WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

БРЫЛЯЕВА ЕЛЕНА ВЛАДИМИРОВНА

КЛИНИЧЕСКИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ

ОСОБЕННОСТИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ

БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ В КРУПНОМ

ПРОМЫШЛЕННОМ ЦЕНТРЕ.

14.01.25 – пульмонология

14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология 

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Самара, 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные руководители

доктор медицинских наук, профессор

Крюков Николай Николаевич

доктор медицинских наук, профессор

Жестков Александр Викторович

Официальные оппоненты:

Косарев Владислав Васильевич - доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, заведующий кафедрой профессиональных болезней и клинической фармакологии

Молотилов Борис Александрович - доктор медицинских наук, профессор, Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Пензенский институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации», заведующий кафедрой аллергологии и иммунологии

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится «13 » июня 2012 г. в 11.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.085.03 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (443079, г. Самара, просп. К. Маркса, 165 Б).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (443001, г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171).

Автореферат разослан «___» ______________2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор  В.А.Кельцев

Введение

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) –распространенное заболевание во всем мире, являющееся одной из основных причин нетрудоспособности, инвалидности, значительно снижающее качество жизни пациентов.

Точно определить распространенность хрогнической обструктивной болезни легких затруднительно в связи с существовавшей многие годы терминологической неопределенностью, но, по данным некоторых исследований этот показатель колеблется от 10% до 30%. В США хронической обструктивной болезнью легких страдает около 14 млн. человек, в Великобритании – 900 тыс. человек (а еще у 450 тысяч ХОБЛ имеется, но не диагностирована) (Rudolf M., Bellamy D., Scullion J., Thomas M., 2001), в России – 11 млн. (хотя в соответствии с официальной медицинской статистикой – около 1 млн.). Главный фактор риска (80-90 % случаев) — курение. Показатели смертности от ХОБЛ среди курильщиков максимальны, у них быстрее развивается обструкция дыхательных путей и одышка.

Значительное распространение заболеваний легких специфической и неспецифической этиологии, деструктивных форм патологии, утяжеление течения хронических заболеваний легких, в том числе и профессиональных приводит к снижению качества жизни пациентов, увеличению числа инвалидов с бронхолегочной патологией и в связи с этим к значительным экономическим по­терям (Измеров Н.Ф., 1998; Тарасова Л.А. и др., 1998; Палеев Н.Р., 2000; Чучалин А.Г., 2004; Косарев В.В., Бабанов С.А., 2010).

Вопросам своевременной диагностики и прогнозирования течения ле­гочных заболеваний уделяется значительное внимание (Милишникова И.И. и др., 1990; Пайкова В.Б. и др., 1992; Палеев Н.Р., 2000; Чучалин А.Г., 2006; Siafakas N.M.,Vermeire P., 1995). В связи с этим оправдано применение других технологий в диагностике поражений органов дыхания (Артамонова О.Г. и др., 1995; Чучалин А.Г., 2008).

Предрасположенность индивида к целому ряду заболеваний генетически детерминирована и связана с главным комплексом гистосовместимости человека - системой HLA (Зарецкая Ю.М., Абрамов В.Ю., 1986; Караулов  А.В., 1988; Хаитов Р.М., 2001). Было замечено, что носительство определенных HLA-антигенов у людей повышено при некоторых болезнях, что свидетельствует о генетической предрасположенности человека к той или иной форме заболевания. Направление “HLA и болезни” способствовало уточнению этиологии и патогенеза многих заболеваний, внесло практический вклад в дифференциальную диагностику ряда заболеваний (Хаитов Р.М., 2008).

Между некоторыми HLA-молекулами и рядом заболеваний установле­на статистически достоверная взаимосвязь (Dalton T.A., Bennet J.C., 1992).

Это позволяет прогнозировать распространение той или иной патоло­гии, диагностировать, персонифицировать заболевание (Шабалин В.Н., 1988; Яздовский В.В., 1991; Потемкина Е.Е., 2003).

Отдельные данные по HLA–типированию у лиц с обструктивной болезнью легких и пневмокониозами (ПКЗ) очень противоречивы, поэтому необходимо продолжение иммуногенетических исследований (HLA антигены I и II класса) при дальнейшем изучении обструктивных заболеваний органов дыхания как инфекционной, так и профессиональной этиологии.

Цель работы:

Оптимизация диагностики хронической обструктивной болезни легких и пневмокониозов на основе анализа взаимосвязи клинических проявлений с иммуногенотипом больных и оценки возможности использования иммуногенетических маркеров для прогнозирования риска развития заболеваний.

Задачи исследования:

1. Оценить значение использования для ранней и дифференциальной диагности­ке показателей клинических, функциональных и иммунологических методов обследования паци­ентов с хронической обструктивной болезнью легких и пневмокониозами.

  1. Провести иммуногенетические исследования и изучить возможность использования дан­ных тканевого типирования  HLA-антигенов I и II класса для выявления генетических маркеров хронической обструктивной болезни легких и пневмокониозов.
  2. Проанализировать возможность использования дан­ных тканевого типирования для выявления генетических маркеров риска индивидуальной предрасположенности и резистентности к развитию хронической обструктивной болезни легких и пневмокониозов.
  3. Определить общие антигены HLA I и II класса как маркеры предрасположенности к обструктивным болезням легких профессионального и другого генеза.
  4. Оценить показатели качества жизни пациентов с хронической обструктивной болезнью легких в зависимости от возраста и пола.

Научная новизна

Получены данные по спектру HLA-специфичностей I и II класса (локусов А, В, DR, DQA и DQB) в русской популяции региона Сред­него Поволжья для дальнейших сравнительных иммуногенетических исследований.

Выявлены иммуногенетические критерии предрасположенности к ле­гочной патологии профессионального генеза, описаны особенности HLA-генотипа у пациентов с хронической обструктивной бользнью легких, заболеваниями легких профессиональной этиологии (пневмокониозами) и здоровых доноров; выявлены HLA-маркеры генетической резистентности к патологии легких.

Определен спектр HLA-антигенов при хронической обструктивной болезни легких и пневмокониозах, который служит основанием для выделе­ния групп риска по развитию данной патологии. Безопасность и доступность иммунологических и иммуногенетических методов позволяют использовать их в комплексе тестов для профессиональ­ного отбора на работы, связанные с интенсивным воздействием промышлен­ных аэрозолей.

