WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

Красюков Павел Александрович

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ

ВТОРИЧНОГО ОСТЕОПОРОЗА У ЖЕНЩИН

В ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ: КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ВЛИЯНИЕ НА КАЧЕСТВО ЖИЗНИ

14.01.04 – внутренние болезни

14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Воронеж – 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Минздравсоцразвития России)

Научные руководители:

доктор медицинских наук

Пешехонова Людмила Константиновна

доктор медицинских наук, профессор

Чернов Юрий Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Васильева Людмила Валентиновна,

ГБОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Минздравсоцразвития России, заведующая кафедрой внутренних болезней Института дополнительного профессионального образования

доктор медицинских наук, профессор

Поветкин Сергей Владимирович

ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России, профессор кафедры клинической фармакологии

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится 23 мая 2012 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.009.02 при ГБОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Минздравсоцразвития России по адресу: 394036, г. Воронеж, Студенческая, 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «___» _______________2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета                                                А.В. Будневский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Остеопороз – одно из наиболее распространенных заболеваний скелета, для которого характерны снижение прочности кости и повышение риска переломов (Лазебник Л.Б., 1997; Артёменко Н.А., 1997; Ершова О.Б., 2006). Частота остеопороза, по данным многоцентровых эпидемиологических исследований с использованием денситометрии, особенно высока у женщин старше 50 лет и составляет 30,5–33,1% (Керимова И.А., 2006). Социальная значимость остеопороза определяется его осложнениями – переломами позвонков и костей скелета, в результате которых ухудшается качество жизни, развивается стойкая утрата трудоспособности и повышается смертность среди лиц пожилого возраста, что влечет значительные материальные затраты в области здравоохранения.

Вторичный остеопороз при ревматоидном артрите имеет ряд особенностей, обусловленных воспалительным компонентом.

При проведении комбинированной фармакотерапии ревматоидного артрита, помимо базисных и противовоспалительных препаратов, необходимо включение лекарственных средств, уменьшающих резорбцию и стимулирующих синтез костной ткани. При этом важна оценка реакций лекарственного взаимодействия с позиций клинической фармакологии, так как в литературе отсутствует подробное освещение этих вопросов. Важен индивидуальный подбор антиостеопоротических средств, основанный на результатах комплексного обследования: определения состояния минерального обмена, показателей остеосинтеза и костной резорбции, параметров денситометрии и рентгеноморфометрии. Актуален индивидуальный режим дозирования этих препаратов с учётом степени тяжести резорбции костной ткани.

Не менее важно изучение факторов риска, приводящих к прогрессированию остеопороза. Нарушения баланса кальций-регулирующих гормонов наиболее ярко выражено в постменопаузальном периоде. В связи с тем, что ревматоидный артрит, как правило, развивается в возрастной категории старше 40 лет, преимущественный контингент  женщин, страдающих остеопорозом, находится в постменоменопаузе. Изучение динамики заболевания, достигаемое мониторированием основных клинических синдромов, лабораторных и денситометрических показателей, позволит подбирать индивидуальную фармакотерапию и осуществлять ее коррекцию.

Цель исследования: повышение эффективности терапии остеопороза у женщин в постменопаузальном периоде, страдающих ревматоидным артритом.

Задачи исследования:

  1. Разработка модифицированного опросника для выявления  индивидуальных факторов риска.
  2. Определение распространенности факторов риска остеопороза у женщин в постменопаузальном периоде.
  3. Оценка влияния коррекции факторов риска остеопороза на клинические проявления и состояние костного ремоделирования у женщин с вторичным остеопорозом.
  4. Анализ клинической эффективности и переносимости при фармакотерапии вторичного остеопороза препаратами селеназой, бивалосом и при их сочетанном назначении.
  5. Сравнительная оценка влияния коррекции факторов риска, препаратов селеназы, бивалоса и их совместного влияния на качество жизни женщин, страдающих остеопорозом при ревматоидном артрите.

Научная новизна:

  1. Разработан и апробирован модифицированный опросник для выявления индивидуальных факторов риска и оценки тяжести остеопороза.

2. Предложен и внедрен метод комплексной фармакотерапии остеопороза у женщин в постменопаузальном периоде, страдающих ревматоидным артритом, препаратами бивалосом и селеназой.

3. Изучена клиническая эффективность, динамика лабораторных показателей, маркеров костного ремоделирования и денситометрии при совместном назначении бивалоса и селеназы.

4. Установлено, что для эффективной терапии остеопороза при ревматидном артрите необходимо назначение препаратов, коррегирующих реакции аутоиммунного воспаления.

5. Оценено влияние комплексной фармакотерапии остеопороза у женщин в климактерическом периоде на качество их жизни.

Практическая значимость:

Разработана методика комплексной оценки индивидуальных факторов риска и степени тяжести остеопороза, включающая как изучение клинических признаков, так и диагностику островоспалительных показателей, параметров минерального обмена, маркеров костного ремоделирования и данных денситометрии у больных ревматоидным артритом.

Показана значимость использования в клинической практике разработанного нами модифицированного опросника для определения степени тяжести остеопороза.

