WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

На правах рукописи

НАНКЕВИЧ Игорь Николаевич

КЛИНИКО-БИОРАДИКАЛЬНЫЙ МОНИТОРИНГ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЁГКИХ (ХОБЛ) В УСЛОВИЯХ СТАЦИОНАРА

14.01.04 – внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Смоленск – 2012

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Научный руководитель - доктор медицинских наук профессор Подопригорова Вера Георгиевна

Официальные оппоненты:

Подпалов Владислав Павлович - доктор медицинских наук, профессор –Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет, заведующий кафедрой терапии № 1 ФПК и ПК Никитин Геннадий Алексеевич - доктор медицинских наук, профессор - Смоленская государственная медицинская академия, заведующий кафедрой общей врачебной практики с курсом поликлинической терапии Ведущая организация – ГБУЗ МО "Московский областной научноисследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского"

Защита состоится «___»______________2012 г. в ______часов на заседании диссертационного совета Д 208.097.01 при Смоленской государственной медицинской академии по адресу: 214019, г. Смоленск, ул. Крупской, 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Смоленской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан «____»_______________ 2012 г.

Учёный секретарь диссертационного совета Л.В. Тихонова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы Хроническая обструктивная болезнь лёгких (далее ХОБЛ) в последние десятилетия становится чрезвычайно актуальной проблемой современного здравоохранения. Распространённость ХОБЛ в различных странах составляет, по данным эпидемиологических исследований, от 7,8% до 19,7% [Синопальников А.И. и др., 2007, GOLD 2008]. В настоящее время в изучении патогенеза ХОБЛ достигнуты существенные успехи. Значимый прогресс в данной области связан с развитием исследовательских программ по таким вопросам, как генетическая предрасположенность при ХОБЛ, развитие мукоцилиарной недостаточности, дисбаланса системы протеазы–антипротеазы, механизмов снижения содержания неспецифических компонентов местного иммунитета и активации холинергических механизмов вегетативной нервной системы [Авдеев С.Н., 2006, Новиков Ю.К., 2007, Чучалин А.Г. с соавт., 2009, Shapiro S. еt al., 2005, MacNee W. еt al., 2009]. В последние годы особый интерес вызывает изучение роли системы оксиданты-антиоксиданты в формировании и персистировании воспаления при данном заболевании [Меньшикова Е.Б. и др., 2008, Yigla M. еt al., 2007]. Рядом авторов доказана роль генерации активных форм кислорода (АФК) в нейтрофилах, запускающих каскад реакций свободнорадикального окисления (СРО) с последующей активацией антиоксидантных ферментов в инфекционно обусловленном воспалении при ХОБЛ [Gamble E. et al., 2006, Yoshikawa T. et al., 2007]. В экспериментах доказано, что выделение в воздухоносных путях непомерно большого количества АФК обладает мощным повреждающим действием на все структурные компоненты лёгких, приводя к необратимым изменениям лёгочной паренхимы, дыхательных путей, сосудов лёгких [Вострикова Е.А., 2006, Авдеев С.Н., 2007, Corradi M.et. al., 2009, MacNee W., 2009, Yao H., Rahman I., 2011]. Однако работы по биорадикальному мониторингу ХОБЛ в условиях стационара малочисленны, противоречивы. Отсутствует однозначное мнение, имеет ли место АО-недостаточность или, наоборот, происходит активация АОС при обострении ХОБЛ [Колпакова А.Ф. с соавт., 2003, Калинина Е.П. с соавт., 2007, Stites S. et al., 1995, Malhotra D. et al., 2008]. Многие работы проведены на малом контингенте больных с отсутствием корректных групп контроля для определения биорадикальных параметров, в них не использовалось сочетание «прямых» методов контроля за биорадикалами (хемилюминесценция (ХЛ) и радиоспектроскопия - электронный парамагнитный резонанс (ЭПР)). Важность изучения биорадикального оксидативно-антиоксидантного дисбаланса обусловливается участием липотоксичности в липидассоциированной гибели клеток в развитии и хронизации воспаления, в том числе при ХОБЛ [Владимиров Ю.А., 1989, Вострикова Е.А.

с соавт., 2006]. Полученные неоднозначные данные не прояснили, за счёт чего формируется биорадикальный дисбаланс, имеет ли место избыток или недостаток продуктов СРО и АО в сыворотке крови в различных группах больных, что не позволяет точно определить показания и противопоказания для назначения антирадикальной терапии при ХОБЛ. Возможно, это связано с тем, что у больных ХОБЛ не проводился биорадикальный мониторинг в аспекте зависимости оксидативноантиоксидантного дисбаланса от выраженности клинико-функциональных параметров, стадии заболевания, ответа на стандартное лечение.

Цель работы – повышение эффективности диагностики и лечения хронической обструктивной болезни лёгких, основанное на выявлении прогностически неблагоприятных клинико-функциональных параметров у больных хронической обструктивной болезнью лёгких в условиях стационара с позиций комплексного исследования биорадикальных оксидативно-антиоксидантных и антиоксидантных дисбалансов.

Задачи исследования 1. Изучить биорадикальный оксидативно-антиоксидантный статус (уровень перекисей липидов (ПЛ) и антиоксидантной ёмкости (АОЕ) сыворотки крови) у больных хронической обструктивной болезнью лёгких и сопоставить полученные данные с выраженностью клинико-функциональных показателей (тяжести одышки, количества отделяемой мокроты, стажа курения и индекса количество пачко-лет (КПЛ), насыщения капиллярной крови кислородом (SatO2)), стадией заболевания.

2. Исследовать выраженность оксидативно-антиоксидантного дисбаланса (коэфф.

К) в зависимости от выраженности клинико-функциональных показателей (тяжести одышки, количества отделяемой мокроты, стажа курения и КПЛ, SatO2), стадии заболевания, развития осложнений, особенностей лечения.

3. Изучить активность антиоксидантной системы «первой линии защиты» церулоплазмин-трансферрин (АОС ЦП/ТР) у больных хронической обструктивной болезнью лёгких в фазе обострения и сопоставить полученные данные с выраженностью клинико-функциональных показателей (тяжести одышки, количества отделяемой мокроты, стажа курения и КПЛ, SatO2), стадией заболевания.

