WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

На правах рукописи

СИДОРОВ ДМИТРИЙ ВИТАЛЬЕВИЧ

ИНТРАОПЕРАЦИОННАЯ ФЛЮОРЕСЦЕНТНАЯ ДИАГНОСТИКА И ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ НЕМЫШЕЧНОИНВАЗИВНЫМ РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

14.01.12 – онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва – 2012 г.

Работа выполнена в ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А.Герцена» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (директор – академик РАМН, профессор В.И.Чиссов) Научные руководители:

доктор медицинских наук Филоненко Елена Вячеславовна доктор медицинских наук Теплов Александр Александрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Фигурин Константин Михайлович ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН доктор медицинских наук, профессор Чернышев Игорь Владиславович ФГБУ «НИИ урологии» Минздравсоцразвития России Ведущее учреждение: ГУ ВПО Московский государственный медикостоматологический университет Минздравсоцразвития России

Защита состоится 17 января 2012 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.047.01 при ФГБУ «МНИОИ им.

П.А.Герцена» Минздравсоцразвития России по адресу:

125284, 2-й Боткинский пр-д д.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «МНИОИ им.

П.А.Герцена» Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан « 16 » декабря 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук Завалишина Лариса Эдуардовна

Общая характеристика работы

Актуальность темы В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения России рак мочевого пузыря (РМП) составляет 4,4%, заболеваемость раком мочевого пузыря в 2009 г. регистрировалась на уровне 5,65 на 100 тыс. населения. Ежегодно число больных раком мочевого пузыря увеличивается и за последние 10 лет показатель заболевших на 100 тыс.

населения России увеличился в 1,5 раза [Чиссов В.И., Старинский В.В., 2010, 2011]. Летальность на первом году с момента установления диагноза рака мочевого пузыря составляет 21,3% [В.И.Чиссов, В.В.Старинский, 2011].

Трансуретральная резекция мочевого пузыря (ТУР) при немышечноинвазивном (НМИ) раке мочевого пузыря (МП) является в настоящее время основной и оправданной хирургической манипуляцией, обеспечивающей точное стадирование опухоли по глубине инвазии и хороший прогноз при единичной папиллярной высокодифференцированной опухоли, однако при множественных опухолях, часто рецидивирующих с умеренной и низкой степенью дифференцировки данный метод лечения требует более четких показаний и применения дополнительной противоопухолевой терапии.

Последующее внутрипузырное введение различных противоопухолевых препаратов (БЦЖ вакцина, иммунотерапия и внутрипузырная химиотерапия) позволяет проводить лечение, направленное на предотвращение распространения опухоли по слизистой оболочке мочевого пузыря, уменьшить потенцию к инвазивному росту и дедифференцировке.

Использование метода флюоресцентной диагностики при поверхностном раке мочевого пузыря показало выявление Тis в 30% случаев папиллярного рака, выявление остаточных опухолей после ТУР мочевого пузыря в 18-75%, чувствительность метода составила – 96%, специфичность – 70-75%.

Частота развития рецидивов заболевания остается высокой, даже после выполнения трансуретральной резекции мочевого пузыря в режиме максимальной мукозэктомии и составляет 50-60% по данным разных авторов, при этом рецидив опухоли выявляется на первом году наблюдения.

На сегодняшний день фотодинамическая терапия немышечноинвазивного рака мочевого пузыря в клиниках мира активно изучается как вторая линия адъювантной терапии, при неэффективности лечения различными стандартными внутрипузырными агентами, чаще всего БЦЖ.

Большинство клинических экспериментов проводятся с фотосенсибилизатором Фотофрин (производное гематопорфирина).

В МНИОИ им. П.А.Герцена проводится исследовательская работа по изучению роли фотодинамической терапии в лечении больных поверхностным раком мочевого пузыря после выполнения трансуретральной резекции мочевого пузыря в адъювантном режиме с использованием отечественных фотосенсибилизаторов с целью снижения частоты рецидивов опухоли.

Наибольшие сложности представляет лечение больных немышечноинвазивным раком мочевого пузыря промежуточной и высокой группы риска развития рецидива заболевания, в которых риск прогрессирования опухоли за 5 лет составляет 17,4–41,6%, а смертность от рака мочевого пузыря может достигать за 10 лет 12,8-36,1%. Мировые данные показывают, что применение химио- и иммунотерапии в комбинации с трансуретральной резекцией мочевого пузыря у данных пациентов позволило снизить частоту развития рецидивов опухоли на 15% в сравнении с трансуретральной резекцией мочевого пузыря, однако не позволило добиться статистически достоверных различий в эффективности того или иного препарата.

