WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

Силина Татьяна Сергеевна

КЛИНИЧЕСКИЕ И ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
У ПАЦИЕНТОВ СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА С ОЖИРЕНИЕМ

14.01.05 – кардиология

Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук

Самара, 2012

Работа выполнена на базе Федерального государственного бюджетного учреждения «Саратовский научно-исследовательский институт кардиологии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации и Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Саратовский государственный университет имени В.И. Разумовского Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук        Малинова Лидия Игоревна.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор        Кузнецов Геннадий Петрович;

доктор медицинских наук, профессор        Лопатин Юрий Михайлович.

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится  «14» марта 2012 г. на заседании диссертационного совета Д 208.085.03 при Государственном бюджетном образовательном учреждении «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Ферерации (443079, г. Самара, пр. К. Маркса, 165 «Б»).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Самарский ГМУ» Минздравсоцразвития России (443001, г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171).

Автореферат разослан « 20 » января 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор        Кельцев Владимир Алексеевич

Общая характеристика исследования

Актуальность проблемы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) до настоящего времени остается одним из самых распространенных и прогностически неблагоприятных исходов многих сердечно-сосудистых заболеваний (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., 2006), из которых на первое место выходят ишемическая болезнь сердца (ИБС) и артериальная гипертензия (АГ) (Khand A.U. [et al.]., 2001). Несмотря на разработку и активное внедрение в клиническую практику рекомендаций по диагностике и лечению больных с ХСН (Национальные клинические рекомендации, 2010.), общее число госпитализаций и частота ранних повторных госпитализаций при этом состоянии не только не уменьшились, но имеют тенденцию к увеличению (Д.В. Преображенский [и др.], 2005). Известно, что с возрастом происходит увеличение ее распространенности (Kozak L.J., Lawrence L., 1999). Более 50% пожилых имеют как минимум три фактора риска АГ и ИБС, что в свою очередь определяет высокую вероятность формирования у них ХСН (Owan T.E. [et al.], 2006). По прогнозам ООН, число лиц пожилого и старческого возраста к 2050 году возрастет до 2 млрд. (в сравнении с 600 млн. в 1999 году). В связи с этим проблема ХСН у лиц пожилого и старческого возраста приобретает особую злободневность.

Сложившаяся модификация образа жизни современного типичного горожанина (гиподинамия, избыток калорийных, легко усваиваемых продуктов питания в рационе) привела к эпидемии ожирения (Silva H., Padez C., 2010; Howel D., 2010.; Oda E., 2009), развитие которого ассоциировано с комплексом структурных, гемодинамических и метаболических нарушений. Не вызывает сомнения ассоциация ожирения с важнейшими кардиальными факторами риска, такими как гипертензия, дислипидемия и сахарный диабет (Douketis J.D., Sharma A.M., 2005; Despres J.P., Lemieux I., 2006; Van Gaal L.F. [et al.], 2006). По данным фрамингемского исследования (Framingham Heart Study) с ростом ИМТ происходит значительное повышение риска формирования ХСН (Kenchaiah S.[et al.], 2002). При этом большинство структурно-функциональных изменений миокарда сопряженных с ожирением, такие как гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), увеличение левого предсердия (ЛП), нарушения как систолической, так и диастолической функции миокарда левого желудочка (ЛЖ), являются компонентами патогенеза или предшественниками сформировавшейся ХСН. Однако прямое участие ожирения в патогенезе ХСН к настоящему времени не является очевидным (Alpert M.A. [et al.], 1995; Chen Y.T. [et al.], 1999; He J. [et al.], 2001; Wilhelmsen L. [et al.], 2001). Возрастные аспекты тандема «ХСН - ожирение» остаются недостаточно изученными (Dunlay S.M. [et al.], 2009). Все вышесказанное и обусловило цель настоящего исследования.

Цель:

определить клинические и патогенетические особенности хронической сердечной недостаточности у пациентов старческого возраста с нормальной и повышенной массой тела для оптимизации ее диагностики.

Задачи:

  1. Изучить клинические особенности ХСН у пациентов старческого возраста с нормальной и избыточной массой тела;
  2. Изучить состояние секреторной функции жировой ткани у больных ХСН старческого возраста с различной массой тела по сывороточным концентрациям лептина и адипонектина;
  3. Сопоставить состояние секреторной функции жировой ткани с некоторыми неспецифическими маркерами хронического воспаления (ИЛ-6, ФНО ), биохимическим маркером дезадаптивного ремоделирования миокарда (МНУП) и клиническими проявлениями ХСН у больных старческого возраста с различной массой тела;
  4. Выделить существенные клинико-патофизиологические взаимосвязи функционального состояния жировой ткани и ХСН у пациентов старческого возраста с различной массой тела;
  5. На основе полученных данных разработать модифицированый алгоритм диагностики ХСН для пациентов старческого возраста.

Научная новизна

В работе впервые выявлены и систематизированы клинические особенности ХСН у пациентов старческого возраста с нормальной и повышенной массой тела. Разработана и аппробирована методика объективизирования анализа причин гипо- и гипердиагностики ХСН у лиц старческого возраста: использование индекса диагностики ХСН (ИДХСН). Доказано влияние ожирения на степень информационной связи между индексом диагностики ХСН (качество диагностики) и клиническими симптомами и объективными признаками миокардиальной дисфункции у лиц старческого возраста.

Дополнены существующие представления о роли функционального состояния жировой ткани в патогенезе ХСН у больных старческого возраста: наличие возрастзависимой дисфункции жировой ткани у лиц старческого возраста, сопряженное с отдельными звеньями патогенеза ХСН. Получены новые данные, укладывающиеся в концепцию «парадокса ожирения»: относительно благоприятное течение ХСН у лиц старческого возраста с повышенной массой тела.

Сформирована теоретическая база дифференцированного подхода к диагностике больных ХСН старческого возраста с нормальной и избыточной массой тела. Модифицирован существующий алгоритм диагностики ХСН для использования у лиц старческого возраста.

Научно-практическое значение

В исследовании решена актуальная задача кардиологии – уточнение клинико-патогенетического значения функционального состояния жировой ткани у лиц старческого возраста с хронической сердечной недостаточностью.

Полученные данные позволили уточнить диагностические возможности определения МНУП у лиц старческого возраста с различной массой тела. Результаты исследования были положены в основу модификации существующего алгоритма диагностики ХСН для пациентов старческого возраста с учетом массовой доли жировой ткани. Предложен комбинированный маркер ХСН у лиц старческого возраста – сочетанное повышение сывороточной концентрации МНУП и корригированного по массовой доле жировой ткани уровня адипонектина; определены факторы, лимитирующие его использование.

Основные положения, выносимые на защиту

  1. Систематизированы клинические особенности ХСН у пациентов старческого возраста с ожирением: высокая вариабельность основных клинических симптомов и признаков; клиническая скудность; достоверно более высокие частота выявления гипертрофии левого желудочка и давление в легочной артерии по сравнению с лицами с нормальной массой тела; сохранность систолической функции левого желудочка, формирование диастолической дисфункции левого желудочка. Оценка степени информационной связи между индексом диагностики ХСН (ИДХСН) и клинические симптомами и признаками, лабораторными и инструментальными маркерами сердечной недостаточности является объективным информативным методом анализа причин гипо- и гипердиагностики ХСН, позволившим выявить ассоциацию гипердиагностики ХСН с ожирением у лиц старческого возраста.
  2. В рамках проведенного исследования подтверждена концепция «парадокса ожирения» для лиц старческого возраста относительно течения ХСН, которое характеризуется относительной благоприятностью: преобладание более низких функциональных классов ХСН по NYHA, более высокие показатели качества жизни на всем протяжении госпитализации и при выписке; более быстрая редукция симптомов застоя, меньшая продолжительность госпитализации в сравнении с лицами с нормальной массой тела.
  3. Полученные данные о секреторной способности жировой ткани позволили констатировать наличие ее возрастзависимой дисфункции у лиц старческого возраста, более выраженной при наличии ХСН. В рамках проведенного исследования выявлено нелинейное изменение сывороточных уровней адипокинов с возрастом: нарастание секреции проатерогенных, провоспалительных и продиабетогенных адипокинов, наличие корреляционных взаимосвязей лептина и лейкоцитоза, адипонектина и ИЛ-6, ФНО.
  4. Определены факторы, лимитирующие использование МНУП в качестве биохимического маркера ХСН у лиц старческого возраста: увеличение массовой доли жировой ткани сопровождалось достоверным снижением концентрации МНУП в периферическом кровотоке, доля объяснимой дисперсии корреляции функционального класса ХСН (0 – для пациентов без ХСН, 1, 2, 3, и 4) и уровня МНУП не превышала 10%. Использование комбинированного маркера – сочетанное повышение сывороточной концентрации МНУП и корригированного по массовой доли жировой ткани уровня адипонектина, позволило с высокой точной определять наличие ХСН у лиц старческого возраста с массовой долей жировой ткани от 40 до 50%.

