WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

Шутов Владимир Иванович

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ

И СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ СВОЙСТВ ЭРИТРОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ

ВЕРХНЕЧЕЛЮСТНЫМ СИНУСИТОМ

14.03.06 фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Курск 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Быстрова Наталья Анатольевна

Официальные оппоненты:

Лазарев Алексей Иванович – доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет»  Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, профессор кафедры оториноларингологии

Николаев Сергей Борисович – доктор медицинских наук, областное бюджетное учреждение здравоохранения «Курская областная клиническая больница» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, врач-хирург

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится «_29_» __июня__ 2012 г. в «12:00» часов на заседании диссертационного совета Д 208.039.03 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «_28_» ___мая____ 2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета                                 Пашин Евгений Николаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Воспалительные заболевания околоносовых пазух занимают одно из ведущих мест в практике оториноларинголога. Около 25% взрослого населения страдают различного вида синуситами (Рязанцев С.В. и др., 2002). Тенденция к этому обусловлена ростом числа вирусных заболеваний, патологии, вызванной атипичной флорой (микоплазмы, хламидии и др.), грибами и антибиотикорезистентными штаммами бактерий. Негативным моментом является большая частота иммунопатологических процессов – иммунодефицитных и аллергических заболеваний. Увеличение случаев хронических процессов в околоносовых синусах обусловлено также и неадекватным лечением воспалительных заболеваний полости носа и острых синуситов. Этот момент чрезвычайно важен и требует более тщательного подхода к выбору и назначению рациональной терапии воспалительных процессов в полости носа и околоносовых пазухах (Овчинников А.Ю. и др., 2004).

Более половины всех синуситов у взрослых составляют поражения верхнечелюстной пазухи, что связано с анатомо-физиологическими особенностями, в том числе с высоким расположением естественного соустья, соединяющего пазуху с полостью носа, и с обусловленными этим нарушениями вентиляцией и оттоком содержимого из пазухи даже при незначительном отеке слизистой оболочки в области естественного соустья.

Вопросы патогенеза, течения, диагностики и лечения тесно связаны с изменениями в системе местного и общего иммунитета, с проблемой аллергизации организма. Часто острые воспалительные заболевания носа и околоносовых пазух приобретают хронический характер и характеризуются вялым, длительным течением, что ухудшает качество жизни. Это связано как с изменением вирулентности и резистентности микрофлоры, являющейся этиологическим фактором в возникновении синусита, так и со снижением иммунологической реактивности организма (Лавренова Г.В. и др., 2003).

Рациональная терапия инфекционно-воспалительных заболеваний должна строиться с учетом иммунных нарушений в организме, их иммунопатогенеза. 

В настоящее время уже доказано, что эритроциты являются важнейшей составной частью микроокружения иммунокомпетентных клеток в лимфоидных органах. На мембране эритроцитов сорбируются и транспортируются многие биоорганические соединения, что обеспечивает доставку в лимфоидные органы антигенов или их фрагментов, а также эндогенных биорегуляторов (гормонов, иммунных комплексов, антипротеолитических белков, липопротеидов), обладающих иммуномодулирующей активностью. Возможно также прямое взаимодействие структур мембраны эритроцитов с рецепторами иммунокомпетентных клеток, сопровождающееся изменением их функциональной активности (Прокопенко Л.Г. и др., 2000; Конопля А.И. и др., 2011). Сегодня можно говорить о том, что эритроциты вовлекаются в патологический процесс не только при гематологических заболеваниях, но и претерпевают серьезные изменения структуры и функции при болезнях разного генеза: злокачественных новообразованиях, воспалении, нарушениях обмена веществ, заболеваниях сердечно-сосудистой системы, психических расстройствах, инфекционной патологии и др. (Новицкий В.В., Рязанцева Н.В., 2002; Иванов В.П. и соавт., 2004; Прокопенко Л.Г. и соавт., 2005).

Отсутствие достоверных данных о структурно-функциональных свойствах эритроцитов и выраженности нарушений иммунного статуса при остром верхнечелюстном синусите предопределяет целесообразность их детального изучения для установления способов фармакологической коррекции нарушений при данной нозологии.

Цель работы: разработка способов фармакологической коррекции нарушений перекисного окисления липидов и структурно-функциональных свойств эритроцитов у больных острым верхнечелюстным синуситом.

Задачи исследования.

1. Определить эффективность использования дерината и мексидола в коррекции нарушений перекисного окисления липидов у больных острым верхнечелюстным синуситом.

2. Установить антиоксидантные свойства полиоксидония и мексидола в комплексном лечении больных острым верхнечелюстным синуситом.

3. Изучить эффективность сочетанного использования иммуномодуляторов (полиоксидония и дерината) и антиоксиданта (мексидола) на структурно-функциональные свойства эритроцитов  в условиях острого верхнечелюстного синусита.

4. Провести сравнение клинико-лабораторной эффективности способов фармакокоррекции, включающих иммумодулирующие и антиоксидантные препараты, у лиц, страдающих острым верхнечелюстным синуситом.

5. Выявить корреляционные связи между клинической симптоматикой и лабораторными показателями у пациентов с острым верхнечелюстным синуситом при включении в комплексную стандартную фармакотерапию сочетания иммуномодулирующего и антиоксидантного препаратов.

