WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 


На правах рукописи

ДАШКОВА

Анастасия Альбертовна

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ С ПОЛИМОРФИЗМОМ НЕКОТОРЫХ ГЕНОВ

СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА И ФОЛАТНОГО ЦИКЛА

14.01.05 – кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Барнаул – 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

Чумакова Галина Александровна

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Молчанов Александр Васильевич

доктор медицинских наук, профессор,

зав. кафедрой внутренних болезней

стоматологического и педиатрического

факультетов ГБОУ ВПО АГМУ

Минздравсоцразвития России


Тимофеев Александр Викторович

кандидат медицинских наук,

зав. отделением кардиологии КГБУЗ

«Городская больница № 1» г. Барнаула

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится «21» ноября 2012 г. в  1000  часов на заседании диссертационного совета Д 208.002.01 при  Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (656038, г. Барнаул, пр-т Ленина. 40

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России (656031, Россия, г. Барнаул, ул. Папанинцев, 126).

Автореферат разослан  «____» _______________ 2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

Буевич Е.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Болезни системы кровообращения в ХХI веке приобрели характер пандемии. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения сердечно-сосудистая смертность и в будущем останется основной причиной смертности населения в мире (Бюллетень ВОЗ, 2011). Лидирующую позицию в структуре сердечно-сосудистой смертности удерживает ишемическая болезнь сердца (Р.Г. Оганов и соавт., 2009). В связи с этим профилактика возникновения и прогрессирования ИБС остается одной из наиболее важных проблем современной медицины.

В настоящее время установлены основные модифицируемые факторы сердечно-сосудистого риска, которыми являются, прежде всего, курение, ожирение, АГ и дислипидемия (Wilson P. et al., 1998; Chambless L. et al., 2003; Morrison А.С. et al., 2007). Известно, что наличие этих факторов способствует развитию дисфункции эндотелия (Sitia S. et al., 2010; Del Turco S. et al., 2012), а также активации процессов атерогенеза (Jackson S.P. et al., 2011; Manduteanu I. et al., 2011). Политика активной первичной профилактики, направленная на устранение факторов сердечно-сосудистого риска, способствовала тому, что в течение двух последних десятилетий в индустриально развитых странах стандартизированная по возрасту смертность от ИБС снизилась более чем на 40% (Klenk J. et al., 2007; Lloyd-Jones D. et al., 2009).

В то же время, в  достаточно большом количестве исследований определены специфические гены, детерминирующие риск развития атеросклероза и атеротромбоза (Kim R.J. et al., 2003; Stephens J. et al., 2003; McCarthy J. et al., 2004; Juo S.H. et al., 2009; Emiroglu O. et al., 2011; Marian A.J. et al., 2012). Показано, что носительство полиморфных генов системы гемостаза и фолатного цикла – F2 (20210G/A), F5 (Arg506Gln), SERPINE1 (675 4G/5G) и MTHFR (С677Т) приводит к развитию острых форм сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда и инсульт (Rosendaal F.R. et al., 1995; Doggen C.J. et al., 1998; Mikkelsson J. et al., 2000; Kim R.I. et al., 2003; Onalan O. et al., 2008). При этом недостаточно изучено влияние носительства полиморфных генов системы гемостаза и фолатного цикла, в том числе при сочетании с различными модифицируемыми факторами риска, на клинические особенности хронических форм ИБС.

Важным направлением вторичной профилактики сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности является активное использование хирургической реваскуляризации (Ford E.S. et al., 2007; Sampietro М.L. et al., 2009), которая способствует улучшению качества и продлению жизни больных
(Anderson J.L. et al., 2007; Bassand J.P. et al., 2007; Antman E.M. et al., 2008; Van de Werf F. et al., 2008; Mukherjee D. et al., 2009; Simoons M.L. et al., 2010). Однако процедура коронарной ангиопластики не лишена недостатков, одним из которых является рестенозирование коронарных артерий после проведенного вмешательства (Jukema J.W. et al., 2011). В развитии рестенозов после ЧКВ определенное значение могут иметь генетические факторы (Monraats P.S. et al., 2004; Monraats P.S. et al., 2005; Petrovic D. et al., 2005). До настоящего времени мало изучена взаимосвязь носительства полиморфных вариантов генов системы гемостаза и фолатного цикла с развитием рестенозов у пациентов с ИБС после ЧКВ. Не установлено влияние генетических факторов на уровень плазменного гомоцистеина, а также ингибитора активатора плазминогена, повышенное содержание которых относится к дополнительным факторам кардиоваскулярного риска, и в том числе может способствовать развитию рестенозов после ЧКВ у пациентов с ИБС. Изучению этих важных вопросов посвящено настоящее исследование. 

Цель исследования: выявить клинические  особенности ИБС у больных с полиморфизмом генов F2 (20210G/A), F5 (Arg506Gln), SERPINE1 (675 4G/5G) и MTHFR (С677Т).

 

Задачи исследования

  1. Изучить распространенность полиморфных вариантов генов F2 (20210G/A),  F5 (Arg506Gln), SERPINE1 (675 4G/5G) и MTHFR (C677T)  у больных с ИБС и в группе сравнения.
  2. Изучить влияние полиморфизма генов F2 (20210G/A), F5 (Arg506Gln),  SERPINE1 (675 4G/5G) и MTHFR (С677Т) в сочетании с модифицируемыми факторами кардиоваскулярного риска на возраст клинического  дебюта ИБС.
  3. Исследовать взаимосвязь полиморфизма генов F2 (20210G/A),  F5 (Arg506Gln),  SERPINE1 (675 4G/5G) и  MTHFR (С677Т) с наличием ИМ в анамнезе.
  4. Оценить влияние однонуклеотидного полиморфизма гена 
    SERPINE1 (675 4G/5G) на плазменную концентрацию PAI-1, а также полиморфизма гена MTHFR (С677Т) на уровень гомоцистеина плазмы крови у больных с ИБС.
  5. Определить взаимосвязь носительства полиморфных вариантов генов  F2 (20210G/A), F5 (Arg506Gln), SERPINE1 (675 4G/5G) и MTHFR (С677Т), а также их сочетаний с модифицируемыми факторами кардиоваскулярного риска с развитием рестенозов после ЧКВ у больных с ИБС.

Научная новизна исследования

Впервые изучена распространенность полиморфных вариантов генов системы гемостаза – F2 (20210G/A), F5 (Arg506Gln), SERPINE1 (675 4G/5G) и фолатного цикла – MTHFR (С677Т) у мужчин, страдающих ИБС, стенокардией напряжения II-IV ФК, а также у сопоставимых по возрасту и полу лиц без ИБС, проживающих на территории Алтайского края.

Впервые определено, что носительство генотипов G/A гена
F2 (20210G/A), 4G/4G гена SERPINE1 (675 4G/5G), а также Т/Т гена
MTHFR (С677Т) ассоциируется с ранним клиническим дебютом ИБС у мужчин.