Практическая значимость

Установление спектра HLA-антигенов при хронической обструктивной болезни легких и пневмокониозах и выявление  взаимосвязи установленных генетических маркеров с иммунологическими и клинико-функциональными особенностями течения этих заболеваний позволит обосновать и использовать иммуногенетические методы обследования, в качестве критериев как для ранней диагностики ХОБЛ и ПКЗ, так и для определения предрасположенности и разработки индивидуального прогноза пациентов с данными заболеваниями.

Практическое значение результатов исследования заключается в возможном определении риска развития хронической обструктивной болезни легких и пневмокониозов в крупном промышленном центре Среднего Поволжья.

Основные положения, выносимые на защиту:

  1. Полиморфизм симптоматики хронической обструктивной болезни легких и пневмокониозов не позволяет осуществлять индивидуальный прогноз развития и раннюю диагностику этих заболеваний, основываясь на данных клинических и функциональных методов обследования.
  2. Использование методов HLA-типирования позволяет выявлять предрасположенность или устойчивость индивидуумов к развитию  хронической обструктивной болезни легких и пневмокониозов от воздействия малофиброгенной пыли при скрининговых обследованиях и определять индивидуальный прогноз при отборе сотрудников на производства с воздействием профессиональных вредностей.
  3. Результаты индикации спектра антигенов HLA-системы I и II класса у здоровых жителей Ульяновской области могут быть использованы при проведении исследований взаимосвязи заболеваний человека с наличием опреде­ленных HLA-антигенов.

Внедрение результатов исследования

Разработанный комплекс лабораторных исследований у больных с хронической обструктивной болезнью легких и пневмокониозами  используется в отделении аллергологии и пульмоноло­гии клиник Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего про­фессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Ряд положений теоретического и практического характера, сформули­рованных в диссертации, включены в курс практических занятий по клинической иммуно­логии на кафедре общей и клинической микробиологии, иммунологии и ал­лергологии в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации для студентов и слушателей последипломного образования.

Апробация работы

Основные положения и результаты работы доложены и обсуждены во время работы 45-й и 46-й межрегиональной научно-практической конференции врачей Ульяновской области (Ульяновск, 2010, 2011), на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины» (Киров, 2010), Межрегиональном форуме «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии - междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург, 2010), XX и XXI Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2010, Уфа 2011), совместном научном заседании кафедр внутренних болезней, общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии ГБОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России (Самара, 29 марта 2012 года).

Объем и структура диссертации: диссертация изложена на 136 страницах, содержит 23 таблицы, 5 ри­сунков. Она состоит из введения, обзора литературы (4 главы), собственных исследований (5 глав), заключения, выводов и практических реко­мендаций. Список литературы включает 259 источников (180 отечественных и 79 зарубежных). По теме диссертации опубликовано 20 работ, из них 7 в журналах, рецензируемых ВАК РФ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клиническая характеристика больных, материалы и методы исследования и статистической обработки

Для достижения поставленной цели и решения основных задач исследования было обследовано 450 человек.

Критерии исключения из исследуемых и контрольной групп были следующие: возраст моложе 35 и старше 60 лет, тяжелые сопутствующие хронические заболевания, онкологические и иммунопролиферативные заболевания, беременность, сопутствующие болезни органов дыхания (туберкулез, бронхиальная астма, пневмония, пороки развития легких и др.), острые или обострение хронических воспалительных заболеваний других органов и систем, злокачественные новообразования любой локализации.

Характеристика обследованных по полу, возрасту представлена в таблице 1.

  Таблица 1

Характеристика обследованных пациентов

Клинический диагноз

Возраст

Число  обследованных

Мужчин

Женщин

1

ХОБЛ

47,7±2,7

157

23

2

ПКЗ

51,3±2,3

127

23

3

Доноры

47,3±2,0

85

45

4

Всего обследованных

49,4±1,6

359

91

Диагноз заболевания каждому обследованному ставился в соответст­вии с МКБ 10-го пересмотра (1995) и классификацией ПКЗ (Милишникова В.В. и др., 1996, Косарев В.В., Бабанов С.А., 2010); глобальной стратегией диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (GOLD 2008, ВОЗ 2008), федеральной программой по ХОБЛ (Чучалин А.Г. и соавт., 2008).

Клинико-лабораторное обследование включало в себя проведение стандартной рентгенографии органов грудной клетки (Сенкевич Н.А. и др., 1983; Розенштраух Л.С., Рыбакова Н.И., Виннер М.Г., 1987; Гольдельман А.Г., Краева С.Л., Тихоцкая Л.И., 1992; Королюк И.П., Косарев В.В., Капишников A.B., 2004),  с проведением пробы Вальсальва (Кузнецов С.И., 1993), определение функции внешнего дыхания,  оценку отдельных показателей иммунного статуса.

Клиническое обследование показало (таблица 2), что основными жалобами во 1-й и 2-й группах были жалобы на кашель сухой или с мокротой и одышку. Одышка носила смешанный характер, беспокоила реже в покое, чаще при физической нагрузке разной степени выраженности. Частой жалобой у всех обследованных лиц был сухой кашель - у 20% (1 группа) и у 46% (2 группа)  или с мокротой (у 79% пациентов во 1-й группе обследованных). Боль в грудной клетке, не носящая коронарогенный характер и связанная с актом дыхания, отмечалась у  52% (1 группа) и 28% (2 группа) обследованных, соответственно. Притупление перкуторного тона и коробочный оттенок перкуторного тона практически одинаково определялись во всех группах.

Таблица 2

Выявляемость клинических признаков у лиц обследованных групп

Признак

1 группа, %, ХОБЛ

(n=180)

2 группа, % , ПКЗ

(n=150)

Одышка в покое

23

31

Одышка при физической нагрузке

44

21

Одышка при значительной нагрузке

38

46

Сухой кашель

20

46

Кашель с мокротой

79

15

Боль в грудной клетке

52

28

Притупление перкуторного тона

58

40

Коробочный оттенок перкуторного тона

52

59

Мозаичный звук при перкуссии

17

0

Ослабленное дыхание при аускультации

20

31

Жесткое дыхание

41

68

Сухие хрипы

20

31

Влажные хрипы

29

12

Окончательному анализу подвергались следующие показатели: ФЖЕЛ (FVC) – форсированная жизненная емкость легких, ОФВ1 (FEV1) – объём форсированного выдоха за первую секунду, ОФВ1/ФЖЕЛ (FEV1/FVC) - модифицированный индекс Тиффно; МОС 25-75 (MEF25-75) – максимальная объёмная скорость в интервале от 25 до 75% форсированной жизненной емкости легких; МОС 25 (MEF25) – максимальная объёмная скорость в момент выдоха 25% форсированной жизненной емкости легких; МОС50 (MEF50) – максимальная объёмная скорость в момент выдоха 50% форсированной жизненной емкости легких; МОС75 (MEF75) - максимальная объёмная скорость в момент выдоха 75% форсированной жизненной емкости легких. Нами фиксировались как абсолютные значения вышеперечисленных показателей, выраженные в литрах для FVC или в литрах в секунду для потоковых показателей, так и должные значения показателей, выраженные в процентах к нормативу для соответствующего возраста, роста и пола согласно шкале ECCS (1993).