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования используются в образовательной деятельности ФГБУ «СарНИИК» Минздравсоцразвития России и в учебном процессе кафедры терапии ФПК и ППС ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России. Практические рекомендации, полученные в результате проведения исследования, используются в лечебной работе ФГБУ «СарНИИК» Минздравсоцразвития России и ГУЗ Саратовский ОГВВ.

Апробация диссертации

Основные результаты диссертационного исследования доложены на областных, всероссийских и международных конференциях: научно-практической конференции студентов и молодых ученых Саратовского государственного медицинского университета «Молодые ученые – здравоохранению региона» (Саратов, 2009); Российский национальный конгресс кардиологов (Москва, 2009, 2010); IV конгресс (X конференция) Общероссийской общественной организации общества специалистов по сердечной недостаточности «СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ-2009» (Москва, 2009); V межрегиональной научно-практической конференции «Новые медицинские технологии, применение в клинической практике» (Москва, 2009); Heart Failure Congress 2011 (Gothenburg – Sweden, 2011).

Публикации

Всего по теме диссертации опубликовано - 14 печатных работ, из них - 3 – в центральных научно-медицинских журналах, включенных в «Перечень периодических изданий, рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки России».

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендация и списка использованной литературы, включающего 312 источников, из них – 75 отечественных. Диссертация иллюстрирована 29 таблицами и 20 рисунками.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

Обследованы пациенты старческого возраста, находившиеся на стационарном лечении в терапевтических отделениях Саратовского областного госпиталя для ветеранов войн и плановых отделениях ФГБУ «СарНИИК» Минздравсоцразвития России (2008-2009 гг). Критерии включения: 1) возраст 75 лет и старше; 2) заболевания, включенные в блок Международной классификации болезней – 10 «Ишемическая болезнь сердца» (стенокардия [грудная жаба] I 20; I 20.8; I 20.80, или хроническая ишемическая болезнь сердца I 25.0 - I25.80). Критерии исключения: 1) патология бронхолегочной системы с формированием клинически выраженной дыхательной недостаточности (II и выше степени); 2) сахарный диабет; 3) онкологические заболевания; 4) болезни крови; 5) острое коронарное событие, перенесенное менее чем за 6 месяцев до момента включения в исследование; 6) некоронарогенные поражения миокарда; 7) ревматические и врожденные клапанные пороки сердца; 8) симптоматические артериальные гипертензии; 9) острое нарушение мозгового кровообращения, перенесенное менее чем за 6 месяцев до момента включения в исследования; 10) «большое» хирургическое вмешательство, гемотрансфузия или массивная инфузионная терапия, перенесенные менее чем за 6 месяцев до момента включения в исследование; 11) диффузные заболевания соединительной ткани, системные васкулиты; 12) дефицит массы тела (ИМТ менее 18,5 – ВОЗ, 1997). Вовлечение пациента в исследование проводилось на добровольной основе с соблюдением всех требований, предъявляемых Хельсинской декларацией к проведению биомедицинских исследований.

Клинический этап исследования включал в себя полное клиническое обследование пациента с последующим ранжированием выявленных клинических симптомов и признаков ХСН, в том числе по Шкале оценки клинического состояния при ХСН (ШОКС, Национальные клинические рекомендации, 2010); клинико-лабораторный скрининг для выявления критериев включения / исключения: ОАК, ОАМ, уровень глюкозы крови, креатинин, общий белок, уровни общего холестрина и триглицеридов; проведение инструментального обследования: рентгенография органов грудной клетки, ЭКГ, эхоКГ, а также анализ доступной медицинской документации.

Верификация диагноза ХСН проводилась по приципам, изложенным в Национальных рекомендациях по обследованию и лечению больных с ХСН (2010 г). Функциональный класс ХСН оценивался с помощью теста с 6-ти минутной ходьбой.

Для количественного объективного анализа качества диагностики ХСН использовался индекс диагностики ХСН (ИДХСН), рассчитываемый как , где а – стадия ХСН, b – функциональный класс ХСН, 0 – предварительный этап диагностики, 1 – окончательный этап диагностики.

Определение сывороточного уровня мозгового натрийуретичеcкого гормона (МНУП) осуществлялось при помощи иммуноферментного метода с использованием наборов производства PENINSULA LABORATORIES, LLC (США) для стандартного 2-х фазного протокола определения в диапазоне 0-5 ng/ml (CowieM.R. [et al.], 1997).

Всем пациентам проводилось измерение роста, окружности талии. Масса тела измерялась по достижении состояния относительной компенсации ХСН, неоднократно, до получения стабильных цифр, которые и использовались при дальнейшем анализе. Рассчитывались ИМТ, который ранжировался в соответствии с классификацией ВОЗ (1997). Процентное содержание жировой ткани рассчитывался по формуле P. Deurenberg и соавторов (Deurenberg P. [et al.], 1991). Наличие абдоминального ожирения оценивалось по показателю «объем талии» (Национальные клинические рекомендации, 2010). Определение скорости клубочковой фильтрации проводилось расчетным методом (MDRD) (Смирнов А.В. [и др.], 2008). Для оъективизации оценки состояния пациента использовалась аналогово-визуальная шкала (АВШ).

Лабораторно-инструментальный этап включал в себя оценку функционального состояния жировой ткани, которая проводилась по сывороточным уровням лептина, адипонектина, а так же определение сывороточных концентраций провоспалительных цитокинов, которые могут быть синтезированы жировой тканью: интерлейкина-6 (ИЛ-6, Il-6) и фактора некроза опухоли (ФНО , TNO ) (Арутюнов Г.П. [и др.], 2008). Исследование проводилось в дублях образцов сыворотки крови, хранившихся отдельно при постоянном мониторировании температуры хранения. Определение концентрации лептина проводилось иммуноферментным методом с использованием наборов Diagnostics Biochem Canada Inc. (Канада) в диапазоне 0-100 ng/ml; адипонектина – BioVendor – Laboratorni medicina a.s. (Чехия) в диапазоне от 0,1 до 10 g/ml. В качестве референсных диапазонов использовались значения, предложенные разработчиками. Определение концентрации ИЛ-6 и ФНО проводилось при помощи иммуноферментного метода с использованием стандартных наборов для количественного определения сывороточной концентрации данных цитокинов производства ЗАО «Вектор-БЕСТ» (Россия, Новосибирск). В качестве референсных диапазонов использовались значения, предложенные разработчиками. Полученные значения сывороточных адипокинов корригировались с учетом расчетной массы жировой ткани (Deurenberg P. [et al.], 1991; 1991).

Третий, аналитический, этап включал в себя создание единой компьютерной базы данных полученных параметров согласно протоколу регистрации (качественные переменные были индексированы, некоторые количественные переменные - ранжированы), с последующей статистической и математической обработкой. Ранжирование клинических симптомов и признаков ХСН осуществлялось согласно шкале ШОКС (Национальные клинические рекомендации, 2010). Ранжирование уровня артериального давления проводилось согласно Российским рекомендациям «Диагностика и лечение артериальной гипертензии» (Национальные клинические рекомендации, 2010). Всем больным рассчитывался параметр пульсового давления (ПД). Оценка степени сердечно-сосудистого риска по параметру ПД проводилась согласно результатам исследования, приведенным В.С. Моисеевым и Ж.Д. Кобалавой (Моисеев В.С, Кобалава Ж.Д., 2000). Индексирование ЭКГ проявлений нарушения проводимости проводилось по уровню выявленного нарушений и его клинической значимости: отсутствие ЭКГ признаков, нарушение внутрипредсердной проводимости, нарушение внутрижелудочковой проводимости, блокады компонентов пучка Гиса, атривентрикулярные блокады (других нарушений проводимости в исследованной выборке зафиксировано не было). Индексирование выявленных нарушений сердечного ритма проводилось следующим образом: отсутствие аритмий; суправентрикулярная экстрасистолия, желудочковая экстрасистолия, мерцательная аритмия (других нарушений ритма в выбоке зафиксировано не было). Ранжирование исследуемых показателей липидного обмена (уровень общего холестерина и триглицеридов) проводилось согласно оптимальным значениям липидных параметров плазмы (Reiner Z. [et al.], 2011). Тип дислипидемии ранжировался по А.Н. Климову и Никульничевой: нормальные уровни, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и смешанная дислипидемия (Климов А.Н., Никульничева Н.Г., 1999). Ранжирование уровня креатинина проводилось согласно М.Я. Ратнер с соавторами (1973, 1980), цит. по (Гиткина Л.С. [и др.], 1994). Ранжирование СКФ проводилось согласно концепции хронической болезни почек (Смирнов А.В. [и др.], 2008).

Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, деление на группы

Всего в исследование было включено 156 пациентов старческого возраста, из них мужчин было 45,5% (71 больной), женщин – 54,5% (85 больных). В среднем возраст обследованной группы больных составил 79,9±3,6 лет. В структуру предварительного клинического диагноза при поступлении ХСН была включена у 109 пациентов (69,9%), при этом у 56 пациентов (51,4%) при поступлении был определен III и выше функциональный класс ХСН. В 72,4 % случаев ишемическая болезнь сердца была ассоциирована с артериальной гипертензией. Постинфарктный кардиосклероз отмечался в 30,1%. Целевой уровень артериального давления отмечался у 23,72 % пациентов. Изолированная систолическая артериальная гипертензия была выявлена в 37,18% случаев.

Пациенты находились на медикаментозной терапии, включавшей комбинации из следующих групп лекарственных препаратов: антиагреганты, -адреноблокаторы, ингибиторы ангитензинпревращающего фермента, мочегонные, сердечные гликозиды, нитраты, статины, непрямые антикоагулянты.

По результатам клинико-инструментального и лабораторного обследования все пациенты были разделены на две группы: I – пациенты с хронической сердечной недостаточностью (n = 129) и II – пациенты без ХСН (n = 27). В зависимости от значений ИМТ выделялись следующие подгруппы: a – нормальная масса тела, b – ожирение (табл. 1).

Таблица 1. Распределение обследованных больных по подгруппам

Количество

I группа (ХСН)

II группа (без ХСН)

Всего

а

B

а

b

a

b

Абсолютныезначения

78

51

17

10

95

61

%%

50

32,7

10,9

6,4

60,9

39,1

Пациенты всех групп были сопоставимы по возрасту. Основные параметры гемодинамики значимо не различались среди пациентов групп исследования, равно как и основные биохимические константы. Тенденция к росту частоты сердечных сокращений в группе больных ХСН с повышенной массой тела не достигала степени статистической достоверности. Интегральный показатель систолической функции миокарда (ФВ ЛЖ) во всех группах оставался в пределах нормальных значений, что полностью согласуется с результатами современных исследований о сохранности систолической сердечной функции в покое у пожилых и старых пациентов (Geokas M.C. [et al.], 1990; Ribera-Casado J.M. , 1999). Ограничения исследования. Количество пациентов II а и II b группы определялось частотой их присутствия в анализируемой выборке. Дополнительного набора не проводилось так как, количество пациентов в указанных подгруппах было достаточным для того, чтобы не считать их условно малыми (Реброва О.Ю., 2006). Кроме того, подобный дизайн исследования позволил получить данные о частотных характеристиках ХСН у пациентов старческого возраста в условиях реальной клинической практики.

Методы математического и статистического анализа

Статистический анализ проводился с использованием пакетов STATISTICA 6.0, SPSS 15 и EXCEL 7.0. Проверка нормальности распределения производилась следующими методами: графическим, методом Колмогорова-Смирнова с поправкой Лиллиефорса и Шапиро-Уилка и по показателям эксцесса и симметричности. Средние значения количественных признаков, отвечающих нормальному закону распределения, приведены в тексте в виде М±SD, где М – среднее математическое, SD – стандартное отклонение среднего, в случае отклонения от нормальности распределения данные были представлены в виде медианы (Me) и квартильного разброса (нижний квартиль; верхний квартиль), для описания ранговых переменных использовались значения моды (Mod) и ее частоты.

В исследовании применялся анализ таблиц сопряженности, где оценивались значения статистики Пирсона Хи-квадрат (2), при необходимости с поправкой Йетса, точного критерия Фишера и достигнутый уровень значимости (р). В связи с преимущественно ненормальным распределением при сравнении средних групповых количественных признаков применялся непараметрический метод – U тест Манн-Уитни с проведением тестов Вальд-Вольфовица и Колмогорова-Смирнова. Проводился пошаговый дискриминантный и канонический анализы. Для поиска вероятных взаимосвязей изученных клинических, биохимических и инструментальных параметров проводился корреляционный анализ для двух количественных признаков (использовался непараметрический метод - Спирмена) и качественных и количественных признаков (использовался метод ранговой корреляции Кендалла). Для интерпретации корреляционных отношений использовался расчет доли объясняемой дисперсии. Проведение непараметрического дисперсионного анализа включало ранговый анализ вариаций по Краскеллу-Уоллису и медианный тест. В качестве регрессионной модели использовалась полиномиальная, степень полинома была лимитирована размером исследуемой выборки и количеством параметров модели. Для поиска закономерностей группирования обследованных пациентов как объектов исследования, а также исследуемых признаков в отдельные локальные подмножества проводился кластерный анализ методом K средних (Реброва О.Ю., 2006; Сергиенко В.И., Бондарева И.Б.,. 2001; Медик В.А. [и др.], 2001). Для оценки скоростных характеристик исследуемых процессов производился анализ первой производной исследуемой функции. Моделирование функционального состояния изучаемых систем (Берталанфи Л., 1969; 1973; Судаков К.В., 1984; Перегудов Ф.И., 1989) осуществлялось при помощи построения фрагментов фазовых портретов в многомерном пространстве (Худсон Д., 1970; Волькенштейн М.В., 1988).

Клинические особенности ХСН у пациентов старческого возраста с ожирением

В структуре предварительного клинического диагноза пациентов старческого возраста, включенных в исследование, ХСН была в 109 случаях (69,9%), при этом у 56 пациентов (51,4%) при поступлении был определен III и выше функциональный класс ХСН (по NYHA) (Национальные клинические рекомендации, 2010). По завершении обследования с учетом данных эхоКГ и биохимических маркеров ХСН, абсолютная частота встречаемости ХСН в исследуемой выборке составила 129 пациентов (82,7%). Анализ ИДХСН выявил наличие как гипо-, так и гипердиагностики. Совпадение предварительного и окончательного диагнозов ХСН было выявлено в 66,6% случаев. Гиподиагностика (невыявление ХСН при ее наличии) отмечалась в 26,3 % случаев, тогда как гипердиагностика (выставление диагноза ХСН, при ее отсутствии) отмечалась в 7,1 %.

В суммарной выборке пациентов старческого возраста отмечалась значительная вариабельность клинических симптомов и признаков ХСН, а также объективных признаков нарушений функции миокарда (табл. 2). Сравнение вариабельности клинических симптомов и признаков у больных с нормальной и повышенной массой тела (отношение абсолютных частот встречаемости вариант признака) выявило ее большую выраженность у лиц с повышенной массой тела: в среднем на 15-19% (p <0,05). В структуре предъявляемых жалоб наиболее часто встречались повышенная утомляемость (64,74%), немотивированная слабость (62,82%), одышка (59,62%), разнообразные ощущения дискомфорта в области грудной клетки (47,44%). Средняя фракция выброса левого желудочка ФВ ЛЖ в общей выборке составила 61,69±10,33%, причем ее снижение менее 45% отмечалось в 8,33% случаев. Наиболее часто выявлялось нарушение диастолической функции миокарда по релаксационному типу – 57,69% обследованных. Частота сердечных сокращений у пациентов обеих подгрупп не различалась (73,9±13,3 vs 72,3±15,6; p 0,574).

ТАБЛИЦА 2. Распределение абсолютных частот встречаемости (%) клинических симптомов и физикальных признаков ХСН у лиц старческого возраста

Одышка

Периферические отеки

Хрипы в легких

Гепатомегалия

-

+

-

+

-

+

-

+

Нет ХСН

9,62

12,18

16,03

5,77

16,03

5,77

14,11

7,69

ХСН

25,00

53,20

37,82

40,38

58,97

19,23

65,38

12,83

Ни один из анализируемых признаков не достигал высокой степени информационной связи с параметром ИДХСН, однако обращала на себя внимание более значимая сила информационной связи между ИДХСН и такими критериями, как одышка, ожирение и диастолическая дисфункция ЛЖ. Наибольшую силу связи с ИДХСН продемонстрировали результаты лабораторных и инструментальных методов исследования, в сравнении с клиническими симптомами и признаками ХСН. Анализ разности наблюдаемых и ожидаемых частот признаков свидетельствовал о преимущественном влиянии таких клинических симптомов, как одышка и периферические отеки, на формирование предварительного диагностического заключения.

Наличие ожирения оказывало влияние на степень информационной связи между индексом диагностики ХСН и клиническими симптомами и объективными признаками миокардильной дисфункции у лиц старческого возраста. Максимальный коэффициент сопряжения признаков в общей выборке был у пары признаков «ИДХСН – диастолическая дисфункция», в то время как у пациентов с ожирением не было отмечено случаев сохранной диастолической функции, и коэффициент сопряжения соответственно снижался до 0,242.

Относительно ранжированного параметра концентрация МНУП наблюдалась противоположная тенденция: в подгруппах пациентов с и без ожирения степень сопряжения признаков выше, чем в суммарной выборке. Более того, у пациентов старческого возраста с ожирением эта статистика максимальна, что указывает на более высокую значимость определения биохимических маркеров дисфункции миокарда именно в этой категории пациентов, нежели у визуализирующих методов диагностики (ЭхоКГ) ХСН. Такое смещение акцентов диагностических методик легко объясняется техническими затруднениями проведения эхоКГ у пациентов с ожирением, особенно в условиях инволюционных изменений эхоплотности тканей грудной стенки.

