированных и 3 (8,8%) невакцинированных больных БА имели стероидозависимость и получали системные ГКС (преднизолон per os в дозе 10-15 мг\сут. ежедневно) не менее 1 года. Всем больным при обострениях по показаниям назначалась курсовая терапия системными ГКС в средних дозах (преднизолон в дозе до 0,5 мг\кг массы тела в течение 7-10 дней). Группа контроля - здоровые лица, не имеющие хронических заболеваний органов дыхания и не получающие иммуносупрессивную терапию.

Таблица 1.

Характеристика больных БА и ХОБЛ и здоровых лиц, включенных в исследование

ХАРАКТЕРИСТИКА

Mean±SD

I гр.

(n=36)

II гр.

(n=34)

III гр. (n=20)

IV гр.

(n=20)

V гр. (n=26)

Вакцинированные больные БА

Невакцинированные больные БА

Вакцинированные больные ХОБЛ

Невакцинированные больные ХОБЛ

Здоровые

Мужчины, абс./%

14 /38,9

11/32,4

19 /95

20/100

8/30,7

Женщины, абс./%

22 /61,1

23 /67,6

1/5

-

18/ 69,2

Возраст, лет

51,05±1,7

53,5±1,7

58,5±1,4

57,3±1,7

39,27±3,3*

Стаж заболевания, лет

18,4±2

16,9±1,85

15,7±1,83

11,4±1,3

-

Среднетяжелое течение,  абс./%

29/80,6

27/79,4

13/65

10/50

-

Тяжелое течение, абс./%

7/19,4

7 /20,6

7/35

10 /50

-

Стероидозависимые пациенты, абс./%

6 /16,7

3/8,8

-

-

-

Получающие СГКС при обострениях, абс./%

33/91,7

26/76,5

15/75

12/60

-

Стаж курения, пачка/лет

14,6±2,8

29±7,1

31,1±2,4

34,9±3,1

28

ОФВ1, абс.

1,7±0,1

1,6±0,1

1,1±0,12*

1,5±0,1

-

ОФВ1, % должн.

56,7±3,6

58,9±3,9

32,3±3,2*

42,3±2,8

-

ФЖЕЛ, абс.

2,1±0,2

1.96±0,1

1,5±0,2

2,05±0,1

-

ФЖЕЛ, % должн.

55,7±3,5

56,5±3,4

35,1±3,3

47,1±2,9

-

ОФВ1/ФЖЕЛ, %должн.

68,3±4,5

67,7±3,1

50,8±3,5

55,8±2,2

-

ОФВ1/ФЖЕЛ, %должн.(постбронходил)

83,4±7

68,5±2,8

51±2,6*

57,1±1,9

-





Сравниваемые между собой группы сопоставимы по возрасту, полу и стажу заболевания

( p>0,05)

*- р<0,05

Для вакцинации использовали препарат «Гриппол плюс» (№ ЛСР-006981/08-010908) - тривалентная полимер-субъединичная адъювантная вакцина («ПЕТРОВАКС», Россия). Вакцинация проводилась в сезоны 2008 -2009гг,  2009-2010гг (пандемический штамм A/H1N1/Калифорния/04/2009 не входил в состав сезонных противогриппозных вакцин).

Методы исследования:

Клинические методы

А) Оценка переносимости вакцины у больных БА и ХОБЛ: регистрировались все местные и системные (общие) реакции в течение 7 суток после введения вакцины.

Б) Оценка клинического статуса пациентов:

Оценка одышки проводилась по русскоязычным версиям шкал одышки Borg [Borg, 1982] и MRC [Mahler et al., 1985], оценка кашля - по шкале BCSS [Leidy, 2003].

В) Оценка частоты и длительности обострений, госпитализаций, курсов антибиотиков и СГКС, количества дней временной нетрудоспособности и  обращений к врачу в течение года до и через 12 месяцев после вакцинации проводилась по данным медицинской документации. У невакцинированных пациентов оценивались данные показатели в течение 2 лет наблюдения ретроспективно.

Функциональные методы

А) Тест с 6-минутной ходьбой (тест 6-МХ)

Тест 6-МХ, соответствующий субмаксимальной нагрузке, проводился в соответствии со стандартным протоколом [Enright, 2007]. Измеряемые показатели: дистанция (м), одышка по шкале Borg (баллы), пульс (уд./мин)  и сатурация кислорода крови (%) непосредственно перед тестом 6-MХ (т.е. в состоянии покоя) и в конце теста с 6-MХ (т.е. на высоте физической нагрузки).

Б) Спирометрия

У вакцинированных больных исследование проводили с помощью спироанализатора «Spiroanalyzer ST-95» исходно и через 12 мес. Основными оцениваемыми параметрами были объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), жизненная емкость легких (ЖЕЛ), форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), модифицированный индекс Тиффно (ОФВ1/ФЖЕЛ). У невакцинированных пациентов данные показатели оценивали ретроспективно.

Серологические методы

Оценка иммуногенности противогриппозной вакцины:

- Определение титра антител (IgG) к вирусам гриппа методом  РТГА исходно, через 6 и 12 мес. после вакцинации.