Проведенное исследование даёт основание рекомендовать включение в комплексную терапию больных остеопорозом при ревматоидном артрите бивалоса и селеназы наряду с нефармакологическими методами коррекции остеопороза с использованием диет, сбалансированных по содержанию кальция и витамина Д3, и расширения двигательной активности пациентов.

Индивидуальное назначение бивалоса и селеназы у больных ревматоидным артритом должно осуществляться с учетом клинических проявлений остеопороза, изменения маркеров костного ремоделирования и минерального обмена, а также степени тяжести воспалительного процесса.

Личный вклад автора в выполнение данной работы

Автором лично обследовано 120 больных остеопорозом с использованием метода клинического наблюдения, стандартизированных шкал для оценки клинических проявлений остеопороза, качества жизни, разработана и реализована методика комбинированной антиостеопоротической терапии, выполнены статистическая обработка и анализ результатов исследования.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Воронеж-1 ОАО «РЖД».

Материалы диссертационного исследования внедрены в учебно-образовательный процесс кафедр клинической фармакологии и транспортной медицины ВГМА им. Н.Н. Бурденко.

Достоверность полученных результатов определяется наличием контрольной группы, репрезентативностью выборок пациентов, применением современных математических методов частотного и графического анализа полученных данных.

Основные положения, выносимые на защиту:

  1. Индивидуальное выявление факторов риска остеопороза у женщин, страдающих ревматоидным артритом, может быть эффективно проведено с помощью разработанного нами модифицированного опросника.
  2. Особенности остеопороза у женщин в климактерическом периоде, страдающих ревматоидным артритом, требуют включения в комплексную терапию препаратов, снижающих выраженность воспалительного процесса и иммунологических нарушений.
  3. Совместное назначение бивалоса, селеназы, препаратов кальция и витамина Д3 повышает эффективность фармакотерапии остеопороза у женщин, страдающих ревматоидным артритом.
  4. При рациональном сочетании медикаментозных и нефармакологических методов лечения достигается оптимизация качества жизни больных вторичным остеопорозом.

Апробация работы состоялась при проведении научно-практического семинара на заседании сотрудников кафедр клинической фармакологии, пропедевтики внутренних болезней, поликлинической терапии, фтизиатрии, транспортной медицины с оториноларингологией и травматологией ИДПО,  кафедрой внутренних болезней ИДПО Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко, кафедрой фармакологии фармацевтического факультета Воронежского государственного университета.

Материалы диссертационной работы были представлены и доложены на научно-практической конференции с международным участием «Достижения клинической фармакологии в России» (Москва, 2009), межрегиональной научно-практической конференции «Новые технологии, проблемы, ошибки и осложнения в хирургии» (Воронеж, 2009), XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ, из них 4 –  в центральной печати, 1 – в издании, рекомендованном ВАК РФ. Получен 1 патент на изобретение «Способ лечения ревматоидного артрита» (патент № 2437666 от 27.12.2011 г.).

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 176 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, клинической характеристики наблюдаемых пациентов, собственных результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 38 таблицами и 30 рисунками. Указатель литературы содержит 226 работ, из них 130 отечественных и 96 зарубежных авторов.

ОСНОВНОЕСОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В период 2007 – 2010 гг. проведено обследование и лечение 120 женщин, средний возраст которых составил 58,97±3,94 года, страдающих остеопорозом средней тяжести, находившихся на амбулаторном и стационарном лечении в НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Воронеж-1» ОАО РЖД.

Критерии включения в исследование. Все пациентки страдали остеопорозом средней степени тяжести, у них было диагностировано не более двух компрессионных переломов тел позвонков с деформацией не менее 25% по Genant. В качестве сопутствующего заболевания был выявлен ревматоидный артрит (РА) с минимальной или умеренной активностью процесса 1-2 степени, при рентгенологической стадии 1 или 2 по Штейнброкеру, с функциональной недостаточностью 1 или 2 степени. При включении в исследование каждая пациентка предоставляла информированное согласие. Комплаентность составляла не менее 80%.

Критерии исключения. В исследование не включались больные, имевшие активность РА 3 степени, при рентгенологических стадиях 3 и 4 по Штейнброкеру и функциональной недостаточности 3. В выборку не вошли женщины, принимавшие цитостатические средства (за исключением метотрексата), соли золота, антиконвульсанты, алюминий-содержащие антациды, стероидные и тиреоидные гормоны, так как эти препараты обладают остеопоротическим действием. Также исключались пациентки с первичным или вторичным гиперпаратиреозом, острой и хронической почечной и печеночной недостаточностью, а также при повышении параметров паратиреоидного гормона выше 10% от верхней границы референтного интервала. Критерием исключения служило наличие более 2 переломов тел позвонков или внепозвоночных переломов.

Диагноз РА был поставлен на основании классификационных критериев воспалительных ревматических заболеваний Института ревматологии РАМН (1998), остеопороза – стандартов диагностики, разработанных Е.Л. Насоновым и Российской ассоциацией по остеопорозу (2003). Медленно-прогрессирующее течение РА отмечалось у 111 больных (92,5%), быстропрогрессирующее – у 9 (7,5%). У 104 пациенток (86,67%) отмечался серопозитивный, а у 16 (13,33%) – серонегативный вариант РА. В качестве базисной терапии РА использовался цитостатик метотрексат в индивидуально подобранных дозах (7,5-10 мг в неделю), нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в адекватных дозах. Основные характеристики наблюдаемых в исследовании пациенток представлены в таблице №1.

