WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

 

На правах рукописи

Родникова Екатерина Геннадьевна

Изучение переносимости и эффективности 
химиолучевой терапии пациентов
с местно-распространенными  неоперабельными  формами
немелкоклеточного рака легкого

14.01.12 – онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2012

Работа выполнена в  Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр имени
Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук.

Директор – академик РАН и РАМН профессор М.И Давыдов.

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор        Вера Андреевна Горбунова

Доктор медицинских наук                        Зоя Петровна Михина

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук               Чуприк-Малиновская Татьяна Петровна

доктор медицинских наук, профессор        Борисов Василий Иванович

Ведущая организация:

ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии»

Защита состоится « »  2012г. в _______ часов на заседании Диссертационного совета Д.001.017.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения «Российский онкологический научный центр имени Н.Н Блохина» Российской академии медицинских наук

Автореферат разослан «  » ________________ 2012 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета,

Доктор медицинских наук, профессор  Юрий Андреевич Барсуков

Актуальность темы

Ежегодно раком легкого заболевает 1-1,2 млн. человек, и он остается лидирующей причиной смерти от онкологических заболеваний в мире. В Российской Федерации ежегодно регистрируются около 63 тыс. новых случаев рака легкого, составляя в структуре онкологической заболеваемости 22% у мужчин и 4% у женщин. На долю немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) приходится примерно 85% всех случаев рака легкого.

Неудовлетворительные результаты лечения НМРЛ связаны, прежде всего, с поздней выявляемостью, а также частыми рецидивами и отдаленными метастазами после радикальных операций даже на ранних стадиях процесса. Пятилетняя выживаемость для всех стадий не превышает 15%. В терапии таких больных ведущее значение приобретают консервативные методы.

Высокая заболеваемость и смертность от рака легкого, а также большой процент больных с диссеменированным опухолевым процессом диктует необходимость изучения и разработки новых схем и режимов лечения с применением противоопухолевых препаратов в различных комбинациях и сочетание различных методов лечения.

Основным методом лечения местно-распрстраненного НМРЛ остается химиолучевой, продолжают изучаться различные режимы химиотерапии в комбинации с лучевой терапией, однако четкая последовательность, дозы лучевой терапии и тактика выбора используемых препаратов не сформированы.  В связи с этим является актуальным оценка эффективности и переносимости химиолучевой терапии, проводимой в разной последовательности у больных с неоперабельными (местно-распрост-раненными) формами НМРЛ, чему и посвящено настоящее исследование.

Цель работы и основные задачи исследования:

Целью исследования является улучшение результатов лечения  неоперабельного (местно-распространённого)  немелкоклеточного рака легкого с использованием  схем одновременной и последовательной химио-лучевой терапии.

Задачи исследования:

  1. Изучить переносимость и эффективность (непосредственные и ближайшие результаты), одновременной химиолучевой терапии немелкоклеточного рака лёгкого IIIA – IIIБ стадий  с использованием  химиотерапевтических схем: таксотер + цисплатин, таксол+ цисплатин, гемзар + цисплатин – в сочетании с лучевой терапией в режиме классического (2Гр) и среднего (3-4Гр) фракционирования дозы (основная группа).
  2. Провести сравнительный анализ полученных результатов с данными исторического контроля – схемами последовательной химиолучевой  терапии (контрольная группа).
  3. Изучить отдаленные результаты (общая выживаемость, 2-3-летняя продолжительность жизни) в основной и контрольной группах.

Научно-практическая значимость

Представлены современные возможности химиолучевого лечения больных местно-распространёнными (неоперабельными) формами НМРЛ, определены показания и противопоказания к данному методу терапии.

Разработана методика и изучена эффективность одновременного и последовательного  химиолучевого лечения. Проведен анализ эффективности и переносимости в зависимости от схем химиотерапии, от схем фракционирования лучевой терапии, морфологии, возраста, формы опухоли,  размеров опухолевых узлов (первичных и регионарных) и суммарных доз ионизирующего излучения, подведенных к указанным узлам, определена целесообразность уменьшения объема облучения в процессе курса лечения. Изучена частота постлучевых реакций со стороны пищевода, легкого при последовательном и одновременном химиолучевом лечении. Отработаны дозовые режимы 3-х схем еженедельной химиотерапии в сочетании с лучевой терапией.

Разработанные нами методики рекомендованы для лечения больных с неоперабельными формами НМРЛ в специализированных учреждениях.

Научная новизна

Разработаны новые методики одновременной химиолучевой терапии с использованием 3-х схем еженедельной химиотерапии. Наименее токсичными в отношении частоты эффектов оказались таксан-содержащие режимы.

На базе отделения химиотерапии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН изучена выживаемость 123 больных неоперабельным (местно-распространённым) немелкоклеточным раком легкого, получавших одновременную и последовательную химиолучевую терапию. Показано значение консолидирующей терапии.

Статистически значимое увеличение общей выживаемости выявлено в группе больных, имевших обьективный эффект.

База проведения научного исследования

Отделения химиотерапии и лучевых методов лечения ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН.

Апробация работы

Диссертация апробирована 18 марта 2011 года на совместной научной конференции отделения химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения изучения новых противоопухолевых лекарств, отдела радиационной онкологии НИИ КО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, радиологического отделения НИИ детской онкологии и гематологии.

Опубликованные научные работы

По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 работы в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 116 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы, представленных 14 отечественными и 110 зарубежными публикациями.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ

Диссертационная работа выполнена на базе отделения химиотерапии и отделения лучевых методов лечения ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН. Для решения поставленных задач были проанализированы истории болезни 123 больных  немелкоклеточным раком легкого, находившихся на лечении в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН с 2000 по 2010 гг. В нашем исследовании ведущими методиками лечения были химиотерапия и облучение локо-регионального процесса. Выделены 2 группы пациентов: основная и контрольная. Основную группу составили 81 больной с одновременной химиолучевой терапией, лечение которых проводилось преимущественно с 2002  по 2009 годы.  В контрольную группу включены 42 пациента,  лечившихся в 1999-2004 гг. с использованием различных схем ХТ и ЛТ в последовательном режиме. Общая характеристика больных представлена в таблице № 1.