- Оценка поствакцинального иммунитета, согласно критериям ВОЗ (процент серопротекций 70,  сероконверсии 40%,  кратность прироста среднего геометрического титра антител 2,5).

Иммунологические методы

А) Количественное определение уровня СРБ методом ИФА у вакцинированных больных БА и ХОБЛ и здоровых лиц; использовался набор реагентов «СРБ – ИФА – Бест (высокочувствительный)», Россия.

Б) Определение интерлейкинов (ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-17) методом ИФА у вакцинированных больных БА и ХОБЛ и здоровых лиц; использовался набор реагентов «Вектор Бест», Россия.

В) Количественное определение общего IgE сыворотки крови  методом ИФА  у вакцинированных больных БА и здоровых лиц; использовался набор реагентов «IgE общий – ИФА – БЕСТ», Россия.

Методы статистической обработки результатов

Статистическая обработка результатов была проведена при помощи пакета прикладных программ STATISTICA 6.0 for Windows, Microsoft Excel.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исследование вакцинного анамнеза у больных БА и ХОБЛ

По данным опроса, только 52,8% больных БА и 50,0% больных ХОБЛ проходили ранее вакцинацию против гриппа. Среди невакцинированных 52,9% больных БА и 60,0% больных ХОБЛ не прививались ранее из-за «Отсутствия информации о вакцинации», 41,2% больных БА и 10% больных ХОБЛ вакцинация не предлагалась. Полученные результаты свидетельствуют о недостаточном охвате вакцинацией данной группы и неосведомленности врачей и пациентов о целесообразности вакцинации.

Клиническая оценка безопасности вакцинации против гриппа у больных БА и ХОБЛ

Вакцинация проводилась препаратом «Гриппол® плюс» внутримышечно в левое плечо, согласно инструкции по применению.

У 3 (8,3%) больных БА отмечались болезненность, покраснение и уплотнение в месте инъекции в течение 3 дней после вакцинации, не требующие лечебных мероприятий (легкие местные реакции). Больные ХОБЛ и здоровые лица не имели местных поствакцинальных реакций.

Системные (общие) реакции выявлены у 4 (11,1%) вакцинированных больных БА, среди них у 3 (8,33%) больных БА наблюдались боли в горле, осиплость голоса, кашель, насморк на 2-3 день после вакцинации. Данные катаральные явления характеризуют присоединение респираторной инфекции, т.к. вакцинация проводилась в период сезонного подъема ОРИ. Усиления базисной терапии ни у одного больного не потребовалось. Так же отмечено повышение температуры до 37,8 градусов у 2 (5,6%) больных БА на 2-3 сутки. Больные ХОБЛ отмечали удовлетворительное состояние в поствакцинальном периоде. Здоровые лица перенесли поствакцинальный период без развития системных реакций. Развития каких-либо необычных явлений (аллергических, неврологических и др.) после вакцинации против гриппа у данной категории пациентов не выявлено.

Оценка клинического эффекта вакцинации у больных БА и ХОБЛ

У вакцинированных больных БА в течение года после вакцинации выявлено достоверное снижение частоты обострений бронхообструктивного синдрома (БОС) в 1,9 раза, длительности обострений в 2,2 раза, частоты госпитализаций в 2 раза, длительности госпитализаций в 2,3 раза, потребности в амбулаторной помощи в 1,6 раза. В течение года после вакцинации ни у одного пациента не усилилась степень тяжести основного заболевания. У 3 (8,8%) больных БА, имевших стероидозависимость, уменьшился объем терапии, и пациенты не нуждались в длительном приеме системных ГКС, уменьшилась частота курсов системных ГКС в течение года; p<0,05. Число пациентов, которые при обострениях нуждались в курсовом назначении системных ГКС,  уменьшилось на 16,7%, что свидетельствует об улучшении контроля БА (табл. 2). Частота ОРИ и курсов антибактериальной химиотерапии у больных БА в течение года наблюдения не изменялась, что, вероятно, связано с ролью других вирусов и микроорганизмов в развитии обострений.

Таблица 2.

Анализ обращений за медицинской помощью у вакцинированных (n=34) и невакцинированных больных БА (n=34)

Показатель

1 год наблюдения

2 год наблюдения

Частота обострений БОС, эпизодов/год

I гр.

3,1±0,2 &&&

1,6±0,2

II гр.

1,7±0,2

1,6±0,2

Длительность обострений, дней

I гр.

42,7±3,3 &&&

19,6±2,5

II гр.

22,16±3,21

21,5±3,6

Частота амбулаторных визитов, случаев/год

I гр.

14,0±1,1 &&

8,9±0,9*

II гр.

9,7±0,8

11,9±0,9*

Частота госпитализаций по поводу обострений БОС, эпизодов/год

I гр.

2,5±0,25 &&&

1,2±0,2

II гр.

1,6±0,2

1,8±0,4

Длительность  госпитализаций, дней

I гр.

36,4±3,5 &&&

16,0±2,7

IIгр.

20,0±2,4

18,9±2,9

Временная нетрудоспособность, дней

I гр.

47,2±4,5 &&

27,1±4,5

IIгр.