Таблица 1.

Исходные характеристики обследованных больных

Характеристика

Значение

Возраст, лет

58,97±3,94

Длительность заболевания остеопорозом, лет

4,87±0,22

Период, прошедший после начала менопаузы, лет

8,23±0,91

Длительность заболевания ревматоидным артритом, лет

6,23±1,76

Среднее количество немодифицируемых факторов риска

4,58±0,17

Среднее количество модифицируемых факторов риска

3,43±0,09

Индекс массы тела, кг/м2

25,27±1,6

Падения в течение года, абс, %

67 (55,83%)

МПКТ, г/см2

0,331±0,009

Т критерий, SD

-2,42

Пациенты, у которых Т критерий -2,5

114 (95%)

Среднее количество позвоночных переломов

1,63±0,04

Дизайн исследования и формирование групп. Больные, принимавшие участие в исследовании на протяжении 6 месяцев, были разделены на 4 самостоятельные группы. Больным 1 (контрольной) группы (N=30) проводилось лечение остеопороза, при котором осуществлялась коррекция модифицируемых факторов риска, включавшая адекватную диету, сбалансированную по содержанию кальция и витамина Д3 с проведением фармакотерапии препаратом кальций-Д3 по 1 таблетке 2 раза в день.

Пациенткам 2 группы (N=30) назначался комплексный препарат кальций-Д3 в сочетании с селеназой (пентагидрат селенит натрия) 1 раз в день в виде внутривенных капельных инфузий по 2 мл, разведенного в 200 мл физиологического раствора в течение 10 дней с последующим переходом на пероральный прием селеназы в дозе 2 мл (100 мкг селена) 1 раз в день курсом до 6 месяцев.

Женщинам 3 группы (N=30) осуществлялась комбинированная терапия препаратами кальций-Д3 и бивалосом (стронция ранелат) в дозе 2 г содержимое 1 саше перед сном ежедневно курсом 6 месяцев.

Больным 4 группы (N = 30) применялось одновременное назначение препаратов кальция-Д3, бивалоса и селеназы в указанных выше дозах в течение 6 месяцев.

По основным клиническим характеристикам: степени активности РА, серопозитивности, рентгенографической стадии, степени функциональной недостаточности, количеству компрессионных переломов тел позвонков и отклонению Т-критерия при денситометрии достигнута сопоставимость групп наблюдения.

В данном исследовании нами были выявлены и учтены основные факторы риска (ФР) остеопороза (немодифицируемые и модифицируемые).

Немодифицируемыми ФР у всех наблюдаемых были определены: женский пол, постменопаузальный период и наличие ревматоидного артрита. У преобладающего числа женщин определялись переломы тел позвонков. У некоторых имели значение семейный анамнез и иммобилизация после травм (рис. 1). Количество немодифицируемых ФР колебалось от 3 до 6, составляя в среднем 4,58±0,17.

Модифицируемые ФР выявлялись путем анкетирования для последующего по возможности их устранения, среднее количество которых на 1 пациентку составило 3,4±0,09. Преобладали диета, несбалансированная по приему кальция и витамина Д, фактор гиподинамии, обусловленный болевым вертеброгенным и суставным синдромами, а также утренней скованностью. Реже встречались такие факторы риска, как чрезмерные физические нагрузки и вредные привычки (рис. 2).

Рис. 1. Немодифицируемые факторы риска в группах наблюдения

Рис. 2. Модифицируемые факторы риска в группах наблюдения

Клинические методы обследования. Оценка больным общей выраженности болей в суставах и позвоночнике определялась по четырехбалльной системе (Мазуров В.И. и соавт., 1999) и с помощью визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) (100 мм). Динамика оценки болей по ВАШ использовалась для подведения итогов проводимой фармакотерапии. Врачебная оценка выраженности болей в суставах проводилась также по четырехбалльной системе (Насонова В.А., 2001).

Суставный счет определялся числом суставов, в котором выявлена болезненность при пальпации, производимой врачом, что представляет собой объективный показатель количественной оценки суставного синдрома (Мазуров В.И., 2000; Сигидин Я.А., 2001). Суставный индекс – суммарное числовое выражение боли во всех 76 исследуемых суставах, возникающей в ответ на стандартное по силе (побеление фаланги большого пальца врача) надавливание на каждый из суставов в области его суставной щели.

Число воспалённых суставов – суммарное числовое значение припухлости, которая оценивается визуально в 28 суставах. Индекс Ричи – суммарное числовое выражение при оценке больным боли в каждом из 76 суставов справа и слева (Насонов Е.Л. и соавт., 2003).

Для количественного выражения способности находиться в вертикальном положении использовался тест «Устойчивость стояния» (Bohannon R., 1989; Wade D., 1992).

Изучение количественных параметров качества жизни проводилось нами при использовании общего вопросника SF-36 (Ware J.E. et al., 1993), позволяющего получить 2 суммарных измерения – уровень физического и психологического здоровья. Опросник содержит 36 вопросов, разделенных на 8 шкал.