Таблица № 1

Характеристика больных в основной и контрольной группах

Характеристики

Основная 
группа

Контрольная 
группа

Общее количество

Число больных абс. и в (%)

Общее количество

81

42

123

Пол мужской

  Женский

73 (90,1±3,1)

8 (9,9±3,1)

37 (88,1±5,0)

5 (11,9±5,0)

110 (89,4±2,8)

13 (10,6±2,8)

Возраст: колебания

медиана (в годах)

33-77

61

40-72

60

33-77

60

Возрастные группы

41- 50

11 (13,6±3,8)

10 (23,8±6,6)

21 (17,1±3,4)

51-60

29 (35,8±5,3)

14 (33,3±7,3)

43 (35,0±4,3)

61-70

30 (37.0±5,4)

16 (38,1±7,5)

46 (37,4±4,4)

71 и более

11(13,6±3,8)

2 (4,8±3,3)

13 (10,5±2,8)

Морфология: ПРЛ

аденокарцинома

прочие формы НМРЛ

58 (71,6±5,0)

16 (19,7±4,4)

7 (8,7±3,1)

26 (61,9±7,5)

13 (30,9±7,1)

3 (7,2±3.9)

84 (68,3±4,2)

29 (23,6±3,8)

10 (8,1±2,5)

Стадия  IIB

IIIA

IIIB

8 (9,8±3,3)

20 (24,8±4,8)

53 (65,4±5,3)

17 (40,5±7,6)

25 (59,5±7,6)

8 (6,5±2,2)

37 (30,1±4,1)

78 (63,4±4,3)

Статус по КИ:

70% и выше

Менее 70%

76 (93,8±2,7)

5 (6,2±2,7)

37 (88,1±5,0)

5 (11,6±5,0)

113 (91,9±2,5)

10 (8,1±2,5)

ПРЛ плоскоклеточный рак легкого

КИ – состояние больного по индексу Карновского.

Наиболее существенным фактором прогноза НМРЛ служит исходная локо-региональная распространенность опухоли.

У большинства пациентов в обеих группах была установлена IIIА и IIIB клиническая стадия. Чаще встречалась IIIВ как в основной группе 65,4%, так и в контрольной 59,5%. Восемь больных (6,5%) с IIB стадией были в возрасте от 51 до 74 лет, медиана 61 год, 1 больной был взят на лечение с местным рецидивом после оперативного лечения, 2 (1,6%) отказались от оперативного лечения, остальным по сопутствующим заболеваниям хирургическое лечение было не показано. Больные с IIB стадией анализировались вместе с больными III А стадии.

По распространенности процесса все пациенты были с опухолями, локализующимися в одной половине грудной клетки с вовлечением корневых, медиастинальных лумфоузлов. При наличии небольшого количества жидкости в плевральной полости на стороне поражения и отсутствии морфологического подтверждения специфического плеврита, больные относились к локализованным формам.

Причинами обращения к врачу у большинства больных были наличие следующих жалоб кашель, одышка, повышение температуры, иногда кровохарканье, боли в грудной клетке.

Диагноз был верифицирован морфологически в 100% случаев.

Оценка распространенности процесса перед началом лечения осуществлялась по данным клинического обследования и специальных методов исследования.

Осложнения, обусловленные опухолевым процессом, такие как пневмония, экссудативный плеврит, гиповентиляция доли/легкого, ателектаз доли/легкого, распад в легком или опухоли наблюдались в обеих группах больных и представлены в таблице №2.

  Таблица № 2

Сопутствующие легочные осложнения в основной и контрольной группах

Вторичные изменения

Группы и число больных

Основная

81

Контрольная

42

Всего больных

123

Ателектаз сегмента
или доли

24 (29,6±5,1)

8 (19,1±6,1)

32(26,0±3,9)

Гиповентиляция сегмента или доли

25 (30,9±5,1)

6  (14,3±5,4)

31 (25,24±3,9)

Экссудативный плеврит

7 (8,6±3,1)

7 (16,7±5,8)

14 (11,4±2,9)

Воспаление

6 (7,4±2,9)

1 (2,4±1,8)

7(5,7±2,1)

Распад в опухоли

6 (7,4±2,9)

2 (4,8±3,6)

8 (6,5±2,2)

Как видно из таблицы №5, в основной группе чаще отмечались  осложнения в виде ателектаза и гиповентиляции  легкого, частоты распада в опухоли и воспаления. В контрольной группе несколько чаще встречался плеврит. Однако достоверными  были только различия для гиповентиляции (р=0,04).

Оценка эффекта

Для оценки эффекта лечения НМРЛ использовались RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) критерии. Оценка токсичности химиотерапии проводилась согласно общим критериям токсичности (Common of Toxicity Criteria) предложенным National Cancer Institute (CTC-NCI) (версия 2). Токсичность, связанная с лучевой терапией (эзофагиты, пульмониты) оценивалась по классификации RTOG/EORTС.

Методики химиотерапии в основной группе (81 пациент)

У 24 (29,6%) пациентов из 81 лечение было начато с проведения 2-4 курсов индукционной химиотерапии (ПХТ), которая назначалась в связи с наличием больших новообразований, локализующихся в паренхиме легкого, ателектазов, затрудняющих определение границ опухоли при ЛТ, деструкцией костных структур, подрастанием к крупным сосудам, пищеводу. Индукционная химиотерапия проводилась с использованием платиносодержащих схем: в сочетании с гемзаром в 9 (37,5%) случаях, таксотером – в 4 (16,6%), таксолом в 6 (25%), вепезидом в 4 (16,6%), и один пациент получил схему CAF.