Научная новизна.  Впервые установлена сравнительная фармакологическая эффективность полиоксидония и дерината по отдельности и в сочетании с мексидолом в коррекции нарушений процессов перекисного окисления липидов, антиоксидантного статуса у больных острым верхнечелюстным синуситом. Выявлена возможность  использования иммуномодуляторов (деринат, полиоксидоний) и антиоксидантов (мексидол) в коррекции нарушений структурно-функциональных свойств эритроцитов у пациентов с острым верхнечелюстным синуситом. Применение в комплексной фармакотерапии пациентов с острым верхнечелюстным синуситом полиоксидония или дерината в сочетании с мексидолом по сравнению со стандартным лечением оказывает более выраженное влияние на нарушенные показатели состояния перекисного окисления липидов и структурно-функциональных свойств мембраны эритроцитов, клиническую симптоматику заболевания. Максимальными мембранопротективным, антиоксидантным и клиническим эффектами у данной категории больных обладает схема фармакотерапии, включающая дополнительно полиоксидоний в сочетании с мексидолом.

Практическая значимость. Разработаны эффективные способы комплексной фармакотерапии больных острым верхнечелюстным синуситом с применением дерината и полиоксидония в сочетании с мексидолом. Клинико-лабораторная эффективность примененных схем фармакотерапии больных с острым верхнечелюстным синуситом располагается по возрастанию в следующем порядке: стандартная фармакотерапия → стандартная терапия + деринат → стандартная терапия + полиоксидоний → стандартная терапия + деринат + мексидол → стандартная терапия + полиоксидоний + мексидол.

Установлены корреляционные взаимосвязи между показателями иммунометаболического статуса и структурно-функциональных свойств эритроцитов и клинической симптоматикой, позволяющие судить об эффективности проводимого лечения, динамике симптоматики острого верхнечелюстного синусита и прогнозировании исхода заболевания.

Разработанные методы фармакологической коррекции оксидантных расстройств у больных острым верхнечелюстным синуситом с включением в стандартную фармакотерапию дерината, мексидола и полиоксидония внедрены в работу ОБУЗ «Городская больница № 2» г. Белгорода, ОБУЗ «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа».

Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского, Российского, Воронежской, Самарской, Смоленского государственных медицинских университетов и академий и медицинских факультетов Белгородского и Орловского государственного университета.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Включение дерината и полиоксидония как отдельно, так и в сочетании с мексидолом в комплексную фармакотерапию больных острым верхнечелюстным синуситом значительно снижает количество показателей, отражающих нарушения антиоксидантного статуса, требующих дополнительной коррекции.

2. Использование в стандартном лечении острого верхнечелюстного синусита сочетаний «деринат + мексидол» и «полиоксидоний + мексидол» оказывает выраженное фармакокорригирующее влияние на показатели структурно-функциональных свойств мембраны эритроцитов.

3. Клинически обосновано включение в комплексную фармакотерапию больных острым верхнечелюстным синуситом комбинаций «деринат + мексидол» и «полиоксидоний + мексидол».

4. Определены лабораторные показатели, позволяющие судить о течение и эффективности лечения острого верхнечелюстного синусита.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на научных международных конференциях: «Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Таиланд, 2008), «Фундаментальные и прикладные исследования в медицине» (Пекин, 2008), «Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии» (Дубай, 2008), «Практикующий врач» (Рим, 2008), «Интеграция науки и образования» (Сейшелы, 2008), «Диагностика, терапия, профилактика социально значимых заболеваний человека» (Анталия, 2009, 2010), XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009),  VII Съезде аллергологов и иммунологов СНГ
и II Всемирном форуме по астме и респираторной аллергии (Санкт-Петербург, 2009), III Всероссийской конференции молодых ученых (Воронеж, 2009),
Х Международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии», посвященном 100-летию со дня рождения академика АМН А.Д. Адо (Казань, 2009), итоговой научной конференции «Университетская наука: Взгляд в будущее» (Курск, 2011), совместном заседании кафедр фармакологии, биологической химии, хирургических болезней № 2, оториноларингологии Курского государственного медицинского университета (2012).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 работ, 7 из которых в рекомендуемых изданиях ВАК РФ; в работах содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.

Личный вклад автора. Автором составлен план и дизайн исследования, проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации, лично проводилось обследование пациентов с острым верхнечелюстным синуситом, забор крови, анализировались лабораторные показатели адаптивного и врожденного иммунитета, процессов перекисного окисления липидов и структурно-функциональные свойства эритроцитов. Диссертантом самостоятельно выполнялись анализ и обобщение результатов, составление таблиц и графиков, написание диссертации, сопоставление с литературными данными. Доля автора в совместных публикациях составила 70-95%.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста, иллюстрирована 11 таблицами и 8 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (2 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (3 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 159 отечественных и 85 иностранных источников.