4. Провести комплексную оценку оксидативно-антиоксидантных показателей (ПЛ, АОЕ, АОС ЦП/ТР) у больных хронической обструктивной болезнью лёгких в динамике после лечения в зависимости от стадии заболевания, развития осложнений и особенностей лечения в условиях стационара.

5. Исследовать динамику оксидативно-антиоксидантного дисбаланса (коэфф. К) после лечения в зависимости от стадии заболевания, развития осложнений и особенностей лечения.

6. Определить показания и противопоказания к антиоксидантной терапии.

Научная новизна Впервые у больных хронической обструктивной болезнью лёгких:

- проведена комплексная оценка параметров, характеризующих оксидативноантиоксидантный статус в зависимости от клинико-функциональных показателей (тяжесть одышки, количество отделяемой мокроты, стаж курения и КПЛ, SatO2) и стадии заболевания на основе двух прямых методов - хемилюминесценции (ХЛ) сыворотки крови (определение уровня ПЛ и АОЕ) и ЭПР-спектроскопии (уровня антиоксидантов «первой линии» защиты – ЦП, ТР, активности АОС ЦП/ТР);

- установлена взаимосвязь комплекса оксидативно-антиоксидантных показателей (ПЛ, АОЕ, АОС ЦП/ТР) и выраженности клинико-функциональных показателей (тяжесть одышки, стаж курения и КПЛ, SatO2), стадии заболевания;

- доказана наибольшая выраженность оксидативно-антиоксидантного дисбаланса преимущественно за счёт увеличения уровня ПЛ у больных хронической обструктивной болезнью лёгких с тяжёлой и крайне тяжёлой одышкой, имеющих в анамнезе активное курение со стажем более 40 лет и КПЛ более 35, при понижении SatO2 ниже 94%, а также у больных с декомпенсированным хроническим лёгочным сердцем;

- показано, что с увеличением стажа и интенсивности курения, тяжести одышки, с понижением SatO2, у больных с декомпенсированным хроническим лёгочным сердцем происходит снижение активности АОС ЦП/ТР, что свидетельствует об истощении антиоксидантной системы «первой линии защиты».

- установлен пропорциональный рост выраженности оксидативноантиоксидантного дисбаланса в фазе обострения заболевания в зависимости от стадии заболевания вследствие преимущественной активации реакций СРО;

- установлено, что после стационарного лечения динамика биорадикальных показателей сопровождается разнонаправленными изменениями в зависимости от стадии заболевания: у больных хронической обструктивной болезнью лёгких I cтадии после двухнедельной стандартной терапии наблюдалось парадоксальное увеличение выраженности оксидативно-прооксидантного дисбаланса за счёт увеличения уровня ПЛ и снижения уровня АОЕ; в группах больных II и III cтадий, напротив - снижение выраженности оксидативно-антиоксидантного дисбаланса, более существенное у больных с III cтадией заболевания;

- показано, что с включением в стандартное лечение антибактериальной терапии (амоксициллин/клавуланат, цефотаксим, цефтриаксон, ципрофлоксацин) у больных хронической обструктивной болезнью лёгких происходит менее выраженное снижение степени оксидативно-антиоксидантного дисбаланса за счёт уменьшения уровня АОЕ сыворотки крови;

- установлено, что применение в лечении больных хронической обструктивной болезнью лёгких оксигенотерапии сопровождается усугублением биорадикального дисбаланса за счёт преимущественного снижения АОЕ сыворотки крови.

Практическая значимость - использование высокоинформативных «прямых» методик контроля биорадикального статуса с определением в сыворотке крови уровня ПЛ, суммарной АОЕ, активности АОС ЦП/ТР даёт возможность уточнить характер течения хронической обструктивной болезни лёгких, повысить эффективность диагностики и усовершенствовать тактику лечения;

- использование критерия мониторинга обострения хронической обструктивной болезни лёгких АОС ЦП/ТР позволяет спрогнозировать дальнейшее течение заболевания и риск развития осложнений;

- изучение биорадикального статуса у больных с выраженными изменениями клинико-функциональных показателей (с тяжёлой одышкой, стажем курения > 40 лет, индексом КПЛ > 35, с показателем SatO2 < 94%) даёт возможность обосновать перспективу коррекции стандартной терапии больных хронической обструктивной болезнью лёгких в фазе обострения;

- исследование биорадикальных показателей у больных, которым в процессе стационарного лечения назначались антибиотики или оксигенотерапия, позволяет обосновать перспективу включения метаболической терапии с антиоксидантной направленностью для коррекции имеющихся нарушений биорадикального оксидативно-антиоксидантного статуса.

Реализация результатов исследования Предложенные в работе практические рекомендации используются в лечебнодиагностическом процессе пульмонологического отделения Смоленской областной клинической больницы. Также, результаты проведенных исследований внедрены в учебный процесс на кафедре пропедевтики внутренних болезней Смоленской государственной медицинской академии.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту 1. Фаза обострения хронической обструктивной болезни лёгких сопровождается развитием биорадикального оксидативно-антиоксидантного дисбаланса преимущественно за счёт активации СРО при умеренном снижении АОЕ и истощении АОС ЦП/ТР «первой линии защиты», выраженность которого находится в прямой зависимости от стажа курения и КПЛ, тяжести одышки, SatO2, стадии заболевания, декомпенсации хронического лёгочного сердца.

2. Стандартная терапия обострения хронической обструктивной болезни лёгких, приводящая к положительной клинико-функциональной динамике, сопровождается дифференцированной динамикой биорадикального оксидативно-антиоксидантного дисбаланса в зависимости от стадии заболевания.

3. Использование в лечении больных хронической обструктивной болезнью лёгких антибиотиков сопровождается менее выраженным снижением степени оксидативно-антиоксидантного дисбаланса по сравнению с остальной группой.

4. Применение оксигенотерапии у больных тяжёлой хронической обструктивной болезнью лёгких сопровождается усилением биорадикального оксидативноантиоксидантного дисбаланса за счёт снижения АОЕ сыворотки крови.