В качестве инструментария опроса для оценки качества жизни больных с хронической обструктивной болезнью легких использовалась русскоязычная версия вопросника жизни SGRQ. Вопросник проводит оценку симптомов, активности, влияния болезни.

Иммунологические исследования выполнены в  соответствии с рекомендациями ВОЗ и отечественных авторов (Петров Р.В. и соавт., 1992; Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Истамов Х.И., 1995; Хаитов Р.М., 2001; Йегер Л., 1990): определяли содержание Ig классов А, М, G в сыворотке определяли методом Манчини; концентрацию фибронектина плазмы в нанограммах/миллилитр исследовали с помощью твердофазного иммуноферментного анализа на многоканальном спектрофотометре "Dynatech MR 5000" (США).

Определение HLA I класса (тканевое типирование) проводилось путем испытания лимфоцитов с панелью тестовых сывороток. Генотипирование HLA-аллелей II класса проводилось методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в ДНК, полученной из ядерных клеток периферической крови (набор реагентов для выделения ДНК для типирования генов HLA-DRB1, HLA-DQB1, HLA-DQA1 - НПФ «ДНК-Технология», Москва).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием прикладных программ математико-статистического анализа Microsoft Office-Excel 7.0, Statistica 6,0. Cтатистические результаты считались достоверными при p < 0,05.

Данные методы обследования, иммунологических и иммуногенетических исследований, результаты статистической обработки позволят выделить гены, наличие которых предрасполагает к развитию хронической обструктивной болезни легких и пневмокониозов.

Результаты исследования и их обсуждение

Показатели функции внешнего дыхания (ФВД) для удобства статистической обработки и корректности сравнения с параметрами контрольной группы приведены в процентных значениях. Из 3-х попыток форсированного выдоха по условиям компьютерной пневмотахографии выбиралась и обрабатывалась лучшая по полученным значениям, затем проводилось сравнение с индивидуальной нормой.

Для каждого пациента величина индивидуальной нормы вычислялась с учетом возраста, пола, веса, роста, условий проведения исследования пневмотахограммы - влажности, атмосферного давления и других. Определение параметров ФВД проводилось у всех обследованных в одно и то же время дня с отменой бронхолитиков за 1 сутки до исследования. В таблице 3 представлены результаты сравнения отдельных скоростных показателей ФВД  у  обследованных групп пациентов.

Как показали исследования параметров пневмотахограммы у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких отмечалось достоверное снижение всех показателей функции внешнего дыхания: FEV1, FEV1%VC и MEF25%VC (p<0,01), PEF и повышение вязкостного дыхательного сопротивления (p<0,001).

Обращали на себя внимание нормальные показатели объема форсированного выдоха за 1 секунду и индекса Тиффно у пациентов с пневмокониозами. Вязкостное дыхательное сопротивление было повышено (p<0,001), снижены показатели PEF (p<0,001) и MEF25%VC (p<0,05).

Таблица 3

Показатели пневмотахограммы у обследованных пациентов и лиц контрольной группы (M±m)

Показатели

1 группа

2группа

Контрольная группа

Количество обследованных, N

180

150

120

FEV1, %

95,1±1,7**

99,4±4,3

105,8±3,9

FEV1%FVC, %

94,8±2,1**

95,1±4,1

105,1±2,4

PEF, %

84,1±3,1***

90,1±2,7***

112,1±2,3

MEF25%VC, %

101,1±2,8**

95,1±3,1*

108,4±3,7

BДC, %

111,7±3,2***

  111,5±3,9***

82,8±2,2

Примечание: * - достоверность различий с показателями здоровых при р<0,05; ** - то же при р<0,01; *** - то же при р<0,001.

Межгрупповое сравнение сниженных показателей не выявило достоверного различия между группами обследованных, что позволяет сделать вывод о неспецифичности выявленных изменений пневмотахометрии (форсированного выдоха) у обследованных лиц из 1-й и 2-й групп. Проведенные нами исследования параметров форсированного выдоха (пневмотахограммы) показали, что определение ФВД не позволяет проводить дифференциальную диагностику пневмокониоза и хронической обструктивной болезни легких. Нами была проведена оценка и специфического качества жизни у больных с хронической обструктивной болезни легких с помощью специализированного для пульмонологии вопросника SGRQ.

Таблица 4

Показатели специфического КЖ у больных ХОБЛ в зависимости от возраста

Возраст, лет

Шкалы вопросника SGRQ

Симптомы

Активность

Влияние

Сумма

<40 (n = 28)

31,8± 2,3

29,7± 1,4

27,3± 1,2

28,1± 1,2

41 – 50 (n =110)

36,7± 1,3*

33,9± 1,7*

32,8± 1,4*

34,2± 1,3*

≥ 50  (n = 42)

48,1± 1,3*

49,7± 1,3*

42,8± 1,2*

47,7± 1,4*

Примечание: * р<0,05 по сравнению с предыдущей возрастной группой

КЖ  достоверно снижается с увеличением возраста, начиная ухудшаться с 40-летнего возраста, особенно неблагоприятно воздействие заболевания у больных после 50-и лет. Нами также были проанализированы различия по полу (таблица 5).

Таблица 5

Параметры специфического КЖ  в зависимости от пола у пациентов с ХОБЛ

Пол

Шкалы вопросника SGRQ

Симптомы

Активность

Влияние

Сумма

Мужчины (n=157)

56,7 ± 2,4

54,2 ± 2,1

55,4 ± 1,6

53,1 ± 1,9

Женщины (n=23)

57,4 ±1,5*

56,4 ± 1,4**

48,7 ± 1,3*

54,1 ± 1,3*

Примечание: * р<0,05 по сравнению с предыдущей групповой принадлежностью; ** - то же при р<0,01.