Собственные исследования

Материалы и методы исследования

Под постоянным наблюдением на базе ОБУЗ «Городская больница № 2» г. Белгорода с 2008 г. по 2011 г. находились больные с верифицированным на основании характерной клинической картины, лабораторных и рентгенологических данных диагнозом острый гнойный верхнечелюстной синусит (84 человека), получавшие стандартную терапию, включающую пункцию и дренирование пазухи (или пазух) в первые сутки поступления; антибиотикотерапию, включающую цефалоспорины III поколения; антимикотические (флуконазол), антигистаминные (кларидол) препараты и местно раствор диоксидина с дексаметазоном.

Критерии включения в исследование:

– возраст пациентов 18-35 лет;

– верифицированный диагноз – изолированный острый гнойный верхнечелюстной синусит без поражении других околоносовых пазух;

– тяжесть состояния не выше средней степени тяжести;

–  применение впервые оперативного лечения;

– переносимость использованных в исследовании фармакологических препаратов;

– письменное согласие на участие в проводимых исследованиях.

Критерии исключения:

– пациенты в тяжелом состоянии с осложненным течением основного заболевания;

– наличие патологического процесса в других околоносовых пазухах;

– лица, ранее подвергнутые оперативному вмешательству;

– лица с сопутствующей соматической патологией в стадии неполной ремиссии и стадии обострения;

– лица с аллергической реакцией на проводимое лечение;

– пациенты, отказавшиеся от проводимого исследования.

Исследованию подвергались плазма крови и эритроциты периферической крови. Группа контроля состояла из 34 здоровых доноров-добровольцев того же возраста.

Все больные были разделены на группы, рандомизированные по типу верхнечелюстного синусита, возрасту, полу, прогнозируемой тяжести заболевания и проводимому лечению (табл. 1).

Таблица 1

Распределение больных по способу проводимого лечения

Больные

группы

Метод лечения

Количество

ОВС

1

Стандартная терапия

19

2

Стандартная терапия + деринат

17

3

Стандартная терапия + деринат + мексидол

16

4

Стандартная терапия + полиоксидоний

17

5

Стандартная терапия + полиоксидоний + мексидол

15

Всего

84

Доноры

34

Первая опытная (контрольная) группа включала 19 пациентов с ОВС, которым проводили однотипную стандартную терапию.

Во вторую группу включены больные  ОВС (17 человек), которым дополнительно назначался деринат («Техномедсервис», Россия; 1,5% – 5,0 через 24 часа внутримышечно 10 раз).

В третьей группе (16 больных) пациенты с ОВС получали дополнительно к стандартной схеме лечения деринат и мексидол («Фармасофт», Россия; 100 мг через 8 часов 10 дней).

В четвертую группу вошли 17 больных  ОВС, которым совместно со стандартной терапией в схему лечения был включен полиоксидоний («Петровакс Фарм» НПО, Россия; 6 мг внутримышечно через 48 часов № 5).

В пятую группу вошли 15 больных ОВС, которым совместно со стандартной терапией в схему лечения были включены полиоксидоний и мексидол.

Все препараты вводили согласно рекомендациям, изложенным в справочнике «Лекарственные средства» (Машковский М.Д., 2000) и прилагаемых инструкциях.

Методы обследования. Лабораторные и инструментальные методы исследования проводились на первые и 10-е сутки с момента поступления больных в стационар по общепринятым методикам. При оценке гемограмм брались за основу физиологические нормы, соответствующие Международной системе единиц (СИ) в клинических исследованиях (Меньшиков В.В., 1987).

Выраженность перекисного окисления липидов оценивали по содержанию в плазме крови и отделяемом из верхнечелюстных пазух малонового диальдегида и ацилгидроперекисей (Бенисевич В.И., Идельсон Л.И., 1973; Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И., 1983). Кроме этого, определяли активность каталазы (Королюк М.А. и др., 1988), супероксиддисмутазы (Макаренко Е.В., 1988), стабильных метаболитов оксида азота (Голиков П.П., 2004) и общую антиокислительную активность сыворотки крови (Клебанов Г.И. и др., 1988).

Эритроциты получали из 5 мл гепаринизированной крови по методу E. Beutler (1985) с незначительной модификацией. Цельную кровь отстаивали дважды в 10 мМ Na-фосфатном буфере (рН=7,4), содержащем 0,9% хлорида натрия и 3% декстрана Т-500, в течение 30 минут при температуре 37С. После этого кровь центрифугировали, удаляли надосадочную жидкость аспирацией. Эритроцитарную массу подвергали дополнительной очистке на хроматографической колонке через НВS-целлюлозу.

Определяли общую сорбционную способность эритроцитов, обусловленную наружной архитектоникой клеточной мембраны (Тогайбаев А.А. и др., 1988), сорбционную емкость гликокаликса эритроцитов для альцианового синего (Семко Г.А., 1998) и уровень малонового диальдегида в эритроцитах (Банкова В.В. и др., 1987).

Мембраны эритроцитов получали методом G.T. Dodge (1963), разрушая эритроциты осмотическим и механическим гемолизом в 10 мМ Na-фосфатном буфере, после чего проводили отмывку теней от гемоглобина в 10 мМ и 5 мМ Na-фосфатном буфере. Электрофорез проводили в присутствии додецилсульфата натрия в вертикальных пластинах полиакриламидного геля по методу
U.K. Laemmli (1970). Белки окрашивали кумаси голубым R-250 по модифицированной методике G. Fairbanks (1971). Количественное содержание белковых фракций рассчитывали через площадь и известную концентрацию яичного альбумина, выступающего в качестве маркерного белка. Полученные значения пересчитывали на 1 мг общего белка в исследуемом образце сухих мембран эритроцитов. Липиды выделяли методом тонкослойной хроматографии (Кры-
лов В.И. и др., 1984).