После оценки эффекта 24 пациента, получившие индукционную химиотерапию, и 57 первично нелеченных больных были включены в группу ХЛТ.

У данных больных химиотерапия проводилась одновременно с лучевой терапией  в количестве 4-6 введений  в еженедельном режиме у 69 (85,2%) в 1,8,15,22 дни, а у 12 (14,8%) пациентов режим введения тех же химиопрепаратов был изменен на 1,8,29,36-й дни, с целью возможного снижения токсичности. Использовалось три схемы химиотерапии (таб. №3), схема гемзар+цисплатин применялась в двух дозовых режимах. Дозировка гемзара была редуцирована в связи с высокими радиосенсебилизирующими свойствами препарата и как следствие большей частотой токсических проявлений.

Таблица № 3

Схемы ПХТ, используемые в основной группе

Схемы ПХТ

Дозы химиопрепаратов при еженедельном введении

Число больных

гемзар+цисплатин

гемзар в/в капельно, 800 мг/м2

цисплатин в/в капельно, 25 мг/м2

11

гемзар в/в капельно, 300 мг/м2

цисплатин в/в капельно, 25 мг/м2

16

таксотер+

цисплатин/карбоплатин

таксотер в/в капельно, 25 мг/м2

цисплатин 25 мг/м2 в/в капельно

26

таксол+карбоплатин

паклитаксел 50 мг/м2 в/в капельно

карбоплатин – AUC2

28

Через 4-6 недель после окончания курса ХЛТ проводилась оценка эффекта и определялись больные для проведения консолидирующей ХТ.

С 2004 года все больные получали курсы консолидирующей химиотерапии. После побликации данных международных исследований об отсутствии влияния консолидирующих курсов на общую выживаемость, с 2007 года консолидирующая химиотерапия проводилась больным, у которых не был достигнут хороший эффект (ЧЭ, ПЭ) на проводимое лечение.

В основной группе после окончания химиолучевой терапии 42 (51,8%) больным из 81 была проведена консолидирующая ПХТ, в основном теми же схемами, что и при ХЛТ, от 2 до 4 курсов. Все получали платиносодержащие схемы: в сочетании с гемзаром 10 (25,6%) больных, 17 (40,4%) - с таксотером и 13 (30,9%) - с таксолом, один пациент получал алимту в монорежиме и один ирессу. Значимой токсичности при проведении консолидирующих курсов ХТ не отмечалось. Оценку эффекта проводили после каждого второго курса химиотерапии.

Методика ХТ в контрольной группе (42 больных)

42 больным контрольной группы на первом этапе проводилось от 2 до 8 курсов, индукционной химиотерапии, в среднем 6 курсов.

В качестве 1 линии ХТ применялись следующие платиносодержащие схемы: в сочетании с вепезидом  была у 14 человек (32,5%),  с гемзаром у – 13 (30,9%), таксанами 9 (21,4%) (таксотером – 6, таксолом  – 3). Шесть больных были отнесены в подгруппу «прочие», из них 3 получали навельбин, по одному – митотакс и вумон и один больной  получал ирессу в монорежиме.  У 42 больных эффект оценивали каждые 2-4 курса, преимущественно по рентгенологическим данным. В случае неэффективности 10 больных были переведены на 2 линию.

Методика лучевой терапии в основной и контрольной группах

Методики лучевой терапии в основной и контрольной группах были однотипные по дозам и объемам облучения. Лучевая терапия планировалась в основной группе в виде непрерывного курса у всех больных, а в контрольной группе у 17 больных планировался перерыв от 2 до 4 недель после 1 этапа ЛТ.

При планировании курса лучевой терапии исходили из необходимости подводить к первичной опухоли дозу в пределах 60-70 Гр, на узлы средостения не более 46-48 иГр. В начале исследования использовали профилактическое облучение над- и подключичных узлов при отсутствии данных за их поражение, с 2003 года профилактическое облучение указанных областей не проводили.

Так у 40 из 56 больных без поражения надключичных лимфатических узлов данные области не облучали, у 16 – ЛТ проводилась профилактически.

Из 25 больных с метастазами в надключичных лимфатических узлах облучение проведено 21 пациенту. У 4-х ЛТ не проводилась, так как метастазы размерами до 0,4-0,5 см определялись только по УЗИ, и не были морфологически верифицированы. СОД на надключичные области составляли при профилактических курсах 30-50 иГр, медиана - 40 иГр, при лечебных курсах - 30-68, медиана - 42 иГр, у 7 больных дозы составили
50-68 иГр.

У всех больных основной и контрольной групп первая часть курса проводилась с 2-х или 3-х статических полей с учетом данных рентгеновского исследования, бронхоскопии. Планирование объема облучения осуществлялось по методике 2D с использованием защитных свинцовых блоков. Вторая часть курса (локальное облучение первичной опухоли и остаточных метастатических узлов в средостении) облучали с 2-3-х уменьшенных полей с изменением их направления для исключения критических органов из зоны ионизирующего излучения (спинной мозг, большую часть сердца, паренхимы легкого, пищевода).

В основной группе, у 27 из 81 пациента при локальном облучении первичной опухоли проводили предлучевую подготовку с 3D планированием. Облучение осуществляли с использованием многолепесткового коллиматора (MLC), который позволял формировать индивидуальные фигурные поля. Данную методику использовали у 6 пациентов в группе с дозами 2-2,5 Гр, у 6 – в группе с дозами 3Гр в сутки (1,5х2р), и у 15 - с динамическим фракционированием.

При 3D планировании оконтурирование первичной опухоли проводилось в легочном режиме КТ снимков, узлы в средостении – в режиме мягких тканей. Некоторые трудности отмечались при определении границ опухоли с наличием ателектазов. По литературным данным, в таких случаях, рекомендуется проводить дополнительно МРТ или ПЭТ диагностику, начинать лечение с ПХТ или внутрибронхиального облучения. Оконтуривание пораженных узлов средостения проводили по 4 уровням, пользуясь картой расположения узлов.