В связи с этим, разработка новых сочетаний различных эффективных методов противоопухолевого лечения, использование физических факторов воздействия, поиск оптимальных режимов фотодинамической терапии больных немышечно-инвазивным раком мочевого с промежуточным и высоким риском развития рецидива опухоли является актуальной проблемой.

Цель исследования Повышение эффективности лечения больных немышечноинвазивным раком мочевого пузыря промежуточного риска развития рецидива опухоли путем разработки комбинации методов трансуретральной резекции мочевого пузыря, интраоперационной флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии.

Задачи исследования 1. Разработать методику интраоперационной флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии с использованием отечественных фотосенсибилизаторов Аласенс и Фотогем у больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря 2. Разработать методику трансуретральной резекции мочевого пузыря с интраоперационной флюоресцентной навигацией 3. Оценить характер и частоту токсических реакций после ТУР МП с интраоперационной ФД и ФДТ 4. Оценить частоту и сроки развития рецидивов опухоли у больных немышечно-инвазивным РМП после проведенного лечения Научная новизна исследования Разработан новый метод лечения больных немышечно-инвазивным РМП промежуточного риска развития рецидива опухоли с использованием ТУР МП с интраоперационной флюоресцентной навигацией и интраоперационной фотодинамической терапией, заключающийся в комбинации диагностической процедуры, позволяющей выявить скрытые очаги опухоли слизистой оболочки мочевого пузыря, хирургического лечения с удалением визуально определяемых, а также флюоресцирующих очагов и диффузного терапевтического противоопухолевого воздействия на слизистую оболочку мочевого пузыря и зоны электрорезекции стенки МП.

Использование в лечении фотосенсибилизаторов двух классов с различными вариантами внутритканевого распределения (сосудистым – Фотогем и внутриклеточным – 5-АЛК-индуцированный протопорфирин IX) позволяет повысить эффективность ФДТ за счет совмещения в одном сеансе ФД и ФДТ Практическая значимость Проведение лечения в комбинации с интраоперационной флюоресцентной навигацией позволяет выполнить точную диагностику всех скрытых опухолевых очагов слизистой оболочки МП, оценить границы резекции и выполнить трансуретральную резекцию МП под флюоресцентным контролем.

Проведенное интраоперационное комбинированное лечение не вызывает выраженных местных и общих токсических реакций, что не утяжеляет течение послеоперационного периода, не требует длительного местного или системного противовоспалительного лечения.

Основные положения, выносимые на защиту 1. В связи с большой частотой развития рецидивов опухоли после ТУР МП и послеоперационной внутрипузырной химиотерапии у больных немышечно-инвазивным РМП промежуточного риска необходимо проведение дополнительного интраоперационного противоопухолевого воздействия.

2. Проведение интраоперационной флюоресцентной навигации позволяет выполнять ТУР МП под флюоресцентным контролем, удаляя все светящиеся очаги слизистой оболочки МП 3. Использование комбинации двух сенсибилизаторов при проведении интраоперационного лечения позволяет повысить эффективность ФДТ за счет совмещения в одном сеансе ФД и ФДТ 4. Разработанная методика интраоперационной диагностики и ФДТ позволяет снизить частоту развития рецидивов опухоли, не вызывая выраженные местные и общие токсические реакции у больных немышечно-инвазивным РМП промежуточного риска развития рецидива опухоли.

Апробация работы Основные положения работы доложены на межотделенческой конференции ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития РФ 30 июня 2011 г.

Внедрение результатов в клиническую практику Результаты исследования внедрены в лечение больных НМИ РМП отделения онкоурологии ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития РФ.

Публикации По теме диссертационной работы опубликовано 7 печатных работ, среди них 4 работы в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ. По теме диссертации получен патент на изобретение «Способ лечения поверхностного рака мочевого пузыря» № 2346657 от 20.02.2009 г.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 105 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4-х глав, выводов и практических рекомендаций, содержит 3 приложения и список литературы. Иллюстрирована рисунком, 4 таблицами. Список литературы содержит 167 источников, из них – 26 отечественных и 141 - зарубежных.