Статистическая обработка полученных результатов. Статистическую обработку результатов исследования проводили, используя параметрические и непараметрические методы, факторный анализ, кластерный анализ, критерий 2, а также коэффициент ранговой корреляции Спирмена (Гублер Е.Г., Генкин А.Р., 1973; Лакин Г.Ф., 1980). Статистически значимыми считали различия с p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оксидантные нарушения и структурно-функциональные свойства красных клеток крови у больных острым верхнечелюстным синуситом. У больных ОВС установлено повышение концентрации в плазме крови продуктов ПОЛ: МДА и АГП (табл. 2). Кроме этого, у данной категории пациентов повышена активность каталазы.

Таблица 2

Состояние ПОЛ и активность каталазы

в плазме крови у больных ОВС (M±m)

Показатели

Единицы измерения

Здоровые доноры

Больные с ОВС

1

2

МДА

мкмоль/л

2,3±0,02

5,1±0,03*1

АГП

усл. ед.

1,41±0,12

2,8±0,09*1

Каталаза

мкат/л

15,2±2,1

20,5±3,0*1

Примечание (здесь и далее в табл. и рис.). * – p < 0,05; цифры рядом со звездочкой – по отношению к показателям какой группы эти различия указаны.

Помимо этого, у пациентов с ОВС в плазме крови повышены активность СОД, ОАА и уровень стабильных метаболитов оксида азота (рис. 1).

___________________________

Примечание. Определение белкового и липидного спектра мембран эритроцитов проведено в лаборатории иммуноферментного анализа НИИ экологической медицины Курского государственного медицинского университета, за что выражаем сотрудникам соответствующего подразделения глубокую признательность.

Рис. 1. Активность СОД, ОАА и уровень оксида азота у больных ОВС на фоне стандартной терапии.

У больных ОВС при поступлении снижено количество -спектрина и подфракции анкирина и повышается содержание белка полосы 4.1, 4.2, дематина и тропомиозина, а также общая сорбционная способность эритроцитов и концентрация малонового диальдегида (табл. 3).

Таким образом, исходя из функций интегральных и периферических белков мембраны эритроцитов, можно заключить, что выявленные изменения направлены на уменьшение прочности и деформируемости эритроцитарной мембраны, повышение общей сорбционной способности эритроцитов и их гликокаликса и снижение их метаболической активности, что ускоряет процессы старения красных клеток крови.

Таблица 3

Структурно-функциональные свойства эритроцитов у больных ОВС

по сравнению со здоровыми донорами (М±m)

Белок (полоса)

Здоровые доноры

Больные ОВС

1

2

-Спектрин (1)

114,3±8,81

97,2±10,1

-Спектрин (1)

106,6±7,62

82,25±4,51*1

Анкирин (2)

113,3±8,92

93,0±8,12

Анионтранспортный белок (3)

189,6±16,4

175,9±20,31

Белок полосы 4.1 (4.1)

43,3±4,12

56,05±4,12*1

Паллидин (4.2)

56,6±3,91

71,15±5,11*1

Белок полосы 4.5 (4.5)

98,2±7,45

80,25±7,62

Дематин (4.9)

20,1±2,12

43,5±2,82*1

Актин (5)

102,1±8,94

122,2±10,31

Глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (6)

37,8±2,61

36,2±3,22

Тропомиозин (7)

68,8±4,63

89,8±6,81*1

Глутатион-S-трансфераза (8)

49,3±4,12

50,8±5,42

Полученные результаты позволяют предположить, что пусковым механизмом в развитии нарушений структурно-функциональных свойств эритроцитов является развивающийся окислительный стресс, приводящий к окислительному модифицированию фосфолипидного слоя мембран эритроцитов, что нарушает белково-липидный баланс в эритроцитарной мембране, и к изменению представительности белкового спектра, т.к. помимо интегральных белков в мембране имеются периферические белки или частично интегрированные, удерживаемые слабыми нековалентными связями, нарушаемыми неконтролируемым перекисным окислением липидов.

Клинико-лабораторная эффективность стандартного лечения острого верхнечелюстного синусита. Стандартное лечение не влияет на активность каталазы в плазме крови, но нормализует концентрацию АГП, снижает, но не уровня нормы, концентрацию МДА (табл. 4).

После СТ нормализуется концентрация АГП, корригируется, но не до уровня нормы, уровень МДА и возрастает активность каталазы (рис. 2).

Таблица 4

Состояние ПОЛ и активность каталазы в плазме крови

у больных ОВС на фоне стандартного лечения (M±m)

Показатели

Единицы измерения

Здоровые доноры

Больные ОВС до лечения

Больные ОВС на фоне стандартного лечения

1

2

3

МДА

мкмоль/л

2,3±0,02

5,1±0,03*1

3,7±0,17*1,2

АГП

усл. ед.