Повышалась степень сопряженности исследуемых признаков в парах «ИДХСН – клинические симптомы и признаки ХСН» при ее оценке у пациентов с и без ожирения. Максимальный коэффициент сопряжения признаков в общей выборке был отмечен для пары «ИДХСН-одышка» - 0,431, у больных с ожирением этот показатель возрастал до 0,546, в то время как у лиц старческого возраста без ожирения эта статистика была равно 0,378. Указанная тенденция отражает влияние повышения массы тела на клинические проявления ХСН у пациентов старческого возраста. При оценке разностей наблюдаемых и ожидаемых частот признака «одышка» у пациентов с и без ожирения видно, что наличие одышки в большей степени ассоциировано с гипердиагностикой ХСН у пациентов с ожирением, чем у лиц с нормальной массой тела.

Для проверки статистических гипотез о наличии взаимной независимости исследуемых клинических симптомов и объективных признаков миокардиальной дисфункции и наличия у пациента верифицированной ХСН использовались тесты 2 Пирсона, 2 , рассчитываемый методом максимального правдоподобия. Дополнительно оценивалась тетрахорическая корреляция (табл. 3).

Как в общей выборке пациентов, так и в подгруппах больных с нормальной и повышенной массой тела наибольшая сила связи с наличием верифицированной ХСН была выявлена у параметра «концентрация МНУП». Среди клинических симптомов и признаков ХСН как по величине коэффициента тетрахорической корреляции, так и уровню значимости статистик Пирсона и МП 2 выделялись параметры «отеки» и «гепатомегалия». Однако, если у пациентов с нормальной массой тела отмечалось повышение уровня значимости параметра «отеки» и снижение – «гепатомегалия», то у больных с ожирением наблюдалась противоположная тенденция (табл. 3). Таким образом, полученные данные свидельствуют о специфике диагностической значимости клинических симптомов и признаков у больных ХСН старческого возраста с нормальной и повышенной массой тела.

ТАБЛИЦА 3. Взаимная зависимость исследуемых клинических симптомов и объективных признаков миокардиальной дисфункции и наличия у пациента верифицированной ХСН

Группа

Параметр 1

Параметр 2

Пирсон 2 p level

МП 2 p level

Коэффициент тетрахорической корреляции

Все группы

Наличие верифицированной ХСН

Пол

0,147

0,1047

0,246

Одышка

0,094

0,102

0,295

Отеки

0,019

0,014

0,449

Хрипы в легких

0,688

0,683

0,085

Гепатомегалия

0,072

0,090

-0,327

Абдоминальное ожирение

0,293

0,317

0,266

Наличие ГЛЖ

0,878

0,878

-0,048

МНУП

0,014

0,005

0,886

Пациенты с нормальной массой тела

Пол

0,321

0,316

0,224

Одышка

0,08

0,085

0,377

Отеки

0,005

0,001

0,688

Хрипы в легких

0,770

0,766

0,077

Гепатомегалия

0,894

0,685

0,021

Абдоминальное ожирение

0,263

0,271

0,368

Наличие ГЛЖ

0,680

0,679

-0,137

МНУП

0,007

0,001

0,897

Пациенты с ожирением

Пол

0,875

0,876

0,057

Одышка

0,701

0,706

0,122

Отеки

0,903

0,930

-0,038

Хрипы в легких

0,782

0,778

0,099

Гепатомегалия

0,002

0,005

0,774

Абдоминальное ожирение

0,689

0,589

0,306

Наличие ГЛЖ

0,874

0,886

-0,012

МНУП

0,004

0,001

0,895

В нашем исследовании пациенты с верифицированной ХСН были полностью сопоставимы по возрасту (80,22±3,82 vs 79,16±3,19, p level 0.147). Достаточно закономерным кажется выявленное преобладание женщин в группе больных с ожирением (Pearson 2 p level 0,002; M.L. 2 p level 0,002; Yates 2 p level 0,004). Обратило на себя внимание преобладание абдоминального типа ожирения среди больных ХСН старческого возраста ( Pearson 2 p level 0,004; M.L. 2 p level 0,003; Yates 2 p level 0,013). Особый интерес вызвало распределение больных по функциональному классу ХСН, оцениваемому при поступлении (рис. 1). Среди больных с ожирением преобладали 2 и третий функциональные классы ХСН, тогда, как у лиц без ожирения соотношении смещалось в сторону более «легких» функциональных классов ХСН.

Рис. 1. Функциональный класс ХСН, оцениваемый при поступлении в стационар пациента старческого возраста, %

Пациенты с ожирением и без него не различались по основным клиническим симптомам и признакам ХСН. При этом еще раз обращала на себя «малосимптомность» ХСН у лиц старческого возраста, более ярко выраженная у больных с ожирением, исключением стала только одышка, хотя и это отличие не достигало степени статистической значимости (Рис. 2).

У пациентов с ожирением ЧСС оказывалась статистически значимо большей, нежели у больных с нормальной массой тела. При этом ни САД, ни ДАД, ни ПАД не различались в исследованных группах. ФВ ЛЖ оставалась в пределах нормальных значений у пациентов сравниваемых групп (60,4±12,3 vs 65,3±4,8; p level 0,548). Толщина стенки левого желудочка в диастолу оказалось значимо меньшей у больных без ожирения (1,05±0,16 vs 1,23±0,21; p level 0,049).

Рис. 2. Основные клинические симптомы и признаки (%) ХСН у пациентов старческого возраста с наличием и отсутствием ожирения

Рис. 3. Динамика параметра «качество жизни» пациентов старческого возраста с ожирением и без него, оцениваемая методом АВШ

Рис. 4. Ответ на проводимую терапию у пациентов с ХСН старческого возраста с нормальной массой тела и ожирением

Выявлено преобладание эхоКГ-признаков ГЛЖ в группе больных с ожирением. Размеры полостей сердца были не расширены и не отличались как у больных с наличием, так и с отсутствием ожирения. Однако давление в легочной артерии было значимо выше у больных с повышенной массой тела (34,79±9,59 vs 49,33±6,42; p level 0,016). Исходно оцениваемый с помощью АВШ параметр «качества жизни» был ниже в группе пациентов с ожирением, хотя данное отличие и не достигало степени статистической значимости (рис. 3). На 7-10 сутки лечения в стационаре самочувствие пациентов с высоким ИМТ значимо улучшалось. На фоне стандартной сопоставимой терапии в той группе быстрее происходила редукция симптомов застоя, меньше был латентный период действия петлевых диуретиков, в среднем меньше была продолжительность пребывания в стационаре (рис. 4).

Клиническое и патофизиологическое значение функционального состояния жировой ткани
у лиц старческого возраста с хронической сердечной недостаточностью

Сравнение корригированных значений адипокинов позволило установить, что концентрация лептина, корригированная по массе жировой ткани, была значимо выше в группах пациентов с ХСН. В то время как корригированные значения адипонектина были выше у пациентов с нормальной массой тела. У больных ХСН рассчетная масса жировой ткани была выше, нежели у лиц без верифицированной сердечной недостаточности. Все описанные различия достигали степени статистической достоверности при использовании Kruskall-Wallis ANOVA и медианного теста (табл. 4).

Максимальные значения МНУП были в группах пациентов с ХСН. При этом если основываться на концепции зависимости степени выраженности дезадаптивного ремоделирования миокарда и концентрации МНУП, наибольшая степень патологической перестройки миокарда отмечалась в группе пациентов с ХСН с нормальной массой тела. Статистически значимые различия были получены относительно концентрации адипокинов, в отличие от ИЛ-6 и ФНО. Выявлена максимальная вариабельность концентраций ИЛ-6 в группах пациентов без ХСН, в то время как относительно ФНО отмечалась противоположная тенденция (табл. 5).

Обратное соотношение изучаемых адипокинов сохранялось во всех обследованных группах. Максимальные значения лептина были среди пациентов с ожирением, в то время как максимальные значение адипонектина напротив у лиц с нормальной массой тела. Однако, отмечалось повышение концентрации адипонектина у больных с ХСН в сравнении с пациентами без нее. В то время как относительно лептина ситуация была противоположной: максимальные значения были у пациентов без ХСН в сопоставлении с результатами у больных ХСН.