Материалы и методы исследования Общая характеристика больных В исследование включено 97 больных немышечно-инвазивным РМП промежуточной группы риска. Из них, мужчин было – 62 (64%), женщин – (36%). У всех больных диагноз РМП верифицирован гистологически при биопсии опухоли после цистоскопического исследования или после выполненного оперативного вмешательства (ТУР). Контрольную группу составили 50 (52%) больных, которым выполнена стандартная ТУР, немедленная однократная инстилляция химиопрепарата – митомицина С и курсов адъювантной ВПХТ. В исследуемую группу включено 47 (48%) больных, которым выполнена ТУР мочевого пузыря с интраоперационной навигацией под ФД контролем и интраоперационная ФДТ с последующей адъювантной внутрипузырной химиотерапией митомицином.

Возраст больных составил 45-74 лет, средний возраст – 60,8 ± 7,4 лет, медиана – 61 год, интерквартильный размах – 55-67 лет.

Для стадирования опухолевого процесса использовали классификацию ВОЗ по системе TNM (2009 года). Для оценки вероятности возникновения рецидива или прогрессирования опухоли, с целью определения у каждого больного группы риска – таблицы, а также электронный калькулятор, разработанные Европейской организацией по изучению и лечению рака в 2004-2006 гг.

У всех 97 больных, включенных в исследование, определялась I стадия опухолевого процесса. Степень инвазии оценивалась при УЗ-исследование абдоминальным и ректальным датчиками, а также МР-томографии. Всем больным, включенным в исследование, выполнена ТУР мочевого пузыря.

Из общего числа больных, с папиллярной опухолью, не прорастающей в собственную пластинку (Та) – 21 (21,5%), с инвазией в субэпителиальную основу (Т1) – 76 (78,4%) пациентов. У всех больных при морфологическом исследовании выявлен уротелиальный РМП.

В зависимости от дифференцировки опухоли больные распределились следующим образом: высокодифференцированная (G-1) отмечена у (54,6%) больных, умереннодифференцированная (G-2) – у 44 (45,4%), больные с низкодифференцированной (G-3) опухолью в исследование не были включены. Одиночная опухоль выявлена у 61 (62,9%) больных, от до 7 опухолевых очага – у 32 (33%) и у 4 (4,1%) пациентов – восемь и более. Среднее количество опухолей составило – 2,3±2,12 (1-9), медиана – 1, интерквартильный размах – 1-3. Опухоли до 3см выявлены в 73 (75%) случаях, 3см и более - у 24 (25%) больных.

Согласно номограммам EORTC представленная характеристика опухолей у всех больных, включенных в исследование, соответствуют промежуточной (умеренной) группе риска развития опухоли.

В контрольную группу включено 50 больных (мужчин – 38 (76%), женщин – 12 (24%)), которым в МНИОИ им. П. А. Герцена выполнена стандартная ТУР (с немедленной однократной инстилляцией химиопрепарата) и 6 курсов адъювантной ВПХТ в период с 2007 по 2010 гг.

Внутрипузырные инстилляции химиопрепарата митомицина С выполняли по общепринятой методике с интервалом 1 раз в неделю. После операции, в ближайшие 6 часов, выполняли однократную инстилляцию митомицина мг, растворенного в 50 мл 0,9% физиологического р-ра. Экспозиция составляла 2 часа. Далее все больные получили 6 курсов ВПХТ, в течение недель.

В исследуемую группу включено 47 больных (мужчин – 32 (64%), женщин – 15 (38%)), которым с 2008 по 2010 гг. выполнено лечение с применением ТУР мочевого пузыря в условиях флюоресцентной навигации и интраоперационной ФДТ.

При попарном сравнении групп больных, перенесших стандартный ТУР и ТУР+ФД+ФДТ по возрасту, статистических различий в группах не отмечено (p=0,6; тест Манна-Уитни). При сравнении групп больных по глубине инвазии опухоли достоверных отличий не было (p=0,5; точный критерий Фишера) (см. рис. 1).

20 Та ТТУР ТУР+ФД+ФДТ группы Рис. 1. Глубина инвазии опухоли в контрольной и исследуемых группах При попарном сравнении групп по уровню дифференцировки опухоли также не выявлено статистически достоверных отличий (p=0,22; тест МаннаУитни) (см. рис. 2).

15 GGТУР ТУР+ФД+ФДТ Группы Рис. 2. Степень дифференцировки опухоли в сравниваемых группах Также не выявлено статистически достоверных различий по размеру опухолей, их количеству ((p=0,53 и p=0,76, соответственно, тест МаннаУитни). Таким образом, 2 группы больных, включенных в исследование, сопоставимы по основным факторам прогноза – дифференцировке опухоли, Кол во больных Кол во больных количеству опухолевых очагов, размеру, а также клинической стадии заболевания, поскольку различия в группах по вышеперечисленным параметрам статистически не достоверны. Возраст больных также существенно не различался в исследуемой и контрольной группах.