23,5±6,0

29,2±5,5

Количество курсов антибиотиков в течение года

I гр.

1,4±0,2

1,3±0,2

IIгр.

1,1±0,3

1,3±0,4

Количество курсов СГКС в течение года

I гр.

2,1±0,3 &

1,5±0,2

IIгр.

1,5±0,3

1,3±0,3

Частота ОРИ в течение года

I гр.

1,2±0,2

1,1±0,2

IIгр.

0,8±0,2

0,8±0,2

Примечание:        

В числителе – показатели пациентов I гр. (вакцинированные больные БА), в знаменателе – показатели пациентов II гр. (невакцинированные больные БА).

*- р<0,01, различия между I гр. и II гр.

&  - р<0,05;  && - р<0,01; &&& - р<0,001- различия между исходными показателями и через 12 мес. внутри группы

У невакцинированных больных БА в течение срока наблюдения не выявлено достоверных изменений вышеперечисленных показателей. При сравнении данных показателей между группами, у пациентов с БА при отсутствии вакцинации наблюдалось достоверное увеличение потребности в амбулаторной помощи в течение второго года наблюдения; Р=0,009 (табл.2).

У вакцинированных больных ХОБЛ выявлено достоверное снижение частоты ОРИ в 1,4 раза, частоты обострений - в 2 раза, потребности в стационарной помощи - в 2,5 раза, длительности обострений - в 2,5 раза, длительности госпитализаций по поводу обострений - в 3,0 раза в течение года после вакцинации, в сравнении с предыдущим, что свидетельствует о клиническом эффекте вакцинации (табл.3). Снижение необходимости в назначении антибиотиков в 3,6 раза свидетельствует об уменьшении инфекционно-зависимых обострений ХОБЛ.

Таблица 3.

Анализ обращений за медицинской помощью у вакцинированных (n=17) и невакцинированных больных ХОБЛ (n=20)

Показатель

1 год наблюдения

2 год наблюдения

Частота обострений БОС, эпизодов/год

III гр.

2,9±0,3 &

1,5±0,2*

IV гр.

2,2±0,3

2,1±0,2

Длительность обострений, дней

III гр.

45,4±4,5 &&

17,5±3,4*

IV гр.

25,9±4,2

26,2±2,0

Частота амбулаторных визитов, случаев/год

III  гр.

11,1±1,4

8,9±1,5

IV гр.

9,6±1,2

11,2±1,2

Частота госпитализаций по поводу обострений БОС, эпизодов/год

III  гр.

2,8±0,3* &&

1,1±0,3*

IV гр.

1,95±0,3

2,1±0,2

Длительность  госпитализаций, дней

III  гр.

44,8±4,9* &&

15,1±3,6*

IVгр.

23,1±3,2

24,6±2,2

Количество курсов антибиотиков в течение года

III  гр.

2,8±0,6

0,8±0,2*

IVгр.

1,4±0,3

2,1±0,5

Количество курсов СГКС в течение года

III  гр.

1,3±0,3

0,8±0,2

IVгр.

1,6±0,3

1,2±0,2

Частота ОРИ в течение года

III  гр.

1,1±0,3

0,8±0,4

IVгр.

1±0,3

1,2±0,3

Примечание:        

В числителе – показатели пациентов III гр. (вакцинированные больные ХОБЛ), в знаменателе – показатели пациентов IV гр. (невакцинированные больные ХОБЛ).

*- р<0,01, различия между IIIгр. и IV гр.

& - р<0,05; && - р<0,01 - различия между исходными показателями и через 12 месяцев внутри группы

У невакцинированных больных ХОБЛ в течение срока наблюдения не выявлено достоверных изменений вышеперечисленных показателей. Через 12 мес. у них в сравнении с вакцинированными против гриппа выявлено статистически достоверное увеличение количества и длительности обострений, частоты и длительности госпитализаций, а так же увеличение потребности в назначении антибактериальных препаратов (табл.3).

Исследование интенсивности одышки, кашля и характера мокроты у больных БА и ХОБЛ

При оценке клинического статуса  больных БА до вакцинации и через 6 и 12 месяцев, используя показатели шкал MRС, BCSS выявлена тенденция к уменьшению одышки, снижению интенсивности кашля и уменьшению количества мокроты (р>0,05), через 6 месяцев уменьшилась гнойность мокроты (р<0,01) (табл.4).

Таблица 4.

Количественная оценка интенсивности кашля и одышки по шкалам MRC, BCSS у больных БА (n=36) и ХОБЛ (n=20) до вакцинации, через 6 и 12 мес.

Показатель

БА

ХОБЛ

Исходно

через 6 мес.

через 12 мес.

Исходно

через 6 мес.

через 12 мес.

Интенсивность одышки(MRC)

1,50±0,12

1,56±0,11

1,53±0,12

2,35±0,13

2,05±0,10*

2,06±0,10

Интенсивность кашля(BCSS)

1,39±0,13

1,08±0,13

1,26±0,11

1,85±0,08

1,55±0,14

1,53±0,17

Количество мокроты(BCSS)

0,86±0,11

0,58±0,11

0,67±0,12

1,6±0,13

1,35±0,15

1,29±0,17

Гнойность мокроты(BCSS)

0,94±0,13

0,47±0,08*

0,71±0,12

1,4±0,13

1,2±0,14

1,18±0,15

Примечание:

* - р<0,05 - значимость отличий до вакцинации и через 6 месяцев внутри группы

- р<0,05 - значимость отличий до вакцинации и через 12 мес внутри группы.