Впервые получены данные о том, что наиболее высокий уровень PAI-1 у больных с ИБС ассоциирован с наличием патологического гомозиготного генотипа 4G/4G гена SERPINE1 (675 4G/5G). 

Показано, что носительство патологического гомозиготного генотипа Т/Т по сравнению с другими вариантами гена MTHFR (С677Т) обусловливает наиболее высокий уровень гомоцистеина в плазме крови у мужчин с ИБС, стенокардией напряжения II-IV ФК.

Впервые установлена роль полиморфизма генов F2 (20210G/A),
F5 (Arg506Gln), SERPINE1 (675 4G/5G) и MTHFR (С677Т) в развитии рестенозов после ЧКВ стентами без лекарственного покрытия у мужчин с ИБС. Наиболее высокий риск развития рестеноза коронарных артерий имеется при наличии генотипа G/A и аллеля А гена F2 (20210 G/A), генотипа G/A и аллеля А гена
F5 (Arg506Gln), генотипа 4G/4G и аллеля 4G гена SERPINE1 (675 4G/5G), а также аллеля Т гена MTHFR (C677T).

Практическая значимость исследования

Полученные данные позволяют рассматривать генотип G/A и аллель А гена F2 (20210G/A), генотип 4G/4G и аллель 4G гена SERPINE1 (675 4G/5G), а также генотип T/T и аллель Т гена MTHFR (С677Т) как дополнительные факторы риска развития ИБС, стенокардии напряжения II-IV ФК у мужчин.

Установленная взаимосвязь носительства генотипов G/A гена
F2, 4G/4G гена SERPINE1, Т/Т гена MTHFR с ранним клиническим дебютом ИБС, а также генотипов G/A гена F2 и G/A гена F5 – с наличием ИМ в анамнезе, позволяет обосновать целесообразность определения в клинической практике полиморфных генов F2 (20210G/A), F5 (Arg506Gln), SERPINE1 (675 4G/5G), а также MTHFR (С677Т).

Полученные данные о роли генотипа G/A и аллеля А гена F2 (20210 G/A), генотипа G/A и аллеля А гена F5(Arg506Gln), генотипа 4G/4G и аллеля 4G гена SERPINE1(675 4G/5G), а также аллеля Т гена  MTHFR (C677T), могут быть использованы для прогнозирования индивидуального риска  развития рестенозов у больных с ИБС после ЧКВ стентами без лекарственного покрытия..

Комплексная оценка основных модифицируемых факторов риска (курения, метаболического синдрома), дополнительных факторов риска (PAI-1, гомоцистеина), а также полиморфных генов F2 (20210G/A), F5 (Arg506Gln), SERPINE1 (675 4G/5G) и MTHFR (С677Т), позволит повысить эффективность первичной и вторичной профилактики ИБС.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в практику оказания медицинской помощи больным с ИБС в КГБУЗ «Алтайский краевой кардиологический диспансер». Основные положения диссертационной работы используются в образовательном процессе на кафедре госпитальной и поликлинической терапии с курсами профессиональных болезней и эндокринологии ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России.

Работа выполнена в КГБУЗ «Алтайский краевой кардиологический диспансер», являющегося клинической базой кафедры госпитальной и поликлинической терапии с курсами профессиональных болезней и эндокринологии ГБОУ ВПО АГМУ (зав. кафедрой – доктор медицинских наук, профессор В.Г. Лычев). Отдельные фрагменты работы выполнены на базе Алтайского филиала ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ (директор – доктор медицинских наук, профессор А.П. Момот), а также в отделе лабораторной диагностики КГБУЗ «Диагностический центр Алтайского края» (и.о. зав. отделом – И.А. Карбышев).

Основные положения, выносимые на защиту:

  1. У мужчин, страдающих ИБС, стенокардией напряжения II-IV ФК, имеется более высокая частота встречаемости генотипа G/A и аллеля A гена
    F2 (20210G/A), генотипа 4G/4G и аллеля 4G гена SERPINE1 (675 4G/5G), а также генотипа T/T и аллеля Т гена MTHFR (С677Т), по сравнению с лицами без ИБС.
  2. Носительство генотипов G/A гена F2 (20210G/A), 4G/4G гена SERPINE1 (675 4G/5G), а также Т/Т гена MTHFR (С677Т) ассоциируется с ранним клиническим дебютом ИБС у мужчин.
  3. Предикторами развития рестеноза коронарных артерий у мужчин с ИБС в течение первого года после ЧКВ стентами без лекарственного покрытия  являются: носительство генотипа G/A и аллеля А гена
    F2 (20210G/A), генотипа G/A и аллеля А гена F5 (Arg506Gln), генотипа 4G/4G и аллеля 4G гена SERPINE1 (675 4G/5G), а также аллеля Т гена MTHFR (С677Т).

Личный вклад автора заключается в ведении больных и заполнении медицинской документации, проведении анализа отечественной и зарубежной литературы по рассматриваемой проблеме, выполнении статистической обработки с интерпретацией результатов и их обсуждением.


Апробация работы. Основные положения исследования доложены и обсуждены на XII городской научно-практической конференции молодых ученых «Молодежь – Барнаулу» (Барнаул, 2010), на Всероссийской конференции «Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии» (Кемерово, 2010), на Втором краевом конкурсе «Молодежная наука – практической медицине» (Барнаул, 2011), на IV международном конгрессе по проблемам диабета и метаболического синдрома (Мадрид, 2011), на 79-м конгрессе Европейского Общества по Атеросклерозу (Гетеборг, 2011), на VII Международной Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2012), на II Итоговой конференции Научного общества молодых ученых АГМУ (Барнаул, 2012), на 22-ом конгрессе Европейского Общества по Артериальной Гипертонии (Лондон, 2012), на Международном форуме профилактической кардиологии «EuroPrevent – 2012» (Дублин, 2012), на Международном научно-образовательном форуме «Кардиология: на стыке настоящего и будущего» (Самара, 2012).

Апробация диссертации проведена на расширенном заседании проблемной комиссии по эпидемиологии, прогнозированию и профилактике хронических неинфекционных заболеваний, клинической кардиологии ГБОУ ВПО АГМУ Минздравсоцразвития России с участием сотрудников кафедры госпитальной и поликлинической терапии с курсами профессиональных болезней и эндокринологии, кафедры факультетской терапии с курсами военно-полевой терапии и иммунологии, кафедры внутренних болезней стоматологического и педиатрического факультетов, кафедры гематологии и трансфузиологии ФПК и ППС, кафедры биохимии и клинической лабораторной диагностики, а также сотрудников кардиологического отделения КГБУЗ «Городская больница № 1» г. Барнаула и кардиологического отделения № 2 КГБУЗ АККД.