При окончательном планировании условий облучения особое внимание уделяли дозам в органах риска. В области сердца не превышали СОД 50-56 Гр, спинного мозга – 48 Гр, в контралатеральном легком – не более 20-24 Гр, в легком на стороне поражения 33-40 Гр в 1/3 объема.

Лучевая терапия в основной группе

Всем больным в основной группе проводилась ЛТ на ускорителях с использованием фотонного излучения. За период исследования были апробированы 3 схемы фракционирования дозы ЛТ. В таблице №4 представлены разовые очаговые дозы, продолжительность лечения, суммарные очаговые дозы на средостение и на первичную опухоль.

Оценка эффекта лучевой терапии в основной группе производилась в среднем через 4 недели после завершения ХЛТ.

Таблица № 4

Схемы лучевой терапии (ЛТ), используемые в основной группе.

Разовые очаговые дозы ЛТ (Гр) - число фракций в день

Число больных абс. (%)

Общее время ЛТ
медиана (дни)

СОД на средостение, медиана (иГр)

СОД на ПО**,

медиана (иГр)

2-2,5

28 (34,6)

43

40

60

1,5 х 2

17 (21,0)

27

40

64

1,35х3+1,2х2

36 (44,4)

31

44

65

** ПО – первичная опухоль, с облучением в два приема: одновременно с регионарными узлами корня и средостения и далее локальное облучение рентгенпозитивной первичной опухоли.

В контрольной группе все 42 пациента после окончания ХТ и оценки эффекта были переведены на ЛТ. В таблице № 5 представлены разовые и суммарные очаговые дозы, число больных, продолжительность лучевой терапии.

  Таблица № 5

Схемы лучевой терапии (ЛТ), используемые в контрольной группе

Разовые очаговые
дозы ЛТ

Число больных: абс. (%)

Общее время ЛТ (дни)

СОД на средостение, медиана иГр

СОД на ПО*,

медиана иГр

2-2,5

22 (52,4)

48

44

65

3

20 (47,6)

35

40

64

* ПО – первичная опухоль, с облучением в два приема: одновременно с регионарными узлами корня и средостения и далее локального облучения рентген позитивной первичной опухоли.

Медиана времени оценки эффекта лучевой терапии в контрольной группе составила 1,3 мес., после ее завершения.

Непосредственная эффективность хлт

Первичная оценка местного эффекта в основной группе проведена у 72 больных из 81, в сроки с медианой 1,1 месяц, из них по КТ грудной клетки – в 41 (56,9%) случае, у 31 (32,0%) – по данным рентгеновского исследования. Из 9 (11,1%) неоцененных больных 3 (33,3%) умерли от легочного кровотечения и 1 (11,1%) от предполагаемой тромбоэмболии после окончания ХЛТ, 5 (55,5%)пациентов на исследование не явились. В процессе динамического наблюдения за больными основной группы было отмечено нарастание положительного  ответа (максимальный эффект).  Частота полных эффектов увеличилась с 5 до 12, все из группы частичного ответа, у трех – зафиксирован частичный эффект после стабилизации.

У больных контрольной группы эффект последовательной химио лучевой терапии был оценен у 33 из 42 больных,  в сроки от 0,6 до 27,3 (медиана – 1,2 месяца), у 25 - по рентгенологическим данным, у 8 – по КТ грудной клетки. У 9 больных  эффект на ЛТ не оценен, выбыли из под наблюдения после окончания ЛТ.

Проведен сравнительный анализ двух групп больных – основной и контрольной в зависимости от непосредственного эффекта после проведения первичного лечения. Данные представлены в таблице № 6.

Таблица № 6

Непосредственные результаты лечения в исследуемых группах больных

Результаты

ПЭ

ЧЭ

СЗ

Общий
(ПЭ +ЧЭ)

Контроль
роста ПО

Основная группа (72)

Непосредственый

5
(6,9±3,0)

28
(38,9±5,7)

39
(54,1±4,2)

33
(45,8±4,8)

72(100)

Максимальный

12
(16,7±4,4)

26
(36,1±5,7)

34
(47,2±5,9)

38
(52,8±5,9)

72(100)

Контрольная  группа (33)

Непосредственый

7
(21,2±7,1)

17
(51,5±8,7)

8
(24,2±7,5)

24
(72,7±7,7)

32
(96,9±2,9)

В процессе наблюдения у части больных отмечался отсроченный эффект (максимальный), в виде увеличения частоты полных эффектов до 12 случаев (15,5%) из 72, частичных до 26 (36,6%), стабилизации до 34 (47,9%) в основной группе.

Как видно из таблицы при сравнении непосредственного ответа  частота полного эффекта была достоверно выше в контрольной группе (21,2% против 6,9%, соответственно, р=0,03).

Причиной нарастания эффекта мы считаем проведение консолидирующих курсов ПХТ после окончания и оценки химиолучевой терапии в основной группе. Однако, эта разница невелируется при сравнении максимального эффекта в основной группе и непосредственного – в контрольной (21,2% против 16,7%, р = 0,03).

Проведен сравнительный анализ эффективности ХЛТ в основной группе в зависимости от схем ХТ (табл. № 7).

Таблица № 7

Непосредственная эффективность ХЛТ в зависимости от схем химиотерапии  в основной группе (оценено 72 больных)

Схема ПХТ

Кол-во оцененых

ПЭ

ЧЭ

СЗ

ОЭ

гемзар + цисплатин + ЛТ

n = 22 (27,2%)

3 (13,6±7,5)

9 (40,9±10,7)

10 (45,4±10,9)

12 (54,5±10,9)

таксотер+ цисплатин/

карбоплатин+ ЛТ

n = 24 (29,6%)

2
(4,3±5,8)

10 (43,4±10,3)

12 (52,1±10,4)

11 (47,8±10,4)

таксол+карбоплатин +ЛТ

n= 26 (32,1%)

9
(34,6±9,5)

17 (65,3±9,5)

9 (34,6±9,5)

Как видно из таблицы № 7, частота общего ответа (ПР+ЧР), была несколько выше при использовании схемы гемзар+цисплатин, однако различия не достигли значимости.