По субъективной реакции на болезнь (шкала «симптомы») и по общему негативному влиянию данного заболевания на статус здоровья (шкала «сумма») достоверных отличий по полу у больных хронической обструктивной болезнью легких нами не получено,  но у женщин достоверно выше степень ограничения физической активности («активность»), а у мужчин выше субъективная оценка степени психологических проблем, обусловленных хронической обструктивной болезнью легких («влияние») (p<0,05).

Исследования состояния гуморального иммунного ответа и элиминационных механизмов в ходе иммунных реакций у рабочих с пневмокониозом от действия малофиброгенной промышленной аэрозоли выявили следующие измене­ния значений определяемых параметров: концентрация IgM в сыворотке крови была статистически значимо снижена (1,02±0,27 г/л, р<0,05); увеличены концентрации IgG и IgA в сыворотке крови (16,98±2,04 г/л и 2,27±0,61  г/л, р<0,01). Отмечается также повышение уровня фибронектина до 514,4±29,8 нг/мл (р<0,001).

При пневмокониозах снижение количества IgМ может свидетельствовать об отсутствии первичного гуморального ответа. Нарастание уровня IgG говорит об умеренно выраженном вторичном гуморальном иммунном ответе. Уровень IgA повышен незначительно, и, можно предположить, что антигенность и иммуногенность профессиональных аэрозолей довольно низкая. Значительное повышение уровня фибронектина служит подтверждением развития у пациентов с пневмокониозами неспецифического (неиммунного) воспаления, связанного, вероятно, с повреждающим действием аэрогенных мелкодисперсных частиц на клетки эпителия.

У лиц с хронической обструктивной болезнью легких изменения в иммунном гомеостазе носили более выраженный характер. Возросло содержание IgM и IgG в сыворотке крови по сравнению с аналогичными показателями в кон­трольной группе до 2,27±0,43 г/л и 24,72±3,15 г/л, соответственно (р<0,001). Уровень IgA оставался в пределах нормы, отмечено снижение уровня фибронектина до 302,18±22,08 нг/мл, ( р<0,05). Данные выявленных иммунологических обследований представлены в таблице № 6.

Таблица 6

Показатели иммунного гомеостаза у обследованных паци­ентов с ХОБЛ, ПКЗ и лиц контрольной группы (М±m)

Показатель

ХОБЛ 

ПКЗ

Контроль­ная группа

IgA, г/л

1,98±0,32

2,27±0,61**

1,71±0,36

IgM, г/л

2,27±0,43***

1,02±0,27 *

1,34±0,31

IgG, г/л

24,72±3,15***

16,98±2,04**

15,12±0,38

Фибронектин, нг/мл

302,18±22,08*

514,4±29,8***

398,4±18,1

Примечание: * - различие с контролем статистически значимо ( р<0,05); ** - то же при р<0,01; *** - то же при р<0,001.

У больных с хронической обструктивной болезнью легких можно регистрировать активацию как первичного, так и  вторичного гуморального иммунного ответа. Следовательно, увеличение ситнеза IgМ и IgG обусловлено, вероятнее всего, имеющимися в организме условно-патогенными микроорганизмами, большинство из которых не вызывают формирования иммунной памяти.

Что касается уровня фибронектина, то значительное его снижение у больных с хронической обструктивной болезнью легких может свидетельствовать об угнетении способности формировать воспалительную защитную реакцию на условно-патогенную микрофлору, а также большей его концентрации в ткани легких.

Таким образом, значимые для дифференциальной диагностики изменения уровня IgM и фибронектина выявляются лишь на поздних стадиях развития заболеваний, что не позволяет использовать иммунологические исследования для ранней диагностики хронической обструктивной болезни легких и пневмокониозов в комплексных диспансерных обследованиях лиц, имеющих риск развития данных заболеваний (Бабанов С.А., 2008).

Далее представлены результаты иммуногенетических исследований пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и пневмокониозами. Частота встречаемости отдельных антигенов системы HLA локуса А и локуса В у обследованных групп представлены в таблице 7.

Таблица 7

Распределение HLA антигенов (в процентах) локуса А у обследованных групп пациентов

Антигены

HLA-A

Контрольная группа, %

1-я группа ( ХОБЛ), %

2-я группа (ПКЗ), %

А1

17,50

17,78

30,0*

А2

70,00

53,89

36,0*

А3

26,67

20,0

20,0

А9

17,50

36,11*

30,0*

А10

23,33

31,11

10,0*

А11

8,33

6,11

20,0*

А19

0,83

0

0

А28

14,17

8,89

10,0

В5

5,83

12,78*

18,67*

В7

23,33

22,22

8,00*

В8

17,50

17,78

18,67

В12

25,83

17,78

12,67

В13

5,83

3,89

8,00

В14

11,67

3,89*

8,00

В15

0

15,0*

6,00*

В16

3,33

11,11*

8,00*

В17

9,17

11,11

10,67

В18

11,67

8,89

0*

В21

11,67

0*

4,67

В22

5,83

6,11

10,67*

В27

2,50

12,78*

10,67*

В35

20,00

27,22

34,67

В40

17,50

8,89

8,67

В41

2,50

8,89*

4,67

Примечание: *р < 0,05- отмечена статистически достоверная разница в сравнении с контрольной группой.

У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких чаще, чем в контрольной группе, встречался антиген А9, В5, В 15, В16, В27, В4, отмечается снижение встречаемости антигена В14 и не выявлен антиген В21. У больных пневмокониозом выявлено повышение частоты встречаемости антигенов А1, А9, А11, В5, В15, В16, В22, В27, реже чем в контрольной группе выявляются антигены А2, А10, В7. Не обнаружен в группе лиц с пневмокониозами антиген В18 (частота встречаемости этого антигена в контрольной группе составляет 11,67%). У пациентов с ХОБЛ по сравнению с пациентами с ПКЗ в локусе  А чаще встречается антиген А9.

Результаты по частоте встречаемости отдельных антигенов системы HLA локусов DRB1, DQA1, DQB1 у обследованных групп представлены в таблице 8. 