Публикации. По теме диссертации опубликована 21 печатная работа, в том числе 6 статей – в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 133 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 таблицами и 9 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания характеристики больных и методов исследования, трех глав собственных результатов, обсуждения результатов (заключения), выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 265 источников, в том числе 17 отечественных и 248 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В проспективное исследование было включено 255 мужчин, проживающих на территории Алтайского края, русских по этнической принадлежности. Основную группу составили 132 больных с ИБС, стенокардией напряжения II-IV функционального класса (ВНОК, 2009) в возрасте 56,3±6,7 лет. У 49 пациентов (37,1%) имелась стенокардия напряжения
II ФК, у 75 больных (56,8%) – III ФК, у 8 больных (6,1%) – IV ФК.
У 59 больных (44,7%) в анамнезе имелся инфаркт миокарда. У всех пациентов с помощью коронарографии была определена степень поражения коронарного русла, после чего проведено чрескожное коронарное вмешательство – ангиопластика с постановкой металлических стентов без покрытия («Sinus Stent», Новосибирск, Россия). После оперативного вмешательства пациенты наблюдались в течение года. Группу сравнения составили 123 мужчины в возрасте 51,0±10,1 лет, у которых после обследования не было выявлено ИБС или признаков атеросклероза другой  локализации (рис.1).

Клиническая характеристика больных основной группы, а также лиц группы сравнения, представлена в таблице 1. По числу курящих, а также лиц с ранним семейным анамнезом сердечно-сосудистых заболеваний, изучаемые группы были сопоставимы. У больных с ИБС отмечены более высокие цифры систолического и диастолического АД, объема талии, уровня гликемии натощак, уровней ОХС, ХС ЛПНП и ТГ, а также более низкие значения ХС ЛПВП, что позволило диагностировать метаболический синдром у 49 мужчин основной группы.

У всех обследованных мужчин была изучена частота встречаемости однонуклеотидных полиморфизмов гена F2 (20210G/A), NCBI SNP – rs1799963; гена F5 (Arg506Gln), NCBI SNP – rs6025; гена SERPINE1 (675 4G/5G),
NCBI SNP – rs1799889 и MTHFR (С677Т), NCBI SNP – rs180113, а также проведено определение уровня гомоцистеина плазмы крови и уровня белка PAI-1.



Рисунок 1. Дизайн исследования

В соответствии с Хельсинской декларацией для проведения исследования было получено разрешение локального Этического комитета при ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России, а также информированное согласие пациентов на проведение генетического обследования.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных


Показатель

Основная группа

(n=132)

Группа сравнения

(n=123)

Наличие инфаркта миокарда в анамнезе, n (%)

59 (44,7%)

Ранний семейный анамнез ССЗ

29 (22%)

23 (18%)

Курение, n (%)

59 (44,7%)

40 (32,5%)

Длительность курения, годы

28,5±10,7

23,5±7,9

Систолическое АД, мм рт. ст.

160,3±10,1**

149±9,1

Диастолическое АД, мм рт. ст.

94,2±8,2**

84,4±5,7

Объем талии, см

97,1±11,2**

86,2±6,4

Гликемия натощак, ммоль/л

5,8±1,6**

4,8±0,8

Общий холестерин, ммоль/л

5,5±1,3**

4,7±0,7

ХС ЛПВП, ммоль/л

1,1±0,3

1,5±0,2**

ХС ЛПНП, ммоль/л

3,3±1,2**

2,8±0,6

Триглицериды, ммоль/л

1,9±0,8**

1,3±0,2

Примечание: ** – статистическая значимость различий, р<0,01.

Антропометрическое исследование включало определение окружности талии в положении «стоя» по средней точке расстояния между вершиной гребня подвздошной кости и нижним боковым краем ребер. Признаком абдоминального ожирения считали ОТ>94 см ( ВНОК, 2009).

Клиническое АД регистрировали как среднее значение трех измерений, выполненных аускультативным методом Н.С. Короткова с двухминутными интервалами в положении «сидя» после 15-минутного отдыха. С целью определения функционального класса стенокардии проводили велоэргометрию на велоэргометре «Ergomed 940» с регистратором «Megacart» (Siemens, Германия).

Для оценки локальной и общей сократительной функции сердца как диагностических критериев ИБС проводили эхокардиографию и стресс-эхокардиографию трансторакальным доступом на аппарате «VIVID 5» (General Electric, США).

С целью уточнения локализации атеросклеротического поражения осуществляли ультразвуковое дуплексное сканирование периферических артерий на аппарате «Acuson Sequoia S512» (Siemens, Германия).

Для оценки характера, места и степени сужения основных стволов коронарных артерий всем больным была проведена коронарография на ангиокомплексах «Integris 3000» (Philips, Голландия) и «Advantx» (General Electric, США).

Биохимические методы исследования включали определение липидного спектра плазмы крови, количественное определение глюкозы в плазме крови, а также количественное определение гомоцистеина в плазме крови, проводили с помощью реагентов «Thermo Fisher SCIENTIFIC» (Финляндия) на автоматическом анализаторе «Konelab» (Thermo Fisher Electronic Corp., Финляндия). Определение концентрации ингибитора активатора плазминогена 1 типа в плазме крови проводили иммуноферментным анализом с использованием наборов «TECHNOZYM PAI-1 Actibind ELISA» (Vienna, Austria).

Генотипирование SNP проводили методом ПЦР. Выделение ДНК из цельной венозной крови производили с помощью реагента «ДНК-ЭКСПРЕСС-КРОВЬ» (НПФ Литех, Россия). Для реакции амплификации фрагментов ДНК использовали аллель-специфичные праймеры, после чего проводили электрофоретическое разделение фрагментов ДНК в 3% агарозном геле с последующей окраской бромистым эдитием.

Статистическая обработка результатов исследования выполнена с помощью электронных таблиц «Microsoft Excel» и пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v.6.1, StatSoft Inc.(США). Тест на соблюдение равновесия Харди-Вайнберга выполнялся с использованием 2 Пирсона в программе «De Finetti». Проверку нормальности распределения количественных признаков проводили с использованием критерия Шапиро-Уилка. Для всех количественных параметров были определены: среднее значение (М), стандартное отклонение (SD), стандартная ошибка (SE), для качественных данных – частота (P), ошибка частоты (Sp).

В случаях нормального распределения, а также равенства выборочных дисперсий, оцененному по F-критерию, для сравнения выборочных средних использовали t-критерий Стьюдента. При отсутствии нормального распределения проводили парное межгрупповое сравнение U-критерием Манна-Уитни. Для обнаружения ассоциации между частотами встречаемости аллелей применялись стандартные генетико-статистические методы. Попарное сравнение контрольных и опытных частот проводилось с помощью критерия 2, с включением поправки Йейтса на непрерывность при условии, что все значения частот сравниваемых признаков больше 5. При частотах меньше 5 сравнение проводилось с использованием точного критерия Фишера. Отношение шансов (OR) с 95% доверительным интервалом (C.I.) рассчитывали по таблице сопряженности. Статистически значимыми считали отличия при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Первоначально было проведено изучение распространенности полиморфных вариантов генов F2 (20210 G/A), F5 (Arg506Gln), SERPINE1 (675 4G/5G) и MTHFR (C677T) у пациентов основной группы в сравнении с мужчинами без ИБС. Распределение частот генотипов F2, F5, SERPINE1, MTHFR соответствовало равновесию Харди-Вайнберга (p>0,05).