У больных ХОБЛ после вакцинации против гриппа отмечено достоверное уменьшение интенсивности одышки по шкале MRС через 6 мес. и количества мокроты через 12 мес. по шкале BCSS (табл.4).

Характеристика показателей спирометрии у больных БА и ХОБЛ до и после вакцинации против гриппа

У вакцинированных больных БА и ХОБЛ оценили показатели спирометрии в течение года до вакцинации и через 12 мес, у невакцинированных - в аналогичные сроки наблюдения (табл.5,6). У вакцинированных больных БА через 12 мес. имеется тенденция к увеличению как емкостных, так и скоростных показателей, в сравнении с исходными. При сравнении показателей спирометрии между группами через 12 мес. показатели ЖЕЛ (Р=0,05) и ФЖЕЛ (Р=0,02) были выше в группе вакцинированных (табл.5).

Таблица 5.

Показатели спирометрии у вакцинированных и невакцинированных больных БА

Показатель

Вакцинированные больные БА (I гр.)

Невакцинированные больные БА (II гр.)

исходно

через 12 мес

исходно

через 12 мес

ЖЕЛ

Абс.

2,55±0,18

2,84±0,17&

2,5±0,13

2,38±0,15&

%

63,21±3,91

70,28±2,57

70,57±3,41

67,32±3,43

ФЖЕЛ

Абс.

2,15±0,24

2,49±0,23&

1,95±0,12

1,83±0,11&

%

52,37±3,91

58,84±3,67

56,49±3,42

51,68±3,04

ОФВ1

Абс.

1,71±0,17

1,86±0,16

1,65±0,1

1,52±0,09

%

52±3,65

56,2±3,46

58,89±3,89

54±3,43

ОФВ1/ФЖЕЛ

%

68,34±4,49

64,59±2,75

67,69±3,13

67,17±3,88

& - р<0,05 - различия между I гр. и II гр.

У вакцинированных больных с ХОБЛ через 12 мес. после вакцинации выявлено достоверное увеличение ЖЕЛ в сравнении с исходными. Через год после вакцинации выявлены более высокие показатели ОФВ1/ФЖЕЛ, чем у невакцинированных больных ХОБЛ; Р=0,04 (табл.6).

Таблица 6.

Показатели спирометрии у вакцинированных и невакцинированных больных ХОБЛ

Показатель

Вакцинированные больные ХОБЛ (III гр.)

Невакцинированные больные ХОБЛ (IV гр.)

исходно

через 12 мес

исходно

через 12 мес

ЖЕЛ

Абс.

2,08±0,14

2,45±0,15*

2,63±0,13

2,34±0,12

%

50,24±2,75

60,06±2,75*

61±3,14

55,83±3,13

ФЖЕЛ

Абс.

1,62±0,18

1,71±0,13

2,05±0,12

1,88±0,16

%

37,69±3,61

42±2,74

47,06±2,9

41,94±3,05

ОФВ1

Абс.

1,13±0,13

1,17±0,08

1,48±0,1

1,38±0,11

%

33,65±3,43

35,76±2,16

42,25±2,76

40,83±3,46

ОФВ1/ФЖЕЛ

%

52,7±3,42

46,46±3,2&

55,8±2,18

57,9±2,66

*- р<0,05 - значимость отличий до вакцинации и через 12 мес. внутри группы

& - р<0,05 - различия между III гр. и IV гр.

Толерантность к физической нагрузке у вакцинированных больных по показателям теста с 6-МХ

Анализ результатов теста 6-МХ через 6 и 12 мес. после вакцинации против гриппа у больных БА и ХОБЛ не выявил усиления одышки по шкале Борга и десатурации по данным пульсоксиметрии в обеих группах. У больных БА имеется тенденция к увеличению пройденной дистанции на 22 м (+5,5%), у больных ХОБЛ - на 13 м (+3,7%) через год после вакцинации (табл.7).

Таблица 7.

Показатели теста 6-МХ у больных БА и ХОБЛ исходно, через 6 и 12 мес. после вакцинации против гриппа

Показатель

БА

ХОБЛ

исходно

через 6 мес.

через 12 мес.

исходно

через 6 мес.

через 12 мес.

SatО2 после теста, %

97,5±0,3

96,8±0,36

97,2±0,3

95,81±0,4

95,1±0,4

94,5±0,8

Одышка после теста, баллы

2,1±0,3

2,1±0,3

1,7±0,3

4,0±0,4

4,1±0,5

3,7±0,5

Дистанция, м

378,9±14,6

393,5±14,3

403,2±14,5

351±14,5

356,5±12,4

364±16,2

Примечание:p>0,05

Динамика содержания СРБ у вакцинированных против гриппа  больных БА и ХОБЛ и здоровых лиц

Уровень СРБ у больных с бронхиальной обструкцией достоверно превышает допустимые значения (до 8 мг/мл), в сравнении со здоровыми лицами (табл.8). Статистически значимой динамики показателей СРБ через 6 и 12 мес. в сравнении с исходными ни в одной исследуемой группе не выявлено.