Для учета и анализа модифицируемых факторов риска нами был предложен «Модифицированный опросник для определения тяжести постменопаузального остеопороза у женщин, страдающих ревматоидным артритом». Больным предлагалось ответить на 5 блоков вопросов. Все 39 вопросов были распределены по следующим группам: наследственные данные и особенности организма, гормональные параметры, особенности стиля жизни и питания, наличие сопутствующих заболеваний, а также контроль сопутствующей фармакотерапии и учет хирургических вмешательств. При положительном ответе на 0 - 13 вопросов диагностируется низкий риск развития остеопороза. При положительном ответе на 14-26 вопросов диагностируется средний риск, а на 27- 39 вопросов – высокий риск развития остеопороза.

Денситометрическое и рентгеноморфометрическое исследование костной ткани. Для диагностики остеопороза использовалась денситометрия с определением минеральной плотности костной ткани (МПКТ) методом рентгеновской двухфотонной абсорбциометрии на аппарате DTX-200 корпорации Osteometer (Дания). Интерпретация результатов определения МПКТ по Т-критерию осуществлялась по классификации ВОЗ для женщин европеоидной расы, когда нормальными показателями МПКТ считаются показатели Т-критерия до -1SD от пиковой костной массы, остеопения – показатели Т-критерия от -1 до -2,5SD, остеопороз – показатели Т-критерия -2,5SD и ниже, тяжелый остеопороз – показатели Т-критерия -2,5SD и ниже с наличием в анамнезе одного и более переломов.

Нами также использовалось рентгеноморфометрическое исследование для оценки характера, глубины и распространенности деформаций тел позвонков. При генерализованном остеопорозе высчитывались индексы деформации позвоночника для подтверждения клиновидной, биконкавной и полной компрессии по методике Фелсенберга (Беневоленская Л.И., 2003).

Лабораторные методы исследования. Мониторировались параметры минерального обмена – общий и ионизированный кальций и фосфор сыворотки крови и мочи. Скорость образования или разрушения матрикса костной ткани оценивалась нами путем измерения ее маркера – активности щелочной фосфатазы. В качестве адекватных параметров костеобразования, наряду с щелочной фосфатазой, определялся остеокальцин как продукт активности остеобластов с помощью хемилюминесцентного иммуноанализа на анализаторе Immulite 2000. 

Для изучения процессов костной резорбции мониторировались следующие биохимические маркеры: кальций в утренней порции мочи, а также дезоксипиридинолин (ДПИД), отнесенный к экскреции креатинина.

Методы статистической обработки полученного материала. Статистическая обработка данных, полученных в процессе исследования, проводилась с использованием электронных таблиц Microsoft Excel и BIOSTAT for MS Windows. Электронные таблицы использовались для составления баз данных. С помощью стандартного пакета прикладных программ BIOSTAT производились расчеты стандартных статистических показателей: выборочного среднего (М), стандартного отклонения (SD), медиан (Ме), процентилей. Сравнение выборок проводилось по результатам оценки типа распределения и сравнения дисперсий с использованием F-критерия Фишера, t-критерия Стьюдента, критерия Манна-Уитни (для независимых выборок) и критерия Вилкоксона (для сравнения связанных групп). Статистически значимыми считали различия при значении р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Динамика исследуемых показателей у больных 1-й (контрольной) группы

Возраст больных был от 56 до 63 лет (средний возраст 59,97±3,63 года). Длительность заболевания остеопорозом равнялась в среднем 4,85±0,11 года, РА – составляла от 4 до 7 лет (в среднем 5,6±1,24 года). Все наблюдаемые женщины находились в климактерическом периоде, продолжительность которого составила в среднем 7,65±0,91 лет. Медленно-прогрессирующее течение РА отмечалось у 28 больных (93,33%), быстропрогрессирующее – у 2 женщин (6,67%).

Всем пациенткам 1-й группы проводилась индивидуальная коррекция модифицируемых факторов риска, что, по результатам наблюдения в течение 6 месяцев привело к уменьшению выраженности этих факторов (рис. 3).

Примечание: *р<0,05 – достоверность отличий от исходных значений.

Рис. 3. Динамика выраженности модифицируемых факторов риска в 1 (контрольной) группе наблюдения.

В результате проведения у женщин 1  группы фармакотерапии кальцием-Д3 и комплексом нефармакологических методов отмечена положительная динамика клинических симптомов суставного синдрома сопутствующего РА со статистически достоверным уменьшением болей в баллах (на 33,1%) и по ВАШ (на 21,6%), улучшением параметров суставного счета (на 45,8%) и суставного индекса (на 44,4%), уменьшением числа воспаленных суставов (на 40,3%), снижением индексов Ричи (на 41,9%) и Ли (на 35%). При этом клинические симптомы остеопороза статистически достоверно не изменились, хотя наметилась тенденция к их стабилизации, но без улучшения качества жизни.