ТАБЛИЦА 4. Массовые параметры жировой ткани и концентрации адипокинов у пациентов старческого возраста

Показатели

I группа (ХСН)

II группа (без ХСН)

Kruscal-Wallis ANOVA p level

Median Test plevel

а

b

а

b

Адипонектин, mcg/ml

3,30

1,75;9,78

1,60

1,00/2,60

1,70

1,08/8,10

1,10

0,78/2,80

0,018

0,036

Корригированный адипонектин, mcg/ml/kg

0,17

0,15; 0,18

0,05

0,02; 0,16

0,16

0,05; 0,17

0,02

0,01; 0,07

0,000

0,000

Лептин, ng/ml

11,65

6,60/30,52

47,30

25,45/287,50

18,55

10,20/46,10

62,92

24,83/194,30

0,002

0,001

Корригированный лептин, ng/ml/kg

2,04

0,68; 2,04

2,04

0,69; 3,41

1,53

0,69; 2,04

1,59

0,68; 4,49

0,0071

0,0005

Масса жировой ткани, kg

34,49

27,68; 34,49

38,73

34,49; 46,68

30,03

25,21; 34,49

38,81

36,47; 42,43

0,000

0,000

Доля жировой ткани, %

45,09

42,89; 45,09

50,23

45,09; 55,51

44,54

34,53; 45,09

50,93

45,48; 53,69

0,000

0,000

Таблица 5. Сывороточные концентрации МНУП и провоспалительных цитокинов у пациентов старческого возраста

I группа (ХСН)

II группа (без ХСН)

Kruscal-Wallis p level

Median Test plevel

а

b

а

b

МНУП, ng/ml

0,313

0,235/0,625

0,313

0,156/0,625

0,002

0,002/0,002

0,001

0,000/0,002

0,000

0,000

ИЛ -6, pg/ml

6,75

4,33/14,42

4,50

6,80/21,90

4,68

3,25/21,6

5,50

1,48/16,60

0,317

0,389

ФНО, pg/ml

6,90

5,75/20,60

5,75

2,70/16,00

7,08

4,90/13,00

7,95

3,95/11,85

0,379

0,509

При сравнении групп пациентов с верифицированной ХСН и ее отсутствием вне зависимости от ИМТ выявлено, что указанные группы пациентов статистически достоверно различаются по сывороточным уровням МНУП и ИЛ-6. Среди больных старческого возраста, вошедших в настоящее исследования преобладали пациенты с ХСН с сохранной систолической функцией левого желудочка, что подчеркивается результатами проверки статистической гипотезы (р = 0,361).

Пациенты с диспное ни по одному из анализируемых параметров, кроме сывороточного уровня адипонектина, не различались от больных без одышки. У больных с периферическими отеками ИМТ был статистически значимо выше, чем у пациентов без отечного синдрома. Пациенты с наличием и отсутствием отечного синдрома не различались по биохимическим и инструментальным маркерам дезадаптивного ремоделирования миокарда, что еще раз подчеркивает неспецифичность указанного симптома в диагностике ХСН у лиц старческого возраста. Установлено статистически значимое снижение расчетной СКФ и повышение ЧСС в группе больных с периферическими отеками. В отличие от обсуждаемых ранее клинических симптомов, выявление гепатомегалии у лиц старческого возраста, оказывалось статистически достоверно ассоциировано с биохимическими признаками дезадаптивного ремоделирования миокарда и интегральным показателем систолической функции миокарда – ФВ ЛЖ.

У женщин ИМТ оказывался статически достоверно выше, чем у мужчин, что сочеталось с более высоким уровнем лептина у женщин. У мужчин были выявлены более низкие цифры систолического, диастолического и соответственного пульсового давлений, что достигало степени статической значимости. Гендерные различия показателей липидного обмена также были статистически значимы: у женщин были выявлены более высокие значения общего холестерина и триглицеридов. У женщин, включенных в данное исследование, были статистически достоверные более низкие значения креатинина и СКФ.

В 23,72% случаев у пациентов был достигнут целевой уровень АД. При сравнении пациентов с достигнутым целевым уровнем АД и повышенным уровнем АД было выявлено, что пациенты с повышенным уровнем АД отличались более высокими значениями ИМТ, однако при этом изменения адипокинов не достигали уровня статистической значимости. У больных с АД, не достигшим целевых значений, концентрации МНУП были выше, нежели у пациентов с целевым уровнем АД, однако данное различие не достигало степени статистической значимости.

Для оценки роли «состава» тела (body composition) в патогенезе дезадаптивного ремоделирования миокарда нами все обследованные пациенты были разделены на три группы в зависимости от процентной доли жировой ткани в организме: 1 – массовая доля жировой ткани не превышала 40%, 2 – массовая доля жировой ткани была выше 40, но менее 50%, 2 – массовая доля жировой ткани превышала 50% (табл. 6). Пациенты с различными массовыми долями жировой ткани в организме статистически значимо различались по сывороточным концентрациям МНУП, основных адипокинов и провоспалительных цитокинов (табл. 6). Взаимосвязь количества жировой ткани и воспаления у пациентов старческого возраста подчеркивалась также увеличением количества лейкоцитов с ростом доли жировой ткани. ФВ ЛЖ оказывалась ниже у больных с минимальным количеством жировой ткани, однако, разброс значений параметра оставался в пределах нормальных значений. Также концентрация креатинина была максимальной у больных с массой доли жировой ткани менее 40%. Различный «состав» тела также оказывался ассоциирован с параметрами липидного обмена. У пациентов старческого возраста с увеличением количества жировой ткани отмечался достоверный рост, как общего холестерина, так и триглицеридов сыворотки крови. Отсутствие значимой линейной корреляции параметров, по которым были выявлены статистически достоверные отличия у больных с различными массовыми долями, позволило провести оценку наличия нелинейной зависимости данных показателей от доли жировой ткани в организме.

С ростом массовой доли жировой ткани только концентрации адипокинов приближаются к линейной зависимости, проходя в случае адипонектина несколько локальных экстремумов. Концентрация адипонектина волнообразно снижалась с увеличением массовой доли жировой ткани со средней скоростью -0,13 mcg%/ml. Концентрация лептина у пациентов старческого возрастала с увеличением количества жировой ткани до 43,1% доли жировой ткани остается практически стабильной с последующим линейным ростом его концентрации со средней скоростью 8,34 ng%/ml. Максимальная скорость увеличения концентрации лептина составляла 12,8734 ng%/ml. Изменение концентраций провоспалительных цитокинов носило U-образный характер: с ростом массовой доли жировой ткани происходило сначала снижение, а затем повышение количества циркулирующих цитокинов. При этом рост ИЛ-6 начинался при 36,7% жировой ткани, а рост ФНО – 51,9%. Изменение концентрации ФНО также отличалось наибольшей максимальной скоростью роста – 3,09 pg%/ml vs 1,18 pg%/ml у ИЛ-6. Вплоть до 37,2% массы жировой ткани происходило практически линейное повышение концентрации МНУП со средней скоростью 0,025 ng%/ml, которое сменялось также практически линейным снижением, которое происходило со средней скоростью 0,01 ng%/ml.

Таблица 6. Клинико-лабораторная характеристика пациентов старческого возраста с различными массовыми долями жировой ткани в организме