Таблица 8

Распределение HLA антигенов (в процентах) локусов DRB1, DQA1, DQB1 у обследованных групп пациентов

Антигены

HLA DRB1

Контрольная группа, %

1-я группа ( ХОБЛ), %

2-я группа (ПКЗ), %

DRB1*01

8,33

29,44*

8,67

  DRB1*03(17)

6,67

35,56*

12,00

DRB1*04

5,83

4,44

21,33*

DRB1*07

16,67

20,56

12,00

DRB1*08

4,17

4,44

2,67

DRB1*09

5,83

5,56

0,67*

DRB1*10

3,33

0,56*

4,00

DRB1*11

10,00

39,44*

20,67*

DRB1*12

5,00

0,00

3,33

DRB1*13

14,17

28,89*

5,33*

DRB1*14

1,67

4,44

0,67

DRB1*15

19,17

19,44

19,33

DRB1*16

4,17

5,56

2,67

DQA1*0101

8,33

24,44*

10,67

DQA1*0102

22,50

25,00

42,00*

DQA1*0103

10,00

29,44*

14,00

DQA1*0201

15,00

14,44

6,67*

DQA1*0301

9,17

9,44

32,00*

DQA1*0401

2,50

0,00

6,67*

DQA1*0501

29,17

79,44*

18,67

DQA1*0601

0,00

9,44*

0,00

DQВ1*0201

20,83

51,11*

10,00*

DQВ1*0301

17,50

35,56*

18,00

DQВ1*0302

10,00

14,44

6,67

DQВ1*0303

8,33

15,00

6,00

DQВ1*0401

1,67

4,44

2,00

DQВ1*0501

10,83

25,56*

22,67*

DQВ1*0502

5,83

10,56*

12,00*

DQВ1*0503

3,33

4,44

3,33

DQВ1*0601

4,17

10,00*

2,67

DQВ1*0602

25,83

30,56

28,00

Примечание: *р < 0,05- отмечена статистически достоверная разница в сравнении с контрольной группой.

У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких по локусу DRB1 чаще, чем в контрольной группе, встречались антигены DRB1*11, DRB1*03(17), DRB1*01 и DRB1*13. У больных пневмокониозом выявлено повышение частоты встречаемости антигенов DRB1*04, DRB1*11 и понижение частоты встречаемости антигенов DRB1*13 и DRB1*09. По локусу DQA1 в первой группе пациентов чаще, чем в контрольной группе, встречался антиген DQA1*0501, DQA1*0103 и DQA1*0101, а в 2-й группе – антигены DQA1*0102, DQA1*0301 и  DQA1*0401. Реже, чем в контрольной группе, встречался антиген  DQA1*0201.

По локусу DQВ1 при сравнении с контрольной группой при хронической обструктивной болезни легких чаще встречались антигены DQВ1*0201,  DQВ1*0301, DQВ1*0501, DQВ1*0502 и DQВ1*0601, а при пневмокониозе выявлено повышение частоты встречаемости антигенов  DQВ1*0501, DQВ1*0502 и понижение частоты встречаемости антигена DQВ1*0201.  У пациентов 1-й группы по сравнению с пациентами 2-й группы в локусе DQВ1 чаще встречается антиген DQВ1*0501,  а у пациентов 2-й группы чаще, чем у пациентов 1-й группы, встречается антиген  DQВ1*0502. Нами был рассчитан относительный риск для каждого из определенных при тканевом типировании HLA-антигенов локусов А, В, DRB1, DQA1, DQB1 (таблицы 9, 10, соответственно).

Таблица 9

Показатели относительного риска (RR) развития патологии легких при обнаружении HLA-антигенов локуса А

Антигены HLA

1 группа (ХОБЛ)

2 группа (ПКЗ)

А1

1,02

2,02

А2

0,50

0,24

А3

0,69

0,69

А9

2,66*

2,02

А10

1,48

0,37

А11

0,72

2,75*

А19

0,00

0,00

А28

0,59

0,67

В5

2,36

3,70*

В7

0,94

0,29

В8

1,02

1,08

В12

0,62

0,42

В13

0,65

1,40

В14

0,31

0,66

В16

3,63*

2,52*

В17

1,24

1,18

В18

0,74

0,00

В21

0,00

0,37

В22

1,05

1,93

В27

5,71*

4,66*

В35

1,50

2,12

В40

0,46

0,45

В41

3,80*

1,91

Примечание: * - достоверность различий с показателями здоровых доноров при р<0,05.

Таблица 10

Показатели относительного риска (RR) развития патологии легких при обнаружении HLA-антигенов локуса DRB1

Аллель DRB1

1 группа (ХОБЛ)

2 группа (ПКЗ)

DRB1*01

4,59*

1,04

DRB1*03(17)

7,72*

1,91

DRB1*04

0,75

4,38*

DRB1*07

1,29

0,68

DRB1*08

1,07

0,63

DRB1*09

0,95

0,11

DRB1*10

0,16

1,21

DRB1*11

5,86*

2,34

DRB1*12

0,00

0,66

DRB1*13

2,46

0,34

DRB1*14

2,74*

0,40

DRB1*15

1,02

1,01

DRB1*16

1,35

0,63

DQA1*0101

3,56*

1,31

DQA1*0102

1,15

2,49*

DQA1*0103

3,76*

1,47

DQA1*0201

0,96

0,40

DQA1*0301

1,03

4,66*

DQA1*0401

0,00

2,79*

DQA1*0501

9,39*

0,56

DQA1*0601

-

-

DQВ1*0201

3,97*

0,42

DQВ1*0301

2,60*

1,03

DQВ1*0302

1,52

0,64

DQВ1*0303

1,94

0,70

DQВ1*0401

2,74*

1,20

DQВ1*0501

2,83

2,41

DQВ1*0502

1,91

2,20

DQВ1*0503

1,35

1,00

DQВ1*0601

2,56*

0,63

DQВ1*0602

1,26

1,12

Примечание: * - достоверность различий с показателями здоровых доноров при р<0,05.

При анализе полученных результатов установлено, что  риск развития  хронической обструктивной болезни легких в случае присутствия в генотипе определенных HLA-антигенов достоверно больше, чем в контрольной группе. При этом частота встречаемости и показатели относительного риска (RR) были следующими: для HLA-антигенов специфичностей I класса А9 - 36,11% (RR=2,66),  В27 – 12,78% (RR=5,71), В41 – 8,89% (RR=3,80), В16 – 11,11% (RR=3,63);  для HLA-антигенов специфичностей II класса DRB1*03 (17) – 35,56% (RR=7,72); DRB1*11 – 39,44% (RR=5,86); DRB1*01 – 29,44% (RR=4,59); DQA1*0501 – 79,44% (RR=9,39), DQA1*0103 – 29,44% (RR=3,76),  DQA1*0101 – 24,44% (RR=3,56); DQB1*0201 – 51,11% (RR=3,97), DQB1*0401 –  4,44% (RR=2,74), DQB1*0301 – 35,56% (RR=2,60), DQB1*0601 – 10,00% (RR=2,56).