Проведен анализ эффективности лечения в зависимости от схем фракционирования ЛТ в основной и контрольной группах (табл. №8).

Таблица №8

Непосредственная эффективность в зависимости от режима фракционирования ЛТ в основной группе.

ЛТ

Кол-во оцененных

Число б-х в абс. и в (%)

ПЭ

ЧЭ

СЗ

ОЭ

2-2,5
n =26 (32,1%)

2
(7,7±5,3)

12
(46,1±9,9)

12
(46,1±9,9)

14
(53,8±9,8)

1,5х2р
n = 12 (14.8%)

5
(41,6±14,8)

7
(58,3±14,8)

5
(41,6±14,8)

1,35х3+1,2х2
n = 34 (41,9%)

3
(8,8±4,8)

11
(32,3±8,0)

20
(28,8±8,4)

14
(41,2±8,2)

Из таблицы № 8 следует, что в основной группе были полные ремиссии при динамическом гиперфракционировании ЛТ и стандартном фракционировании (7,7-8,8%, соответственно), по сравнению со 2-ой группой, где полные эффекты не наблюдались. Статистических различий в частоте эффектов в зависимости от фракционирования не выявлено.

В контрольной группе были использованы две схемы фракционирования ЛТ (табл. 9). 

  Таблица № 9

Непосредственный эффект в зависимости от режима  фракционирования ЛТ в контрольной группе

Режим ЛТ (число больных)

Эффективность

Число б-х (%)

ПЭ

ЧЭ

СЗ

ОЭ

ПП*

2-2,5 (19)

7
(36,8±11,4)

8

(42,1±11,2)

3

(15,8±8,6)

15

(78,9±9,1)

1

(5,3±5,2)

3 (14)

9

(64,3±13,3)

5

(35,7±13,2)

9

(64,3±13,3)

* ПП прогрессирование

В контрольной группе по частоте полных ответов более эффективными оказался режим стандартного фракционирования.

Непосредственный эффект не зависел от суммарных доз лучевой терапии в средостении и в области первичной опухоли.

Побочные явления и осложнения одновременной ХЛТ

Одной из поставленных задач была оценка побочных реакций при одновременной и последовательной химиолучевой терапии.

Гематологическая токсичность различной степени выраженности в основной группе во время ХЛТ отмечалась у 29 (35,8%) больных из 81 оцененного больного.

Таблица № 10

Гематологическая токсичность в основной группе

Вид токсичности, кол-во больных абс. и %  (из 81)

Степень токсичности абс. и (%)

I

II

III

IV

Лейкопения

n=15 (18,5±4,3)

5 (33,3±12,6)

7 (46,6±13,3)

2 (13,3±9,1)

1

(6,6±3,5)

Нейтропения

n=14 (17,3±4,2)

3 (21,4±11,4)

4 (28,6±12,5)

5 (35,7±13,3)

2 (14,3±9,7)

Анемия

n=4 (4,9±2,4)

2 (50,0±28,9)

1 (25,0±25,0)

1 (25,0±25.0)

Тромбоцитопения

n=16 (19,7±4,2)

6 (37,5±12,5)

6 (37,5±12,5)

  2 (12,5±8,5)

2

(12,5±8,5)

Из таблицы видно что лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения встречались в 17,3-19,7% случаев. При анализе III-IV степени гематологической токсичности выявлено, что нейтропения III-IV степени встречалась наиболее часто.

Анемии наблюдались достаточно редко – 4 cлучая (4,9%), 3 из них получали схему гемзар+цисплатин, у одного из больных была отмечена
III ст., данному больному одно введение ПХТ отложили на 2 недели и назначили гемостимулирующую терапию с применением эритропоэтина (рекормон).

Мы изучили токсичность в зависимости от схем химиотерапии при одновременной химиолучевой терапии. Схема гемзар+цисплатин использована у 27 больных, гематологическая токсичность I-IV степени выявлена у 15 пациентов. В таблице № 11 представлена степень различных видов гематологической токсичности у больных, получавших схему гемзар + цисплатин.

  Таблица № 11

Гематологическая токсичность схемы гемзар+цисплатин (27 больных)

Вид токсичности, абс.

число б-х (n=27) и %

Степень токсичности абс. и  (%)

I

II

III

IV

Лейкопения

n=9 (11,1±3,5)

2 (22,2±14.7)

5 (55,5±17,6)

2 (22,2±14,7)

Нейтропения

n=12 (14,8±3,9)

2 (16,6±11,2)

3 (25,0±13.1)

5 (41,6±14,2)

2 (16,6±11,2)

Анемия

n=3 (3,7±2,1)

1 (33,3±30,0)

1 (33,3±30,0)

1 (33,3±30,0)

Тромбоцитопения

n=7 (8,6±3,1)

2 (28,6±18,4)

1 (14,3±14,2)

2 (28,6±18.4)

2 (28,6±18,4)

Из таблицы видно, что при использовании схемы гемзар+цисплатин нейтропения встречалась наиболее часто, в 14,8% случаев. Нейтропения, тромбоцитопения III-IV степени отмечена в 58 и 57,2% среди больных с токсичностью.

Раздельный анализ гематологической токсичности в зависимости от доз гемзара показал, что нейтропения и тромбоцитопения III-IV степени наблюдались чаще при дозах 800 мг/м2, по сравнению с 300 мг/м2, но из-за малого числа больных в подгруппах статистическое различие определить было невозможно.  В связи с этим с 2007 года и далее мы прменяли гемзар в дозе 300 мг/м2 в еженедельном режиме.