Параметры

больных

Доля жировой ткани не более 40%

Доля жировой ткани 41-50%

Доля жировой ткани более 50%

Kruscal-Wallis
p level

Median Test
plevel

Возраст, годы

82,0

79,0; 84,0

78,5

77,0; 82,0

81,0

78,0; 83,0

0,002

0,054

ИМТ, кг/м2

25,84

22,13; 27,53

27,38

24,65; 30,07

34,66

33,23; 37,20

0,000

0,000

МНУП, ng/ml

0,313

0,002; 0,313

0,313

0,313; 0,419

0,313

0,039; 0,625

0,053

0,003

Адипонектин, mcg/ml

3,2

1,1; 10,3

4,42

2,50; 4,42

1,40

1,00; 2,30

0,000

0,002

Корригированный адипонектин, mcg/ml/kg

0,14

0,04; 0,37

0,15

0,15; 0,17

0,02

0,02; 0,05

0,000

0,000

Лептин, ng/ml

9,45

6,60; 31,40

70,37

36,20; 70,37

47,30

36,30; 287,5

0,002

0,000

Корригированный лептин, ng/ml/kg

0,38

0,22; 1,21

2,04

1,83; 2,04

1,23

0,70; 4,89

0,001

0,000

ИЛ-6, pg/ml

6,20

4,05; 17,30

15,34

9,80; 15,34

11,50

7,00; 19,20

0,179

0,015

ФНО, pg/ml

6,9

4,9; 17,6

14,12

10,50; 14,12

5,95

2,80; 11,79

0,023

0,013

САД, мм рт ст

145,0

140,0; 160,0

147,1

140,0; 150,0

150,0

140,0; 160,0

0,617

0,493

ДАД, мм рт ст

80,0

80,0; 85,0

80,0

80,0; 90,0

80,0

80,0; 90,0

0,353

0,190

ПАД, мм рт ст

60,0

60,0; 70,0

60,0

50,0; 70,0

60,0

60,0; 70,0

0,695

0,921

ХЛ, ммоль/л

4,68

4,06; 5,37

5,43

4,77; 5,97

5,81

5,21; 6,57

0,002

0,019

ТГ, ммоль/л

0,98

0,81; 1,17

1,19

1,00; 1,33

1,36

1,22; 2,18

0,001

0,002

Глюкоза, ммоль/л

4,9

4,8; 5,0

4,9

4,7; 5,2

5,0

4,94 5,2

0,147

0,083

Креатинин, мкмоль/л

116,2

105,3; 143,0

93,8

82,0; 103,02

88,08

79,18; 117,14

0,000

0,011

Эритроциты, *1012/л

4,3

4,0; 4,6

4,2

4,1; 4,5

4,0

4,0; 4,2

0,007

0,024

Лейкоциты, *109/л

4,8

4,5; 5,1

5,6

5,2; 6,7

4,8

4,4; 5,2

0,000

0,000

СОЭ, мм/ч

6,0

4,0; 7,0

10,0

6,0; 14,0

7,0

6,0; 11,0

0,109

0,635

ФВ ЛЖ, %

61,7

61,7; 61,7

61,7

61,7; 67,0

61,7

60,0; 60,7

0,059

0,000

ЧСС, уд/мин

68

63; 75

72

63; 78

79

70;86

0,101

0,635

Анализ количества обращения в ноль первой производной функций исследованных адипокинов, цитокинов и МНУП позволило выявить, что их количество, то есть число триггерных событий, вызывающих изменение концентрации исследуемых переменных было сопоставимым у адипокинов и цитокинов, что косвенно может служить подтверждением их сопряженного участия в регуляции миокардиального ремоделирования. Анализ динамики изученных параметров и их скоростных характеристик позволил выделить массовую долю жировой ткани – 40±5% как пороговую для смены «фазы» изменения уровня исследованных параметров. Таким образом, были получены аналитические доказательства сопряженности патогенетических звеньев ожирения, воспаления и ремоделирования миокарда у лиц старческого возраста, что в целом согласуется с результатами исследований состояния эндокринной функции жировой ткани у лиц зрелого и пожилого возраста.

Анализ фрагментов фазовых портретов системы функционального состояния жировой ткани по изученным параметрам выявил, что увеличение количества жировой ткани в организме лиц старческого возраста дестабилизирует систему функционального состояния жировой ткани по параметрам адипокинов. В то время как по параметрам провоспалительных цитокинов и МНУП отмечается тенденция к формированию устойчивого фокуса, что может отражать включение адаптационных механизмов к ожирению у лиц старческого возраста.

Сопоставление изменений указанных параметров с ростом массовой доли жировой ткани в подгруппах пациентов с наличием верифицированной ХСН и без нее выявили статистически значимые различия по каждому изучаемому параметру (p level от 0,049 до 0,001) (рис 5).

а

б

Рис. 5.  Сопоставление сывороточных уровней адипокинов и провоспалительных цитокинов у пациентов старческого возраста а – без ХСН и б – с верифицированной ХСН. Ряд 1 – массовая доля жировой ткани до 40%, ряд 2 – массовая доля жировой ткани 41 - 50%, и ряд 3 – массовая доля жировой ткани более 50 %. Ось ординат: ng/ml для лептина, mcg/ml для адипонектина и pg/ml для ФНО и ИЛ-6


Сопоставление сывороточных уровней МНУП в зависимости от массовой доли жировой ткани у пациентов старческого возраста с ХСН выявило статистически достоверное снижение концентрации МНУП с ростом количества жировой ткани в организме. У лиц старческого возраста без ХСН минимальные значения МНУП определялись также при массовой доле жировой ткани, превышающей 50%.

Адипокины, провоспалительные цитокины и биохимические маркеры дезадаптивного ремоделирования миокарда у больных хронической сердечной недостаточностью старческого возраста: патогенетические и диагностические аспекты

У лиц старческого возраста с ростом массовой доли жировой ткани происходит двухфазное изменение соотношения маркеров воспаления и кардиального ремоделирования (рис. 6). На начальных этапах увеличения массы жировой ткани происходило снижение сывороточных концентраций провоспалительных цитокинов, сопряженное с ростом концентрации МНУП. Однако при продолжающемся увеличении доли жировой ткани в организме рост концентраций ФНО и Ил-6 происходит на фоне снижения МНУП. При этом относительно ФНО выделяется промежуточная третья фаза продолжающегося снижения концентрации ФНО совпадающего во времени с уменьшением МНУП. Таким образом, получены аналитические доказательства инволюционной модификации регуляции кардиального ремоделирования в условиях роста массовой доли жировой ткани.

У лиц старческого возраста формирование дезедаптивного ремоделирования миокарда «деформирует» большинство взаимосвязей биохимических и клинико-инструментальных параметров (табл. 7). Общая тенденция к снижению массы тела с возрастом у пациентов старше 75 лет, обуловлена преимущественно за счет больных ХСН. Указанный факт может быть отражением прогрессирования саркопении, либо прогрессированием ХСН. Изменение массовой доли жировой ткани у лиц старческого возрастав обеих группах носило не вполне линейный характер: повышение доли жировой ткани, продолжавшееся до 76,6 лет, сменялось ее снижением, достигавшим степени статистической значимости у лиц старше 86 лет (рис. 7).

а

b

с

d

Рис. 6. Фрагменты фазовых портретов системы функционального состояния жировой ткани в плоскостях «динамика МНУП – динамика адипокинов» (a,b), «динамика МНУП – динамика цитокинов» (c,d) у лиц старческого возраста с ХСН

ТАБЛИЦА 7. Корреляционные взаимосвязи клинических и лабораторно-инструментальных параметров у лиц старческого возраста с хронической сердечной недостаточностью и без нее (для двух количественных признаков)

Переменная 1

Переменная 2

Spearmen R

Доля объясняемой дисперсии, %

Все группы

ХСН 0

ХСН 1

Все группы

ХСН 0

ХСН 1

Возраст

Масса тела

-0,320

-0,248

10,2

6,2

МНУП

-0,203

4,1

ИМТ

Масса жировой ткани

0,694

0,771

0,682

48,2

59,4

46,5

Адипонектин

-0.419

-0,451

17,6

20,3

Корригированный адипонектин

-0,521

-0,523

-0,535

27,1

27,4

28,6

Корригированный ИЛ-6

-0,213

-0,234

4,5

5,5

ФНО

-0,212

-0,239

4,5

5,7

Корригированный ФНО

-0,426

-0.423

18,1

17,9

ДАД

0,223

-0,208

5,0

4,3

Холестерин

0,212

4,5

Триглицериды

0,265

0,578

7,0

33,4

Масса жировой ткани

Адипонектин

-0,262

-0,312

6,9

9,7

Корригированный адипонектин

-0,451

-0,479

20,3

22,9

Лептин

0,368

0,368

13,5

13,5

Корригированный лептин

0,322

0,294

10,4

8,6

Корригированный ФНО

-0,317

-0,321

10,0

10,3

Холестерин

0,200

4,0

Триглицериды

0,327

0,581*

0,270*

10,7

33,8

7,3

МНУП

Возраст

-0,203

4,1

Адипонектин

0,223

5,0

Лептин

0,199

4,0

ИЛ-6

0,272

7,4

ФНО

0,226

5,1

Адипонектин

Корригированный ИЛ-6

0,216

4,7

ФНО

0,300

0,320

9,0

10,2

Корригированный ФНО

0,411

0,432

16,9

18,7

Триглицериды

-0,228

-0,264

5,2

7,0

Лептин

Креатинин

-0,349

-0,574*

-0,292*

12,2

32,9

8,5

Лейкоциты

0,259

0,272

6,7

7,4

ИЛ-6

ФНО

0,431

0,876*

0,298*

18,6

76,7

8,9

Креатинин

-0,299

-0,351

8,9

12,3

Примечание. Представлены только корреляционные взаимосвязи, достигшие уровня p < 0,05. ХСН 0 – группа пациентов без ХСН; ХСН 1 – группа пациентов с ХСН. * отмечены статистически достоверные различия между коэффициентами корреляции (p < 0.05)

Статистически значимой динамики уровня сывороточного лептина, корригированного по массовой доле жировой ткани, не происходило. Равно как и не было выявлено статистически значимой корреляции между уровнем лептина и ИМТ у пациентов старческого возраста. Тогда как между массой жировой ткани и уровнями лептина были установлены положительные умеренной силы корреляционной связи с достаточно больными уровнями обясняемой дисперсии. Данный факт может трактоваться двояко. С одной стороны, он может служить отражением сенильных изменений массовой доли жировой ткани, с другой стороны, - косвенным свидетельством формирования лептинорезистентности у пациентов с ХСН старческого возраста с развитием гиперлептинемии.

Анализ статистически значимых корреляционных взаимосвязей массы жировой ткани выявил преимущественное влияния наличия ХСН на их формирование. Так относительно уровней адипонектина (общего и корригированного), лептина, ФНО отмечалось превышение доли объясняемой дисперсии именно в группе больных ХСН. Тогда как относительно корреляции уровня триглицеридов и массы жировой ткани отмечалась противоположная картина (доли объясняемой дисперсии 33,8 vs 7,3 у больных без хСН и пациентов с ХСН, соотвественно).