При мониторировании лабораторных показателей у пациенток 1 (контрольной) группы было выявлено достоверное снижение величин показателей острофазового воспаления (С-РБ – на 27,6%, фибриногена – на 37,1%), стабилизация параметров кальций-фосфорного обмена. При этом не было отмечено восстановления баланса костного ремоделирования, клеточных и гуморальных звеньев иммунитета. Согласно денситометрическим данным, минеральная плотность костной ткани у пациенток 1-й группы стабилизировалась, что, с одной стороны, является положительной тенденцией, несвойственной женщинам климактерического периода, но, с другой стороны, не может дать оптимального прогноза и предупредить прогрессирование остеопороза в отдаленные сроки. Терапия, рекомендованная больным в 1 (контрольной) группе, в целом переносилась хорошо, нежелательные побочные реакции отмечались лишь у 3 пациенток (10%) и не требовали отмены препаратов.

Мониторирование клинического течения остеопороза у больных 2-й группы наблюдения, получавших селеназу

Средний возраст больных 2-й группы составил 60,1±2,81 года. Длительность заболевания остеопорозом составляла 4,81±0,14 лет, РА – от 4 до 8 лет, в среднем 6,3±1,03. Все наблюдаемые женщины находились в климактерическом периоде, продолжительность которого составила в среднем 8,9±0,69 лет. Медленно-прогрессирующее течение РА отмечалось у 27 больных (90%), быстропрогрессирующее – у 3 женщин (10%).

Во 2-й группе больных, получавших в составе комплексной терапии селеназу, отмечена положительная динамика суставного синдрома с уменьшением болей в баллах (на 74,9%) и по ВАШ (на 53,7%), параметров суставного счета (на 66%) и индекса (на 76,9%), уменьшением числа воспаленных суставов (на 75%), индексов Ричи (на 61,4%) и Ли (59,5%). При этом клинические симптомы остеопороза статистически достоверно не изменились по сравнению с 1 группой, хотя эти показатели и являлись стабильными, т.е. не отмечалось прогрессирования заболевания.

У пациенток 2 группы было выявлено достоверное снижение показателей острофазового воспаления (табл. 2) на фоне стабильных параметров кальций-фосфорного обмена.

Селеназа не проявила способности влиять на минеральный обмен, при этом также не восстановился баланс костного ремоделирования. Эффективность селеназы заключалась в иммуномодулирующем воздействии, которое выражалось  статистически достоверной разностью показателей иммуноглобулинов А, М, G, CD3+, CD4+, CD8+ и CD19+. Это характеризует действие селеназы как корректора воспалительного фактора риска, способствующего прогрессированию остеопороза. Согласно денситометрическим данным, минеральная плотность кости достоверно не изменилась по сравнению с 1 (контрольной) группой. Терапия у больных 2 группы в целом переносилась хорошо, нежелательные побочные реакции отмечались лишь у 2 пациенток (6,66%), но не требовали отмены препаратов.

Таблица 2.

Динамика показателей острофазового воспаления у пациенток 1 и 2 групп

Показатели

1 группа

2 группа

До

лечения

После лечения

До

лечения

После

лечения

СОЭ, мм/час

27,2±1,6

16,3±1,5*

16,5±1,4

8,1±0,9*#

СРБ, г/л

8,7±0,9

6,3±0,4*

8,3±0,5

2,1±0,2*#

Альфа-2-глобулины, %

9,5±0,7

7,4±0,6

7,1±0,4

3,1±0,3*#

Гамма-глобулины, %

25,1±1,4

22,7±1,2

22,9±0,5

17,5±1,1*#

Сиаловые кислоты, ЕД

0,39±0,07

0,35±0,06

0,36±0,005

0,18±0,04*#

Фибриноген, г/л

6,2±0,8

3,9±0,7*

4,0±0,4

1,9±0,5*#

Иммуноглобулин А, г/л

4,6±0,6

3,9±0,4

3,8±0,3

1,7±0,2*#

Иммуноглобулин G, г/л

25,2±4,2

20,1±3,3*

21,7±3,4

14,5±2,3*#

Гаптоглобины, г/л

3,7±0,9

3,4±0,8

3,5±0,6

2,1±0,4*#

Щелочная фосфатаза, ЕД

559±37,9

625±38,1

604±30,1

596±34,5

Примечание: *р<0,05 – достоверность отличий от исходных значений; #  p<0,05  - достоверность межгрупповых различий после лечения.

Таким образом, назначение кальция-Д3, коррекция модифицируемых факторов риска у женщин и лечение селеназой нельзя оценить как эффективное в отношении остеопороза, влияющее на качество жизни. В то же время, при наличии РА, назначение селеназы позволило уменьшить такой фактор риска, как воспаление, а также уменьшить клинические проявления суставного синдрома, стабилизировать основные показатели клеточного и гуморального иммунитета.

Клиническая эффективность комплексной фармакотерапии у пациенток 3-й группы, получавших кальций-Д3 и бивалос

Средний возраст больных в данной группе был 58,3±2,95 года. Длительность заболевания остеопорозом составляла 4,93±0,15 лет, РА – в среднем 6,6±2,73 года. Все наблюдаемые женщины находились в климактерическом периоде, продолжительность которого составила в среднем 8,6±0,72 лет. Медленно-прогрессирующее течение РА отмечалось у 28 больных (93,33%), быстропрогрессирующее – у 2 женщин (6,67%).