Комплекс проводимых лабораторных исследований включал в себя:

общий анализ мочи, клинический анализ крови, биохимический анализ крови, анализ мочи на опухолевый маркер UBC, цитологическое исследование мочи. Как обязательный метод диагностики применяли УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства, органов малого таза, ТРУЗИ. Цистоскопия в белом свете применялась с целью определения объема мочевого пузыря, наличия и расположения опухолевых очагов, их размеры, количество, характер роста, а так же расположения и функциональной активности устьев мочеточников. С целью подтверждения наличия опухолевого процесса стенки мочевого пузыря производилась множественная щипковая биопсия при помощи биопсийных щипцов для последующего гистологического исследования. Для более высокоточного определения степени инвазии опухолевого процесса, а так же состояния тазовых лимфатических узлов в случае невозможности оценить уровень инвазии выполняли МРТ органов малого таза. Так же с целью оценки распространенности опухолевого процесса выполнялось комплексное обследования, включавшее в себя рентгенографию органов грудной клетки, сцинтиография скелета.

Методы лечения больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря Исследуемую группу составили 47 (48%) больных немышечноинвазивным раком мочевого пузыря, которым выполнено комплексное лечение в объеме трансуретральной электрорезекции мочевого пузыря с флюоресцентной диагностикой, интраоперационной фотодинамической терапией с последующими 6 курсами адъювантной внутрипузырной химиотерапии. Во вторую группу включено 50 (52%) больных с трансуретральной электрорезекцией мочевого пузыря с последующими курсами внутрипузырной химиотерапии (первая инстилляция сразу после ТУР МП).

Хирургический метод лечения больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря Оперативное вмешательство выполнялось в объеме трансуретральной электрорезекции мочевого пузыря (в контрольной группе) и ТУР МП с использованием флюоресцентной навигации (в исследуемой группе) с целью определения точных границ резекции, а так же выявления опухолевых образований, не визуализировавшихся при осмотре в белом свете.

В исследуемой группе для проведения интраоперационной ФД за полтора часа до выполнения ТУР мочевого пузыря внутрипузырно вводился 3% раствор Аласенса в количестве 50мл (раствор предварительно приготовлен в условиях лаборатории). Время удержания раствора в мочевом пузыре составляло не менее 1,5ч.

По истечении этого срока пациенту под эпидуральной анестезией в условиях эндоскопической операционной в просвет уретры вводился резектоскоп, проводился осмотр слизистой оболочки уретры и затем аппарат вводился в просвет МП, где, сначала в белом свете проводилось исследование количества, размеров и расположения видимых опухолевых очагов. При этом использовались оптические линзы с различным углом зрения, это позволяло хорошо визуализировать все области МП, включая шейку МП. Затем осмотр продолжался с использованием синего света в режиме флюоресценции. Исследование в режиме флюоресценции позволяло детектировать красную флюоресценцию верифицированных и скрытых очагов рака (см. рис. 3).

Рис. 3. Флюоресцентная диагностика рака мочевого пузыря: 1,3 – изображения в белом свете; 2,4 – режим флуоресцентной навигации Флюоресцентная диагностика выполнялась с применением флюоресцентной аппаратуры фирмы Карл Шторц (Германия), которая включала в себя: осветительную систему для возбуждения флюоресценции (D-Light System), специальная оптика с встроенным фильтром для наблюдения флюоресценции, видеокамеру (Telecam SL-PDD,KARL STORZ GmbH & Co, Tuttingem, Germany) и монитор. Осветительная система состояла из лампового ксенонового источника и оснащена специальным фильтром, характеристики пропускания (380–460 нм) которого соответствовали максимуму возбуждения флюоресценции ПП IX в синей области спектра. Встроенный в эндоскоп фильтр имеет широкую полосу пропускания излучения в видимом диапазоне спектра (450–700 нм).