У пациентов получавших химиотерапию по схеме таксотер + цисплатин/карбоплатин токсичность отмечалась в 8 случаях, из них III-IV степени у трех больных, один из которых с IV степенью лейкопении, фебрильной нейтропенией, III степенью тромбоцитопении, получивший 4 введения химиотерапии и облучения в дозе 44Гр, умер во время лечения, непосредственной причиной смерти явилось легочное кровотечение.

При использовании схемы таксол+карбоплатин гематологическая токсичность I-II степени отмечена у шести больных, III-IV степень не возникала.

Гематологическая токсичность послужила причиной изменения проведения химиотерапии у 25 пациентов, из них у 12 уменьшено количество еженедельных введений, у 13 пациентов увеличены интервалы между введениями препаратов на 2-7 дней.

Негематологическая токсичность в основной группе

На фоне проведения одновременной химиолучевой терапии были отмечены минимальные изменения биохимических параметров плазмы крови  (у двоих пациентов наблюдалось повышение уровня креатинина 1-2 ст.) Указанные изменения были кратковременными, не требовали редукции доз вводимых препаратов и не являлись препятствием для продолжения лечения.

У всех больных, получавших таксаны, наблюдалась алопеция и во всех случаях она была обратимой.

Для предотвращения тошноты и рвоты проводилась премедикация с использованием антиэметиков.

Основным видом негематологической токсичности при одновременной ХЛТ был лучевой эзофагит, степень эзофагита определяли по классификации лучевых повреждений. Острые лучевые повреждения пищевода были выявлены у 76 (93,8%) из 81 пациента, которым проводилась химиолучевая терапия: 1 степени - у 45 (55,5%), 2 у 21 (26,0%), 3 у 10 (12,3%) и у 5 человек (6,2%) не отмечались. Достоверно чаще была I степень (р=0,02)

Изучение токсичности индукционной и консолидирующей химиотерапии у данных больных не выявило реакций со стороны пищевода только при проведении химиотерапии, однако отмечено влияние схемы химиотерапии на выраженность эзофагита при одновременном облучении. Степень лучевого эзофагита в зависимости от схемы химиотерапии представлена в таблице №12.

  Таблица № 12

Степень эзофагита в зависимости от схемы ХТ при ХЛТ (76 больных)

Схема ХТ

Степень эзофагита абс. и  (%)

I

II

III

гемзар/цисплатин

n=25

10
(40,0±10,0)

8
(32,0±9,5)

7
(28,0±9,2)

таксотер+цисплатин/карбоплатин

n=25

20
(80,0±8.2)

3
(12,0±6,3)

2 (8,0±5,5)

р=0,071

таксол+карбоплатин

n=26

16
(61,5±9,7)

9
(34,6±)9,5

1 (3,8±3,7)

р=0,031

Как видно из таблицы, у пациентов получавших гемзар с цисплатином эзофагит III степени был отмечен в 28,0% случаев, этот показатель статистически значимо отличался при сравнении с группой пациентов получавших таксол+карбоплатин (р=0,03) и наблюдалась тенденция к достоверности в группе больных получавших таксотер с цисплатином\карбоплатином (р=0,07).

Также оценена зависимость развития эзофагита от схемы фракционирования. В таблице № 13 представлена частота и степень эзофагита в зависимости от фракционирования ЛТ у 76 больных.

  Таблица № 13

Степень эзофагита в зависимости от схемы фракционирования ЛТ

(76 больных)

Разовые дозы ЛТ
(кол-во больных с эзофагитами)

Степень эзофагита абс. и (%)

I

II

III

2-2,5 (27) (35,5%)

15 (55,6±9,7)

9 (33,3±9,2)

3 (11,1±6,2)

1,5х2р (14)(18,4%)

8 (57,1±13,7)

5 (35,7±13,3)

1 (7,1±7,1)

1,35х3+1,2х2 (35)(46,1%)

22 (62,9±8,2)

7 (20,0±6,7)

6(17,1±6,4±)

Из таблицы № 13 следует, что степень эзофагита не отличалась в зависимости от схем лучевой терапии, однако эзофагит 3 степени в группе с динамическим гиперфракционированием встречался несколько чаще. Однако, следует учитывать схему химиотерапии которую получали больные при данных схемах фракционирования ЛТ. В первой группе больных, получавших схему гемзар+цисплатин  было 15 (50%), во второй-3 (20%), в третьей – 9 (25%).

Далее проведена оценка зависимости степени выраженности эзофагита в зависимости от возраста, где возрастные группы были объединены в две подгруппы: до 60 и старше 61, достоверных различий в частоте не выявлено.

Причины нарушения плана ЛТ при одновременной химиолучевой терапии.

Был проведен тщательный анализ причин нарушения планов химиолучевой терапии, которые имели место у 28 из 81 (34,6%) больных. Перерывы в лечении были у 22, снижение суммарных доз - у 6 пациентов. Хотя 76 (93,8%) больных в процессе ХЛТ имели эзофагит, только у 9 (11,8%) пациентов из 76 (11,8%)  был сделан перерыв в лечении на 6-10 дней по причине эзофагита, ляринго-фарингита. 7 (77,8%) из них одновременно облучали надключичные области. У 3-х (33,3%) из 9 эзофагит был в сочетании с гематологической токсичностью. Еще у двух больных перерыв в лечении был обусловлен обострением сахарного диабета и организационными причинами. У оставшихся 17 (60,7%) из 28 случаев (60,7%) причинами перерывов были: повышение температуры, усиление кашля, одышки, появления или возобновления кровохарканья. Данные симптомы появлялись после подведения СОД 13-42 Гр. Анализ частоты опухолево-ассоциированных осложнений (ателектазы, гиповентиляции, пневмонии) показал, что они были у 17 (60,7%)  из 28 больных. У 6 (7,4%) пациентов в связи с выраженным кровохарканьем лечение прекращено на суммарных дозах 13,8-38-40-40-43,4-44Гр.