Фармакотерапия бивалосом и  кальцием-Д3 позволила добиться статистически достоверной положительной динамики вертеброгенного синдрома с уменьшением болей в баллах (на 70,3%), стабилизацией теста «Устойчивость стояния» (на 31,8%), а также оптимальной коррекции параметров суставного счета ( - 58,6%) и индекса ( - 69,3%). Клинические симптомы остеопороза изменились статистически значимо по сравнению с 1-й (контрольной) группой, что характеризует бивалос как высоко эффективный базисный лекарственный препарат, модифицирующий качество жизни, расширяющий физические и социальные возможности пациенток.

При мониторировании лабораторных показателей у пациенток 3 группы отмечалось положительное влияние на кальций-фосфорный обмен, но не было выявлено достоверного снижения показателей острофазового воспаления. В этой группе наиболее оптимально восстановился баланс костного ремоделирования за счет двойного действия этого препарата на синтез и резорбцию костной ткани (табл. 3).

Таблица3.

Динамика параметров костного ремоделирования

у пациенток 3-й группы по сравнению с 1-й группой

Показатели

1 группа

3 группа

До

Лечения

После лечения

До

лечения

После

лечения

Остеокальцин, нг/мл

2,4±0,7

2,5±0,9

2,6±0,8

13,7±1,1*#

Дезоксипиридинолин, нмоль/ммоль

14,5±1,1

13,2±1,6

14,3±1,3

4,2±0,8*#

Примечание: * p<0,05 – достоверность отличий от исходных значений; #  p<0,05  - достоверность межгрупповых различий после лечения.

В то же время, выраженного иммуномодулирующего действия терапии у наблюдаемых в 3 группе нами не выявлено, что свидетельствовало о необходимости назначения иммунокорригирующих препаратов для уменьшения супрессорного воздействия воспалительных агентов при наличии РА.

Минеральная плотность кости, согласно денситометрическим данным, статистически значимо повысилась с 0,330±0,004 г/см2 исходно до 0,349±0,002 г/см2 после лечения, что составило 6,03% (р=0,016).  Терапия, проведенная у больных 3 группы, переносилась хорошо. При этом  нежелательные побочные реакции были отмечены у 3 (10%) человек, они протекали нетяжело и не требовали отмены препаратов, хотя в ряде случаев и проводилась необходимая фармакологическая коррекция.

Таким образом, назначение бивалоса, кальция-Д3, профилактика факторов риска у женщин является эффективным в отношении остеопороза, но в тоже время не модифицирует воспалительные процессы, сопряженные с РА: не влияет в достаточной степени на воспалительные агенты, иммунологические параметры, что требует дополнительного назначения соответствующих медикаментов.

Результаты лечения больных 4 группы с применением селеназы и бивалоса

Средний возраст больных в группе был равен 57,5±3,82 года. Длительность остеопороза составляла 4,88±0,12 лет,  РА – 6,7±2,53 года. Все наблюдаемые женщины находились в климактерическом периоде, продолжительность которого составила в среднем 7,8±0,79 лет. Медленно-прогрессирующее течение РА отмечалось у 28 больных (93,33%), быстропрогрессирующее – у 2 женщин (6,67%).

Оценивая результаты проведения комплексной фармакотерапии бивалосом и селеназой, можно отметить статистически достоверную положительную динамику вертеброгенного синдрома с существенным уменьшением болей  (на 82,4%), значительное повышение градаций теста «Устойчивость стояния» (на 90,9%), а также оптимальную коррекцию параметров суставного счета и индекса (снижение 88,0% и 82,1% соответственно).

Поскольку клинические симптомы остеопороза статистически значимо изменились по сравнению с 1 (контрольной) группой, это характеризует одновременное назначение бивалоса и селеназы как высоко эффективную комбинацию препаратов в аспекте воздействия на остеопороз при ревматоидном артрите.

Высокая противовоспалительная эффективность данного метода лечения доказывается снижением уровней факторов острофазового воспаления: СРБ (на 89,4%), альфа-2- и гамма-глобулинов (на 76,2% и 37,9%), сиаловых кислот (на 67,6%), фибриногена (на 81,7%), иммуноглобулинов А (на 70,5%) и G (на 49,2%), гаптоглобинов (на 52,8%) (табл. 4).

Отмечалась нормализация минерального обмена у женщин 4 группы в сравнении с 1 (контрольной), что отразилось на параметрах общего и ионизированного кальция. Фармакотерапия оказала нормализующее влияние на баланс костного ремоделирования, при этом значительно оптимизировался остеосинтез, что нашло отражение в статистически достоверном повышении величины остеокальцина (табл. 5). В связи с выраженным антирезорбтивным действием, комплексная терапия способствовала значительному снижению дезоксипиридинолина.

Таблица 4.