Таблица 2

Распределение аллелей и генотипов гена F2, F5, SERPINE1 и MTHFR

у больных с ИБС и группы сравнения


Генотипы

и аллели

Основная группа

(n=132)

P±Sp (%)

Группа сравнения

(n=123)

P±Sp (%)

2

p

OR

95% C.I.

Ген F2 (20210 G/A)

G/G

87,9±2,8

98,4±1,1

9,15

0,002

0,12

0,03-0,53

G/A

12,1±2,8

1,6±1,1

9,15

0,002

8,34

1,88-37,10

A/A

0

0

-

-

-

-

G

94,0±1,46

99,0±0,6

8,82

0,003

0,13

0,03-0,56

A

6,0±1,46

1,0±0,6

8,82

0,003

7,87

1,79-34,60

Ген F5 (Arg506Gln)

G/G

92,4±2,3

96,0±1,8

0,85

0,35

0,52

0,17-1,56

G/A

7,6±2,3

4,0±1,8

0,85

0,35

1,93

0,64-5,83

A/A

0

0

-

-

-

-

G

96,2±1,2

98,0±0,9

0,83

0,36

0,53

0,18-1,56

A

3,8±1,2

2,0±0,9

0,83

0,36

1,9

0,64-5,63

Ген SERPINE1 (675 4G/5G)

5G/5G

29,0±3,9

48,0±4,5

8,37

0,004

0,45

0,27-0,76

5G/4G

51,0±4,3

44,0±4,5

0,94

0,33

1,32

0,8-2,16

4G/4G

20,0±7,1

8,0±2,4

6,1

0,01

2,77

1,28-6,02

5G

55,0±3,1

70,0±2,9

11,54

0,001

0,52

0,36-0,75

4G

45,0±3,1

33,0±2,9

11,54

0,001

1,91

1,32-2,75

Ген MTHFR (C677T)

C/C

37,9±4,2

51,2±4,5

4,07

0,04

0,58

0,35-0,96

C/T

46,2±4,3

43,1±4,4

0,14

0,7

1,13

0,69-1,86

T/T

15,9±3,2

5,7±2,1

5,8

0,01

3,14

1,28-7,67

C

61,0±3,0

72,8±2,8

7,43

0,006

0,59

0,4-0,8

T

39,0±3,0

27,2±2,8

7,43

0,006

1,71

1,18-2,48

Примечания: p – статистическая значимость различий частот генотипов между группами,  ОR – отношение шансов, 95% C.I. – доверительный интервал.

Как показано в таблице 2, частота встречаемости гетерозиготного варианта G/A гена F2 (20210 G/A) в основной группе составила 12,1±2,8%, тогда как в группе сравнения –1,6±1,1%, (2=9,15; р=0,002). При этом отношение шансов составило 8,34 (OR=8,34, 95%C.I.[1,88-37,10]), что может свидетельствовать о повышенном риске развития ИБС у мужчин с гетерозиготным вариантом гена F2 (20210G/А). Также среди больных с ИБС распространенность патологического аллеля А гена F2 (20210G/A) была статистически значимо выше, чем у лиц без ИБС (р=0,003), шанс развития ИБС при носительстве аллеля А составил  7,87 (OR=7,87, 95% C.I. [1,79-34,60]). Это согласуется с данными ряда исследований, в которых показано, что носительство гетерозиготного генотипа G/A гена F2 является «неблагоприятным» и повышает риск развития атеротромбоза (Watzke H.H. et al., 1997; Gundogdu F. et al., 2007; Emiroglu O. et al., 2011), а носительство аллеля А гена протромбина связано с более высоким риском развития ИБС (Ye Z. et al., 2006).

При изучении полиморфизма гена F5 (Arg506Gln) нами не было выявлено статистически значимых различий по частоте встречаемости гомозиготного генотипа G/G, а также гетерозиготного генотипа G/A у больных со стенокардией напряжения и у лиц без ИБС (табл. 2). Это не противоречит имеющимся сведениям об отсутствии значимой взаимосвязи между носительством полиморфного гена F5 (Arg506Gln) и развитием ИБС (Gardemann A. еt al., 1999; Almawi W.Y. et al., 2004). 

При изучении полиморфных вариантов гена SERPINE1 (675 4G/5G) выявлено, что распространенность генотипа 4G/4G, а также аллеля 4G, была статистически значимо выше среди лиц, страдающих ИБС. Данные результаты подтверждают исследования, в которых приведены сведения о более высокой частоте встречаемости среди больных с ИБС как гомозиготного генотипа 4G/4G (Guan L. et al., 2002; Zhang A.Y. et al., 2008; Lima L.M. et al., 2011), так и аллеля 4G (Li Y.Y. et al., 2012) гена SERPINE1 (675 4G/5G).

При исследовании полиморфизма гена MTHFR (С677Т) частота распространенности генотипа Т/Т в группе пациентов с ИБС значимо превысила распространенность данного генотипа в группе сравнения (2=5,8; р=0,01), что может свидетельствовать о важной роли данного полиморфного варианта в развитии ИБС (ОR=3,14, C.I.[1,28-7,67]). Кроме того, нами выявлена более высокая частота встречаемости аллеля Т гена MTHFR (С677Т) у пациентов с ИБС (2=7,43; р=0,006, OR=1,71, C.I.[1,18-2,48]).

При анализе клинического течения ИБС в зависимости от наличия полиморфных вариантов генов системы гемостаза и фолатного цикла, а также основных модифицируемых факторов сердечно-сосудистого риска, установлено, что у мужчин с генотипом G/A гена F2 (20210G/A) появление клинических симптомов ИБС происходило в более молодом возрасте по сравнению с носителями генотипа G/G (47,8±6,8 лет и 54,4±6,8 года соответственно, p=0,04). Кроме того, возраст клинического дебюта ИБС был значительно ниже при сочетании носительства генотипа G/A гена F2 с курением и МС, по сравнению с возрастом больных – носителей генотипа G/G в комбинации с теми же традиционными факторами риска (46,0±1,0 лет и 52,0±6,4 года соответственно, p=0,04). Таким образом, гетерозиготный генотип G/А гена
F2 (20210 G/A) может являться как самостоятельным, так и аддитивным фактором риска более раннего клинического дебюта ИБС.

В нашем исследовании не было выявлено влияния ни одного из полиморфных вариантов гена F5 (Arg506Gln) на возраст клинического дебюта ИБС. При этом имелись различия в возрасте клинического дебюта ИБС между больными с генотипом 4G/4G и генотипом 5G/5G гена SERPINE1 (50,4±5,1 лет и 56,5±5,8 лет соответственно, р=0,03).