Апробация диссертации Материалы диссертационной работы доложены на 6-й и 7-й научнопрактической конференции с международным участием «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека» (Смоленск, 19-21 сентября 2009 г., 14-18 сентября 2011 г.), 4-й международной конференции молодых ученых «Биология: от молекулы до биосферы» (Харьков, 15-18 декабря 2009 г.), 37-й и 38й конференциях молодых учёных (2009 и 2010 гг.), на международных конференциях «6th Asia Pacific EPR/ESR Symposium» (Кэрнс, Австралия, 13-18 июля 2008 г.), «A Joint Conference of the 13th In Vivo ESR/EPR Spectroscopy and Imaging» (Кюсю, Япония), «3me Symposium Nutrition, Biologie de l’Oxygne et Mdecine» (Париж, Франция, 8-10 апреля 2009 г.), совместном заседании кафедр пропедевтики внутренних болезней, терапии с курсом ультразвуковой и функциональной диагностики ФПК и ППС, госпитальной терапии, факультетской терапии, терапии педиатрического и стоматологического факультетов, поликлинической терапии и сотрудников терапевтических отделений Смоленской областной клинической больницы.

Публикации По результатам выполненных исследований опубликованы 19 научных работ, из них 1 – в ВАК-рецензируемом издании.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 162 страницах машинописного текста, включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы из 223 источников (84 отечественных и 139 зарубежных авторов). Работа содержит 47 таблиц и 18 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Общая характеристика исследуемого контингента Обследовано 145 мужчин: из них контрольная группа – 45 здоровых доноров (средний возраст - 53,80±0,83 лет) для определения контрольных биорадикальных показателей, основная группа – 100 больных ХОБЛ (также лица мужского пола, средний возраст - 56,80±0,70 лет) в фазе обострения, находившихся на стационарном лечении в пульмонологическом отделении Смоленской областной клинической больницы (средний срок нахождения в стационаре 14±0,82 дней, что соответствует рекомендациям Фонда обязательного медицинского страхования).

Разделение больных ХОБЛ на клинические группы проводилось в соответствии со стадией заболевания: ХОБЛ I стадии, ХОБЛ II стадии и ХОБЛ III стадии, которые выделялись согласно критериям GOLD 2008 (Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2008).

Пациенты в фазе обострения ХОБЛ обследовались двукратно – при поступлении и на момент выписки из стационара. Пациенты в фазе обострения ХОБЛ, находившиеся на стационарном лечении в пульмонологическом отделении СОКБ, получали стандартную ступенчатую терапию согласно программе, рекомендованной GOLD 2008.

Методы обследования Для верификации ХОБЛ использовались клинические симптомы заболевания, данные анамнеза, а также проведение общего анализа крови, мокроты, биохимического анализа крови, обзорной рентгенографии органов грудной клетки, ЭКГ, УЗИ сердца, оценки функции внешнего дыхания (анализ объёма форсированного выдоха за первую секунду – ОФВ1), пульсоксиметрии (с определением насыщения капиллярной крови кислородом - SatО2).

Специальные методы исследования Способом центрифугирования в течение 10 минут при 3000 об/мин 2 мл крови, забранной у пациентов утром натощак путём венопункции, после 30-ти минутного инкубирования в термостате при 37°С получалась сыворотка, необходимая для исследования. Определение оксидативно-антиоксидантных биорадикальных параметров сыворотки крови выполнялось с помощью регистрации активированной родамином Ж ХЛ в присутствии двухвалентного железа на хемилюминометре BRR-01. Определялись амплитуды быстрой и медленной вспышки, отражающие уровни перекисей липидов (ПЛ) и суммарной антиоксидантной ёмкости (АОЕ) соответственно [Владимиров Ю.А. и др., 1992] (рис.1).

Рис.1. Хемилюминесценция сыворотки крови Методом ЭПР определялся уровень антиоксидантов «первой линии защиты» от окислительного стресса сыворотки крови ЦП и ТР на радиоспектрометре РЭ1306 (в качестве стандарта использовалась амплитуда стандартного сигнала оксида марганца) [Slater T., 1984] (рис.2).

Рис. 2. ЭПР сигналы ЦП и ТР сыворотки крови в норме (масштаб 1:2) Интегральный показатель антиоксидантной защиты АОС ЦП/ТР рассчитывался по величине отношения ЭПР сигналов ЦП к ЭПР сигналам ТР [Козлов А.В., 1986].

Для характеристики количественных переменных использовались следующие показатели описательной статистики: количество (n), среднее значение (М), стандартная ошибка средней (m). Для проверки гипотезы о нормальности распределения вариационных рядов использовался критерий Пирсона или КолмогороваСмирнова. Достоверность средних значений показателей, соотвествующих закону нормального распределения, определялась с помощью t-критерия Стьюдента для зависимых и независимых выборок. В случае невыполнения закона нормального распределения вместо t-критерия Стьюдента использовался знаковый критерий Вилкоксона (в случае малых выборок использовался двухвыборочный критерий Колмогорова-Смирнова).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Контрольная группа Для корректной оценки биорадикальных оксидативно-антиоксидантных параметров больных ХОБЛ исследуемые показатели анализировались у здоровых доноров и были приняты за 100%. Было выявлено, что такие показатели, как ПЛ, ЦП, ТР, АОС ЦП/ТР, не зависят от возраста исследуемых и являются едиными для всех групп контрольного контингента, кроме АОЕ, уровень которой достоверно различался при сравнении в 2-х возрастных группах доноров 44-49 лет и 50-64 года. С учетом этой особенности показатели ПЛ и АОЕ у больных ХОБЛ рассчитывались в процентах от нормы. Для математической оценки биорадикального оксидативноантиоксидантного дисбаланса использовался коэффициент К, отражающий отношение средних значений ПЛ в % от нормы к средним значениям АОЕ в % от нормы [Подопригорова В.Г., 2003].

Для сравнительной оценки у больных уровня ПЛ, суммарной АОЕ, содержания ЦП, ТР и активности АОС ЦП/ТР в сыворотке крови приняты следующие контрольные показатели:

- ПЛ сыворотки крови для всех исследуемых 63,95±1,38 отн. ед.;

- АОЕ сыворотки крови для исследуемых от 44 до 49 лет 36,83±4,02 отн. ед.;

- АОЕ сыворотки крови для исследуемых от 50 до 64 лет 29,29±3,06 отн. ед.;

- ЦП сыворотки крови для всех исследуемых 54,88±1,75 отн. ед.;

- ТР сыворотки крови для всех исследуемых 57,06±3,05 отн. ед.;

- АОС ЦП/ТР сыворотки крови для всех исследуемых 1,04±0,05 отн. ед.