Динамика показателей острофазового воспаления

у пациенток 4 группы

Показатели

1 группа

4 группа

До

лечения

После лечения

До

лечения

После

лечения

СОЭ, мм/час

27,2±1,6

16,3±1,5

26,3±1,9

12,4±0,8*#

СРБ, г/л

8,7±0,9

6,3±0,4

8,5±0,8

0,9±0,1*#

Альфа-2-глобулины, %

9,5±0,7

7,4±0,6

9,7±0,8

2,3±0,2*#

Гамма-глобулины, %

25,1±1,4

22,7±1,2

24,3±1,3

15,1±0,9*#

Сиаловые кислоты, ЕД

0,39±0,07

0,35±0,06

0,37±0,05

0,12±0,03*#

Фибриноген, г/л

6,2±0,8

3,9±0,7

6,0±0,6

1,1±0,5*#

Иммуноглобулин А, г/л

4,6±0,6

3,9±0,4

4,4±0,3

1,3±0,4*#

Иммуноглобулин G, г/л

25,2±4,2

20,1±3,3

24,8±3,7

12,6±1,8*#

Гаптоглобины, г/л

3,7±0,9

3,4±0,8

3,6±0,7

1,7±0,2*#

Щелочная фосфатаза, ЕД

559±37,9

625±38,1

612±35,8

357±29,4*#

Примечание: * p<0,05 – достоверность отличий от исходных значений; #  p<0,05  - достоверность межгрупповых различий после лечения

Таблица 5.

Динамика параметров костного ремоделирования

у пациенток 4 группы по сравнению с 1 (контрольной) группой

Показатели

1 группа

4 группа

До

лечения

После лечения

До

лечения

После

лечения

Остеокальцин, нг/мл

2,4±0,7

2,5±0,9

2,3±,6

16,9±0.9*#

Дезоксипиридинолин, нмоль/моль

14,5±1,1

13,2±1,6

14,2±1,3

3,8±0,7*#

Примечание: * p<0,05 – достоверность отличий от исходных значений; #  p<0,05  - достоверность межгрупповых различий после лечения

При мониторировании иммунных параметров у пациенток 4 группы отмечалась статистически достоверная положительная динамика в виде снижения степени выраженности иммунодепрессии, что способствует уменьшению патогенетического значения аутоиммунных нарушений при РА.

Отмечен также статистически значимый прирост МПКТ, составивший 7,9%. При этом до лечения среднее значение МПКТ составляло 0,332±0,001г/см2, а после - 0,358±0,003 г/см2 (р=0,011). При проведении комплексной терапии бивалосом и селеназой за счет аддитивного влияния этих препаратов на факторы риска, клиническое течение, ведущие лабораторные параметры, в том числе показатели минерального обмена и данные костного ремоделирования, получен максимальный прирост МПКТ в совокупности с перечисленными результатами (рис. 4).

Примечание: * p<0,05 – достоверность отличий от исходных значений; #  p<0,05  - достоверность межгрупповых различий после лечения

Рис. 4. Сравнительная динамика минеральной плотности костной ткани во всех группах наблюдения.

Результаты анализа данных общего вопросника SF–36 показали наибольшую эффективность комплексной терапии при назначении бивалоса и селеназы, так как при этом наблюдалось статистически достоверное улучшение физического и психологического здоровья  по сравнению другими группами наблюдения, что расширяет социальные возможности, стабилизирует психологический фон на фоне стабильных характеристик общей жизнедеятельности (рис. 5).

При проведении фармакотерапии у больных 4 группы селеназой и бивалосом отмечались нежелательные побочные реакции у 3 пациенток (10%), которые продолжались не более суток и не требовали отмены препаратов. У 1-й больной проводилась медикаментозная коррекция спазмолитическими средствами  – но-шпа (дротаверина гидрохлорид 40 мг), у 2-й – назначением противорвотных препаратов – церукал (метоклопрамида гидрохлорид 10 мг). Третьей больной назначались горечи в виде отвара трав для стимуляции аппетита.

Оценивая результаты, представленные в табл. 6, можно сделать вывод о высокой эффективности и хорошей переносимости комплексной терапии бивалосом и селеназой, так как оценки этой группы пациенток превосходят те результаты, которые были определены в других группах наблюдения.

Примечание: *р<0,05 – достоверность отличий от исходных значений

PF – физическое функционирование, RP – ролевое функционирование,

BP – интенсивность боли,

GH – общее состояние здоровья,

V – жизненная активность,

SF – социальное функционирование,

RE – ролевое эмоциональное состояние,

MN – психическое здоровье.

Рис. 5. Мониторирование параметров общего вопросника SF-36 по результатам лечения 4-х групп наблюдения.

Таблица 6.

Эффективность терапии 4 группы, оцениваемая врачом и пациентом

оценка

Количество больных (n)

Процент больных

больного

Очень хорошо

8

26,67

Хорошо

22

73,33

Удовлетворительно

0

0

Плохо

0

0

Очень плохо

0

0

врача

Очень хорошо

9

30

Хорошо

21

70

Удовлетворительно

0

0

Плохо

0

0

Очень плохо

0

0

В заключении следует отметить, что назначение бивалоса, селеназы и кальция-Д3, коррекция модифицируемых факторов риска у женщин климактерического периода является эффективным в отношении остеопороза, развивающегося на фоне ревматоидного артрита, значительно улучшает качество жизни, расширяет физические и социальные возможности, дает обнадеживающий прогноз, хорошо переносится и может быть рекомендовано для широкого применения в клинической практике.

ВЫВОДЫ

1. C помощью разработанного нами опросника у женщин в постменопаузальном периоде, страдающих ревматоидным артритом, выявлены следующие факторы риска остеопороза. Немодифицируемые факторы риска представлены переломами тел позвонков, предшествующей иммобилизацией и семейным анамнезом с низкоуровневыми переломами у родственников. Среди модифицируемых факторов риска наиболее значимы диета, несбалансированная по рациональному приему кальция, витамина D и гиподинамия.