Также было установлено, что  риск развития  пневмокониозов  достоверно выше в случае присутствия в генотипе следующих HLA-антигенов: А11,  В27,  В5,  В16, DRB1*04,  DQA1*0301, DQA1*0401. При этом частота встречаемости антигена и показатели относительного риска (RR) составили для HLA-антигенов специфичностей I класса: А11 – 20,0% (RR=2,75), В27 – 10,67% (RR=4,66), В5 – 18,67% (RR=3,70) и В16 – 8,00% (RR=2,52);  а для HLA-антигенов специфичностей II класса: DRB1*04 – 21,33% (RR=4,38);  DQA1*0301 – 32,00% (RR=4,66), DQA1*0401 – 6,67% (RR=2,79) и DQA1*0201 – 42,00% (RR=2,49).

Для того, чтобы выбрать из ассоциированных с болезнью HLA- антигены, имеющие наибольшую силу ассоциации с заболеваниями легких, определялась величина атрибутивного риска (этиологической фракции FF (сила положительной  HLA-ассоциации), вычисляемой  в случае RR > 1, и первентивной фракции PF (сила отрицательной HLA-ассоциации), вычисляемой в случае RR < 1.

Таблица 11

Показатели атрибутивного риска () развития  патологии легких при обнаружении HLA-антигенов локуса А

Антигены HLA

1 группа (ХОБЛ)

2 группа (ПКЗ)

EF

PF

EF

PF

А1

0,003

0,003

0,152

-


А2

-

0,359*

-

0,486*

А3

-

0,083

-

0,070

А9

0,236*

-

0,152

-

А10

0,101

-

-

0,127

А11

-

0,024

0,127

-

А19

-

-

-

-

А28

-

0,058

-

0,039

В5

0,074

-

0,136

-

В7

-

0,014

-

0,167

В8

0,003

-

0,014

-

В12

-

0,098

-

0,151

В13

-

0,020

0,023

-

В14

-

0,081

-

0,040

В15

-

-

-

-

В16

0,080

-

0,048

-

В17

0,021

-

0,017

-

В18

-

0,030

-

-

В21

-

-

-

0,073

В22

0,003

-

0,051

-

В27

0,105

-

0,084

-

В35

0,090

-

0,183

-

В40

-

0,095

-

0,097

В41

0,066

-

0,022

-

Примечание: различия достоверны (р<0,05).

При сопоставлении значений относительного (RR) и атрибутивного () рисков (этиологической и первентивной фракций) для каждой группы обследованных лиц в отдельности были получены результаты, которые позволяют отобрать из многочисленных отклонений от показателей здоровых доноров частоты встречаемости отдельных HLA-антигенов наиболее достоверные и статистически значимые с позиций научно-доказательной медицины. Рассчитанные показатели представлены в таблице 11 (локус А и В).

Высокие показатели этиологической фракции HLA-антигенов специфичностей I класса в группе пациентов с хронической обструктивной болезнью легких ассоциировались с антигеном A9 (EF = 0,236, RR = 2,66), следовательно, присутствие этой аллели в генотипе индивидуума значительно повышают риск развития хронической обструктивной болезни легких.

Среди HLA-антигенов специфичностей II класса наиболее высокий риск развития ХОБЛ был присущ носителям антигенов DQA1*0501 (RR = 9,39) с показателем EF = 0,710, DQB1*0201 (RR=3,97) с показателем EF = 0,382, DRB1*11 (RR=5,86) с показателем EF = 0,327 и DRB1*03 (17) с показателями RR=7,72 и EF = 0,310. Значительный риск развития ХОБЛ был также присущ носителям антигенов DRB1*01 (EF = 0,230; RR=4,59), DQB1*0301 (EF = 0,219; RR=2,60) и DQA1*0103 (EF = 0,216; RR = 3,76).

При анализе результатов пациентов 2-й группы было установлено, что  риск развития  ПКЗ  достоверно выше в случае присутствия в генотипе индивидуума следующих HLA-антигенов специфичностей II класса: антигена DQA1*0102 (RR =2,49) с показателем EF = 0,252 и антигена DQA1*0301 (RR = 4,66) с показателем EF = 0,251. Следовательно, при наличии провоцирующих профессиональных этиологических факторов риска наличие этих аллелей в генотипе конкретного индивидуума повышает риск развития пневмокониозов.

Анализ частоты HLA-аллелей, для которых установлена отрицательная ассоциация, показал, что только наличие у индивидуумов в генотипе антигена A2 с показателями относительного риска RR = 0,50 и первентивной фракции PF =  0,359 в группе ХОБЛ и  того же антигена в группе  ПКЗ с показателями RR = 0,24 и PF =  0,486 имеет значительное протективное (защитное) значение и снижают риск развития данных заболеваний даже при воздействии провоцирующих этиологических факторов (курение табака, профессиональные вредности). Рассчитанные показатели представлены в таблице 12 (локус DRB1, DQA1, DQB1). 

Таблица 12

Показатели атрибутивного риска () развития  патологии легких при обнаружении HLA-антигенов II класса локуса DRB1, DQA1, DQB1

Антигены HLA

1 группа (ХОБЛ)

2 группа (ПКЗ)

EF

PF

EF

PF

DRB1*01

0,230*

-

0,004

-

DRB1*03(17)

0,310*

-

0,057

-

DRB1*04

-

0,015

0,165

-

DRB1*07

0,047

-

-

0,053

DRB1*08

0,003

-

-

0,015

DRB1*09

-

0,003

-

0,052

DRB1*10

-

0,028

0,007

-

DRB1*11

0,327*

-

0,119

-

DRB1*12

-

-

-

0,017

DRB1*13

0,172

-

-

0,093

DRB1*14

0,028

-

-

0,010

DRB1*15

0,003

-

0,002

-

DRB1*16

0,014

-

-

0,015

DQA1*0101

0,176

-

0,025

-

DQA1*0102

0,032

-

0,252*

-

DQA1*0103

0,216*

-

0,044

-

DQA1*0201

-

0,006

-

0,089

DQA1*0301

0,003

-

0,251*

-

DQA1*0401

-

-

0,043

-

DQA1*0501

0,710*

-

-

0,129

DQA1*0601

-

-

-

-

DQВ1*0201

0,382*

-

-

0,120

DQВ1*0301

0,219*

-

0,006

-

DQВ1*0302

0,049

-

-

0,036

DQВ1*0303

0,073

-

-

0,025

DQВ1*0401

0,028

-

0,003

-

DQВ1*0501

0,165

-

0,133

-

DQВ1*0502

0,050

-

0,065

-

DQВ1*0503

0,011

-

0

0

DQВ1*0601

0,061

-

-

0,015

DQВ1*0602

0,064

-

0,029

-

Примечание: различия достоверны (р<0,05).