Клинико-функциональные параметры больных ХОБЛ Клинические параметры больных ХОБЛ оценивались на основании опроса, а также данных ФВД и пульсоксиметрии. Учитывались следующие показатели: кашель, отделение мокроты (в связи с отсутствием общепринятой классификации выраженности суточного отделения мокроты использована произвольная: небольшое количество мокроты – до 20 мл/сут, умеренное количество мокроты – 21-мл/сут, значительное количество мокроты – 40-60 мл/сут), одышка (по вопроснику Британского медицинского исследовательского совета MRC), а также спирометрический показатель ОФВ1, насыщение капиллярной крови кислородом, определяемой методом пульсоксиметрии (показатель SatO2).

У 100% больных всей группы ХОБЛ в фазе обострения определялся кашель с отделением мокроты у 87-х больных, одышка различной тяжести, снижение ОФВ1 - 58,75±2,91 % от должного, и SatO2 у 73-х больных была <94%. 89 больных являлись активными курильщиками, 6 пациентов являлись бывшими курильщиками, 5 – никогда не курили. У больных ХОБЛ I cтадии активное курение в анамнезе наблюдалось у больных, стаж курения у них был 27,75±3,62 лет, КПЛ - 32,50±5,08 пачек/лет, 1 больной являлся некурящим. Все пациенты предъявляли жалобы на хронический кашель преимущественно в утреннее время с отделением слизистой и слизистогнойной мокроты в среднем количестве 21,25±3,37 мл/сут у 75% больных. 87,5% пациентов ХОБЛ I cтадии беспокоила легкая одышка. При оценке показателя ОФВне было выявлено обструктивных нарушений: величина ОФВ1 соответствовала 102,5±3,56% от должного. Прирост величины ОФВ1 после пробы с бронхолитиком составил в среднем 6,5±4,91% от должной. При оценке показателя насыщения гемоглобина капиллярной крови кислородом при проведении пульсоксиметрии показатель SatO2 не был нарушен и находился в пределах нормы. У больных ХОБЛ II cтадии в анамнезе активное курение наблюдалось у 84,9% больных, стаж курения у них был 34,15±1,47 лет, КПЛ – 37,20±2,52 пачек/лет 9,4% пациентов являлись бывшими курильщиками, 5,7% больных никогда не курили. Большая часть курильщиков являлась «злостными» со стажем курения свыше 20 лет у 86,67% и КПЛ выше 25 у 77,78% больных. Все пациенты с ХОБЛ II cтадии предъявляли жалобы на хронический кашель с отделением слизистой и слизисто-гнойной мокроты у 90,6% больных в среднем количестве 35,33±1,63 мл/сут, на одышку, приводящую к более медленной ходьбе по сравнению с другими людьми того же возраста или заставляющую делать остановки при ходьбе в своем темпе по ровной поверхности (средняя по шкале MRC). При оценке показателя ОФВ1 были выявлены преимущественно умеренные обструктивные нарушения (показатель ОФВ1 составил 64,64±3,19% в среднем от должного. Прирост величины ОФВ1 после пробы с бронхолитиком составил в среднем 8,12±1,33% от должной. При пульсоксиметрии у 64% больных выявлено снижение SatO2 ниже нормальных величин (92,80±0,32%). У больных ХОБЛ III cтадии в анамнезе курение наблюдалось у 94,8% больных, стаж курения составлял 40,06±1,58 лет, КПЛ – 46,04±3,12 пачек/лет, 1 пациент являлся бывшим курильщиком, 1 больной никогда не курил. Все курящие больные ХОБЛ III стадии имели стаж курения свыше 20 лет и являлись злостными курильщиками.

Все пациенты предъявляли жалобы на приступообразный кашель в течение дня с отделением у 87,2% больных слизисто-гнойной мокроты в количестве 32,34±2,мл/сут, на тяжелую и очень тяжелую одышку, кардиальные жалобы (сердцебиение, периодически возникающие боли или дискомфорт в области сердца), отёки нижних конечностей, потливость, слабость. При оценке ОФВ1 выявлены выраженные обструктивные нарушения (показатель ОФВ1 составил 42,90±3,01% в среднем от должного. Прирост величины ОФВ1 после пробы с бронхолитиком составил в среднем 12,87±0,82%. При пульсоксиметрии наблюдалось существенное снижение насыщения гемоглобина капиллярной крови кислородом относительно нормы (86,18±1,42%).

После стандартной терапии обострения ХОБЛ была выявлена положительная динамика в виде уменьшения числа больных с кашлем (наиболее значимо - в группе больных ХОБЛ II cтадии (на 11,32%), значимого (на 74%) снижения количества больных с отделением мокроты при кашле (существенного - у больных ХОБЛ II и III стадии (на 91,7% и 74,3% соответственно), с существенным уменьшением количества отделяемой мокроты у больных, у которых данный клинический симптом сохранялся (также достоверно у больных ХОБЛ II и III стадии. Также наблюдалось уменьшение тяжести одышки - снижалось число больных с тяжёлой и крайне тяжёлой одышкой (на 65,9% и на 83,3% соответственно), вследствие этого количество больных в подгруппах с лёгкой и среднетяжёлой одышкой выросло (на 81,8% и на 64,1% соответственно). В группе больных ХОБЛ II cтадии наблюдалось 100%снижение количества больных с тяжёлой одышкой, а у больных с III cтадией количество больных с тяжёлой и крайне тяжёлой одышкой уменьшилось на 63,64%. Во всех группах больных ХОБЛ после лечения наблюдалось повышение показателя SatO2 по сравнению с исходными величинами: в группе больных ХОБЛ II cт. на 1,6%, р>0,05 и III cт. на 5,4%, р<0,05. В группе больных ХОБЛ I cт. показатель SatO2 оставался в пределах должных величин и достоверно по сравнению с исходным показателем не изменялся (р>0,05). Рассматривая показатель ОФВ1, следует отметить отсутствие его положительной динамики как во всей группе больных ХОБЛ (тенденция к повышению на 3,4%, р>0,05), так и при оценке данного параметра у больных ХОБЛ различной стадии заболевания. Так, в 1-й группе после лечения ОФВ1 составил 92,00±8,72% от должного, р>0,05, во 2-й группе – 64,35±3,12% от должного, р>0,05, в 3-й группе – 40,8±4,26% от должного, р>0,05, по сравнению с исходными значениями.