Рис. 7. Изменение массы жировой ткани у лиц старческого возраста

Слабые корреляционные взаимосвязи сыворотных концент-раций лептина как в общей выборке, так и у лиц с ХСН, и пола у пациентов старческого возраста были не существенны (доля обясняемой дисперсии не превышала 5%). Наиболее вероятным объяснением данного факта может служить статистически достоверное превышения ИТМ у женщин по сравнения с мужчина у обследованных, с сообствествующим преобладанием повышенной массовой доли жировой ткани у них же.

Интересно отметить, что установленные корреляционные связи между кодом массовой доли жировой ткани (1 – до 40%, 2 – 41-50% и 3 – 51 и более%) и уровнями адеипокином в общей выборке реализуются преимущественно за счет лиц без ХСН (доля объясняемой дисперсии соответсвенно выше в ~3 раза). Различия коэффициетов корреляций, описывающих взаимоотношения между наличием/ отсутствие ожирения и уровнями адипокинов, провоспалительных цитокинов не достигали степени статистической значимости. Тем не менее, практически все связи были умеренной силы с уровнем объясняемой дисперсии, превышающим 10%.

Слабые корреляционные связи были обнаружены межу параметрыми одышка и отеки и сывороточными уровнями МНУП, адипокинов, провоспалительных цитокинов. Соответствие более высокого функционального класса ХСН по NYHA более высоким значениям МНУП у лиц старческого возраста сохранялось. Однако, объясняемая доля дисперсии была невелика - 13%. Наиболее правдоподобной причиной столь низкой доли дисперсии можно считать влияние методологических трудностей при определении функционального класса ХСН у лиц старческого возраста. Хотя нами использовались достаточно жесткие критерии исключения, тем не менее частота дегенеративных и поздновозрастных форм поражения опорно-двигательного аппарата была достаточно велика в обследованной группе пациентов. Определенный интерес представляют выявленные положительные слабые корреляционные связи между параметром «отеки» и уровнями адипонектина, провоспалительных цитокинов и СКФ в группе больных ХСН, что может иллюстрировать вклад неспецифического воспаления и снижения СКФ в патогенезе отечного синдрома у лиц старческого возраста с ХСН.

В современной литературе активно обсуждается использование дополнительных альтернативных маркеров дезадаптивного ремодирования миокарда в комплексной диагностике ХСН. Для оценки возможности разработки формального правила выявления ХСН у лиц старческого возраста с использованием изученных параметров проводился пошаговый дискриминантный анализ, результатом которого стала оценка коэффициентов математической модели – линейной дискриминантной функции: Y = a1x1 + a2x2 + a3x3 + … + anxn + C, где xi – наиболее информативные из анализируемых признаков, ai – коэффициенты, C – константа. Всего в конечную дискриминантную функцию вошло 6 параметров параметров (САД, возраст, МНУП, ИМТ, корригированный уровень адипонектина и уровень адипонектина), суммарная Wilks’ Lambda составила 0,689 при уровне p<0,0120. Анализ матрицы классификации показал, что средний процент правильной классификации составил 87,1%, причем правильное отнесение в группу пациентов с сердечной недостаточностью составило 94%. Учитывая взаимную корреляцию сывороточного и корригированного адипонектина, в окончательную функцию был включен только корригированный адипонектин, что позволило повысить значение суммарной Wilks’ Lambda до 0,812 при уровне p<0,035, а средний процент правильной классификации до 90,3%, причем правильное отнесение в группу пациентов с сердечной недостаточностью составило 99%.

Учитывая количество анализируемых групп, был проведен канонический анализ: выделены три канонические функции (ROOT1, ROOT2 и ROOT 3) (Табл. 8).

ТАБЛИЦА 8. Характеристика канонических функций

Функция

R

Wilks’ Lambda

P

ROOT1

0,824981

0,219334

0,000000

ROOT2

0,535327

0,686694

0,045081

ROOT3

0,193568

0,962531

0,801205

Таким образом, значимой для дальнейшего анализа оказались первая и вторая каноническая функция. В пространстве дискриминантных функций (ROOT 1 и ROOT 2) центроиды выборок исследуемых групп образовали четыре группы (рис. 8). Первая каноническая функция обладала достаточной способностью дифференцировки больных с ХСН и без нее. Наибольшую силу связи с первой канонической функцией обнаружили следующие переменные: ИМТ, корригированная концентрация адипонектина и количество эритроцитов.

Анализ коэффициентов канонических функций позволил выделить переменные с максимальной степенью влияния на дифференциацию пациентов старческого возраста по исследуемым группам среди тех, что обнаружили максимальную силу корреляции с соответствующей канонической функцией: ИМТ, корригированный уровень адпонектина и МНУП.

Для поиска закономерностей группирования обследованных пациентов как объектов исследования, а также исследуемых признаков в отдельные локальные подмножества проводился кластерный анализ. Группировка признаков в кластеры проводилась в исследуемой выборке с целью поиска неизвестных закономерностей связи признаков (или групп признаков). При проведении кластерного анализа методом K средних, число кластеров было выбрано равным количеству анализируемых групп – 4. Статическая достоверность различия кластеров была достигнута по следующим параметрам: рост, масса тела, полученных концентрация МНУП, адипонектина, лептина, ИЛ-6, триглицеридов, креатинина, рассчетной СКФ, количества лейкоцитов и СОЭ (табл. 9).

Рис. 8. Распределение центроидов выборок исследуемых групп пациентов с ишемической болезнью сердца в пространстве дискриминантных функций ROOT1 и ROOT2

Таблица 9. Статистическая характеристика кластеризации

Between SS

df

Within SS

df

F

signif. P

Возраст

65,2

3

1289,84

113

1,9026

0,133195

Рост

652,6

3

7471,59

113

3,2902

0,023284

Масса тела

1502,5

3

15870,60

113

3,5660

0,016433

МНУП

6,4

3

45,08

113

5,3249

0,001811

Адипонектин

193,9

3

2424,14

113

3,0121

0,033086

Лептин

671452,0

3

26035,77

113

971,4080

0,000000

Il-6

1825,9

3

25412,22

113

2,7064

0,048665

ФНО а

1817,5

3

30803,46

113

2,2224

0,089413

САД

1393,8

3

40116,34

113

1,3087

0,275115

ДАД

57,4

3

7686,12

113

0,2813

0,838818

ХЛ

6,6

3

136,28

113

1,8120

0,149004

ТГ

2,7

3

36,19

113

2,7854

0,044050

Глюкоза

0,8

3

25,18

113

1,1527

0,331126

Креатинин

60719,5

3

61575,32

113

37,1432

0,000000

СКФ

10124,9

3

16273,66

113

23,4349

0,000000

Эритроциты

0,3

3

18,61

113

0,5212

0,668551

Лейкоциты

45,6

3

142,16

113

12,0943

0,000001

СОЭ

1172,8

3

7258,15

113

6,0862

0,000707

ЧСС

1146,6

3

23520,13

113

1,8363

0,144593

При сопоставлении данной классификации обследуемых пациентов с отношением последних к той или иной подгруппе было установлено совпадения классификации в 82,4% случаев, что подчеркивает клиническую значимость перечисленных выше параметров для диагностики ХСН у лиц старческого возраста.