1,41±0,12

2,8±0,09*1

1,63±0,12*2

Каталаза

мкат/л

15,2±2,1

20,5±3,0*1

22,1±2,9*1

В отношении оксидантного статуса выявлено, что стандартное лечение у больных ОВС недостаточно полно корригирует и нормализует концентрацию показатели метаболического статуса.

Стандартная терапия у пациентов с ОВС снижает, но не до уровня нормы, уровень в эритроцитарной мембране дематина, тропомиозина и СЕГ (рис. 2).

Рис. 2. Структурно-функциональные свойства эритроцитарной мембраны у больных ОВС на фоне стандартной фармакотерапии.

Примечания.

1. Радиус окружности – показатели у здоровых доноров добровольцев (1 группа).

2.                – показатели у больных ОВС до лечения (2 группа).

3.                – показатели у больных ОВС после стандартного лечения (3 группа).

4.         – р < 0,05 между показателями 2 и 1 групп.

5.        – р < 0,05 между показателями 2 и 3 групп.

Нами проводилось сравнение выраженности клинических и лабораторно-инструментальных проявлений у больных ОВС по разработанной С.В. Будяковым (2010) шкале оценки клинических проявлений синуситов верхнечелюстных пазух. Оценивая клинические проявления по 13 показателям у больных ОВС, обнаружили что выраженность их больше у больных ОВС 28,6±0,6 от 39 максимально возможных. Метаболическая эффективность применения стандартного лечения у больных ОВС коррелирует с их клинической эффективностью. Так, использование стандартного лечения у больных ОВС снижает сумму баллов с 28,6±0,6 до 4,1±0,5 к моменту выписки.

Клинико-иммунологическая эффективность применения иммуномодуляторов и антиоксидантов  у больных острым верхнечелюстным синуситом. Применение у больных ОВС дерината позволило нормализовать концентрацию в плазме крови АГП и ОАА, корригировать не до уровня нормы концентрацию МДА, стабильных метаболитов оксида азота и активность СОД (табл. 5). 

Использование полиоксидония у пациентов с ОВС нормализует также уровень АГП, ОАА, но корригирует остальные измененные показатели метаболического статуса (табл. 5).

Сочетание дерината с мексидолом у пациентов с ОВС нормализует дополнительно активность каталазы и СОД, тогда как сочетанное применение полиоксидония с мексидолом нормализует все измененные показатели метаболического статуса у данной категории пациентов (табл. 5).

Использование дополнительно к стандартной терапии дерината позволило нормализовать у пациентов с ОВС представительность -спектрина, тогда как сочетанное его использование с мексидолом дополнительно нормализует уровень в мембране -спектрина, паллидина и СЕГ, снизив концентрацию внутри клеток МДА, но не до уровня нормы (табл. 5).

Применение полиоксидония дополнительно к стандартной терапии пациентов с ОВС нормализует представительность в эритроцитарной мембране подфракций анкирина, паллидина, тропомиозина и СЕГ, тогда как в сочетании с мексидолом – еще и концентрацию внутри клеток МДА (табл. 5, рис. 3).

Таблица 5

Антиоксидантная эффективность использования дерината, полиоксидония и мексидола

у пациентов с ОВС (M±m)

Группы больных

Здоровые

ОВС

ОВС + СТ

ОВС + СТ + деринат

ОВС + СТ + деринат + мексидол

ОВС + СТ + полиоксидоний

ОВС + СТ + полиоксидоний + мексидол

1

2

3

4

5

6

7

МДА

мкмоль/л

2,3±0,12

5,1±0,25*1

3,7±0,21*1,2

3,3±0,21*1,2

2,9±0,18*1-4

3,1±0,22*1-4

2,2±0,17*2-6

АГП

усл. ед.

1,41±0,09

2,8±0,17*1

1,63±0,08*2

1,45±0,09*2

1,56±0,09*2

1,48±0,08*2

1,44±0,08*2

Каталаза

мкат/л

15,2±1,10

20,5±1,11*1

22,1±1,23*1,2

20,1±1,31*1

14,8±0,98*2-4

18,9±1,11*1-4

14,3±1,08*2-4,5,6

СОД

усл. ед./мл

32,4±2,8

13,1±0,9*1

11,6±0,9*1

18,6±1,1*1-3

28,5±1,8*2-4

20,1±1,5*1-3,5

29,9±2,4*2-6

ОАА

%

42,2±3,1

52,1±4,1*1

43,3±3,4*2

44,4±3,6*2

45,5±3,5*2

41,1±3,6*2

42,6±3,4*2

СМON

мкмоль/л

3,25±0,18

5,0±0,41*1

6,17±0,52*1,2

6,2±0,44*1,2

4,2±0,31*1-4

4,3±0,32*1-4

3,4±0,38*2-6

Рис. 3. Мембранопротективная эффективность использования полиоксидония и мексидола у пациентов с ОВС.

Примечания.

1. Радиус окружности – показатели у здоровых доноров-добровольцев (1 группа).

2.                – показатели у больных ОВС после СТ (2 группа).

3.                – показатели у больных ОВС после СТ + полиоксидоний + мексидол (3 группа).