Оценка биорадикального оксидативно-антиоксидантного статуса у больных ХОБЛ в фазе обострения в зависимости от клиникофункциональных параметров (вся группа) При оценке исходных биорадикальных оксидативно-антиоксидантных показателей в зависимости от тяжести одышки было выявлена чёткая закономерность: у больных ХОБЛ с утяжелением одышки нарастает выраженность оксидативноантиоксидантного дисбаланса, достигая наивысших значений у пациентов с тяжёлой и крайне тяжёлой одышкой (К=1,4 и К=1,32 соответственно) за счёт как роста уровня ПЛ, так и снижения уровня АОЕ; на фоне данного дисбаланса отсутствие активации АОС ЦП/ТР у больных ХОБЛ с очень тяжелой одышкой (1,05±0,отн.ед., р>0,05) является неблагоприятным признаком и свидетельствует об истощении антиоксидантной системы «первой линии защиты» от окислительного стресса. Наблюдалась достоверная зависимость изучаемых показателей от наличия в анамнезе больных ХОБЛ курения, стажа курения и КПЛ. Наиболее неблагоприятные изменения оксидативно-антиоксидантных показателей в виде выраженного оксидативно-антиоксидантного дисбаланса при фактически отсутствующей реакции АОС ЦП/ТР были выявлены у курящих больных ХОБЛ со стажем курения свыше 40 лет и КПЛ более 35 (так у курящих больных со стажем курения свыше лет активность АОС ЦП/ТР составила 1,13±0,09 отн.ед., что достоверно от нормы не отличалось, а в подгруппах курильщиков с КПЛ от 36 до 45 лет и свыше 45 лет - 1,18±0,08 и 1,09±0,09 отн.ед. соответственно, также без отличия от нормы). Аналогичная картина выявлялась и у больных ХОБЛ со сниженной SatO2: уровень оксидативно-антиоксидантного дисбаланса был значительно выше (К=1,3) за счёт более высокого уровня ПЛ (124,64±3,29% от нормы, р<0,05). У больных с нормальными значениями SatO2 уровень оксидативно-антиоксидантного дисбаланса был ниже (К=1,18) за счёт нормального уровня АОЕ (99,65±9,07% от нормы, р>0,05). Активность АОС ЦП/ТР была существенно ниже у больных с пониженным уровнем SatO2.

Оценка оксидативно-антиоксидантного статуса у больных ХОБЛ в фазе обострения в зависимости от стадии заболевания У больных ХОБЛ I cтадии уровень ПЛ достоверно не отличался от нормы (98,52±12,84% от нормы, р>0,05). В то же время у больных II и III стадий уровень ПЛ был значительно выше по сравнению с контрольной группой (122,58±4,37 и 126,22±4,24% от нормы соответственно, р<0,05), существенно не различаясь между собой (р>0,05). Таким образом, обострение ХОБЛ характеризуется накоплением первичных продуктов биорадикального окисления, которое коррелирует со степенью тяжести заболевания и достигает наибольшего значения при ХОБЛ III cтадии.

При анализе АОЕ сыворотки крови имелась тенденция к снижению ее уровня у больных ХОБЛ различной стадии заболевания (89,75±13,49, 97,51±5,25 и 93,55±6,96% от нормы у больных ХОБЛ I, II и III стадии соответственно, р>0,05), причём не было выявлено достоверных различий между значениями уровня АОЕ в исследуемых группах (р>0,05).

При обострении ХОБЛ во всех исследуемых группах был выявлен оксидативно-антиоксидантный дисбаланс, который прогрессивно усиливался прямо пропорционально нарастанию стадии заболевания (КI ст. =1,23, КII ст. =1,26, КIII ст.

=1,35) и был наиболее высоким в группе больных ХОБЛ III ст. за счёт активации СРО и увеличения уровня первичных продуктов окислительного стресса.

Активность АОС ЦП/ТР в группе больных ХОБЛ I cтадии достоверно от нормы не отличалась (1,23±0,25 отн. ед., р>0,05). Наиболее высокий уровень активности АОС ЦП/ТР наблюдался у больных ХОБЛ II cтадии (до 1,38±0,09 отн.ед., р<0,001) за счёт как повышения уровня ЦП, так и снижения уровня ТР в данной группе. В группе больных ХОБЛ III cтадии активность АОС ЦП/ТР была повышена менее значительно (до 1,25±0,09 отн. ед., р<0,05), что, возможно, свидетельствует о начинающемся истощении АОС ЦП/ТР-системы «первой линии защиты» от окислительного стресса.

Таким образом, наблюдаемые изменения биорадикальных показателей в группах больных с I и II стадией пропорциональны нарастанию тяжести заболевания. Однако данной тенденции не наблюдается в группе больных III cтадии. Поэтому полученные результаты в данной группе больных были подвергнуты более тщательному анализу. Соответственно, группа больных ХОБЛ III cтадии была разделена на 2 подгруппы в зависимости от наличия или отсутствия декомпенсации хронического лёгочного сердца, с определением в каждой подгруппе параметров оксидативно-антиоксидантного статуса. При оценке исходного уровня ПЛ у больных ХОБЛ III cтадии в подгруппах с компенсированным и декомпенсированным ХЛС он достоверно превышал норму (121,00±7,43% от нормы и 128,03±5,44% от нормы соответственно, р<0,05), во 2-й подгруппе уровень ПЛ был выше (р>0,05).

Исходные уровни АОЕ у больных имели тенденцию к понижению в обеих подгруппах (94,46±17,08 и 92,50±7,46 отн. ед.), между собой и от нормы достоверно не различаясь (р>0,05). Оксидативно-антиоксидантный дисбаланс, определяемый по коэффициенту К, был более высок у больных с декомпенсацией ХЛС (1,38) относительно больных с компенсированным ХЛС (1,28). Оценка активности АОС ЦП/ТР сыворотки крови у больных ХОБЛ III cтадии показала, что если активность АОС ЦП/ТР в подгруппе больных ХОБЛ III cтадии с компенсированным ХЛС существенно от нормы не отличалась (1,08±0,11 отн. ед.), то в подгруппе с декомпенсированным ХЛС активность АОС ЦП/ТР была достоверно выше (1,38±0,09 отн.