2. Коррекция модифицируемых факторов риска остеопороза в сочетании с назначением препаратов кальция-Д3  приводит к нормализации параметров кальций-фосфорного обмена, однако не сопровождается статистически значимыми изменениями вертеброгенного болевого синдрома, маркеров костного ремоделирования и МПКТ.

3. При включении в фармакотерапию селеназы отмечается оптимизация проявлений суставного синдрома, уменьшение острофазового воспаления по лабораторным данным, а также статистически значимое иммуномодулирующее действие в отношении клеточного и гуморального иммунитета. Однако, применение селеназы не привело к восстановлению баланса костного ремоделирования и нарастанию МПКТ.

4. Лечение бивалосом способствовало клинически значимой коррекции вертеброгенного синдрома, параметров суставного счета и индекса, восстановило баланс костного ремоделирования за счет двойного действия на остеосинтез и резорбцию костной ткани. В то же время не отмечено влияния на течение воспалительного процесса и иммунологические характеристики, обусловленные активностью ревматоидного артрита.

5. Новый способ комбинированной терапии постменопаузального остеопороза у больных ревматоидным артритом, включавший селеназу, бивалос и кальций-Д3, позволил существенно уменьшить выраженность суставного и вертеброгенного синдрома, нормализовать показатели острофазового воспаления, уменьшить степень выраженности иммунологических нарушений, добиться коррекции минерального обмена и костного ремоделирования, что способствовало приросту МПКТ и улучшению качества жизни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для повышения эффективности терапии остеопороза у женщин, страдающих ревматоидным артритом,  необходим анализ модифицируемых и немодифицируемых факторов риска, что позволит составить индивидуальный план лечебно-профилактических мероприятий.

Для выявления особенностей вторичного остеопороза рекомендовано применение разработанного и апробированного нами простого и удобного в использовании «Модифицированного опросника для определения тяжести постменопаузального остеопороза у женщин, страдающих ревматоидным артритом».

       Максимальная терапевтическая эффективность терапии остеопороза у женщин с ревматоидным артритом достигается при комбинированном назначении препаратов кальция, витамина D3, бивалоса и селеназы, что позволяет значительно уменьшить клинические проявления суставного и вертеброгенного синдрома, снизить активность воспалительного процесса, оптимизировать параметры кальций-фосфорного обмена и нормализовать баланс костного ремоделирования.

Существенно улучшить качество жизни женщин, страдающих остеопорозом на фоне ревматоидного артрита в постменопаузальном  периоде, позволяет назначение бивалоса, селеназы и кальция-Д3 в сочетании с мероприятиями по коррекции модифицируемых факторов риска.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Роль бивалоса в профилактике повторных компрессионных переломов тел позвонков у женщин постменопаузального периода  / Л.К. Пешехонов, В.Г. Самодай, Ю.Н. Чернов, Д.В. Пешехонов,  И.О. Ростиславина,  П.А. Красюков // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. Новые технологии, проблемы, ошибки и осложнения в хирургии:  материалы межрегиональной научно-практической конференции. – Воронеж, 2009. – Спец. выпуск. – С. 42-44.

2. Применение бивалоса у пациенток с постменопаузальным остеопорозом в качестве болезнь-модифицирующего средства  / Л.К. Пешехонова, Д.В. Пешехонов, П.А. Красюков, И.О. Ростиславина, М.Л. Нестерова // Журнал теоретической и практической медицины. – 2010. – №4. – С. 570-588.

3. Оценка фармакоэкономической целесообразности при комплексной терапии остеопороза  / Д.В.  Пешехонов, Ю.Н. Чернов, Л.К. Пешехонова, П.А. Красюков  // Клиническая фармакология и терапия. Достижения клинической фармакологии в России  : материалы научно-практической конференции с международным участием, Москва,  7-8 сентября 2009 г. – М.,  2009. – №6. – С. 97-98.

4. Комплексная оценка факторов риска развития остеопороза по модифицированному опроснику / П.А.  Красюков, Д.В. Пешехонов, Ю.Н. Чернов, Л.К. Пешехонова  //  17 Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»:  сб. материалов конгресса,  Москва,  12-16 апреля 2010 г. – М., 2010. – С. 149-150.

5. Клиническая эффективность бивалоса у больных остеопорозом средней тяжести / П.А. Красюков, Д.В. Пешехонов, Ю.Н.Чернов, Л.К. Пешехонова // 17  Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: cб. материалов конгресса,  Москва,  12-16 апреля 2010 г.– М., 2010. – С.  150.

6. Анализ клинической эффективности и переносимости бивалоса у женщин постменопаузального периода, страдающих остеопорозом / П.А. Красюков, И.О. Ростиславина, Ю.Н. Чернов, Л.К. Пешехонова // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2009. Т. 8, №3. С. 682-687.

7.Пат.№ 2437666 .Способ лечения ревматоидного артрита /  П.А.  Красюков,  Д.В. Пешехонов, Л.К. Пешехонова, Ю.Н. Чернов; заявл.12.04.2010; опубл. 27.12.2011// Бюл. 2011.№ 36.






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.