Нами выявлено также, что возраст клинического дебюта ИБС у носителей гомозиготного генотипа Т/Т гена MTHFR (С677Т) был статистически значимо меньше по сравнению с возрастом клинического дебюта ИБС у носителей генотипа С/С (47,8±2,6 лет и 53,7±7,7 года соответственно, р=0,02). Кроме того, носительство генотипа Т/Т гена в сочетании с курением ассоциировалось с более ранним дебютом заболевания по сравнению с носительством генотипа С/С гена MTHFR в сочетании с тем же фактором риска (р=0,02). Это свидетельствует о том, что гомозиготный генотип Т/Т гена MTHFR (С677Т) может являться как самостоятельным, так и аддитивным фактором риска более раннего клинического дебюта ИБС. 

Далее нами был проведен анализ распределения частот генотипов гена F2 (20210G/A), гена F5 (Arg506Gln), гена SERPINE1 (675 4G/5G), а также гена МTHFR (С677Т), среди больных основной группы при наличии ИМ в анамнезе (n=59) по сравнению с лицами без ИБС (n=123). При оценке встречаемости гетерозиготного генотипа G/A гена F2 (20210G/A) выявлена более высокая частота встречаемости данного генотипа в подгруппе больных с наличием ИМ в анамнезе (р<0,001), чем в группе сравнения, что подтверждает  имеющиеся данные о неблагоприятной роли генотипа G/A гена F2 в развитии ИМ [Kim R.J. et al., 2003; Mugnolo A. et al., 2010]. Получено также, что встречаемость гетерозиготного генотипа G/A гена F5 (Arg506Gln) у пациентов с перенесенным ИМ значимо выше, чем в группе сравнения  (р<0,001), что согласуется с результатами ряда исследований, в которых генотип G/A чаще встречается среди больных с ИМ, чем у здоровых лиц [Settin A. et al., 2008; Ozmen F. et al., 2009; Manucci P.M. et al., 2010]. Нами не было установлено взаимосвязи ни одного из генотипов гена SERPINE1 (675 4G/5G), а также гена MTHFR (С677Т), с наличием ИМ в анамнезе у пациентов с ИБС.

При определении уровня PAI-1 в крови получены более высокие его значения у больных ИБС, чем в группе сравнения (12,5±3,9 U/ml и 8,1±4,3 U/ml, p<0,01). Наиболее высокий уровень PAI-1 выявлен у носителей генотипа 4G/4G гена SERPINE 1 (рис. 2).

Рисунок 2. Уровень ингибитора тканевого активатора плазминогена 1 типа (PAI-1)

в крови больных ИБС в зависимости от вариантов носительства гена SERPINE1 (675 4G/5G)

Примечания: * – статистическая значимость различий между группами с  генотипом 5G/5G и генотипом 4G/5G, p<0,001; ** – статистическая значимость различий между группами с генотипом 4G/5G и генотипом 4G/4G, p<0,001; # –  статистическая значимость различий между  группами с генотипом 5G/5G и генотипом 4G/4G, p<0,001.

Анализируя уровень гомоцистеина в плазме крови у обследованных мужчин  основной группы и группы сравнения, нами было выявлено статистически значимое различие между средними значениями данного показателя в сравниваемых группах. Так, средний уровень  Гц в основной группе составил 16,7±6,6 мкмоль/л, а в группе сравнения – 11,5±4,4 мкмоль/л (р<0,01). Установлено, что наиболее высокий показатель Гц в крови у больных ИБС был выявлен у носителей патологического генотипа Т/Т гена MTHFR (рис. 3).

Рисунок 3. Содержание гомоцистеина в плазме крови больных с ИБС в зависимости от носительства полиморфных вариантов гена MTHFR (С677Т)

Примечание: * – статистическая значимость различий  по сравнению с группой носителей  генотипа С/С, p<0,01.

Учитывая, что всем больным основной группы была проведена ангиопластика со стентированием коронарных артерий, нами изучена взаимосвязь носительства полиморфных генов F2 (20210G/A), F5 (Arg506Gln), SERPINE1 (675 4G/5G) и MTHFR (С677Т), а также их сочетаний с модифицируемыми факторами кардиоваскулярного риска, с развитием рестенозов после ЧКВ у больных с ИБС. После проведенного ЧКВ в течение года наблюдения у 34 больных (25,8%) развился рестеноз.

Как видно из таблицы 3, частота встречаемости генотипа G/A гена F2 (20210G/A) в подгруппе больных с рестенозом составила 35,3%, а в подгруппе без рестеноза – 4,1% случаев (p<0,001). При носительстве гетерозиготного генотипа G/A риск развития рестеноза был в 12,82 раза выше (OR=12,82, C.I.[3,77-43,55]). Кроме того, аллель А чаще встречался в подгруппе больных с рестенозом по сравнению с больными без рестеноза (17,6% и 2,0% соответственно, p<0,001). При этом риск развития рестеноза у пациентов с ИБС при носительстве аллеля А увеличивался более чем в
10 раз (OR=10,29, C.I.[3,19-33,14]).

Таблица 3

Частота распределения генотипов и аллелей гена F2 (20210G/A)

у больных с ИБС после ЧКВ


F2 (20210G/A)

Генотипы и аллели

Рестеноз +

Рестеноз –

р

OR

95% C.I.

n

P±Sp (%)

n

P±Sp (%)

G/G, n=116

22

64,7±8,2

94

95,9±2,0

<0,001

0,08

0,02-0,27

G/A, n=16

12

35,3±8,2

4

4,1±2,0

<0,001

12,82

3,77-43,55

A/A

0

0

0

0

-

-

-

G, n=248

56

82,4±4,6

192

98,0±1,0

<0,001

0,1

0,03-0,31

A, n=16

12

17,6±4,6

4

2,0±1,0

<0,001

10,29

3,19-33,14

Примечания: P – частота генотипов и аллелей; Sp – ошибка частоты; OR – отношение  шансов; 95% C.I. – доверительный интервал.

Носительство гетерозиготного генотипа G/A полиморфного гена F2 (20210G/A) в сочетании с  МС было связано с высоким риском рестеноза (OR=12,92, C.I.[1,36-122,31], p=0,01). Сочетание МС с носительством аллеля А гена F2 значимо чаще встречалось в подгруппе больных с рестенозом (р=0,02), а также повышало риск его развития более, чем в 10 раз (OR=10,86, C.I.[1,21-97,21]).  Носительство генотипа G/A, а также аллеля А гена F2 (20210G/A) в комбинации с курением значимо чаще встречалось у больных с рестенозом (р<0,001 и p<0,001 соответственно) по сравнению с лицами без рестеноза. Таким образом, полученные данные позволяют  предположить возможную роль носительства аллеля A, а также генотипа G/A гена F2 (20210 G/A) в развитии рестеноза у больных ИБС после коронарного вмешательства.

Как видно из таблицы 4, гетерозиготный генотип G/A гена F5(Arg506Gln) статистически значимо чаще встречался в подгруппе больных с рестенозом, чем в подгруппе без рестеноза (23,5% и 2,0% соответственно, p<0,001), а риск развития рестеноза при носительстве данного генотипа многократно увеличивался (OR=14,77, C.I. [2,96-73,81]). Частота носительства аллеля A гена F5 была статистически значимо выше у больных с рестенозом по сравнению с подгруппой без рестеноза (11,8±2,3% и 1,0±0,7% соответственно, p<0,001). Носительство аллеля A увеличивало риск развития рестеноза в 12,93 раза (OR=12,93, C.I. [2,67-62,56]).