ед., р<0,05) по сравнению с нормой, что связано с повышением АО-активности ЦП в данной подгруппе.

Динамика биорадикальных оксидативно-антиоксидантных показателей после лечения После лечения у больных ХОБЛ всей группы отмечено достоверное снижение ПЛ (- 6,5%, р<0,05 по сравнению с исходной величиной). Раздельное изучение ПЛ по стадиям выявило разнонаправленную динамику его уровня (рис. 3).

* + % исходное значение --10 * -* - % Вся группа I cт. II cт. III cт.

Рис. 3. Динамика % различий уровня ПЛ сыворотки крови у больных ХОБЛ различной стадии заболевания после лечения Примечание: здесь и далее: достоверность различий показателя по срав- нению с исходным значением * - р<0,05.

Нулевая линия – исходные значения до лечения У больных ХОБЛ I cтадии произошло повышение уровня ПЛ (+ 22,9%, р <0,05), в то время как в группе больных ХОБЛ II cтадии уровень ПЛ практически не изменился (-2,6%, р>0,05), а в группе больных ХОБЛ III cтадии произошло снижение данного показателя (-12,9%, р<0,05).

После лечения у больных ХОБЛ всей группы уровень АОЕ незначительно увеличился (+2,7%, р>0,05). При раздельном анализе по группам уровень АОЕ имел тенденцию к снижению в группе больных ХОБЛ I cтадии (-5,8%, р>0,05) и к повышению у больных ХОБЛ II и III cтадий (+ 3,7% и + 6,4% соответственно, р>0,05) (рис.4).

+ % исходное значение - -- Вся группа I cт. II cт. III cт.

-- % Рис.4. Динамика % различий уровня АОЕ сыворотки крови у больных ХОБЛ различной стадии заболевания после лечения Примечание: нулевая линия – исходные значения до лечения У больных ХОБЛ всей группы коэффициент К практически не менялся (-1,4%), однако при раздельном анализе у больных ХОБЛ I cтадии было выявлено его уве личение (+16,1%), тогда как в группах больных II и III cтадий его величина уменьшалась (–3,2% и –3,1% соответственно) (рис.5).

+ % исходное значение --- % Вся группа I cт. II cт. III cт.

Рис. 5. Динамика % различий коэффициента К у больных ХОБЛ различной стадии заболевания после лечения Примечание: нулевая линия – исходные значения до лечения Таким образом, выраженность оксидативно-антиоксидантного дисбаланса у больных ХОБЛ I cтадии увеличивалась, тогда как в остальных исследуемых группах наблюдалось её понижение, что свидетельствует, возможно, не только о разнонаправленном эффекте стандартной терапии на оксидативно-антиоксидантные показатели в разных группах больных, но и более выраженную стрессовую реакцию больных I cтадии ХОБЛ на пребывание в стационаре.

После лечения у больных ХОБЛ всей группы наблюдалось повышение активности АОС ЦП/ТР (+ 6,1%, р<0,05) (рис. 6). Наиболее положительная динамика активности АОС ЦП/ТР выявлена у больных ХОБЛ I cтадии (+16,9%, р<0,05) за счет преимущественного повышения уровня ЦП, менее – II cтадии (+2,7%, р<0,05) и III cтадии – +5,3%, р<0,05), за счет уменьшения уровня ТР, наибольшего в группе III cтадии.

+ % * * * * исходное значение Вся группа I cт. II cт. III cт.

Рис. 6. Динамика % различий активности АОС ЦП/ТР сыворотки крови у больных ХОБЛ различной стадии заболевания после лечения Примечание: нулевая линия – исходные значения до лечения В процессе лечения больных ХОБЛ III cтадии с компенсированным ХЛС наблюдались следующие тенденции: уровень ПЛ достоверно снизился (– 21,3%, р<0,05) и составил 95,28±7,43% от нормы, в то же время уровень АОЕ повысился (+18,8%) до 112,23±17,08% от нормы. Вследствие данных изменений произошло нивелирование оксидативно-антиоксидантного дисбаланса (на 30,5%). Активность АОС ЦП/ТР практически не изменилась по сравнению с исходным значением (р >0,05).

В то же время у больных ХОБЛ III cтадии с декомпенсированным ХЛС после лечения уровень ПЛ снижался (–13,6%, р<0,05), а уровень АОЕ повышался в меньшей степени (+ 9,6%, р>0,05). Снижение выраженности оксидативноантиоксидантного дисбаланса было умеренным (на 12,3%). Динамики активности АОС ЦП/ТР после лечения не наблюдалось (р>0,05).

Анализ оксидативно-антиоксидантных параметров также проводился в зависимости от включения в стандартное лечение обострения ХОБЛ антибактериальной терапии (АБТ). В соответствии с этим, все больные ХОБЛ были разделены на группы: группа больных, которым назначалась АБТ (37 больных) и группа больных без применения АБТ (63 больных).

Изначально для сравнения в обеих группах были оценены исходные оксидативно-антиоксидантные показатели. Было выявлено, что уровень ПЛ у больных ХОБЛ до лечения антибиотиками и в 1-й, и во 2-й подгруппе был достоверно выше нормы без существенных различий между собой (127,20±6,84 и 125,74±4,32% от нормы соответственно, р<0,05). Уровень АОЕ, и в 1-й, и во 2-й подгруппе достоверно от нормы не отличался (105,59±6,91 и 91,84±6,06% от нормы соответственно, р>0,05), тем не менее, уровень АОЕ во 2-й подгруппе был достоверно ниже по сравнению с 1-й подгруппой (на 13,0%, р<0,05). В обеих подгруппах был выявлен дисбаланс оксидативно-антиоксидантной системы (К1=1,20, К2=1,35). Активность АОС ЦП/ТР была достоверно повышена в обеих подгруппах (1,43±0,13 и 1,41±0,отн. ед. соответственно, р<0,001), как за счет повышения уровня ЦП, так и депрессии ТР.