4.  – р < 0,05 между показателями по отношению ко 2 группе.

5.  – р > 0,05 между показателями по отношению к 1 группе.

Для комплексной оценки общего уровня антиоксидантной и мембранопротективной эффективности предложенных и апробированных фармакологических схем и нивелирования преувеличения значения одного из методов оценки нами применен ранговый метод оценки в совокупности всех использованных методов исследования: по динамике параметров от уровня нормы, по нормализующему эффекту по средним значениям и по частотному анализу и по собственным фармакокорригирующим эффектам с подсчетом суммы рангов. При этом чем больше сумма рангов, тем более эффективно данная схема корригирует нарушенные показатели метаболического статуса и структурно-функциональных свойств эритроцитов (табл. 6).

Оценивая сумму рангов, можно заключить, что наименее эффективной мембранопротективной и антиоксидантной активностью в условиях ОВС обладает стандартная схема лечения (сумма рангов 5), большей степенью коррекции метаболических расстройств обладает схема с включением иммуномодуляторов (полиоксидоний и деринат) (сумма равна 11 и 9), а максимальной эффективностью обладают схемы коррекции с включением дерината или полиоксидония в сочетании с мексидолом (сумма рангов по 16 и 20) (табл. 6).

Таблица 6

Сравнительная фармакологическая эффективность дифференцированного лечения больных острым верхнечелюстным синуситом в рангах

Тесты

Варианты терапии больных ОВС

СТ

СТ + деринат

СТ + полиоксидоний

СТ + деринат + мексидол

СТ + полиоксидоний + мексидол

Мобильный эффект

1

2

3

4

5

Нормализующий эффект по средним значениям

1

2

3

4

5

Нормализующий эффект по частотному анализу

1

3

2

4

5

Собственный эффект

1

2

3

4

5

Сумма рангов

4

9

11

16

20

Уровень эффективности

5

4

3

2

1

Рассчитывая СР для каждого из показателей у больных ОВС до и после проведенных схем лечения, включающих иммуномодуляторы и антиоксиданты, были получены следующие результаты.

На фоне стандартного лечения, дополненного деринатом и в сочетании с мексидолом, количество показателей с I-III СР  не снижается, их количество остается на прежнем уровне, но при этом если до включения дерината дополнительно показателей со второй и третьей степенью было 7, то после применения дерината и мексидола таких показателей стало 5 (табл. 7).

На фоне терапии с использованием полиоксидония и мексидола число показателей, требующих фармакологической коррекции, т.е. имеющих вторую и третью СР, снижается до 5, а сумма показателей с I-III СР снижается до 7
(табл. 7).

Таблица 7

Рейтинговый алгоритм иммунологических показателей

у больных острым верхнечелюстным синуситом

до и после лечения иммуномодуляторами и антиоксидантами

Группы больных

СР

I

II

III

ОВС

9

7

8

24

ОВС + СТ + деринат

4

3

7

ОВС + СТ + деринат + мексидол

2

3

2

7

ОВС + СТ + полиоксидоний

1

3

3

7

ОВС + СТ + полиоксидоний + мексидол

2

4

1

7

Полученные результаты дополнительно свидетельствуют о достаточной эффективности включения в комплексе с иммуномодулятором антиоксиданта в условиях ОВС, по сравнению с использованием только иммуномодуляторов. Кроме этого, сравнивая сумму показателей с второй-третьей СР, заметна большая эффективность мексидола с полиоксидонием, т.к. применение в большей степени снижает количество показателей, требующих их дополнительной фармакологической коррекции (табл. 7).

По эффективности предложенные схемы фармакотерапии у больных ОВС можно представить в следующей последовательности по мере убывания эффективности: «СТ + полиоксидоний + мексидол» а «СТ + деринат + мексидол» а «СТ + полиоксидоний» а «СТ + деринат» а «СТ».

При оценке матрицы множественной корреляции между клиническими показателями и лабораторными параметрами, отражающими структурно-функциональные свойства эритроцитов, у больных ОВС выявлено достаточно большое количество достоверных корреляционных связей (табл. 8).

Из клинических параметров больше всего это касается болевого синдрома, гиперемии и отека слизистой полости носа, транспортной функции слизистой оболочек носа, тогда как из лабораторных показателей наибольшее количество достоверных связей у представительности АТБ, анкирина, дематина и ССЭ (табл. 8).

Полученные результаты свидетельствуют о взаимосвязи между клинической картиной и изменениями структурно-функциональных свойств эритроцитов в условиях ОВС на фоне проводимой терапии, что подтверждает важность структурно-функциональных свойств эритроцитов в регулировании гомеостаза при верхнечелюстном синусите.