Побочные явления и осложнения последовательной ХЛТ

В контрольной группе 42 больным перед началом лучевой терапии было проведено от 2 до 8 курсов химиотерапии. Токсичность на фоне индукционной терапии не отмечалась.

Во время лучевой терапии в контрольной группе пациенты получили лечение без гематологической токсичности.

Негематологическая токсичность в контрольной группе

После окончания лучевой терапии в контрольной группе постлучевой эзофагит был выявлен у 19 (45,2%) из 42 больных: 1 степени - у 9 (21,4%) пациентов, 2-й – у 10 (23,8%), 3-4 степени не было. Из 17 (40,5%) больных с запланированным перерывом эзофагит выявлен у 5 (29,4%), а из 25 (59,5%) больных с ЛТ без перерыва эзофагит выявлен у 14 (56,0%), достоверной разницы не выявлено (р=0,097).

С целью профилактики возникновения постлучевого эзофагита, пациенты с самого начала лечения придерживались диеты, а также получали облепиховое и оливковое масло, блокаторы протонной помпы, Н2-блокаторы. По поводу эзофагита II и III степени больным проводилась глубокая лазеротерапия от 8 до 10 сеансов, с выраженным симптоматическим эффектом.

Постлучевые дерматиты в основной и контрольной группах

Частота и степень выраженности постлучевого дерматита определялась видом ионизирующего излучения, и была чаще при облучении на гамма-аппаратах.

В основной и контрольной группах облучение проводилось фотонами у 106 больных, дерматиты выявлены у 21 пациента (19,8%). Гамматерапия с использованием источников Co60 проводилась у 17 больных, дерматиты выявлены у 9 пациентов (52,9%), различия достоверны (р=0,05).

В контрольной группе курс лучевой терапии планировался без перерыва у 25 (59,5%) больных, у 17 (40,5%)  перерыв был запланирован от 2 до 4 недель. В группе с запланированным перерывом план лечения не нарушался. Из 25 больных без перерыва в лечении у 9 (36,0%) были вынужденные перерывы, продолжительностью от 5 до 99 дней, медиана составила 8 дней. У 6 (20,0%) пациентов перерывы были сделаны по семейным и техническим обстоятельствам, а у 3 (12,0%) в связи с появлением опухолево-ассоциированной симптоматики (кровохарканье, повышение температуры).

В контрольной группе все больные получили запланированные СОД.

Постлучевые изменения легочной ткани при одновременном
и последовательном химиолучевом  лечении

Поскольку для оценки постлучевых изменений легочной ткани необходимы повторные КТ исследования, частоту пульмонитов удалось оценить у 50 больных. Определены сроки исследования по КТ от даты окончания ХЛТ у 42 из 72 человек основной группы и у 8 из 33 больных после ЛТ в контрольной группе.

Сроки КТ исследований распределились по временным интервалам: до 2 мес; 2.1 - 4 мес.; 4,1 - 6 мес.; 6,1 - 9 мес.; более 9 месяцев.

При каждом сроке учитывались показатели: нет реакций, есть пульмониты без жалоб, есть пульмониты с жалобами.

Наибольший рост лучевых реакций легких происходит после 2 месяцев наблюдения за больными (27,5% до 2 месяцев против 56,5% в сроки –
2,1-4 мес., р=0,03, соответственно). В более поздние сроки заметного увеличения частоты лучевых реакций не наблюдалось. 14,6-21,7% больных, жалобы предьявляли  на усиление кашля, одышки.

Отдаленные результаты

В нашем исследовании изучена общая выживаемость (ОВ) с целью определения эффективности в двух группах: при одновременной (основная группа) и последовательной (контрольная группа) химиолучевой терапии, (рис. №1). Медиана выживаемости в основной группе составила 16,8 месяцев. В контрольной группе – 20,6 месяцев. Такая разница в медиане общей выживаемости в основной и контрольной группах в пользу последней  может быть обусловлена длительным проведением химиотерапии в контрольной группе до начала лучевой терапии.

Рис. № 1 Сравнение ОВ основной и контрольной групп (p= 0.43)

Таблица № 14.

Общая выживаемость по годам в основной и контрольной группах

Группы

абс (%)

1 год

3 года

5 лет

Основная

62,5±5,6%

16,9±5,2%

12,7±4,7%

Контрольная

83,3±5,7%

16,6±6,1%

3,4±3,3%

Из таблицы видно, что имеется увеличение однолетней продолжительности жизни у больных в контрольной группе, однако 5-летняя выживаемость в основной несколько выше, но достоверной разницы не достигнуто.

Факт положительного влияния длительной химиотерапии подтверждает и следующий анализ: в основной группе у 42 из 81 пациентов была проведена консолидирующая химиотерапия с использованием тех же схем химиотерапии, что и при одновременной химиолучевой терапии. При этом медиана ОВ составила 18,5 месяцев. У 30 пациентов консолидирующая химиотерапия не проводилась, медиана ОВ составила у них 11,1 месяцев.

Таким образом, медиана выживаемости в основной группе с консолидирующими курсами химиотерапии и в контрольной группе  примерно одинаковые: 18,5 мес. и 20,6 мес.

Рис. № 2. Выживаемость в основной группе в зависимости от проведения консолидирующих курсов химиотерапии (p =0,06).

В контрольной группе после окончания ЛТ больные находились под динамическим наблюдением, химиотерапия проводилась по показаниям, при рецидивах и метастазах. В таблице № 15 представлена выживаемость по годам в зависимости от консолидирующих курсов химиотерапии.