После лечения у больных обеих групп наблюдалась однонаправленная динамика в виде снижения уровня ПЛ (- 9,1% и - 7,6% соответственно, р<0,05), в то же время уровень АОЕ изменялся неоднозначно: если у больных ХОБЛ без АБТ наблюдалось повышение уровня АОЕ относительно исходной величины (+10,4%, р >0,05), то в подгруппе больных с АБТ уровень АОЕ, наоборот, имел тенденцию к снижению (- 3,4%, р>0,05). В связи с этим, у больных без АБТ снижение оксидативно-антиоксидантного дисбаланса было более выраженным (К снизился на 14,8%), тогда как у больных с АБТ К снизился всего на 4,2%. Наблюдалась тенденция к повышению активности АОС ЦП/ТР в обеих подгруппах (+ 2,6% и + 1,3% соответственно, р>0,05), преимущественно за счёт повышения АО активности ТР.

Проведено раздельное исследование оксидативно-антиоксидантных параметров у больных ХОБЛ III cтадии в зависимости от включения в стандартную терапию обострения оксигенотерапии. Коррекция гипоксемии с помощью оксигенотерапии проводилась у 14 пациентов с ХОБЛ III cтадии. Также выделялась группа больных, которым оксигенотерапия не была показана (25 человек). Исходный уровень ПЛ у больных ХОБЛ до назначения кислородотерапии и в 1-й (с последую щим назначением оксигенотерапии), и во 2-й подгруппе (без её последующего назначения) были достоверно выше нормы (118,47±7,09% от нормы и 124,75±4,68% от нормы, р<0,05) без существенных различий между собой (р > 0,05). Достоверных различий уровня АОЕ у больных обеих исследуемых подгрупп от нормы выявлено не было (92,88±6,71% от нормы, р>0,05 у больных с назначением оксигенотерапии и 98,06±5,20% от нормы, р>0,05 у больных без её назначения). В обеих подгруппах наблюдался дисбаланс оксидативно-антиоксидантных показателей (К1=1,28, К2=1,27). Активность АОС ЦП/ТР была достоверно повышена по сравнению с нормой в обеих подгруппах (1,16±0,06 отн. ед., р<0,05 и 1,22±0,10 отн.ед., р<0,001 соответственно) с большей выраженностью во 2-й подгруппе (за счет депрессии уровня ТР).

У больных ХОБЛ III cтадии после оксигенотерапии сохранялся оксидативноантиоксидантный дисбаланс (К=1,31), причём степень его несколько возросла (+2,3%) за счёт сохранения повышенного уровня ПЛ (118,89±7,92% от нормы, р<0,05) и снижения уровня АОЕ (- 4,2%) по сравнению с исходным (90,71±10,69% от нормы, р>0,05). В то же время, у больных, без оксигенотерапии, степень оксидативно-антиоксидантного дисбаланса имела тенденцию к снижению на 7,1% (К=1,18) за счёт как снижения уровня ПЛ (на 11,0% - 112,24±4,23% от нормы, р<0,05), так и роста уровня АОЕ (на 5,3% - 100,02±6,11% от нормы, р>0,05) относительно исходных параметров. У больных с оксигенотерапией активность АОС ЦП/ТР существенно увеличилась (+14,6%) (1,33±0,14 отн. ед., р<0,001) за счёт трансферрина; у больных без оксигенотерапии динамики активности АОС ЦП/ТР не наблюдалось, она имела то же значение, так же достоверно отличающееся от нормы, что и до лечения (1,22±0,09 отн.ед., р<0,001). В данном случае, отсутствие реакции АОС ЦП/ТР может быть обусловлено снижением оксидативноантиоксидантного дисбаланса у данной категории больных.

ВЫВОДЫ 1. У больных хронической обструктивной болезнью лёгких с тяжёлой и крайне тяжёлой одышкой, имеющих в анамнезе активное курение со стажем его выше 40 лет и КПЛ более 35, с пониженным показателем SatO2 биорадикальный оксидативноантиоксидантный дисбаланс сопровождается наиболее высоким уровнем ПЛ при снижении АОЕ сыворотки крови.

2. У больных хронической обструктивной болезнью лёгких в фазе обострения имеется дисбаланс оксидативно-антиоксидантных показателей сыворотки крови, выраженность которого возрастает с увеличением стажа и интенсивности курения, тяжести одышки, со снижением показателя SatO2, с утяжелением течения заболевания.

3. Активность АОС ЦП/ТР сыворотки крови больных хронической обструктивной болезнью лёгких снижается с увеличением стажа и интенсивности курения, тяжести одышки, со снижением показателя SatO2, а также с утяжелением тяжести заболевания, что свидетельствует об истощении антиоксидантной системы «первой линии защиты».

4. Стандартная терапия у больных хронической обструктивной болезнью лёгких I cтадии сопровождается повышением уровня ПЛ и снижением уровня АОЕ, а также повышением активности АОС ЦП/ТР сыворотки крови, преимущественно за счёт повышения уровня ЦП. У больных хронической обструктивной болезнью лёгких II и III cтадии наблюдалось снижение уровня ПЛ и увеличение уровня АОЕ), более существенное в группе больных с III cтадией; в этих же группах происходил одновременный рост активности АОС ЦП/ТР (более выраженный в группе III cтадии), преимущественно за счёт увеличения АО-активности ТР.

5. После стандартной терапии установлено усугубление биорадикального дисбаланса у больных хронической обструктивной болезнью лёгких I cтадии, у больных со II и III cтадией после лечения наблюдалось снижение выраженности оксидативно-антиоксидантного дисбаланса.

6. У больных хронической обструктивной болезнью лёгких с включением в лечение антибиотиков (амоксициллин/клавуланат, цефотаксим, цефтриаксон, ципрофлоксацин) происходит менее выраженное по сравнению с остальной группой пациентов снижение степени оксидативно-антиоксидантного дисбаланса за счёт уменьшения уровня АОЕ сыворотки крови 7. Применение в лечении больных хронической обструктивной болезнью лёгких III cтадии оксигенотерапии сопровождается усугублением биорадикального дисбаланса за счёт преимущественного снижения АОЕ сыворотки крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. У больных хронической обструктивной болезнью лёгких в стадии обострения целесообразно исследование биорадикального статуса с определением в сыворотке крови уровня перекисей липидов, суммарной антиоксидантной ёмкости, активности антиоксидантной системы церулоплазмин-трансферрин, что позволяет существенно повысить качество диагностики и более дифференцированно прогнозировать дальнейшее течение заболевания.