Таблица 8.

Динамика содержания СРБ (мг/мл) у больных БА и ХОБЛ и здоровых лиц до и после вакцинации против гриппа

Группа

n

Исходно

Через 6 мес.

Через 12 мес.

M±m

M±m

p

M±m

p

ХОБЛ

16

22,44±7,33 #&

31,4±11,95 #&

0,76

17,71±3,38 #&

0,42

БА

32

10,79±1,88 #&

9,27±2,04 #&

0,62

9,6±1,94 #

0,44

Здоровые

18

4,89±1,29

4,61±1,58

0,73

5,79±2,17

0,78

Примечание:

# - показатель превышает верхнее значение нормы

р>0,05 -значимость отличий относительно исходных показателей.

&–значимость отличий между группами больных и группой здоровых лиц, р<0,05.

Динамика уровня цитокинов сыворотки крови у вакцинированных против гриппа больных БА и ХОБЛ и здоровых лиц

Уровень ИЛ-2 во всех группах в течение всего срока наблюдения был в пределах нормы (менее 10 пг/мл). Отмечена тенденция к снижению уровня ИЛ-2 через 6 и 12 мес. у больных ХОБЛ (табл.9).

Таблица 9.

Динамика уровня ИЛ-2 (пг/мл) у вакцинированных против гриппа больных БА и ХОБЛ и здоровых лиц

Группа

n

Исходно

Через 6 мес.

Через 12 мес.

M±m

M±m

p

M±m

p

ХОБЛ

16

5,49±4,19

1,41±0,61

0,67

0,6±0,27

0,08

БА

18

0,58±0,31

0,35±0,15

0,78

0,15±0,1

0,11

Здоровые

13

1,11±0,47

0,55±0,33

0,89

0,2±0,11

0,12

р–значимость отличий относительно исходных показателей.

Исходный уровень провоспалительного цитокина ИЛ-6 превышал должные величины (менее 10 пг/мл) только в группе больных ХОБЛ. Через 12 мес. после вакцинации против гриппа во всех группах наблюдали достоверное снижение уровня ИЛ-6 до нормальных значений (табл.10).

Таблица 10.

Динамика уровня ИЛ-6 (пг/мл) у вакцинированных против гриппа больных БА и ХОБЛ и здоровых лиц.

Группа

n

Исходно

Через 6 мес.

Через 12 мес.

M±m

M±m

p

M±m

p

ХОБЛ

18

12,13±5,69#

5,06±0,93

0,53

2,16±0,77

0,004

БА

18

8,3±3,08

6,61±2,43

0,17

4,64±2

0,003

Здоровые

12

6,67±1,16

5,22±0,82

0,24

3,75±0,71

0,018

Примечание:

# - показатель превышает верхнее значение нормы.

р–значимость отличий относительно исходных показателей.

Уровень провоспалительного цитокина ИЛ-17 во всех группах в течение года наблюдения был в пределах нормы (менее 5 пг/мл); (табл.11). Исходный уровень ИЛ-17 у больных с бронхообструктивным синдромом был выше, чем у здоровых; р<0,05.

Таблица 11.

Динамика уровня ИЛ-17 (пг/мл) у вакцинированных против гриппа больных БА и ХОБЛ и здоровых лиц

Группа

n

Исходно

Через 6 мес.

Через 12 мес.

M±m

M±m

p

M±m

p

ХОБЛ

15

0,48±0,14 &

0,33±0,14

0,86

0,46±0,32

0,51

БА

18

0,98±0,2 &

1,02±0,29

0,91

0,42±0,28

0,06

Здоровые

11

0,04±0,04

0,12±0,06

0,62

0,09±0,07

0,48

Примечание:

р–значимость отличий относительно показателей в начале исследования.

&–значимость отличий между группами больных и группой здоровых лиц, р<0,05.

Снижение противоспалительного цитокина ИЛ-10 расценивалось как ответная реакция на снижение провоспалительных цитокинов, т.к. регуляция воспалительного ответа осуществляется по принципу отрицательной обратной связи. Уровень ИЛ-10 во всех группах в течение года наблюдения был в пределах нормы (менее 20 пг/мл); (табл.12). Мы наблюдали наиболее выраженное снижение уровня провоспалительных цитокинов в первые 6 мес. после вакцинации, что привело к снижению уровня ИЛ-10 в последующие 6 мес.

Таблица 12.

Динамика уровня ИЛ-10 (пг/мл) у вакцинированных против гриппа больных БА и ХОБЛ и здоровых лиц

Группа

n

Исходно

Через 6 мес.

Через 12 мес.

M±m

M±m

p

M±m

p

ХОБЛ

18

3,72±0,73

3,65±1,0

0,46

0,75±0,51

0,013

БА

18

2,91±0,77

3,4±0,66

0,74

1,48±0,44

0,084

Здоровые

15

5,15±0,33

4,46±0,5

0,25

2,91±0,73

0,006

Примечание:

р–значимость отличий относительно исходных показателей.