Таблица 4

Частота распределения генотипов и аллелей гена F5 (Arg506Gln)

у больных с ИБС после ЧКВ

F5 (Arg506Gln)

Генотипы и аллели

Рестеноз +

Рестеноз –

р

OR

95% C.I.

n

P±Sp (%)

n

P±Sp (%)

G/G, n=123

26

76,5±7,3

96

98,0±1,4

<0,001

0,07

0,01-0,34

G/A, n=10

8

23,5±7,3

2

2,0±1,4

<0,001

14,77

2,96-73,81

A/A

0

0

0

0

-

-

-

G, n=254

60

88,2±2,3

194

99,0±0,7

<0,001

0,08

0,02-0,37

A, n=10

8

11,8±2,3

2

1,0±0,7

<0,001

12,93

2,67-62,56

Примечания: P – частота генотипов и аллелей; Sp – ошибка частоты; OR – отношение  шансов; 95% C.I. – доверительный интервал.

У больных с развившимся рестенозом статистически значимо чаще по сравнению с подгруппой без рестеноза выявлялось сочетание неблагоприятного гетерозиготного генотипа G/A гена F5(Arg506Gln) как с МС (23,5±10,3% и 3,1±3,1%, соответственно, р=0,04), так и с курением (23,8±9,3% и 2,6±2,6% соответственно, р=0,02; OR=11,56, 95% C.I.[1,25-107,07]). У больных с развившимся рестенозом по сравнению с пациентами без рестеноза статистически значимо чаще встречалось сочетание патологического аллеля А гена F5 с МС (12,0±5,6% и 1,6±1,6% соответственно, р=0,04) и курением (1,9±5,0% и 1,3±1,3% соответственно, р=0,02; OR=10,14, 95%C.I. [1,14-89,91]). Таким образом, носительство генотипа G/A, а также аллеля A гена F5 (Arg506Gln) имеет самостоятельное значение в риске развития рестеноза после ЧКВ.

При изучении однонуклеотидного полиморфизма гена SERPINE1  (675 4G/5G) выявлено, что в подгруппе больных с рестенозом после ЧКВ статистически значимо чаще встречался вариант носительства генотипа 4G/4G (табл.5). Риск развития рестеноза при носительстве данного генотипа увеличивался в 4 раза (OR=4,05, C.I.[1,64-10,01]).

Таблица 5

Частота распределения генотипов и аллелей гена SERPINE1 (675 4G/5G)

у больных с ИБС после ЧКВ


SERPINE1 (675 4G/5G)

Генотипы

и аллели

Рестеноз +

Рестеноз –

2

р

OR

95%C.I.

n

P±Sp (%)

n

P±Sp (%)

5G/5G, n=39

9

26,5±7,6

30

30,6±4,6

0,06

0,81

0,82

0,34-1,96

5G/4G, n=67

12

35,3±8,2

55

56,1±5

3,59

0,06

0,43

0,19-0,96

4G/4G, n=26

13

38,2±8,3

13

13,3±3,4

8,43

0,004

4,05

1,64-10,01

5G, n=145

30

44,1±6

115

58,7±3,5

3,75

0,05

0,56

0,32-0,97

4G, n=119

38

55,9±6

81

41,3±3,5

3,75

0,05

1,8

1,03-3,14

Примечания: P – частота генотипов и аллелей; Sp – ошибка частоты; OR – отношение шансов; 95%C.I. – доверительный интервал.

У пациентов с рестенозом выявлена также более частая встречаемость по сравнению с больными без рестеноза носительства гомозиготного генотипа 4G/4G гена SERPINE1 в сочетании с МС (47,1±12,1 и 9,4±5,1 соответственно, р=0,008; OR=8,59, 95%C.I.[1,87-39,41]) и курением (42,8±10,8 и 10,5±5,0 соответственно, р=0,01; OR=6,38, 95%C.I.[1,65-24,57]). Полученные данные согласуются с результатами крупного генетического исследования GENDER, в котором было показано увеличение риска рестенозирования при носительстве генотипа 4G/4G гена SERPINE1 (675 4G/5G) (Pons D. et al., 2007).

Таблица 6

Частота распределения генотипов и аллелей  гена MTHFR (С677Т)

у больных с ИБС после ЧКВ


MTHFR (С677Т)

Генотипы

и аллели

Рестеноз +

Рестеноз –

2

р

OR

95%C.I.

n

P±Sp (%)

n

P±Sp (%)

C/C, n=50

4

11,8±5,5

46

47,0±5,0

11,82

<0,001

0,15

0,05-0,46

C/T, n=61

21

61,8±8,3

40

41,0±4,9

3,65

0,06

2,34

1,05-5,22

T/T, n=21

9

26,4±7,0

12

12,0±3,2

2,83

0,09

2,58

0,98-6,82

C, n=161

29

42,65±5,9

132

67,0±3,3

11,93

<0,01

0,36

0,2-0,63

T, n=103

39

57,35±5,9

64

33,0±3,3

11,93

<0,01

2,77

1,58-4,88

Примечания: P – частота генотипов и аллелей; Sp – ошибка частоты; OR – отношение шансов; 95%C.I. – доверительный интервал.

Как показано в таблице 6, риск развития рестеноза был статистически значимо выше при наличии аллеля Т гена MTHFR (С677Т) (OR=2,77, C.I.[1,58-4,88]). Кроме того, аллель Т гена MTHFR в комбинации с МС также значительно чаще встречался в подгруппе больных с рестенозом по сравнению с подгруппой пациентов без рестеноза (56,0% и 28,0% соответственно, р=0,01; OR=3,24, 95%C.I. [1,36-7,72]).

Таким образом, проведенный анализ позволил оценить значение полиморфизмов некоторых генов системы гемостаза и фолатного цикла, а также их сочетаний с модифицируемыми факторами риска, для развития рестеноза после ЧКВ у пациентов с ИБС. Выявлено, что носительство неблагоприятного гетерозиготного генотипа G/A и патологического аллеля А полиморфного гена F2 (20210G/A), а также генотипа G/A и аллеля А гена F5 (Arg506Gln), как в отдельности, так и в комбинации с МС и курением значительно чаще встречается среди больных с рестенозом после ЧКВ, а также существенно повышает риск рестенозирования коронарных артерий. Кроме того, среди больных с рестенозом после ЧКВ – как в отдельности, так  и  в  комбинации  с изучаемыми модифицируемыми факторами риска – значимо превалирует носительство патологического генотипа 4G/4G , а также аллеля 4G  гена SERPINE1 (675 4G/5G), что с высокой вероятностью приводит к рестенозированию коронарных артерий после ЧКВ. Носительство патологического аллеля Т гена MTHFR (С677Т) – как в отдельности, так и в комбинации с МС – статистически значимо чаще преобладает среди больных с рестенозом и повышает риск его развития.