Трансуретральную резекцию мочевого пузыря выполняли резектоскопом фирмы «Karl Storz» (Германия) с использование тубуса №Ch. Резекцию стенки мочевого пузыря производили отступя от опухоли на 0,5-1,5см, в пределах здоровых тканей. Глубина резекции соответствовала глубокому мышечному слою стенки мочевого пузыря. При ТУР МП под флюоресцентным контролем операция начиналась с осмотра всей слизистой мочевого пузыря в белом свете с последующим переходом на визуализацию в синем свете. Операция выполнялась в синем свете. Каждый светящийся очаг слизистой оболочки мочевого пузыря подвергался удалению отступя 0,5-1,0 см от границ свечения и сразу эвакуировался и помещался в отдельный контейнер для морфологического исследования. После удаления каждого из опухолевых очагов проводился тщательный гемостаз. Удаленные фрагменты опухоли и слизистой оболочки стенки мочевого пузыря направляли на плановое морфологическое исследование. Планомерный осмотр всех стенок МП с целью выявления светящихся очагов и последующей их резекцией завершался при отсутствии любых светящихся зон и дальнейший осмотр проводился в режиме белого света. При наличии визуально измененных участков слизистой оболочки выполнялась электрорезекция данных участков уже в белом свете.

Фотодинамическая терапия мочевого пузыря Разработанный метод лечения защищен патентом на изобретение № 2346657 от 20.02.2009 г. «Способ лечения поверхностного рака мочевого пузыря». За 48 часов до сеанса ФДТ внутривенно вводилось 0,2 г (40 мл) фотосенсибилизатора Фотогема. Для проведения внутрипузырного ФДТ использовался волоконноптический катетер со сферическим диффузором (ООО «Полироник»), диодный лазер с длиной волны 630+5 нм (ООО «Биоспек») с максимальной мощностью на выходе 1500мВт (см. рис. 4).

Рис.4. Диодный лазерный аппарат мощностью 630+5 нм (ООО «Биоспек») После выполнения ТУР мочевого пузыря и тщательного гемостаза в полость мочевого пузыря вводили фиброцистоскоп («Karl Storz» (Германия).

Через рабочий канал удалялся воздух. Полость мочевого пузыря заполнялась физиологическим раствором (раствор NaCl 0,9%) до полного расправления складок слизистой мочевого пузыря. Объем мочевого пузыря фиксировался в протоколе. Производился осмотр мочевого пузыря в белом свете с оценкой прозрачности среды. По рабочему каналу фиброцистоскопа в полость мочевого пузыря вводили волоконооптический катетер с диффузором (см.

рис. 5).

Рис. 5. Волоконнооптический катетер со сферическим диффузором (1) и уретроцистофиброскоп (2).

Трансуретральная резекция мочевого пузыря с интраоперационной флюоресцентной навигацией и фотодинамической терапией в лечении больных НМИ РМП. Собственные результаты исследования При проведении интраоперационной флюоресцентной диагностики в исследуемой группе больных выявлены дополнительные очаги свечения слизистой оболочки вне основного опухолевого поражения МП, которые во время проведения ТУР были удалены в пределах глубокого мышечного слоя стенки МП. Выявлено от 1 до 3-х дополнительных светящихся очагов слизистой оболочки МП у 14(29,8±6,7%) больных. Один очаг свечения выявлен у 11(78,6±10,9%), 2 очага – у 2-х(14,3±9,4%) больных, 3 – у больного, таким образом, дополнительно выявлено 18 очагов свечения. При проведении планового морфологического исследования очаги рака в данных зонах флуоресценции выявлены у 2-х (14,3±9,4%) больных (см. табл. 1).

Таблица Результаты морфологического исследования удаленных дополнительных очагов свечения слизистой оболочки мочевого пузыря вне основной опухоли Исследуемая Результаты планового морфологического исследования группа Уротелиальный рак G1 2(14,3%)/2(11,1%) Диспластические изменения различной степени 4(28,6%)/6(33,3%) Сочетание диспластических изменений и очагов 2(14,3%)/3(16,6%) плоскоклеточной метаплазии Сочетание проявлений отека и лейкоцитарной 6(42,9%)/7(38,8%) инфильтрации основы Всего: больных/очагов свечения 14/С учетом основных флюоресцирующих опухолевых очагов и дополнительно выявленных очагов свечения слизистой оболочки МП произведен расчет показателей чувствительности и специфичности метода интраоперационной флюоресцентной диагностики у больных немышечноинвазивным РМП: чувствительность –93,2±1,9%, специфичность –84,2±2,7%.

Частота развития рецидива опухоли и оценка безрецидивной выживаемости в исследуемой группе больных В исследуемой группе больных медиана периода наблюдения составила 35 мес (15-52 мес). Рецидив заболевания выявлен у 13 (27,7±6,5%) больных. Рецидив за период 1 года после операции не отмечены ни у одного больного, за период > 1 года – у 13 пациентов.