Учитывая полиморфизм и разную частоту выявления различных симптомов изучаемых заболеваний, возможно предположить, что конкретные HLA- антигены реализуют разные патогенетические механизмы развития клинических симптомов и, значит, отвечают за патогенез развития отдельного симптома. А снижение частоты встречаемости HLA- антигенов (таких, как А2; В14; В18; В21), напротив, предполагает угнетение тех или иных протективных механизмов, что также приводит к развитию той или иной симптоматики.

Наличие различных HLA- антигенов у индивидуумов предполагает реализацию различных патогенетических механизмов развития заболеваний. Это приводит к развитию либо хронической обструктивной болезни легких, либо пневмокониоза, что предполагает возможность использования HLA-типирования при индивидуальном анализе и прогнозе по развитию ХОБЛ и ПКЗ. Сходство генотипа в границах национальностей популяций предполагает использовать результаты HLA- типирования не только при индивидуальном, но и при популяционном анализе, при прогнозе по развитию заболевания легких.

Полученные результаты указывают на обоснованность использования иммуногенетических методов исследования HLA-антигенов специфичностей I и II класса, наряду с рентгено­графией легких, оценкой функции внешнего дыхания с проведением проб с бронхолитиками и иммунологическими методами исследования, в программе предварительных и периодических медицин­ских осмотров для выявления индивидуальной чувствительности и прогно­стических рисков развития пневмокониозов и хронической обструктивной болезни легких.

Таким образом, примененный нами комплекс клинических, функциональных, иммунологических и иммуногенетических исследований дополняет данные по иммунопатогенезу и позволяет улучшить результаты диагностики и индивидуального прогноза при хронической обструктивной болезни легких и пневмокониозах от воздействия малофиброгенной промышленной аэрозоли.

Выводы:

1. Результаты клинических, функциональных и иммунологических методов обследования паци­ентов с хронической обструктивной болезнью легких и пневмокониозами не позволяют проводить раннюю диагности­ку развития и определять характер течения этих заболеваний.

2. Результаты иммуногенетических методов обследования HLA-антигенов специфичностей I и II классов у паци­ентов с ХОБЛ и ПКЗ позволяют улучшить результативность диагностики этих заболеваний: риск развития  ХОБЛ достоверно больше в случае присутствия в генотипе HLA-антигенов I класса А9 (RR=2,66; 36,11%) и HLA-антигенов II класса  DQA1*0501 (RR=9,39; 79,44%), DQB1*0201 (RR=3,97; 51,11%), DRB1*11(RR=5,86; 39,44%) и DRB1*03 (17) (RR=7,72; 35,56%), а риск развития  ПКЗ  достоверно выше в случае присутствия в генотипе индивидуума HLA-антигенов специфичностей II класса DQA1*0102 (RR=2,49; 42,00%) и DQA1*0301 (RR=4,66; 32,00%).

3. Иммуногенетические исследования позволяют определять риск индивидуальной предрасположенности и резистентности к развитию ХОБЛ и ПКЗ: частота развития обструктивных заболеваний легких даже при воздействии провоцирующих этиологических факторов (курение табака, профессиональные вредности) уменьшена у лиц с наличием в генотипе HLA-антигена А2 (RR=0,50; PF= 0,36 – в группе пациентов с ХОБЛ; RR=0,24; PF= 0,49 – в группе пациентов с ПКЗ).

4. Наличие в генотипе человека HLA-антигена В16 увеличивает риск развития ХОБЛ и ПКЗ в 3,6 и 2,5 раза, соответственно, а для антигена В27 - в 5,7 и 4,7 раза, соответственно. Учитывая, что при ХОБЛ атрибутивный риск для HLA-антигенов В16 и В27 равен 0,08 и 0,11, а при ПКЗ – 0,05 и 0,08, соответственно, можно сделать заключение о том, что данные антигены увеличивают риск развития заболеваний легких не индивидуально, а, вероятно, за счет образования двух- или трёхлокусного сочетания с невыявленными антигенами при положительной величине неравновесного сцепления аллелей.

5. Оценка результатов иммуногенетического исследования показала  отдельные достоверные общие изменения при ХОБЛ и ПКЗ: повышение выявления HLA-антигенов I класса А9 (36,1% и 30,0%), В5 (12,8% и 18,7%); В15 (15,0% и 6,0%, в группе контроля HLA-антиген В15 не был обнаружен),  В16 (11,1% и 8,0%); В27 (12,8% и 10,7%). Поскольку эти антигены совместимости необходимы для презентации антигенов, возникающих в клетках организма человека, и участвуют в активации Т-лимфоцитотоксических (Т- CD8+) клеток, можно считать, что клеточный иммунный ответ у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и пневмокониозом существенных различий не имеет.

6. С увеличением возраста пациентов ухудшаются показатели качества жизни: в группе больных старше 50-ти лет все показатели достоверно ниже, чем у молодых респондентов.

Практические рекомендации:

1. Результаты индикации спектра антигенов HLA-системы I и II класса у здоровых жителей Ульяновской области могут быть использованы при проведении дальнейших исследований взаимосвязи различных заболеваний легких с наличием опреде­ленных HLA-антигенов. Целесообразно использование HLA-типирования не только при индивидуальном, но и при популяционном анализе и прогнозе развития обструктивных болезней легких различной этиологии.

2. Полученные результаты указывают на обоснованность и эффективность использования иммуногенетических методов исследования HLA-антигенов специфичностей I и II класса в программе предварительных и периодических медицин­ских осмотров для выявления индивидуальной чувствительности и прогно­стических рисков развития пневмокониозов и хронической обструктивной болезни легких.

3. Для оценки качества жизни пациентов с хронической обструктивной болезнью легких необходимо использовать русскоязычную версию специального вопросника «SGRQ – вопросник Госпиталя Святого Георгия», результаты которого позволяют определить, как симптомы заболевания и лечение влияют на физическое, социальное и эмоциональное благополучие больного.