Таблица 8

Матрица множественных корреляций Спирмена между клинико-инструментальными  и лабораторными показателями у больных ОВС

Показатели

Головная боль

Нарушение носового дыхания

Количество отделяемого из носа

Отек слизистой полости носа

Гиперемия слизистой полости носа

Клеточный состав отделяемого пазух

Транспортная функция слизистой оболочки носа

-Спектрин

-0,30

-0,39

-0,24

-0,38

-0,31

-0,90

-0,38

-Спектрин

-0,73

-0,63

-0,39

-0,73

-0,61

-0,55

-0,73

Анкирин

-0,70

-0,80

-0,72

-0,76

-0,74

-0,99

-0,76

АТБ

-0,85

-0,73

-0,55

-0,82

-0,74

-0,42

-0,82

4.1

0,92

0,91

0,75

0,95

0,88

0,82

0,95

Паллидин

0,55

0,51

0,25

0,59

0,45

0,73

0,59

4.5

0,26

0,14

0,21

0,17

0,22

-0,55

0,17

Дематин

0,82

0,71

0,65

0,77

0,76

0,13

0,77

Актин

0,84

0,75

0,54

0,84

0,73

0,58

0,84

Г-3-ФД

0,34

0,14

-0,06

0,29

0,17

-0,14

0,29

Тропомиозин

0,85

0,73

0,55

0,83

0,74

0,45

0,83

Г-S-Т

0,63

0,56

0,31

0,66

0,52

0,68

0,66

СЕГ

-0,18

-0,22

-0,46

-0,13

-0,29

0,32

-0,13

ССЭ

0,88

0,82

0,63

0,89

0,80

0,70

0,89

МДА

-0,06

-0,17

-0,44

-0,04

-0,21

0,16

-0,04

Примечание. Черным курсивом обозначены достоверные корреляции (p<0,05).

ВЫВОДЫ

1. У больных острым верхнечелюстным синуситом в мембране эритроцитов снижена представительность -спектрина и повышен уровень тропомиозина, дематина, паллидина и белка полосы 4.1, концентрация внутри красных клеток крови малонового диальдегида, а в плазме крови повышены уровень продуктов перекисного окисления липидов, стабильных метаболитов оксида азота, активность каталазы, общая антиокислительная активность сыворотки крови

2. Изменения представительности белков в мембране красных клеток крови свидетельствуют о снижении ее прочности и эластичности, деформируемости, метаболической их активности, повышении  общей сорбционной способности мембраны и ее гликокаликса, при этом стандартная фармакотерапия не позволяет эффективно корригировать представительность большинства белков мембраны, ее сорбционные свойства и метаболические показатели.

3. Использование дополнительно к стандартной терапии у пациентов с верхнечелюстным синуситом  дерината нормализует содержание в мембране эритроцитов -спектрина и дематина, тогда как сочетанное его использование с мексидолом дополнительно нормализует уровень в мембране -спектрина, паллидина и сорбционную емкость гликокаликса, снижает концентрацию внутриклеточного малонового диальдегида.

4. Применение полиоксидония дополнительно к стандартной терапии пациентов с острым верхнечелюстным синуситом нормализует представительность в эритроцитарной мембране подфракций анкирина, паллидина, тропомиозина и сорбционную емкость гликокаликса, тогда как в сочетании с мексидолом – дополнительно и концентрацию внутри клеток МДА.

5. Использование дерината по сравнению со стандартной фармакотерапией не оказывало существенного дополнительного корригирующего влияние на показатели перекисного окисления липидов в условиях острого верхнечелюстного синусита, а в сочетании с мексидолом нормализовало дополнительно активность каталазы и супероксиддисмутазы, тогда как применение полиоксидония дополнительно корригирует активность супероксиддисмутазы, а в сочетании с мексидолом – нормализует все изучаемые показатели метаболического статуса.

6. По клинико-лабораторной эффективности способы фармакологической коррекции больных острым верхнечелюстным синуситом располагаются по возрастанию в следующем порядке: → стандартная терапия + деринат → стандартная терапия + полиоксидоний → стандартная терапия + деринат + мексидол → стандартная терапия + полиоксидоний + мексидол.

7. Наиболее диагностически ценными для оценки эффективности лечения, динамики течения заболевания, прогнозирования его исхода у больных острым верхнечелюстным синуситом являются в крови активность супероксиддисмутазы и уровень малонового диальдегида и представительность в мембране красных клеток крови белка полосы 4.1 и тропомиозина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использовать в комплексном лечении больных острым верхнечелюстным синуситом сочетание полиоксидония (6 мг внутримышечно через 48 часов № 5) с мексидолом (100 мг через 8 часов № 10).

2. Для оценки динамики течения острого верхнечелюстного синусита и прогнозирования ее исхода в дополнение к стандартным лабораторным методикам исследовать в крови активность супероксиддисмутазы и уровень малонового диальдегида и представительность в мембране красных клеток крови белка полосы 4.1 и тропомиозина.

3. Использовать в учебном процессе медицинских вузов знания о способах коррекции нарушений состояния перекисного окисления липидов и структурно-функциональных свойств мембраны эритроцитов  у больных острым верхнечелюстным синуситом сочетанием иммуномодулятора (деринат или полиоксидоний) и антиоксиданта (мексидол).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Иммунокорригирующая и антиоксидантная эффективность дерината у больных с первично острым верхнечелюстным синуситом / Н.А. Конопля, С.В. Будяков, В.И. Шутов, А.Е. Шаповалова // Аллергология и иммунология. 2009. Т. 10, № 2. С. 210.