  Таблица № 15

Выживаемость в зависимости от консолидирующей химиотерапии
в основной группе

Характеристика

абс (%)

1 год

3 года

5 лет

C консолид ХТ 42

69,0±7,1

16,3±6,9

10,8±5,7

Без консолид ХТ 30

47,1±9,2

6,1±5,8

6,1±5,8

Из таблицы видно, что имеется значительное увеличение однолетней продолжительности жизни у больных с проведением консолидирующих курсов химиотерапии. Один год прожили 69,0% пациентов с консолидирующими курсами против 47,1%, без дополнительной ПХТ,  достоверные различия не были достигнуты р=0,06.

При оценки выживаемости в зависимости от выполнения плана лечения (рис. № 3 а и 3б) в основной группе выявлено, что медиана ОВ была 13,1 мес. у больных с нарушением и 17,8 мес. без нарушения плана. В контрольной группе выживаемость не зависела от выполнения плана лечения (19,6 мес., c нарушением плана, 21,8 мес. без нарушения).

Рис. № 3а и 3б Общая выживаемость в основной (p =0,03)

и контрольной группах (p= 0,72) в зависимости от выполнения плана лечения.

При сравнительной оценке выживаемости в зависимости от непосредственного эффекта в основной группе (рис. 4а) выявлено статистически значимое увеличение ОВ у больных с выраженным непосредственным эффектом, по сравнению с больными со стабилизацией или прогрессированием опухолевого процесса (р=0,005). Однако в контрольной группе (рис. 4б) такой зависимости не наблюдалось.

Рис. № 4а и 4б. Общая выживаемость в зависимости от непосредственного эффекта в основной и контрольной группах.

Наше исследование показало, что для больных с аденокарциномой легкого предпочтительнее проведение одновременной химиолучевой терапии и проведением 2-х индукционных и от 2 до 4-х консолидирующих курсов химиотерапии. Наиболее эффективной оказалась схема гемзар+цисплатин, однако она же и оказалась наиболее токсична. Поэтому режим следует выбирать с учетом индивидуальных особенностей больного, распространенности опухолевого процесса и сопутствующей патологии.

ВЫВОДЫ

1. При местно-распространенном НМРЛ одновременная (основная группа) и последовательная (контрольная группа) ХЛТ может являться методом выбора лечения, вызывая контроль роста опухоли в 99,6-100% больных с медианой общей выживаемости до 20, 5 мес.

2. Непосредственная эффективность ХЛТ увеличивается при проведении консолидирующих курсов химиотерапии, включение в режим консолидирующей химиотерапии увеличивает 1-, 3-, 5-летнюю выживаемость, однако статистическая достоверность  не достигнута (р=0,06).

3. В основной группе выявлено статистически значимое увеличение медианы общей выживаемости у больных с выраженным непосредственным эффектом, по сравнению с больными со стабилизацией или прогрессированием опухолевого процесса (р=0,03).

4. В основной группе, у больных с аденокарциномой общая выживаемость достоверно выше, по сравнению с другими морфологическими подтипами НМРЛ (р=0,02).

5. Гематологическая токсичность при одновременной химиолучевой терапии была выявлена в 35,8%, при последовательной химиолучевой терапии гематологическая токсичность не отмечалась.

6.        Частота эзофагитов I-III ст. при одновременной химиолучевой терапии была достоверно выше по сравнению с последовательной ( 93,8% по сравнению с 45,2%, р=0,01).

7. Частота эзофагитов и гематологической токсичности при  использовании таксан-содержащих режимов в сочетании с ЛТ, была значительно меньше по сравнению с использованием режима гемзар+цисплатин с ЛТ (р=0,04).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1.        Разнообразие режимов комбинированной химиотерапии в лечении НМРЛ / А.Ф.Маренич, В.А. Горбунова, А.А. Феденко, Родникова Е.Г,
А.А. Колесник // Трудный пациент. – 2007. – №11. – С. 31-34.

2. Применение Таксола в комплексном лечении НМРЛ / А.Ф.Маренич, В.А.Горбунова, А.А. Феденко, А.А. Колесник, Родникова Е.Г. // Фаркотерапия. – 2006. –№5. – С. 26-31.

3.        Алимта в лечении НМРЛ III-IV стадии / А.Ф. Маренич, В.А. Горбунова, А.А.Феденко, А.А. Колесник, Е.Г Родникова // Фаркотерапия. – 2007. – №1. – С.12-14

4.        Промежуточные результаты неоадъювантной химиотерапии у больных с операбельным НМРЛ / А.Ф. Маренич, В.А. Горбунова, В.В. Бредер, А.А.Колесник, Э.Н. Дгебуадзе, Родникова Е.Г. //Онкология сегодня. Успехи и перспективы. – 2006. – Т.9. – С.85-85.

5.        Химиолучевая терапия НМРЛ / В.А. Горбунова, З.П. Михина, Родникова Е.Г. // VI сьезд онкологов и радиологов стран СНГ. – Душанбе, 2010.

6.        Современная химиолучевая лучевая терапия у больных с НМРЛ/ З.П.Михина, Т.В. Юрьева, С.И. Ткачев, В.А. Горбунова, Е.Г.Родникова, А.А.Коломейцева, Д.С. Рзаев // Медицинская радиология, радиационная безопасность. – 2012. – Т. 57, №2. – С. 35-40.

7.        Влияние молекулярно-биологических маркеров на эффективность ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) у больных распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ)/ А.А.Коломейцева, Е.В. Степанова, И.М. Гагарин, Е.Г. Родникова, Д.С.Рзаев // Российский биотерапевтический журнал. – 2011. – Т.11, №4. – С.9-16.

8.        Преимущества и недостатки последовательной и одновременной химиолучевой терапии НМРЛ IIIB стадии / Е.Г.Родникова, З.П. Михина, В.А.Горбунова, С.А. Ткачев, А.Ф. Маренич // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина. – 2011. – Т.22, №4. – С. 28-31.

Подписано в печать 06.02.12.  Формат 6084/16.

Бумага офисная «SvetoCopy». Тираж 100 экз.  Заказ № 233.

Отпечатано на участке множительной техники
ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН

115478, г. Москва, Каширское ш., 24




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.