В подгруппе больных, у которых отмечен 1 рецидив, среднее время до возникновения рецидива заболевания составило 24±12,1 мес (14-41 мес). В подгруппе больных, у которых отмечено 2 рецидивов время до развития рецидива составило в среднем 27±7,3 мес (19-35 мес).

Безрецидивная выживаемость (БРВ) в исследуемой группе больных составила в среднем 29,9±11,5 мес (14-52 мес), медиана – 30 мес (интерквартильный размах – 19-38 мес) (см. рис. 6).

Рис. 6. Безрецидивная выживаемость в исследуемой группе больных Частота развития рецидива опухоли и оценка безрецидивной выживаемости в контрольной группе больных В контрольной группе больных медиана периода наблюдения составила 31 мес (19-52 мес). За данный временной интервал рецидив выявлен у 24 (48,0±7,1%) больных. Один рецидив отмечен у 14 (28%) больных, у 10 (20%) больных выявлено 2 рецидивов. Рецидив за период года после операции отмечен у 14 (58,3%) больных, за период > 1 года – у (41,6%) пациентов.

Рис. 7. Медиана до развития рецидива у больных контрольной группы в зависимости от количества рецидивов В подгруппе больных, у которых отмечен 1 рецидив, среднее время до возникновения рецидива заболевания составило 12,18±9,97 мес (3-36 мес). В подгруппе больных, у которых отмечено 2 рецидивов время до развития рецидива составило в среднем 9,4±10,42 мес (3-37 мес) (см. рис. 7).

Безрецидивная выживаемость в группе больных, которым выполнена стандартная ТУР мочевого пузыря составила в среднем 23,4±15,12 мес (3-мес), медиана – 24,5 мес (8-37 мес) (см. рис. 8).

Рис. 8. Безрецидивная выживаемость в контрольной группе больных Таким образом, в группе больных, где проведена ТУР мочевого пузыря с флюоресцентной навигацией, интраоперационная ФДТ с последующей адъювантной химиотерапией частота развития рецидива опухоли составила 27,7±6,5%, что статистически достоверно ниже в сравнении с контрольной группой больных, где выполнялась ТУР мочевого пузыря в белом свете с адъювантным химиотерапевтическим лечением - 48,0±7,1% (p<0,05).

Безрецидивная выживаемость в исследуемой группе составила 29,9±11,5 мес при медиане 30 мес, в контроле - 23,4±15,12 мес при медиане 24,5 мес.

В исследуемой группе больных в течение первого года наблюдения рецидивы не отмечены ни у одного больного, тогда как в контрольной группе рецидивы выявлены в 58,3% случаев.

Результаты оценки токсических реакций при лечении больных НМИ РМП В исследуемой группе больных общее количество токсических реакций выявлено у 14 (29,8±6,7%) больных. Токсические реакции после проведенного лечения выражались в виде явлений легкого и умеренного цистита, сопровождающиеся дизурическими расстройствами, болезненностью при мочеиспускании, ложными позывами (степень токсичности по CTC 2). Назначение уросептиков и/или фитотерапии с положительным эффектом было отмечено у всех больных с умеренным циститом. Полное купирование всех симптомов возникало в среднем через 59 дней по окончании лечения. В качестве лечения назначали антибиотики (монурал, фторхинолоны), длительный прием уросептиков, фитотерапия и ограничения в диете. Несмотря на токсические эффекты, каждый больной, включенный в контрольную группу, получил все 6 курсов адъювантной ВПХТ.

В контрольной группе больных, получавших в качестве адъювантного лечения внутрипузырную химиотерапию – у 19 (35,2±6,8%) пациентов отмечались токсические проявления проводимой терапии, в виде слабо или умеренно выраженного цистита. У всех пациентов с токсическими реакциями мочеиспускание становилось более частым, возникали ложные позывы на мочеиспускание. Только у 5 (26,3%) из 19 больных, симптомы цистита дополнительно сопровождались слабовыраженными болями в надлобковой области. 13 (68,4%) из 19 больных с легкой степенью цистита отметили отсутствие симптомов уже через 7-12 дней по окончанию всех курсов ВПХТ.

Проведение сопутствующей терапии потребовалось 6 (31,6%) больным, в том числе 5, у которых ранее отмечалась болезненность. В качестве лечения назначались антибиотики (монурал 3г – однократно или дважды), длительный прием уросептиков, фитотерапия и ограничения в диете.