Таким образом, исследование динамики уровня цитокинов у вакцинированных против гриппа больных БА и ХОБЛ свидетельствует об уменьшении системного воспалительного процесса в организме.

Определение концентрации общего IgE у больных БА

У вакцинированных больных БА уровень общего IgE был выше должных величин (менее 100МЕ/мл) без статистически значимой динамики в течение года (табл.13).

Таблица 13.

Динамика уровня общегоIgE (МЕ/мл) у больных БА и здоровых лиц до и через 6, 12 мес. после вакцинации против гриппа

Группа

n

Средний уровень общего IgE

Исходно

Через 6 месяцев

Через 12 месяцев

I гр. (больные БА)

24

122 log26,94±0,42

145

log27,19±0,47

0,42

136 log27,09±0,37

0,46

V гр.

(здоровые)

17

34

log25,1±0,71

20

log24,35±0,62

0,02*

24

log24,61±0,67

0, 0,05*

*- р<0,05 –значимость отличий внутри группы относительно исходных показателей

Корреляционный анализ клинических, иммунологических и функциональных показателей у больных БА и ХОБЛ

Для оценки взаимовлияния между клиническими, иммунологическими и функциональными параметрами у больных БА и ХОБЛ проведен корреляционный анализ.

В обеих группах выявлены прямые корреляционные зависимости высокой и умеренной силы между клиническими показателями (частотой ОРИ, частотой и длительностью обострений и госпитализаций, потребностью в антибактериальной терапии и системных ГКС).

У больных БА уровень ИЛ-6 имеет прямую корреляционную связь умеренной силы с уровнем СРБ сыворотки крови, что объясняется синтезом СРБ под контролем ИЛ-6. Прямая корреляционная зависимость умеренной силы выявлена между ИЛ-2, ИЛ-6 и количеством курсов системных ГКС. Выявлены обратные корреляционные связи умеренной силы между уровнем ИЛ-17 и ОФВ1, прямые корреляционные связи умеренной силы с длительностью обострений БА на фоне вакцинации. Выявлена обратная связь умеренной силы ОФВ1 с количеством и длительностью обострений, частотой амбулаторных визитов, количеством и длительностью госпитализаций, количеством курсов системных ГКС.

У больных ХОБЛ имеется обратная корреляционная связь умеренной силы цитокина ИЛ-10 с частотой ОРИ. Это объясняется противоспалительной функцией цитокина, при снижении его концентрации, повышается вероятность присоединения инфекций. Выявлена обратная сильная корреляционная связь ИЛ-2 с частотой амбулаторных визитов. Уровень СРБ сыворотки крови имел прямую корреляционную связь умеренной силы с показателем ОФВ1. Наблюдалась прямая сильная корреляционная связь уровня ИЛ-6 с частотой назначения системных ГКС при обострениях ХОБЛ. Выявлена обратная умеренной силы корреляционная связь между дистанцией в тесте 6-МХ и клиническими показателями (частотой амбулаторных визитов и ОРИ).

Оценка предикторов прогноза у вакцинированных против гриппа больных ХОБЛ

Анализ табл.14 показал, что в течение года после вакцинации против гриппа у больных ХОБЛ выявлено статистически достоверное снижение частоты обострений, клинически наблюдалось уменьшение количества мокроты, оценка биомаркеров воспаления у вакцинированных больных выявило снижение провоспалительного цитокина ИЛ-6; отсутствовало ухудшение функциональных показателей (дистанция в тесте 6-МХ, ОФВ1) в течение года наблюдения.

Таблица 14.

Динамика предикторов прогноза течения ХОБЛ на фоне вакцинации пациентов против гриппа

Параметры

До вакцинации

После вакцинации

Частота обострений, эпизодов/год

2,94±0,34

1,47±0,2*

Одышка (MRC), баллы

2,35±0,13

2,06±0,10

Интенсивность кашля (BCSS), баллы

1,85±0,08

1,53±0,17

Количество мокроты(BCSS), баллы

1,6±0,13

1,29±0,17*

Гнойность мокроты(BCSS), баллы

1,4±0,13

1,18±0,15

ОФВ1,%

33,65±3,43

35,76±2,16

Тест 6-МХ, м

351±14,53

364±16,22

ИЛ-2,пг/мл

5,49±4,19

0,6±0,27

ИЛ-6,пг/мл

12,13±5,69

2,16±0,77**

СРБ, мг/мл

22,44±7,33

17,71±3,38

*- р<0,05- ; ** - р<0,01 - значимые отличия в сравнении с исходными

Оценка данных критериев в совокупности может свидетельствовать о положительном влиянии вакцинации против гриппа на течение заболевания и предикторы прогноза у больных ХОБЛ.

Состояние поствакцинального иммунитета к вирусу гриппа у вакцинированных лиц

Согласно критериям СРМР, вакцина иммуногена, если хотя бы один из изучаемых показателей соответствует установленным нормам. Так у больных с бронхообструктивным синдромом в поствакцинальном периоде ко всем штаммам вируса гриппа синтезируются антитела в защитных значениях (табл.15).