2. Полученные данные о нарастании оксидативно-антиоксидантного дисбаланса у больных хронической обструктивной болезнью лёгких I стадии свидетельствуют, возможно, не только о неоднозначном влиянии стандартной фармакотерапии у данного контингента больных, но и стрессовой реакции на пребывание в стационаре. Больные с I стадией не нуждаются в стационарном лечении, им рекомедуется категорический отказ от курения, а также приём препаратов, корректирующих оксидативно-антиоксидантный дисбаланс.

3. Выраженность клинико-функциональных параметров (тяжёлая одышка, стаж курения > 40 лет, КПЛ > 35, показатель SatO2 < 94%), III стадия заболевания с декомпенсацией хронического лёгочного сердца требуют коррекции стандартной терапии препаратами с антиоксидантной направленностью.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Нанкевич И.Н. Динамика ЭПР-тестов у больных хронической обструктивной болезнью лёгких до и после лечения обострения // Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН и Администрации Волгоградской области, 2008, Приложение 1. «Свободнорадикальная медицина и антиоксидантная терапия». – С. 20.

2. Громов Л.В., Нанкевич И.Н. Пульсоксиметрия больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) // Тезисы докладов 60 студенческой научной конференции, 36 конференции молодых ученых. – Смоленск, 2008. – С. 57-58.

3. ЭПР в пульмонологии / В.Г. Подопригорова, А.А. Бобылев, Е.В. Иванишкина, И.Н. Нанкевич // 6 Азиатско-Тихоокеанский симпозиум по ЭПР/ЭСР: Тез. докл. – Кэрнс, 2008. – С. 78.

4. Подопригорова В.Г., Бобылев А.А., Нанкевич И.Н. Изучение антиоксидантной системы с помощью ЭПР-спектроскопии и хемилюминесценции в пульмонологии // 13 конференция по ЭПР/ЭСР-спектроскопии in vivo и 10 конференция по спиновым меткам и зондам: Тез. докл. конф. - Кюсю, 2008. – С. 19.

5. Подопригорова В.Г., Бобылев А.А., Нанкевич И.Н. Оксидативный стресс в пульмонологии // 3 симпозиум по проблемам питания, биологии кислорода и медицины: Тез. докл. – Париж, 2009. – С. 102.

6. Определение контрольных биорадикальных параметров (ЭПРспектроскопические и хемилюминесцентные тесты) – основа для правильной интерпретации результатов клинических исследований окислительного стресса у больных различного профиля / В.Г. Подопригорова, А.А. Бобылев, И.Н. Нанкевич и др. // Вестник Смоленской медицинской академии. – 2009. - № 3. – С. 70.

7. Нанкевич И.Н., Подопригорова В.Г. Биорадикальный мониторинг больных хронической обструктивной болезнью лёгких в условиях стационара // Вестник Смоленской медицинской академии. – 2009. - № 3. – С. 72.

8. Нанкевич И.Н. Сатурация капиллярной крови кислородом и окислительноантиоксидантный статус (ОАС) у больных хронической обструктивной болезнью лёгких // Вестник Смоленской медицинской академии. – 2009. - № 2. – С. 56-57.

9. Определение контрольных биорадикальных параметров (ЭПРспектроскопические и хемилюминесцентные тесты) – основа для правильной интерпретации результатов клинических исследований окислительного стресса у больных различного профиля / В.Г. Подопригорова, А.А. Бобылев, И.Н. Нанкевич и др. // Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека: Материалы 6 научно-практической конференции с международным участием. – Смоленск: Типография ОАО «Смоленскоблгаз», 2009. – С. 88-89.

10. Нанкевич И.Н., Подопригорова В.Г. Биорадикальный мониторинг больных ХОБЛ в условиях стационара // Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека: Материалы 6 научно-практической конференции с международным участием. – Смоленск: Типография ОАО «Смоленскоблгаз», 2009.

– С. 102-103.

11. Нанкевич И.Н., Подопригорова В.Г. Оценка динамики параметров антиоксидантной системы сыворотки крови у больных ХОБЛ в условиях стационара // Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека: Материалы 6 научно-практической конференции с международным участием. – Смоленск: Типография ОАО «Смоленскоблгаз», 2009. – С. 103-105.

12. Нанкевич И.Н. Сатурация капиллярной крови кислородом у больных хронической обструктивной болезнью легких // Здоровье и технологии его сохранения: Материалы докладов Всероссийской научно-практической конференции. - Смоленск, 2009. - С. 117-118.

13. Нанкевич И.Н., Подопригорова В.Г. Оценка параметров биорадикального гомеостаза у больных хронической обструктивной болезнью легких в стационарных условиях // Биология: от молекулы до биосферы: Материалы 4 международной конференции молодых ученых. – 2009, Харьков. – С. 89-90.

14. Подопригорова В.Г., Нанкевич И.Н. Оценка биорадикальных параметров у больных ХОБЛ в зависимости от тяжести течения заболевания // Вестник Смоленской медицинской академии. – 2010. - № 1. – С. 112-115.

15. Нанкевич И.Н., Подопригорова В.Г. Параметры окислительного стресса и курения у больных ХОБЛ // Вестник Смоленской медицинской академии. – 2010. - № 3.

– С. 103-104.

16. Нанкевич И.Н. Биорадикальный оксидативно-антиоксидантный статус больных ХОБЛ в зависимости от клинико-функциональных особенностей // Врач-аспирант.

– 2011. – Т. 46, № 3. – С. 325-332.

17. Нанкевич И.Н. Биорадикальный оксидативно-антиоксидантный статус больных ХОБЛ в зависимости от клинико-функциональных особенностей // Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека: Материалы 7 научно-практической конференции с международным участием. – Смоленск: ОАО «Смоленская городская типография», 2011. – С. 187-188.

18. Нанкевич И.Н. Оценка активности сывороточной антиоксидантной системы у больных ХОБЛ в зависимости от клинико-функциональных особенностей // Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека: Материалы 7 научно-практической конференции с международным участием. – Смоленск:

ОАО «Смоленская городская типография», 2011. – С. 189-190.

19. Нанкевич И.Н. Оксидативно-антиоксидантный статус больных ХОБЛ в зависимости от клинико-функциональных параметров // Биология: от молекулы до биосферы: Материалы 6 международной конференции молодых ученых. – 2011, Харьков. – С. 153-154.




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.