Несмотря на побочные эффекты от проведенного профилактического лечения НМИ РМП, каждый больной, включенный в контрольную группу, получил все 6 курсов адъювантной ВПХТ. При оценке степени токсичности по международной классификации СТС (Common Toxicity Criteria – общие критерии токсичности) – у всех больных отмечена токсичность 2 степени.

Проводя сравнительную оценку местных токсических реакций в исследуемой и контрольной группах больных можно сделать вывод, что частота развития данных реакций в двух группах статистически достоверно не отличалась 29,8±6,7% и 35,2±6,8% (p>0,05) и кроме того, выраженность токсических реакций как при проведении интраоперационной ФД и ФДТ с адъювантной химиотерапией, так и при только адъювантной внутрипузырной химиотерапии составила не выше 2 степени по градации CTC.

Исследование системной токсичности в исследуемой и контрольной группах позволило убедиться в очень низкой степени общей токсичности как интраоперационной ФД и ФДТ с последующей химиотерапией, так и внутрипузырной химиотерапии митомицином (см. табл. 2).

Таблица Системная токсичность у больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря в исследуемой и контрольной группах Проявления Исследуемая Контрольная Всего токсичности группа группа Абс. % Абс. % Абс. % Фоточувствительность 1 степени 2 4,3 нет - 2 2,2 степени 1 2,1 нет - 1 1,3 степени нет - нет - нет - Солнечный ожог Не отмечено во всех группах кожи Гипертермия до 36 12,7% 5 10% 11 11,3% Гипертермия выше 380 2 4,3% 1 2,0% 3 3,1% Частота развития системной токсичности после проведения интраоперационной ФД и ФДТ имеет тенденцию к росту в сравнении с контрольной группой: 23,4±6,2% и 12,0±4,6% соответственно, преимущественно за счет фототоксичности, однако статистически достоверных различий не получено (p>0,05).

Длительность оперативного вмешательства в условиях флюоресцентной навигации Длительность оперативного вмешательства в контрольной группе оценивалась от момента введения резектоскопа в мочевой пузырь до его удаления и постановки мочевого катетера; в исследуемой группе - от момента введения резектоскопа в мочевой пузырь до удаления фиброцистоскопа с оптическим волокном и постановки мочевого катетера.

При сравнении среднего времени оперативного вмешательства в контрольной группе, где применялась только ТУР - 27,0±7,8 мин и исследуемой группе, где использовалась помимо ТУР ФД и ФДТ - 37,0±9,мин не получены статистически значимые различия (р=0,8).

Рис. 9. Длительность оперативного вмешательства в исследуемой и контрольной группах Полученные данные свидетельствуют о незначительном удлинении времени операции при выполнении ТУР +ФД +ФДТ за счет:

1. длительности сеанса ФДТ (сеанс ФДТ продолжительностью 20-26 мин, среднее время 22,4±3,8 мин) 2. времени, затраченного на смену резектоскопа и проведения уретроцистофиброскопа в полость мочевого пузыря, оценку предполагаемого для проведения ФДТ объема полости мочевого пузыря и установку световолокна (см. рис. 9).

При оценке продолжительности только ТУР выявлена тенденция к уменьшению длительности ТУР под контролем ФД - 20,5±5,0 мин за счет сокращения времени, затраченного на поиск патологического очага слизистой оболочки в результате более четкого визуального представления площади поражения слизистой оболочки МП.

Выводы:

1. Разработан новый метод лечения больных немышечноинвазивным РМП промежуточного риска развития рецидива опухоли с использованием ТУР МП в условиях интраоперационной флюоресцентной навигации и интраоперационной фотодинамической терапии с адъювантной внутрипузырной химиотерапией, позволяющий повысить эффективность противоопухолевого лечения без выраженных токсических реакций 2. Использование в лечении фотосенсибилизаторов двух классов с различными вариантами внутритканевого распределения (сосудистым – Фотогем и внутриклеточным – 5-АЛК-индуцированный протопорфирин IX) позволяет повысить эффективность лечения за счет совмещения в одном сеансе ФД и ФДТ 3. Частота развития рецидива опухоли после проведенного лечения статистически достоверно ниже в сравнении с контрольной группой больных: 27,7±6,5% и 48,0±7,1% (p<0,05), соответственно. Безрецидивная выживаемость в исследуемой группе составила 29,9±11,5 мес при медиане мес, в контрольной группе - 23,4±15,12 мес при медиане 24,5 мес 4. Разработанное интраоперационное комбинированное лечение не вызывает выраженных местных и системных токсических реакций, что не утяжеляет течение послеоперационного периода, не требует длительного местного или системного противовоспалительного лечения 5. Проведение интраоперационной флюоресцентной навигации позволяет выполнять ТУР МП под флюоресцентным контролем удаляя все светящиеся очаги слизистой оболочки МП, тем самым контролируя границы резекции опухоли. Чувствительность метода интраоперационной флюоресцентной навигации с препаратом аласенс составила 93,2±1,9%, специфичность – 84,2±2,7%.