Таблица 15.

Показатели иммуногенности вакцины против гриппа у больных БОС (n=15) в сезоне 2008-2009 гг.

Вакцинные штаммы

Сероконвер

сия

N40%

Серопротек

ция

N70%

ФС

N2,5

СГТ АТ

N40

6 мес.

12

мес.

6

мес.

12

мес

6 мес

12

мес

исходно

6 мес.

12

мес.

A/H1N1/

Brisbane

/59/07

60

±16

40

±16

58

±14

67

±14

1,53

1,68

20

(log2
4,32±0,36)

30,64

(log24,94±0,38)

33,64

(log2 5,07±0,28)

A

/H3N2/

Uruguay/

716/2007

70

±15

50±16

75

±13

83,3

±11

2,9

2,42

24,75

(log2 4,63±0,63)

71,91

(log2 6,17±0,62)

59,93

(log2 5,91±0,38)

B

/Florida/

4/2006

30

±15

10

±10

100

±0

100

±0

1,79

1,28

46,94

(log2 5,55±0,30)

84,38

(log2  6,4±0,33)

59,9

(log2 5,91±0,38)

Отмеченные показатели соответствуют требованиям СРМР

Не выявлено достоверных отличий между показателями иммуногенности у пациентов с БОС и здоровых лиц, однако у последних иммунный ответ на введение вакцины имеет тенденцию быть более выраженным.

Анализ показателей иммуногенности вакцины выявил более высокие CГТ АТ у исходно серопозитивных пациентов (СГТ АТ к штаммам вируса гриппа до вакцинации 1:40) в сравнении с серонегативными.

При сравнении показателей иммуногенности между ранее и впервые вакцинированными  наблюдались достоверно более высокие СГТ к штамму A/H1N1/ через 6 мес. у вакцинированных впервые больных. По остальным штаммам вакцинированные впервые, имеют тенденцию к более выраженному иммунному ответу, чем больные, вакцинированные ранее

Выявлено, что после вакцинации сезонной вакциной титры продуцируемых антител к пандемическому штамму вируса гриппа, не входящему в состав вакцины, были ниже защитных уровней (табл.16).

Таблица 16.

Уровни IgG антител к штамму вируса гриппа A/H1N1/ California 2009, не входившему в состав вакцины в сезоне 2009-2010гг у больных с БОС (n=34)

Сероконверсия

N40%

Серопротекция

N70%

ФС

N2,5

СГТ АТ

N40

6 мес.

12

мес.

6

мес.

12

мес

6 мес

12

мес

исходно

6 мес.

12

мес.

21,4

±7,9

7,7

±5,3

21,4

±7,9

12±

6,6

2,09

1,14

1:6

(log2 2,64±0,35)

1:13

(log2 3,71±0,35)

1:7

(log2 2,84±0,22)

р>0,05

При сравнении пациентов, у которых через 6 месяцев после введения вакцины антитела ко всем 3 штаммам вируса гриппа обнаруживались в условно защитных титрах (1:40), с группой больных, которые, несмотря на вакцинацию, через 6 месяцев имели титры < 1:40, выявлена группа риска больных БА и ХОБЛ с тенденцией к низкому ответу на вакцинацию. Это пациенты, имеющие длительный стаж БОС, частые ОРИ и обострения БОС, требующих госпитализации, СГКС и антибиотиков.

ВЫВОДЫ

  1. Вакцинация против гриппа у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ отечественной полимер-субъединичной вакциной безопасна и приводит к снижению частоты и длительности обострений и госпитализаций в 2 раза.
  2. В течение года после вакцинации у пациентов с ХОБЛ наблюдали улучшение клинического и функционального статуса, проявляющееся в уменьшении одышки, количества мокроты и увеличении ЖЕЛ.
  3. У вакцинированных больных бронхиальной астмой и ХОБЛ при положительной динамике течения заболевания отмечено снижение уровня ИЛ-6, ИЛ-10 и выявлены корреляционные связи между иммунологическими, клиническими и функциональными параметрами.
  4. Вакцинация против гриппа пациентов с бронхообструктивным синдромом приводит к синтезу антител в защитных титрах. У исходно серопозитивных больных иммунный ответ к вакцинным штаммам вируса гриппа более интенсивный и продолжительный, чем у серонегативных.
  5. Пациенты с бронхиальной астмой и ХОБЛ, имеющие в анамнезе более частые ОРИ, длительный стаж заболевания, частые обострения, требующие госпитализации, и назначения системных ГКС и антибактериальных препаратов составляют группу риска низкого иммунного ответа на введение вакцины против гриппа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Профилактика гриппа и ОРИ у больных БА и ХОБЛ заключается в проведении ежегодной вакцинации против гриппа при отсутствии противопоказаний независимо от степени тяжести заболевания.
  2. Вакцинопрофилактика гриппа должна быть включена в план диспансерного ведения больного, в рекомендации при амбулаторном посещении врача-пульмонолога или при выписке из стационара, в стандарты оказания медицинской помощи больному с заболеваниями органов дыхания.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