Итак, полученные нами данные позволяют заключить, что некоторые полиморфные варианты генов F2 (20210 G/A), F5 (Arg506Gln), SERPINE1 (675 4G/5G) и MTHFR (C677T) являются факторами риска развития ИБС, взаимосвязаны с ранним дебютом ИБС, в том числе с возникновением ИМ, а также с увеличением риска развития рестенозов у пациентов  после ангиопластики со стентированием коронарных артерий. Эти данные необходимо использовать для формирования персонифицированной тактики профилактики ИБС и ее осложнений.

ВЫВОДЫ

  1. Мужчины с ИБС, стенокардией напряжения II-IV ФК значимо чаще являются носителями генотипа G/A (2=9,15; р=0,002) и аллеля А (2=8,82; р=0,003) гена F2 (20210 G/A), генотипа 4G/4G (2=6,1; р=0,01) и аллеля 4G (2=11,54; р=0,001) гена SERPINE1 (675 4G/5G), а также генотипа Т/Т (2=5,8; р=0,01) и аллеля Т (2=7,43; р=0,006) гена MTHFR (С677Т).
  2. Носительство генотипов G/A гена F2 (20210 G/A), генотипа 4G/4G гена SERPINE1 (675 4G/5G), а также генотипа Т/Т гена MTHFR (С677Т) ассоциируется с более ранним возрастом клинического дебюта ИБС, чем у больных без указанных патологических генотипов.
  3. У мужчин с ИБС и ИМ в анамнезе значимо чаще отмечается носительство генотипа G/A (2=138,9; р=0,000) гена F2 (20210 G/A) и генотипа G/A (2=143,6; р=0,000) гена F5 (Arg506Gln), чем у лиц группы сравнения.
  4. Гипергомоцистеинемия у пациентов с ИБС взаимосвязана с полиморфизмом гена MTHFR (С677Т). Наиболее высокий уровень гомоцистеина крови характерен для больных с генотипом Т/Т (21,3±9,2 мкмоль/л) гена MTHFR (С677Т). Повышенный уровень PAI-1 у больных с ИБС взаимосвязан с полиморфизмом гена SERPINE1. Наиболее высокий уровень PAI-1 (16,0±2,3 U/ml) характерен для мужчин с носительством гомозиготного генотипа 4G/4G.
  5. Риск развития рестенозов коронарных артерий у пациентов с ИБС после ЧКВ стентами без лекарственного покрытия значительно выше при наличии:
  • генотипа G/A (OR=12,82; 95%C.I.[3,77-43,55]) и аллеля А (OR=10,29; 95%C.I.[3,19-33,14]) гена F2 (20210 G/A),
  • генотипа G/А (OR=14,77; 95%С.I.[2,96-73,81]) и аллеля А (OR=12,93; 95%С.I.[2,67-62,56) гена F5(Arg506Gln);
  • генотипа 4G/4G (OR=4,05; 95%C.I.[1,64-10,01]) гена SERPINE1 (675 4G/5G);
  • аллеля Т (OR=2,77; 95%C.I.[1,58-4,88]) гена MTHFR (С677Т);
  • сочетаний указанных полиморфных генов с курением и МС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

        1. При осуществлении первичной профилактики ИБС у мужчин, наряду с оценкой основных модифицируемых факторов риска, целесообразно определение полиморфных вариантов генов F2 (20210G/A), SERPINE1 (675 4G/5G) и MTHFR (С677Т). Риск развития стенокардии напряжения II-IV ФК значимо выше при наличии генотипа G/A (OR=8,3; 95% C.I.[1,9-37,1]) и аллеля А (OR=7,9; 95% C.I.[1,8-34,6]) гена F2 (20210 G/A), генотипа 4G/4G (OR=2,8; 95% C.I.[1,3-6,0]) и аллеля 4G (OR=1,9; 95% C.I.[1,3-2,8]) гена SERPINE1 (675 4G/5G), а также генотипа Т/Т (OR=3,1; 95%C.I.[1,3-7,7]) и аллеля Т (OR=1,7; 95%C.I.[1,2-2,5]) гена MTHFR (С677Т).
        2. При выявлении генотипов 4G/5G и 4G/4G гена SERPINE1 (675 4G/5G) следует проводить определение уровня PAI-1 крови, являющегося дополнительным фактором риска сердечно-сосудистого риска.
        3. При выявлении генотипов С/Т и Т/Т гена MTHFR (С677Т) следует проводить определение уровня гомоцистеина крови, являющегося дополнительным фактором  сердечно-сосудистого риска.
        4. При выборе тактики ведения пациентов с ИБС после ЧКВ рекомендуется учитывать факторы, влияющие на развитие рестеноза:
  • риск развития рестеноза коронарных артерий повышен в 12,8 раза при носительстве генотипа G/A и в 10,3 раза при носительстве аллеля А гена F2 (20210G/A);
  • риск развития рестеноза коронарных артерий повышен в 14,8 раза при носительстве генотипа G/A и в 12,9 раза при носительстве аллеля А гена F5(Arg506Gln);
  • риск развития рестеноза коронарных артерий повышен в 4,1 раза при носительстве генотипа 4G/4G гена SERPINE1 (675 4G/5G);
  • риск развития рестеноза коронарных артерий повышен в 2,8 раза при носительстве аллеля Т гена MTHFR (С677Т).

СПИСОК  РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ


Статьи в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК

  1. Чумакова, Г. А. Факторы риска рестенозов после реваскуляризации миокарда у пациентов с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа / Г. А. Чумакова, Н. Г.  Веселовская, А. А. Козаренко // Сердце. – 2010. – Т. 9, № 1. – С. 14-19.
  2. Чумакова, Г. А. Полиморфизм генов системы тромбообразования у больных с тяжелой стенокардией / Г. А. Чумакова, А. А. Козаренко, Н. Г. Веселовская, И. А. Карбышев // Сибирский медицинский журнал. – 2010. – Т. 25, № 2. – С. 171-172.
  3. Чумакова, Г. А. Генетическая предрасположенность к атеротромбозам у пациентов с тяжелой стенокардией / Г. А. Чумакова, А. П. Момот, А. А. Козаренко, Н. Г. Веселовская // Кардиосоматика. – 2010. – № 1. – С. 80-83.
  4. Козаренко, А. А.  Ассоциации полиморфных вариантов генов F5 (Arg506Gln), F2 (20210G/A), SERPINE1 (675 4G/5G), MTHFR (Ala222Val) с риском развития инфаркта миокарда /  А. А. Козаренко, Г. А.  Чумакова, Н. Г. Веселовская // Кардиология в Беларуси. – 2011. – № 5 (18). – С. 263-264.
  5. Дашкова, А. А. Роль полиморфизма некоторых генов системы гемостаза и фолатного цикла в возникновении рестеноза у пациентов с хронической ишемической болезнью сердца после коронарного стентирования /  А. А. Дашкова, Г. А. Чумакова // Вестник Российского государственного медицинского университета. – 2012. - Спецвыпуск № 1.– С. 115-116. 16.        
  6. Чумакова, Г. А. Распространенность некоторых полиморфных вариантов генов системы гемостаза и фолатного цикла у больных с ишемической болезнью сердца / Г. А. Чумакова,  А. А. Дашкова, Н. Г.  Веселовская // Сердце. – 2012. – № 3. – С. 114-118.        