Выводы

  1. Хроническая сердечная недостаточность у лиц старческого возраста различалась у лиц с ожирением и нормальной массой тела по клиническим проявлениям и особенностям течения. Для больных с повышенной массой тела были характерны: высокая вариабельность основных клинических симптомов и признаков ХСН (в среднем на 17,8% превосходящая таковую у лиц с нормальной массой тела, p<0,05); клиническая скудность: достоверно более низкие абсолютные частоты выявления одышки, гепатомегалии, аускультативных признаков застоя по малому кругу, периферических отеков, сохранная систолическая функция левого желудочка; специфика структурных и функциональных изменений миокарда: достоверно более высокая частота выявления гипертрофии левого желудочка; более высокое давление в легочной артерии; сохранность систолической функции левого желудочка (ФВ 60,4±12,3%), преобладание Эхо-признаков диастолической дисфункции левого желудочка; относительная благоприятность течения: преобладание более низких функциональных классов ХСН по NYHA (Mod «2 функциональный класс» vs Mod «3 функциональный класс» при поступлении, p <0,05), более высокие показатели качества жизни на всем протяжении госпитализации и при выписке; более быстрая редукция симптомов застоя, меньшая продолжительность госпитализации.
  2. У пациентов старческого возраста с ХСН выявлены тенденции к повышению сывороточного уровня адипонектина (в том числе и корригированного по массовой доле жировой ткани). Пациенты старческого возраста с верифицированной ХСН не различались с пациентами без ХСН по уровням лептина, в том числе, и корригированного по массовой доле жировой ткани.
  3. Сопоставление параметров функционального состояния жировой ткани с важнейшими клиническими показателями позволило установить отсутствие функциональной зависимости от диспноэ, застойных явлений в легких, гепатомегалии, умеренную связь с уровнем САД, ДАД, ПАД, наличием периферических отеков, ИМТ и полом.
  4. Определены клинико-патофизиологические взаимосвязи «состава тела», функционального состояния жировой ткани и клинических особенностей ХСН у лиц старческого возраста. Зависимости концентраций адипокинов от величины доли жировой ткани в организме у пациентов старческого возраста с ХСН имели нелинейный характер с чередованием локальным максимумов и минимумов. Выявлено пороговое значение массовой доли жировой ткани (40±5%), ассоциированное со сменой фазы динамики большинства изученных адипокинов и цитокинов. Определены двухфазный характер изменения секреции адипокинов и МНУП в зависимости от массовой доли жировой ткани у лиц старческого возраста с ХСН, не зависящий от степени ее тяжести (функциональный класс по NYHA).
  5. Определены факторы, лимитирующие использование МНУП в качестве биохимического маркера ХСН у лиц старческого возраста: увеличение массовой доли жировой ткани сопровождалось достоверным снижением концентрации МНУП в периферическом кровотоке, доля объяснимой дисперсии корреляции функционального класса ХСН (0 – для пациентов без ХСН, 1, 2, 3, и 4) и уровня МНУП не превышала 10%.
  6. Разработан комбинированный маркер ХСН – сочетанное повышение сывороточной концентрации МНУП и корригированного по массовой доли жировой ткани уровня адипонектина, использование которого позволило с высокой точной определять наличие ХСН у лиц старческого возраста с массовой долей жировой ткани от 40 до 50%.
  7. Модифицирован алгоритм диагностики ХСН у лиц старческого возраста с учетом массовой доли жировой ткани.

Практические рекомендации

  1. Пациентам старческого возраста в комплекс диагностических исследований для верификации наличия ХСН целесообразно включить определение массовой доли жировой ткани (расчетный метод).
  2. Если последняя не превышает 40% - выполняется стандартный алгоритм диагностики ХСН согласно Национальным рекомендациям по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр, 2010). Если массовая доля жировой ткани находится в диапазоне от 40 до 50% - целесообразно использовать интегральный диагностический маркер, включающий в себя сывороточный уровень МНУП и корригированный по массовой доли жировой ткани уровень адипокина. Сочетанное повышение концентраций указанных параметров повышает вероятность наличия у пациента ХСН.
  3. Исследование уровня МНУП у лиц старческого возраста с массовой долей жировой ткани более 50% является нецелесообразным.

Список используемых сокращений

АВШ – аналогововизуальная шкала

АГ – артериальная гипертензия

АД – артериальное давление

Гл – глюкоза

ГЛЖ – гипертрофия левого желудочка

ДАД – диастолическое артериальное давление

ДДФ – диастолическая дисфункция

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИДХСН – индекс диагностики хронической сердечной недостаточности

ИЛ - интерлейкин

ИМ – инфаркт миокарда

ИМТ – индекс массы тела

ИФА – иммуноферментный анализ

КДО – конечный диастолический объем

КПГ - конечные продукты гликозилирования

КСО – конечный систолический объем

ЛЖ – левый желудочек

ЛП – левое предсердие

ЛПВП – липопротеиды высокой плотности

ЛПНП – липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП – липопротеиды очень низкой плотности

МНУП – мозговой натрийуретический пептид

МП – максимальное правдоподобие

МРТ – магнитно-резонансная томография

МХ - митохондрии

ОАК  - общий анализ крови

ОАМ – общий анализ мочи

ОКС – острый коронарный синдром

ОКСб – острое коронарное событие

ОТ – объем талии

ПД – пульсовое давления

ПЖ – правый желудочек

ППТ – площадь поверхности тела

РААС – ренин-ангитензин- альдостероновая система

САД – систолическое артериальное давление

СД – сахарный диабет

СЖК – свободные жирные кислоты

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

СНС – симпатическая нервная система

СОЭ – скорость оседания эритроцитов

ТГ – триглицериды

УЗИ – ультразвуковое исследование

ФВ – фракция выброса

ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка

ФНО – фактор некроза опухоли

ФНО – фактор некроза опухоли

ХЛ – холестерин

ХСН – хроническая сердечная недостаточность

ЧСС – частота сердечных сокращений

ШОКС – шкала оценки клинических состояний

ЭКГ – электрокардиография

ЭхоКГ – эхокардиография

ЭЦМ – экстрацеллюлярный матрикс

Il – интелейкин

L – лейкоциты

TNF – фактор некроза опухоли

Список работ, опубликованных по теме диссертации

  1. Т Старение и хроническая сердечная недостаточность: соотношение инволюционных и патогенетических факторов // Мат. конгресса ( конф.) ОССН «Сердечная недостаточность 2008». М.: Изд-во ОССН, 2008. С. 55. (Соавт. Малинова Л.И., Денисова Т.П.);
  2. Хроническая сердечная недостаточность и старение // Мат. науч.-прак. конф. студентов и молодых ученых Саратовского государственного медицинского университета «Молодые ученые – здравоохранению региона». Саратов: Изд-во Саратовского государственного медицинского университета, 2009. С. 45-46 (Соавт. Малинова Л.И.);
  3. Концепция воспалительной природы хронической сердечной недостаточности и пациентов пожилого и старческого возраста // Мат. науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых Саратовского государственного медицинского университета «Молодые ученые – здравоохранению региона». Саратов: Изд-во Саратовского государственного медицинского университета, 2009. С. 47-48(Соавт. Малинова Л.И.);
  4. Плазменный уровень адипонектина у больных хронической сердечной недостаточностью старческого возраста // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. Т. 8, № 6. Прил. 1. С. 326 (Соавт. Малинова Л.И., Денисова Т.П.);
  5. Проблема гипо- и гипердиагностики хронической сердечной недостаточности у лиц старческого возраста с ожирением // Мат. IV конгресса (X конф.) ОССН «СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ’ 2009». М.: Изд-во ОССН, 2009.  С. 36 (Соавт. Малинова Л.И., Денисова Т.П.);
  6. Функциональное состояние жировой ткани у больных хронической сердечной недостаточностью старческого возраста // Мат. IV конгресса (X конф.) ОССН «СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ’ 2009». М.: Изд-во ОССН, 2009.  С. 36 (Соавт. Малинова Л.И., Денисова Т.П.);
  7. Хроническая сердечная недостаточность и старение:  проблема причинно-следственных отношений // Мат. V межрегион. науч.-практ. конф. "Новые медицинские технологии, применение в клинической практике». М., 2009. С. 141-144 ( Соавт. Малинова Л.И., Денисова Т.П., М.В. Борисов);
  8. Хроническая сердечная недостаточность и состояние жировой ткани – возрастные аспекты проблемы Современные аспекты кардиологии: Сборник научных трудов к 30-летию ФГУ «Саратовский НИИ кардиологии Росмедтехнологий». Саратов: «Аванта-принт», 2010. – С. 143-149 (Соавт. Малинова Л.И., Денисова Т.П.);
  9. Клинико-патофизиологическое значение ожирения у больных хронической сердечной недостаточностью старческого возраста // Кардиоваск. тер. и профилакт. 2010. Т. 9, № 6. Прил. 1. С. 197-198 (Соавт. Малинова Л.И., Денисова Т.П.);
  10. Структура и клинический паттерн сердечно-сосудистой патологии ветеранов великой отечественной войны и долгожителей // Саратовский научно-медицинский журнал. 2011. Т 7, № 3. С. 614-619; (Соавт. Денисова Т.П., Малинова Л.И., Шульдяков В.А., Алипова Л.Н., Шувалов С.С.);
  11. Возможности оптимизации диагностики хронической сердечной недостаточности у пациентов старческого возраста // Рос. кардиол. журн.- 2011. ¬ Т. 89. ¬ № 3. - С. 16-20 ( Соавт. Малинова Л.И., Денисова Т.П.);
  12. «Парадокс ожирения» у пациентов с хронической сердечной недостаточностью старческого возраста // Кардиоваск. тер. и профилакт. 2010. Т. 9, № 6.  Прил. 1. С. 198 (Соавт. Малинова Л.И., Денисова Т.П.);
  13. Влияние избыточной массы тела у лиц старческого возраста на качество диагностики и клиническое течение хронической сердечной недостаточности // Врач-аспирант. 2011. Т. 45, № 2. С. 59-65 (Соавт. Малинова Л.И., Денисова Т.П.);
  14. Cardiac remodeling in elderly patients with heart failure: obesity influence // Eur. J. Heart Failure. 2011. Vol. 10. S. 2. P. S231 (coauth. Malinova L.I., Denisova T.P.)





© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.