    1. Чебыкина А.В., Костинов М.П. Влияние вакцинопрофилактики гриппа на частоту обращений за медицинской помощью у пациентов пульмонологического профиля. // V Международная (XIV Всероссийская) Пироговская научная медицинская конференция студентов и молодых ученых. Вестник РГМУ. Периодический медицинский журнал. – М.: ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.- Специальный выпуск № 2. – 2010.-  С.97.
    2. Чебыкина А.В., Костинов М.П. Оценка безопасности вакцины Гриппол плюс у пациентов с бронхооструктивным синдромом и здоровых лиц. //  ХVII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов 2010.- С.293.
    3. Чебыкина А.В., Костинов М.П. Оценка клинической эффективности вакцинопрофилактики гриппа у больных пульмонологического профиля. // II Ежегодный Всероссийский Конгресс по инфекционным болезням Материалы. - 2010.-С.360.
    4. Чебыкина А.В. Анализ раннего поствакцинального периода после вакцинации от гриппа препаратом  «Гриппол плюс» у пациентов пульмонологического профиля. Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2010.- № 2/1 (29).-С.277-278.
    5. Чебыкина А.В., Костинов М.П. Оценка иммуногенности вакцины против гриппа у больных с хроническими заболеваниями органов дыхания. // Сборник трудов конгресса XX национальный конгресс по болезням органов дыхания. Под ред. акад. А.Г. Чучалина. –М.: ДизайнПресс, 2010.- С.98.
    6. Чебыкина А.В., Костинов М.П. Переносимость вакцины против гриппа у больных с бронхо-легочной патологией.  // Сборник трудов конгресса XX национальный конгресс по болезням органов дыхания. Под ред. акад. А.Г. Чучалина. – М.: ДизайнПресс; 2010.-С.98-99.
    7. Чебыкина А.В., Костинов М.П., Рыжов А.А. Влияние вакцинации против гриппа на синдром бронхиальной обструкции. // ХVIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов; 2011.- С.149.
    8. Чебыкина А.В., Костинов М.П., Рыжов А.А. Концентрация общего иммуноглобулина Е сыворотки крови у больных с хронической бронхо-легочной патологией, вакцинированных против гриппа.  Сборник тезисов II Всероссийской научной  конференции  «Вакцинопрофилактика и иммунореабилитация в практике врача» (Приложение к научно-практическому журналу Ассоциации педиатров-инфекционистов «Детские инфекции»)- М.: 2011.- С.37.
    9. Чебыкина А.В., Костинов М.П., Рыжов А.А.  Оценка функции внешнего дыхания у больных с бронхообструктивным синдромом после вакцинации против гриппа.// Сборник тезисов II Всероссийской научной  конференции  «Вакцинопрофилактика и иммунореабилитация в практике врача» (Приложение к научно-практическому журналу Ассоциации педиатров-инфекционистов «Детские инфекции») - М.: 2011.- С.36.
    10. Чебыкина А.В., Андреева Н. П. Петрова Т.И., Костинов М.П., Рыжов А.А., Протасов А.Д. Новые возможности профилактики гриппа у пациентов с хроническими заболеваниями органов дыхания. // Русский Медицинский Журнал.- 2010.- Т.18. № 24.- С.1473-1477.
    11. Чебыкина  А.В., Костинов М.П., Магаршак О.О. Оценка безопасности и эффективности вакцинации против гриппа пациентов с бронхообструктивным синдромом. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2010.- № 6.- С.50-53.
    12. Чебыкина А.В., Костинов М.П. Поствакцинальный иммунитет против гриппа  у пациентов с хронической бронхолегочной патологией. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2011. - № 4.- С.76-80.
    13. Чебыкина А.В., Чучалин А.Г., Костинов М.П. Оценка физической работоспособности больных бронхиальной астмой после вакцинации против гриппа. // Сборник трудов конгресса XXI национальный конгресс по болезням органов дыхания. Под ред. акад. А.Г. Чучалина. – М.: ДизайнПресс.-2011.- С. 92-93.
    14. Чебыкина А.В. Влияние вакцинации против гриппа на дыхательную недостаточность и физическую работоспособность больных ХОБЛ. //Сборник трудов конгресса XXI национальный конгресс по болезням органов дыхания. Под ред. акад. А.Г. Чучалина. – М.: ДизайнПресс.- 2011.- С.92.
    15. Чебыкина А.В., Костинов М.П., Чучалин А.Г. Оценка функции внешнего дыхания у больных с бронхообструктивным синдромом через год после вакцинации против гриппа. // Сборник трудов конгресса XXI национальный конгресс по болезням органов дыхания. Под ред. акад. А.Г. Чучалина – М.: ДизайнПресс.- 2011.- С.91.
    16. Костинов М.П., Чучалин А.Г., Чебыкина А.В. Поствакцинальный иммунитет к гриппу у впервые и повтороно вакцинированных больных с бронхолегочной патологией.  //  Иммунология. – 2011.- № 6. - С.306-310.
    17. Чебыкина А.В., Костинов М.П., Чучалин А.Г. Влияние вакцинопрофилактики гриппа на течение бронхиальной астмы. // ХIX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов.- 2012.- С.330.





© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.