4. При амбулаторном наблюдении пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и пневмокониозами целесообразно уча­стие врача аллерголога-иммунолога с оценкой предложенных в работе показа­телей гуморальных факторов иммунитета, элиминационных механизмов и коррекцией лечебной программы и возможным применением иммунотропных препаратов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

      1. Особенности клинической картины при тяжелой хронической обструктивной болезни легких / М.Л. Штейнер, А.В. Жестков, Е.В. Брыляева // Научно-практический рецензируемый журнал «Клиницист» - 2011. - №4. – С. 26-29.
  1. Иммуногенетическая характиристика заболеваний легких / Е.В. Брыляева // Аспиранский вестник Поволжья. – Самара. – 2011. – № 1-2. - С. 183-188.
  2. Иммунологические аспекты при патологии легких / Е. В. Брыляева, Н. Н. Крюков, А. В. Жестков // Молодой ученый. — 2011. — №1. — С. 243-244.
  3. Некоторые аспекты диагностики заболеваний легких / М.Л.Штейнер, С.А. Блашенцева, А.В. Жестков, Е.В. Брыляева, М.С. Устинов, А.Д. Протасов // Фундаментальные исследования. – 2011. - №9. – С. 163-169.
  4. Вопросы лечения тяжелой хронической обструктивной болезни легких /  М.Л. Штейнер, А.В. Жестков, М.С.Устинов,  Е.В. Брыляева, Е.В. Паравина, А.Д. Протасов // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. – 2011. – Том 13 (39) № 1 (7). – С. 1767-1769.
  5. Взаимосвязь HLA-антигенов локуса А и В у больных с профессиональной патологией легких и хронической обструктивной болезнью легких / А.И. Косов, Е.В. Брыляева // Материалы 45-й межрегиональной научно-практической конференции. – Ульяновск. - 2010. -  С. 812-814.
  6. Заболеваемость хронической обструктивной болезнью легких и профессиональных заболеваний легких в Ульяновской области / Е.В. Брыляева // Материалы 45-й межрегиональной научно-практической конференции. – Ульяновск. - 2010. -  С. 878- 880. 
  7. Структура этиологической принадлежности бронхообструктивного синдрома по данным экстренной госпитализации / М.Л.Штейнер, А.В. Жестков, А.Д. Протасов, Е.В. Брыляева, А.В. Данилин, А.Ю. Кибардин // Сборник трудов XXI Национального Когресса по болезням органов дыхания. – Уфа. - 2011. – С. 105-106.
  8. Определение уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови у пациентов с обструктивными заболеваниями легких как первичный диагностический признак выявления заболевания / Е.В. Брыляева, А.В. Жестков, М.Л. Штейнер // Сборник трудов XXI Национального Когресса по болезням органов дыхания. – Уфа. -  2011. – С. 391.
  9. Значение оценки иммунного статуса в пульмонологии / А.В. Жестков, В.В. Кулагина, А.Д. Протасов, Е.В. Брыляева, Р.Я. Сабитова, А.К. Писменный // Сборник трудов XXI Национального Когресса по болезням органов дыхания. – Уфа. - 2011. – С.134.
  10. HLA- типирование больных с патологией легких / Е.В. Брыляева, А.В. Жестков, Н.Н. Крюков // Сборник трудов XXI Национального Когресса по болезням органов дыхания. – Уфа. - 2011. – С.134 - 135.
  11. Взаимосвязь содержания иммуноглобулинов у больных с хронической обструктивной болезнью легких и профессиональными заболеваниями легких / Е.В. Брыляева // Сборник статей Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины». – Киров. – 2010. – С. 311-313.
  12. Иммуногенетические особенности хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и профессиональных заболеваний легких / М.Э. Хапман, Н.Н. Крюков, Е.В. Брыляева // Материалы 46-й межрегиональной научно-практической конференции. – Ульяновск. - 2011. -  С. 643. 
        1. Распространенность заболеваний легких (ХОБЛ и ПКЗ) в Ульяновской области / Е.В. Брыляева // Сборник статей Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины». – Киров. – 2010. – С. 313-314.
        2. HLA- антигены локуса А и В у больных с пневмокониозами и хронической обструктивной болезнью легких / А.И. Косов, Е.В. Брыляева // Сборник статей Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины». – Киров. – 2010. – С. 335 – 336.
        3. Определение уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови у пациентов с обструктивными заболеваниями легких и у доноров, как у контрольной группы / Е.В.Брыляева, Н.Н.Крюков, А.В.Жестков //  Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы хирургической гепатологии, гастроэнтерологии и трансфузиологии». – Киров. – 2011. – С. 39-41.
        4. Иммуногенетические исследования хронической обструктивной болезни легких / Е.В. Брыляева, Н.Н. Крюков, А.В. Жестков // Практическая медицина. – Казань. - 2011. - № 3 (51). – С. 55- 57.
        5. Прогнозирование риска развития патологии легких на основании генотипирования HLA-антигенов локусов А и В / Е.В. Брыляева, А.В. Жестков,  Н.Н. Крюков // Вестник Уральской медицинской академической науки. – № 2/2 (35). - Челябинск. – 2011. – С. 107-108.
        6. Полиморфизм HLA-генов II класса локусов DQ и DR у больных с обструктивными заболеваниями легких / Е.В. Брыляева,  Н.Н. Крюков, А.В. Жестков // Вестник Уральской медицинской академической науки. – № 2/2 (35). - Челябинск. – 2011. – С. 108-109.
        7. HLA-гены – маркеры, имеющие патогенетическое значение при обструктивных заболевания легких / М.Э. Хапман, Н.Н. Крюков, Е.В. Брыляева // Вестник гематологии. – 2011. - Том VII. – №4. – С. 68.

Список использованных в автореферате сокращений:

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ИФА - иммуноферментный анализ

КЖ - качество жизни

МОС 25 (MEF25) – максимальная объёмная скорость в момент выдоха 25% форсированной жизненной емкости легких

МОС 25-75 (MEF25-75) – максимальная объёмная скорость в интервале от 25% до 75% форсированной жизненной емкости легких

МОС50 (MEF50) – максимальная объёмная скорость в момент выдоха 50% форсированной жизненной емкости легких

МОС75 (MEF75) - максимальная объёмная скорость в момент выдоха 75% форсированной жизненной емкости легких

ОФВ1 (FEV1) – объём форсированного выдоха за первую секунду

ОФВ1/ФЖЕЛ (FEV1/FVC) - модифицированный индекс Тиффно

ФЖЕЛ (FVC) – форсированная жизненная емкость легких

ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких

ПКЗ - пневмокониоз

ВДС - вязкостное дыхательное сопротивление

ECCS – Европейское сообщество Угля и Стали

GOLD – Глобальная инициатива по обструктивным болезням легких

PEF- пиковая скорость форсированного выдоха

Ig — иммуноглобулин






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.