Прочие публикации в научных журналах, материалах конференций

и съездов, сборниках статей

  1. Чумакова, Г. А. Влияние полиморфизма генов системы тромбообразования у больных со стенокардией на риск рестенозов и тромбозов после реваскуляризации миокарда / Г. А. Чумакова, А. А. Козаренко,  Н. Г. Веселовская // Материалы Всероссийской конференции «Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии». – Кемерово, 2010. – С. 316-317.
  2. Чумакова, Г. А. Влияние чрескожного коронарного вмешательства в остром периоде инфаркта миокарда на сократительную функцию миокарда / Г. А. Чумакова, Н. Г.  Веселовская, А. А.  Козаренко // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». – Москва, 2010. – Т. 9, № 6 (Приложение 1). – С. 258.
  3. Чумакова, Г. А. Метаболический синдром как фактор риска развития рестенозов у пациентов после реваскуляризации миокарда /  Г. А. Чумакова, Н. Г. Веселовская, А. А. Козаренко // Материалы Всероссийского научно-образовательного форума «Профилактическая кардиология». –  Москва, 2010. – С. 121-122.
  4. Чумакова, Г. А. Полиморфные варианты генов системы тромбообразования у больных со стенокардией перед реваскуляризацией миокарда  / Г. А. Чумакова, А. А. Козаренко, Н. Г. Веселовская, И. А. Карбышев // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов». – Санкт-Петербург, 2010. – С. 247-248.
  5. Чумакова, Г. А. Исходы реваскуляризации миокарда у больных с различной активностью локальных жировых депо /  Г. А. Чумакова, А. А.  Козаренко, Н. Г. Веселовская, О. В. Гриценко // Материалы Всероссийской конференция «Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии». –  Кемерово, 2010. – С. 319-320.
  6. Чумакова, Г. А. Взаимосвязь полиморфизма генов системы гемостаза и исходов реваскуляризации миокарда / Г. А. Чумакова, Н. Г. Веселовская, А. А. Козаренко, И. А. Карбышев // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». –  Москва, 2010. – Т. 9, № 6 (Приложение 1). – С. 354.
  7. Чумакова, Г. А. Мутации генов системы тромбообразования как фактор риска ишемической болезни сердца / Г. А. Чумакова, А. А. Козаренко, Н. Г. Веселовская, Е. В. Киселева // Материалы Межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 65-летию Санатория «Барнаульский». – Барнаул, 2010. – С. 285-286.
  8. Chumakova,  G. Activity of local fat depots as risk factors of restenosis at patients after myocardium revascularization / G. Chumakova, N. Veselovskaya, A. Kоzarenko // Journal of Hypertension. – 2010. – Vol. 28. – Suppl. A. – PP. 34.441
  9. Chumakova, G. A. The prevalence of polymorphisms protrombogenic factors in patient with coronary heart disease / G. A. Chumakova, N. G.  Veselovskaya, A. A. Kozarenko // Abstract book of 79th  EAS Congress. – Gothenburg, 2011. – P. 3.163.
  10. Козаренко, А. А. Возможное значение полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы в патогенезе атеросклероза / А. А. Козаренко, Г. А. Чумакова, Н. Г. Веселовская //  Материалы IX Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии». – Москва, 2011. – С. 58-59. 
  11. Kozarenko, A. A. Thrombosis genetic polymorphisms that risk factors of coronary artery disease in patients with metabolic syndrome / A. A. Kozarenko, N. G.  Veselovskaya, G. A. Chumakova // The Journal of Diabetes. – 2011. – Vol.  3. – Suppl. 1. – P. 61. 14.        
  12. Дашкова, А.А. Взаимосвязь наличия полиморфных вариантов генов системы гемостаза и фолатного цикла с риском развития рестеноза после чрескожных коронарных вмешательств / А. А. Дашкова // Материалы I Международного научно-образовательного форума молодых кардиологов «Кардиология: на стыке настоящего и будущего». – Самара, 2012. – С. 359-360.
  13. Дашкова, А. А. Взаимосвязь полиморфных вариантов генов системы гемостаза и фолатного цикла и риска развития рестеноза у пациентов после чрескожного коронарного вмешательства / А. А. Дашкова, Г. А. Чумакова // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России». –  Москва, 2012. – С. 39.
  14. Chumakova, G. A. The relationship of gene polymorphism MTHFR (Ala222Val) and homocysteine  levels with the occurrence of restenosis in patients with chronic coronary artery disease after coronary stenting / G. A. Chumakova, A. A. Kozarenko, N. G. Veselovskaya // Journal of Hypertension. – 2012. – Vol. 30. – Suppl. A. – PP. 35.182.        
  15. Chumakova, G. A. The role of gene polymorphism MTHFR (Ala222Val) in the occurrence of restenosis in patients with chronic ischemic heart disease after coronary stenting / G. A. Chumakova, A. A. Kozarenko, N.G. Veselovskaya // European Journal of Preventive Cardiology. – 2012. – Vol. 19. –  Suppl. 1. – Р. 469. 21.        

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ


АГ

артериальная гипертония

АД

артериальное давление

Гц

гомоцистеин

ДНК

дезоксирибонуклеиновая кислота

ИБС

ишемическая болезнь сердца

ИМ

инфаркт миокарда

МС

метаболический синдром

ОТ

объем талии

ОХС

общий холестерин

СН

стенокардия напряжения

ССЗ

сердечно-сосудистые заболевания

ТГ

триглицериды

ХС ЛПВП

холестерин липопротеинов высокой плотности

ХС ЛПНП

холестерин липопротеинов низкой плотности

ЧКВ

чрескожное коронарное вмешательство

ПЦР

полимеразная цепная реакция

PAI-1

ингибитор активатора плазминогена 1 типа

SNP

однонуклеотидный полиморфизм

На правах рукописи

ДАШКОВА
Анастасия Альбертовна

КЛИНИЧЕСКИЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ

С  ПОЛИМОРФИЗМОМ НЕКОТОРЫХ ГЕНОВ СИСТЕМЫ

ГЕМОСТАЗА И ФОЛАТНОГО ЦИКЛА



14.01.05 кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

_____________________________________________________________________

Подписано в печать 15.10.2012

Формат 60х90/16. Бумага офсетная.

Печать ризографическая.

Гарнитура Таймс Нью Роман.

Тираж 100 экз. Объем 1,0 п. л. Заказ № 125

Алтайский государственный медицинский университет

г. Барнаул, пр. Ленина, 40




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.