2. Шутов, В.И. Патогенетические подходы к фармакотерапии воспалительных заболеваний верхнечелюстных пазух / В.П. Гаврилюк, В.И. Шутов, А.И. Конопля // Материалы III Всероссийской конф. молодых ученых, организованной ВГМА им. Н.Н. Бурденко и КГМУ / под. ред. проф. И.Э.  Есауленко и проф. В.А. Лазаренко. – Воронеж, 2009. – Т. 1. – С.  93-95.

3. Использование полиоксидония в иммунореабилитации больных с острым гнойным верхнечелюстным синуситом / В.П. Гаврилюк, В.И. Шутов, Н.А. Конопля и др. // Сборник материалов конгресса «Человек и лекарство». – М., 2009. – С. 48.

4. Иммунокорригирующая эффективность полиоксидония в лечении больных острым гнойным верхнечелюстным синуситом / В.И. Шутов, В.П. Гаврилюк, Н.А. Конопля и др. // Рос. аллерголог. журнал. 2009. № 3. С. 233.

5. Иммунокорригирующая и антиоксидантная эффективность дерината у больных с верхнечелюстными синуситами / В.И. Шутов, В.П. Гаврилюк, Н.А. Конопля и др. // Рос. аллерголог. журнал. 2009. № 3. С. 232.

6. Шутов, В.И. Состояние иммунного статуса у больных острым верхнечелюстным синуситом / А.Е. Шаповалова, В.И. Шутов, С.В. Будяков // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2009. – № 5. – С. 101-102.

7. Шутов, В.И. Принципы иммунофармакотерапии верхнечелюстных синуситов / В.И. Шутов, А.Е. Шаповалова, С.В. Будяков // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2010. – № 5. – С. 80-82.

8. Клинический опыт применения иммуномодуляторов и антиоксидантов в комплексном лечении верхнечелюстного синусита (методические рекомендации для врачей оториноларингологов, терапевтов, педиатров, клинических иммунологов, фармакологов, интернов и клинических ординаторов) / В.П. Гаврилюк, Н.А. Конопля, В.И. Шутов и др. – Белгород, 2010. – 40 с.

9. Шутов, В.И. Иммунный и оксидантный статусы у больных с воспалительными заболеваниями верхнечелюстных пазух / В.И. Шутов, А.Е. Шаповалова, Н.А. Быстрова // Университетская наука: Взгляд в будущее / Материалы итоговой науч. конф. сотрудников КГМУ, Центрально-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН, посвящ. 76-летию КГМУ. – Т. I. – Курск: ГОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России, 2011. – С. 313-316.

10. Иммунный статус в условиях воспалительных заболеваний верхнечелюстных пазух / Н.А. Быстрова, В.И. Шутов, А.Е. Шаповалова и др. // Мед. иммунология. 2011. Т. 13, № 4-5. С. 414.

11. Клинико-лабораторная характеристика больных с острым и хроническим синуситом / А.Е. Шаповалова, В.И. Шутов, С.В. Будяков, Н.Ю. Емельянова // Научные ведомости БелГУ. Сер. «Медицина. Фармация». 2011. № 10 (105). Выпуск 14. С. 64-69.

12. Применение иммуномодуляторов и антиоксидантов при остром и хроническом верхнечелюстном синусите / Н.А. Быстрова, В.И. Шутов, А.Е. Шаповалова и др. // Научные ведомости БелГУ. Сер. «Медицина. Фармация». 2011. № 10 (105). Выпуск 14. С. 102-108.

13. Шутов, В.И. Традиционное лечение воспалительных заболеваний верхнечелюстных пазух. Анализ клинико-иммунологической эффективности / В.И. Шутов // Научные ведомости БелГУ. Сер. «Медицина. Фармация». 2011. № 22 (117). Выпуск 16. С. 57-62.

14. Коррекция иммунных сдвигов, а также продуктов перекисного окисления липидов у больных с воспалительными заболеваниями верхнечелюстных пазух / В.И. Шутов, А.Е. Шаповалова, Н.Ю. Емельянова, С.В. Будяков // Успехи современного естествознания. – 2011. – № 5. – С. 129.

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АГП                – ацилгидроперекиси, усл. ед.

АТБ                – анионтранспортный белок, мг%

Г-3-ФД         – глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа, мг%

Г-S-Т                 – глутатион-S-трансфераза, мг%

МДА                – малоновый диальдегид, мкмоль/л

НСТ-сп., НСТ-стим. – тест восстановления нитросинего тетразолия, спонтанный и стимулированный, %

ОВС                – острый верхнечелюстной синусит

СОД                – супероксиддисмутаза, усл. ед./мл

ОАА                – общая антиокислительная активность, %

СМNO                – стабильные метаболиты оксида азота, мкмоль/л

РС                – риносинусит

СЕГ                – сорбционная емкость гликокаликса, 10-12 г/эр.

СР                – степень расстройств

ССЭ                – сорбционная способность эритроцитов, %

СТ                – стандартная терапия

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г.

Сдано в набор 26.05.2012 г. Подписано в печать 26.05.2012 г.

Формат 30х421/8. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom.

Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0.

Тираж 100 экз. Заказ № 207"А"

Издательство Курского государственного медицинского университета

305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.