Практические рекомендации:

1. Проведение ТУР МП под флюоресцентной навигацией позволяет сократить время электрорезекции МП за счет лучшей визуализации светящихся очагов слизистой оболочки.

2. Проведение ТУР МП под ФД контролем позволяет четко контролировать границы удаляемых опухолей и тем самым повысить радикализм оперативного вмешательства 3. При выполнении ТУР МП необходимо соблюдение тщательного гемостаза после резекции тканей в связи с плохой визуализацией в синем свете стенки МП из-за помутнения водной среды при наличии в ней крови 4. Незначительная выраженность токсических реакций после лечения снижает частоту применения и длительность назначения противовоспалительной терапии, ускоряя реабилитацию данной группы пациентов 5. Применение гибкого цистоскопа для проведения ФДТ позволяет уменьшить операционную травму на область шейки мочевого пузыря, предстательной железы и мочеиспускательного канала, тем самым сокращая частоту развития воспалительных изменений в послеоперационном периоде Список работ по теме диссертации:

1. Сидоров Д.В. - Современные подходы к хирургической реабилитации больных раком мочевого пузыря / А.А.Теплов, И.Г.Русаков, Д.В. Перепечин, Д.В.Сидоров // Онкохирургия, М., №3, 2009, с.31-2. Сидоров Д.В. - Флюоресцентная диагностика поверхностного рака мочевого пузыря с применением препарата Аласенс (медицинская технология) / А.А.Теплов, И.Г.Русаков, В.В.Соколов, Е.В.Филоненко, Н.Н.Булгакова, Р.В.Ульянов, Д.В.Сидоров // М., ФГУ «МНИОИ им. П.А.Герцена Росмедтехнологий», 2009, 15 с, ISBN 5-85502-014-3. Сидоров Д.В. - Способ лечения поверхностного рака мочевого пузыря / В.И.Чиссов, И.Г.Русаков, Е.В.Филоненко, А.А.Теплов, В.В.Соколов, Д.В.Сидоров // Патент на изобретение №2346657 от 20.02.2009 г., г.Москва 4. Сидоров Д.В. - Отведение мочи после экстирпации мочевого пузыря по поводу рака / А.А.Теплов, А.Н.Гончаров, Д.В.Перепечин, Д.В.Сидоров // Российский онкологический журнал, М., Медицина, №5, 2009, с. 28-5. Сидоров Д.В. - Хирургическая реабилитация больных раком мочевого пузыря / А.А.Теплов, И.Г.Русаков, Д.В. Перепечин, Д.В.Сидоров // Онкохирургия, М.,том 2, №2, 2010, с.32-6. Сидоров Д.В. - Способ лечения злокачественных опухолей мочевого пузыря / А.А.Теплов, И.Г.Русаков, Е.В.Филоненко, В.В.Соколов, М.П.Головащенко, Р.В.Ульянов, Д.В.Сидоров // Патент на изобретение № 2405601 от 10 декабря 2010 г., г. Москва 7. Сидоров Д.В. - Современное состояние проблемы лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (литературный обзор) / М.П.Головащенко, А.А.Теплов, Е.В.Филоненко, Д.В.Сидоров // Российский онкологический журнал, М., Медицина, №1, 2012, с. 43-Список использованных сокращений:

5-АЛК – 5-аминолевулиновая кислота БРВ – безрецидивная выживаемость БЦЖ – вакцина Кальмет-Герена ВПХТ – внутрипузырная химиотерапия ММС – митомицин С МП – мочевой пузырь МРТ – магниторезонансная томография НМИ – немышечно-инвазивный ППIX – протопорфирин IX РМП – рак мочевого пузыря ТРУЗИ – трансректальное ультразвуковое исследование ТУР – трансуретральная резекция мочевого пузыря УЗИ – ультразвуковое исследование ФД – флюоресцентная диагностика ФДТ – фотодинамическая терапия ФС – фотосенсибилизатор CIS – карцинома in situ СТС – общие критерии токсичности EORTC – европейское общество по изучению и лечению рака






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.